DE10117049A1

DE10117049A1 - Zusammensetzung

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Publication number: DE10117049A1
Application number: DE2001117049
Authority: DE
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-04-05
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2002-10-17

Abstract

Feste Zusammensetzung, enthaltend a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer oder b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer und c) wenigstens einen schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff und feste oder flüssige Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, DragEes, Kapseln oder Suppositorien wässrige Lösungen, enthaltend die feste Zusammensetzung. Das System ist wasserlöslich und solubilisiert den Wirkstoff, so dass eine gute Bioverfügbarkeit mit therapeutischen Mengen erzielt werden kann. Wässrige Lösungen eignen sich für nasale, parenterale oder ophthalmische Behandlungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste Darreichungsformen, zum Beispiel Tabletten, Dra gees, Kapseln oder Suppositorien, auf der Basis eines pharmazeutischen Trägermaterials, die eine feste Mischung aus einem wasserlöslichen und basischen Polymer und einem an ionischen Tensid, oder einem wasserlöslichen und sauren Polymer und einem kationischen Tensid, und einem schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten; eine feste Mischung aus einem wasserlöslichen und basischen Polymer und einem anionischen Tensid, oder einem wasserlöslichen und sauren Polymer und einem kationischen Tensid, und einem schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff; eine Lösung eines anioni schen Tensids und eines wasserlöslichen und basischen Polymers, oder einem wasser löslichen und sauren Polymer und einem kationischen Tensid, und eines schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffs in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel; sowie ein Verfahren zur Herstellung der festen Mischungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch wässrige Lösungen zur topischen, nasalen, parentaralen oder ophthalmischen Anwendung.

Die schlechte Wasserlöslichkeit und eine damit oft einhergehende langsame Auflösungs geschwindigkeit pharmazeutischer Wirkstoffe ist für den Pharmazeuten ein ernsthaftes Pro blem, da es ausserordentlich schwierig ist, solche Wirkstoffe als feste, orale, nasale und rektale beziehungsweise flüssige, nasal, parenteral oder ophthalmische Darreichungsformen zu formulieren, die eine ausreichende Bioverfügbarkeit aufweisen, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Im wesentlichen kann nur gelöst vorliegender Wirkstoff absorbiert werden. Wenn Wirkstoffe während der Passage des Gastrointestinaltraktes nicht gelöst werden, kann nur ein Bruchteil des Wirkstoffes absorbiert und daher nur eine sehr geringe oder gar keine Wirkung erzielt werden. Wenn es nicht gelingt, solche schwer wasserlöslichen Wirkstoffe in Darreichungsformen zu überführen, die in der erforderlichen Dosis verabreicht werden können und während der Passage des Gastrointestinaltraktes eine Lösung des Wirkstoffes bewirken, können wertvolle Wirksubstanzen nicht zur therapeutischen Anwendung gelangen.

A. J. Humberstone et al. beschrieben in Adv. Drug Del. Rev. 25, Seiten 103-128 (1997) ein Mikroemulsionssystem aus Tensiden, Lipiden, Co-tensid und Wirkstoff, mit dem einzelne schlecht wasserlösliche Wirkstoffe durch Abfüllung in Weichgelatinekapseln zu einer ein zeldosierten Applikationsform verarbeitet werden können. In der WO 00/48571 sind spontan in Wasser zu Kolloiden dispergierende Konzentrate mit N-Benzoylstaurosporin beschrieben, die eine hydrophile Komponente und ein Tensid enthalten, die durch Abfüllung in Weichgelatinekapseln zu oral verabreichbaren Darreichungsfomen verarbeitet werden können. Nachteilig ist, dass die Kapsulierung des flüssigen Systems keine Standardtechnologie darstellt. Zudem ermöglichen diese Systeme keine Verarbeitung mit Standardeinrichtungen zu Hartgelatinekapseln oder Tabletten.

H. O. Ammar beschreibt in Pharmazie 31, Heft 11, Seiten 784 bis 786 (1976) Untersu chungen über die Solubilisierung von zum Beispiel p-Hydroxyalkylbenzoaten in Systemen aus Natriumdodecylsulfat(SDS)/Polyvinylpyrrolidon(PVP)/Wasser. In zwei Fällen wird ge genüber der alleinigen Verwendung von SDS eine Erhöhung der Löslichkeit gefunden, wenn PVP zugesetzt wird. Diese Ergebnisse zeigen, dass durch eine gemeinsame Verwendung von SDS und PVP die Löslichkeit der genannten Substanzen in wässrigem Milieu gesteigert werden kann. Es wird jedoch keinerlei Hinweis auf eine Verfestigung des Systems bzw. Anwendungen der wässrigen Lösungen gegeben.

In der EP-B-0 296 110 sind an der N-Methylaminogruppe substituierte Staurosporine be schrieben, die als selektive Inhibitoren von Protein Kinase C (PKC) wertvolle pharmazeuti sche Wirkstoffe darstellen.

Es wurde nun gefunden, dass schlecht wasserlösliche Wirkstoffe in Systemen aus anioni schem Tensid/wasserlöslichem, basischen Polymer oder kationischem Tensid/wasserlösli chen, sauren Polymer und Wasser in ausreichenden Mengen solubilisiert werden können. Diese wässrigen Systeme lassen sich unter Entzug des Wassers in Festsubstanzen über führen. Nach Einbringen dieser Festsubstanzen in Wasser werden sehr schnell wieder op tisch klare und stabile Lösungen, oder eine opaszelierende molekulare Dispersion erhalten, die nicht zur Übersättigung neigen. Insbesondere sind diese Lösungen und Dispersionen auch im pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts stabil, womit eine ausgezeichnete Bio verfügbarkeit erzielt wird. Die Festsubstanzen eignen sich daher hervorragend zur Herstel lung fester und flüssiger Darreichungsformen, die pharmazeutisch wirksame Mengen eines schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffes enthalten und deren verbesserte Löslichkeit eine ausreichende Bioverfügbarkeit gewährleistet. Zusätzlich können diese Festsubstanzen mit gleicher oder ähnlicher Charakteristik in einfacher Weise durch Lösen der Komponenten in einem organischen Lösungsmittel und anschliessendem Entfernen des Lösungsmittels hergestellt werden.

Ein erster Gegenstand der Erfindung ist eine feste Zusammensetzung, enthaltend (a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer, oder (b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer, und (c) wenigstens einen schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff.

Schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoff bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass der Wirkstoff zu weniger als 100 mg, bevorzugt weniger als 50 mg, bevorzugter weniger als 10 mg, und besonders bevorzugt weniger als 1 mg in einem Liter Wasser löslich ist.

Anionische Tenside sind vielfach bekannt. Für die erfindungsgemässe Zusammensetzung werden physiologisch verträgliche Tenside ausgewählt. Ferner sind solche Tenside bevor zugt, die durch Interaktion mit dem wasserlöslichen Polymer Komplexe aus Polymer und Tensid bilden und die Löslichkeitseigenschaften der Systeme verbessern. Solche Tenside sind bekannt. Es handelt sich hauptsächlich um organische Säuren und deren physiolo gisch verträglichen Salzen wie zum Beispiel Alkalimetallsalzen (Na oder K) oder Erdalkali metallsalzen (Mg oder Ca), die einen hydrophoben Substituenten enthalten. Geeignete Säuren sind zum Beispiel Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren, Phosphonsäuren, phosphonige Säuren, Schwefelsäuremonoester, Monoester der schwefeligen Säure, Phosphorsäuremono- oder diester und Mono- oder Diester der phosphorigen Säure. Bevorzugte Säuren sind Sulfonsäuren, Phosphonsäuren, Schwefelsäuremonoester und Phosphorsäuremono- oder diester. Besonders bevorzugt sind Schwefelsäuremonoester, und Phosphorsäuremono- oder -diester.

Die Säuren enthalten bevorzugt Kohlenwasserstoffreste mit wenigstens 6, bevorzugt wenig stens 8 C-Atomen, und bis zu 30, bevorzugt bis zu 20 C-Atomen. Die Kohlenwasserstoff reste können durch O, S, CO, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen sein, und/oder unsubstituiert oder mit -OH, -O-C₁-C₂₀-Alkyl, -NH-C(O)-C₁-C₂₀-Alkyl und/oder -O-C(O)-C₁- C₂₀-Alkyl substituiert sein. Die Kohlenwasserstoffreste können ausgewählt sein aus der Gruppe lineares und verzweigtes Alkyl, mit C₁-C₂₀-Alkyl substituiertes C₅-C₁₂-Cycloalkyl und bevorzugt C₅-C₈-Cycloalkyl, mit C₁-C₂₀-Alkyl substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, und mit C₅-C₁₂- Cycloalkyl oder C₈-C₃₀-Polycycloalkyl substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl. Bei Polycycloalkyl handelt es sich bevorzugt um kondensierte Ringsysteme, wie sie in den natürlich vorkommenden Steoriden oder Gallensäuren zu finden sind.

Ganz besonders bevorzugte anionische Tenside entsprechen den Formeln I und Ia,

R-X (I),

R-C(O)-NH-R₁-SO₃H (Ia),

worin R einen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 30 C-Atomen darstellt, der gegebenenfalls durch -O-, -S-, -CO-, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen ist, und/oder unsubstituiert oder mit -OH, -O-C₁-C₂₀-Alkyl, -NH-C(O)-C₁-C₂₀-Alkyl und/oder -O-C(O)-C₁-C₂₀-Alkyl substi tuiert ist, R₁ C₂-C₄-Alkylen bedeutet, und X für -SO₃H oder -OSO₃H steht, sowie ihre Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze. Beispiele für Tenside der Formel I sind C₆-C₂₀-Monoalkylsulfate wie Octylsulfat, Decylsulfat, Dodecylsulfat, Tetradecylsulfat, He xadecylsulfat und Octadecylsulfat. Beispiele für Tenside der Formel Ia sind 1-Acylamino ethan-2-sulfonsäuren wie 1-Octanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, 1-Decanoylamino-ethan-2- sulfonsäure, 1-Dodecanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, 1-Teradecanoylamino-ethan-2-sul fonsäure, 1-Hexadecanoylamino-ethan-2-sulfonsäure, 1-Octadecanoylamino-ethan-2-sul fonsäure, Taurocholsäure und Taurodesoxycholsäure. Beispiele für Gallensäuren sind Cholsäure und Desoxycholsäure.

Kationische Tenside sind ebenfalls vielfach bekannt und kommerziell erhältlich. Im wesent lichen handelt es sich um physiologisch verträgliche Oniumsalze mit längerkettigen Kohlen wasserstoffresten. Bevorzugt sind Ammoniumsalze. Die Anionen der Ammoniumsalze kön nen sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele für Anionen sind Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Carbonat, Hydrogencarbonat, Phospat, For miat, Acetat, und Methylsulfonat. Vorzugsweise handelt es sich um Ammoniumsalze von primären, sekundären und tertiären Aminen, oder um quaternäre Ammoniumsalze, die Koh lenwasserstoffreste mit wenigstens 8, bevorzugt wenigstens 10 C-Atomen, und bis zu 30, bevorzugt bis zu 20 C-Atomen enthalten. Die Kohlenwasserstoffreste können durch O, S, CO, -C(O)-O- und/oder -C(O)-NH- unterbrochen sein, und/oder unsubstituiert oder mit -OH, -O-C₁-C₂₀-Alkyl, -NH-C(O)-C₁-C₂₀-Alkyl und/oder -O-C(O)-C₁-C₂₀-Alkyl substituiert sein. Die Kohlenwasserstoffreste können ausgewählt sein aus der Gruppe lineares und verzweigtes Alkyl, mit C₁-C₂₀-Alkyl substituiertes C₅-C₁₂-Cycloalkyl und bevorzugt C₅-C₈-Cycloalkyl, mit C₁-C₂₀-Alkyl substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, und mit C₅-C₁₂-Cycloalkyl oder C₈-C₃₀-Polycycloalkyl substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl. Bei Polycycloalkyl handelt es sich bevorzugt um kondensierte Ringsysteme.

In manchen Fällen kann das Lösungsvermögen optimiert werden, wenn man anionische und kationische Tenside gemeinsam verwendet. Der Zusatz von neutralen Tensiden (alkylierte oligomere Polyalkylendiole, alkylierte Polyole) ist ebenfalls möglich.

Wasserlösliche Polymere sind in grosser Vielzahl bekannt und kommerziell erhältlich. Es kann sich um natürliche, unmodifizierte oder modifizierte Polymere, oder um synthetische Polymere handeln. Die Polymeren werden so ausgewählt, dass sie mit den Tensiden unter Bildung von Molekülkomplexen interagieren. Beispiele für natürliche Polymere sind Cel lulose, die teilweise alkyliert, hydroxyalkyliert oder acyliert sein kann, gebenenfalls acylierte oder hydroxyalkylierte Stärke, und Peptide. Beispiele für synthetische Polymere sind Poly carbonsäureamide wie zum Beispiel Polylysin oder Poly(2-ethyl-2-oxazolin), Homo- und Co polymere von C₂-C₄-Alkylendiolen, zum Beispiel Polyethylenglykol, und Homo- oder Copo lymere von ethylenisch ungesättigten Monomeren mit einem ausreichenden Anteil an hy drophilen ethylenisch ungesättigten Monomeren. Bei den hydrophilen Monomeren kann es sich zum Beispiel um Vinylalkohol, Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, gegebenen falls N-alkyliertes Acrylamid oder Methacrylamid, gegebenenfalls N-alkylierte oder acylierte Vinylamine wie zum Beispiel Vinylpyrrolidon. Mögliche hydrophobe ethylenisch ungesättigten Monomeren für wasserlösliche Copolymere sind zum Beispiel Olefine, Styrol, Acrylsäure- oder Methacrylsäureester, und Vinylether. Im Rahmen der Erfindung werden Polymere mit sauren Gruppen wie zum Beispiel Carboxylgruppen als saure Polymere und Polymere mit basischen Gruppen wie zum Beispiel Amin- oder Amidgruppen als basische Polymere bezeichnet. Wasserlösliche Poymere mit OH-Gruppen wie zum Beispiel Polyalkylendiole, Polyvinylalkohol, Cellulose, Stärke oder Polymere mit überwiegend hydrophoben und wenig sauren Gruppen (zum Beispiel Copolymere von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäurealkylestern oder (Meth)Acrylsäurehydroxyalkylestern) können stärker mit anionischen Tensiden interagieren und werden im Rahmen der Erfindung den sauren Polymeren zugeordnet. Polymere mit überwiegend hydrophoben und wenig basischen Gruppen (zum Beispiel Copolymere von (Meth)Acrylsäureamiden und (Meth)Acrylsäurealkylestern oder (Meth)Acrylsäurehydroxyalkylestern) können stärker mit anionischen Tensiden interagieren und werden im Rahmen der Erfindung den sauren Polymeren zugeordnet, wobei die Mitverwendung von kationischen Tensiden zweckmässig sein kann. Die wasserlöslichen Polymere können auch saure und basische Gruppen enthalten (zum Beispiel Copolymere von (Meth)Acrylsäure und gegebenenfalls N-alkylierten (Meth)Acrylsäureamiden, so dass man anionische und/oder kationische Tenside verwenden kann.

Eine bevorzugte Gruppe von wasserlöslichen und basischen Polymeren sind solche, die Amid- oder Amingruppen in wiederkehrenden Einheiten enthalten, da diese Polymeren besonders starke Wechselwirkungen mit anionischen Tensiden eingehen. Beispiele für sol che Polymere sind Polylysin, Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls teilweise oder vollständig methylierte oder C₁-C₆-acylierte Polyvinylamine, Polyacrylamid, Polymethacrylamid, Poly-N- methyl-oder Poly-N-dimethylacryl- oder -methacrylamid, und Poly(2-ethyl-2-oxazolin). Insbe sondere bevorzugt ist Polyvinylpyrrolidon.

Das durchschnittliche Molekulargewicht der wasserlöslichen Polymere kann zum Beispiel 2000 bis 2000000 und bevorzugt 5000 bis 1000000 Dalton betragen.

Eine erfindungsgemäss besonders bevorzugte Kombination von anionischem Tensid und wasserlöslichem Polymer ist gekennzeichnet durch die Auswahl von C₆-C₁₈-Monoalkylsul faten und ihren Na- oder K-Salzen, und Polyvinylpyrrolidon. Eine andere bevorzugte Kombi nation von anionischem Tensid und wasserlöslichem Polymer ist gekennzeichnet durch die Auswahl von Gallensäuren und ihren Na- oder K-Salzen, und Polyvinylpyrrolidon.

Schlecht wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoffe sind an sich bekannt. Die Wirkstoffe sind vorzugsweise bei Raumtemperatur fest. Als ein Vertreter sei Staurosporin und seine Derivate genannt. Die biologische Wirksamkeit der Staurosporine ist von D. Fabbro et al. ist Anti-Cancer Drug Design (2000), 15, Seiten 17 bis 28 beschrieben (Protein Kinase Inhibito ren mit anti-proliferativer und Antitumorwirkung). Ein bevorzugtes Staurosporin entspricht der Formel

(Wasserlöslichkeit: < 0,1 mg/l,), das nachfolgend als PKC412 bezeichnet wird.

Das Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem Polymer zu anionischem oder kationischem Tensid kann zum Beispiel 10 : 1 bis 1 : 1, bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 1 und besonders bevorzugt 3 : 1 bis 1 : 1 betragen. Durch die Kombination beider Komponenten a) und b) kann die insgesamt als Tensid verwendete Menge im physiologisch verträglichen Bereich gehalten werden.

Die Menge des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs kann in der erfindungsgemässen festen Zusammensetzung 0,01 bis 30 Gewichtsprozent, bevorzugt 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, und besonders bevorzugt 0,1 bis 15 Gewichtsprozent betragen, bezogen auf das anioni sche oder kationische Tensid und das wasserlösliche Polymer.

Die erfindungsgemässe feste Zusammensetzung kann in Form von Pulvern, feinteiligen Granulaten oder Filmen vorliegen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfin dungsgemässen festen Zusammensetzung, umfassend die Schritte

a) Mischen und Lösen der Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches ba sisches Polymer, oder (b) anionisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) wenigstens einem schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in Wasser,
b) Entfernen des Wassers bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung, oder
c) Lösen der Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Poly mer, oder (b) anionisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) wenig stens einem schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in einem organischen Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung.

Zum Mischen und Lösen können die Komponenten einzeln, paarweise oder alle gemeinsam zugegeben werden. Es kann zweckmässig sein, vor dem Vermischen und Lösen in Wasser durch Zugabe von Säuren, Laugen oder Puffern einen bestimmetm pH- Wert der wässrigen Lösung einzustellen. Geeignete Puffer sind zum Beispiel Phosphatpuffer und Phosphat/Citrat-Puffer. Um die Bildung gesättigter Lösungen zu beschleunigen, kann man auch einen Überschuss der Komponenten verwenden und anschliessend nicht gelöste Anteile abfiltrieren. Das Lösen kann auch durch Erwärmen beschleunigt werden. Vorteilhaft wird die Lösung bei etwa Raumtemperatur bis etwa 40°C gebildet.

Geeignete inerte Lösungsmittel für die Verfahrensstufe c) sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Petrolether, Cyclo hexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Di- und Tetrachlorethan), Nitrile (Acetonitril, Propionitril, Ben zonitril), Ether (Diethylether, Dibutylether, t-Butylmethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylen glykolmonomethyl- oder monoethyether), Ketone (Aceton, Methylisobutylketon), Carbon säureester und Lactone (Essigsäureethyl- oder -methylester, Valerolacton), N-substituierte Lactame (N-Methylpyrrolidon), Carbonsäureamide (Dimethylamid, Dimethylformamid), acyc lische Harnstoffe (Dimethylimidazolin), und Sulfoxide und Sulfone (Dimethylsulfoxid, Dime thylsulfon, Tetramethylensulfoxid, Tetramethylensulfon) und Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Diethylen glykolmonomethylether) und Wasser. Die Lösungsmittel können alleine oder in Mischung von wenigstens zwei Lösungsmitteln verwendet werden. Gemische von Lösungsmitteln um fassen auch eine Mischung von Wasser mit wenigstens einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel mit Ethern oder Alkoholen.

Das Entfernen des Wassers oder des organischen Lösungsmittels kann in an sich be kannter Weise erfolgen. Geeignete Methoden sind Verdampfen gegebenenfalls unter Er wärmen, Verdampfen im Vakuum und gegebenenfalls Erwärmen, Gefriertrocknung (Lyo philisation) und Sprühtrocknung.

Mit dem Entfernen organischer Lösungsmittel gemäss Verfahrensstufe c) in einem Gefäss erhält man die feste Zusammensetzung in Form von Filmen oder Pulvern, die sich innerhalb kurzer Zeit wieder vollständig in Wasser oder wässrigen Pufferlösungen lösen, und leicht opaleszierende sowie für mehrere Tage stabile Systeme bilden. Untersuchungen der Lö sungen ergeben, dass der Wirkstoff teilweise oder vollständig gelöst sein kann, oder teilwei se gelöst und der Rest oder auch die gesamte Menge des Wirkstoffs in Form von Partikeln mit Durchmessern im Submikrobereich (Nanometer bis Mikrometer) vorliegen kann. In die sem Fall handelt es sich um hochdisperse Systeme (molekulare beziehungsweise kolloidale Dispersionen), wobei die Partikel Durchmesser im Bereich von 20 nm bis 5 µm, bevorzugt 30 nm bis 2 µm, und besonders bevorzugt 40 nm bis 1 µm aufweisen können. Die Auf nahme des Wirkstoffs nach Verabreichung ist auch bei den hochdispersen Systemen ge währleistet und für eine therapeutische Wirksamkeit völlig ausreichend ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Lösungen enthaltend (a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer, oder (b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer, und (c) wenigstens einen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel. Die Kombination der Komponenten Tensid und Poymer vermögen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls Puffer erheblich höhere Mengen des Wirkstoffs zu lösen als jeweils die Komponenten a) und b) für sich alleine. Die Lösungen sind optisch klar und über einen längeren Zeitraum stabil und lagerfähig. Die Menge an Tensid, Polymer und Wirkstoff in Wasser kann 1 bis 30 und bevorzugt 5 bis 20 Gewichtsprozent betragen, bezogen auf die wässrige Lösung. Die Menge an Tensid, Polymer und Wirkstoff in einem organischen Lösungsmittel kann erheblich höher liegen, je nach dem Lösungsvermögen des gewählten Lösungsmittels; die Menge kann 1 bis 80, und bevorzugt 5 bis 50 Gewichtsprozent betragen.

Die erfindungsgemässen festen Zusammensetzungen können erneut in Wasser, gegebe nenfalls in Anwesenheit eines Puffers, gelöst und/oder molekular dispergiert werden. Diese Lösungen beziehungsweise hochdispersen Systeme sind ebenfalls stabil, auch im physio logischen pH-Bereichen des Gastrointestinaltrakt. Die Zusammensetzungen eignen sich da her hervorragend für die Bereitstellung fester Darreichungsformen, die therapeutisch wirksame Mengen schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe enthalten, die im Gastrointestinaltrakt gelöst werden und so auch für die notwendige Bioverfügbarkeit sorgen.

Ein weiter Gegenstand der Erfindung sind feste Darreichungsformen, zum Beispiel Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, auf Basis eines pharmazeutischen Träger materials, die eine feste Mischung aus (a) einem anionischen Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und basischen Polymer, oder (b) einem kationischen Tensid in Kom bination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer, und einer therapeutisch wirksamen Menge eines schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffs enthalten. Die Dosie rung ist von der physiologischen Wirksamkeit des Wirkstoffs abhängig sowie vom Zeitin tervall der vorgesehenen Verabreichung. Im allgemeinen kann die Menge des Wirkstoffes 0,1 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 100 mg betragen. Die erfindungsgemässen festen Darreichungsformen umfassen auch feinteilige Pulver, die mittels Zerstäubern oral oder na sal eingenommen werden können, als solche in Kapseln abgefüllt sein können, oder die nach Auflösen in Wasser oder Getränken oral eingenommen werden können.

Pharmazeutische Präparate zur oralen oder rektalen Anwendung können in an sich be kannter Weise erhalten werden, indem man die erfindungsgemässe feste Zusammensetz ung gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen kombiniert, das Gemisch gegebenenfalls gra nuliert, gegebenenfalls geeignete Hilfsstoffe zugibt, und dieses Gemisch zu Tabletten, Dra géekernen, Kapseln, Suppersitorien oder Pulvern verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe wie zum Beispiel Zucker, (Lactose, Saccharose, Mannit, Sorbit), Cellulose und Cellulosederivate, und/oder Calciumphosphate (Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat), Bindemittel wie Stärkekleister (aus zum Beispiel Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke), Gelatine, Traganth, Methylcellu lose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; und Sprengmittel wie zum Beispiel Stärken, Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, und Alginsäure oder Salze davon. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, zum Beispiel Kieselsäure, Kalk, Stearinsäure und iher Magnesium- oder Calciumsalze, und Polyethylenglykcl. Drageekerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderen konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls gummi arabicum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titanoxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder, zur Herstellung von magersaftresistenten Überzügen, Lösungen von Cellulosepräparaten wie Ethylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Bei Kapseln kann es sich um Steckkapseln aus Hartgelatine oder um geschlossene Kapseln aus Weichgelatine und einem Weichmacher wie zum Beispiel Glycerin oder Sorbit handeln. Die Steckkapseln können die erfindungsgemässe Zusammensetzung in Form eines Pulvers oder Granulats enthalten, wobei gegebenenfalls Füllstoffe wie Lactose, Bindemittel wie Stärke, Gleitmittel wie Talk oder Magnesiumstearat, und/oder Stabilisatoren mitverwendet werden können. In weichen Kapseln wird der Wirkstoff vorteilhaft in geeigneten öligen Hilfsstoffen wie Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren und/oder antibakterielle Mittel zugefügt werden können. Die Tabletten, Dragéeüberzuge und Kapselhüllen können zur Kennzeichnung Farbstoffe und/oder Pigmente beigefügt werden. Bei der Herstellung von Suppositorien werden dem Trägermaterial häufig zur Erhöhung der Gleitfähigkeit Fette oder Öle oder andere Gleitmittel beigemischt, bevor die Masse in die endgültige Form gepresst wird.

Die erfindungsgemässen wässrigen und gegebenenfalls kolloidalen Lösungen eignen sich, gegebenenfalls unter Verwendung von Zerstäubern, für nasale oder ophthalmische Anwen dungen, für topische Anwendungen, oder zur parenteralen wie zum Beispiel intramuskulären oder intravenösen Verabreichung. Bevorzugt sind isotonische Lösungen. Lösungen werden im allgemeinen in Ampullen oder Vials abgefüllt. Den Lösungen können Trägermaterialien wie zum Beispiel Mannit zugegeben werden. Die Lösungen können sterilisiert sein und sie können Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Elektrolytsalze zur Regulierung des osmotischen Drucks, Konservierstoffe, Stabilisier- und Netzmittel, physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel, viskositätserhöhende Stoffe (wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine), und Puffer. Die erfindungsgemässen Pulver, insbesondere Lyophylisate, können auch per se in Behältern verpackt werden, um erst kurz vor der Anwendung wässrige und gegebenenfalls kolloidale Lösungen für nasale oder ophthalmische Anwendungen, für topische Anwendungen, oder zur parenteralen wie zum Beispiel intramuskulären oder intravenösen Verabreichung, herzustellen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

A) Herstellung von wässrigen Lösungen und Lösungen in organischen Lösungsmitteln Beispiel A1

10 mg/ml Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, BASF), 10 mg/ml Natriumdodecylsulfat und ein Überschuss PKC412 werden bei 25°C in Wasser oder Phosphatpuffer (pH 6,8; 13,96 g Na₂HPO₄ × 2H₂O und 10,23 g NaH₂PO₄ × 2H₂O gelöst in 1 I Wasser) gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden gerührt, wobei das Polymer und das Tensid vollständig gelöst werden. Danach wird filtriert (Syringe Filter, 0,2 µm). Man erhält eine klare Lösung, die 4,1 mg/ml PKC412 enthält. Die Lösung ist auch nach einer Lagerzeit von 1 Jahr unverändert.

Beispiele A2-A10

Es wird wie in Beispiel A1 verfahren. Die verwendeten Polymere, Tenside und deren Meng en in mg/ml sind in Tabelle 1 angegeben. Man erhält klare Lösungen, die stabil und läger fähig sind.

Tabelle 1

Abkürzungen: PVP steht für Polypyrrolidon von BASF. Die Bezeichnung K30, K12 u. s. w bezieht sich auf das mittlere Molekulargewicht.

Beispiel A11

40 mg/ml Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, BASF), 20 mg/ml Natriumdodecylsulfat und 8 mg/ml PKC412 werden bei 25°C in Wasser gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Danach wird filtriert (Syringe Filter, 0,2 µm). Die Lösung ist auch nach einer Lagerzeit von 1 Jahr unverändert.

Beispiele A12-A13

Es wird wie in Beispiel A11 verfahren. Die verwendeten Polymere, Tenside und deren Mengen in mg/ml sind in Tabelle 2 angegeben. Man erhält klare Lösungen, die stabil und lägerfähig sind.

Tabelle 2

Beispiel A14 Lösungen in Ethanol

80 mg/ml Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, BASF), 40 mg/ml Natrium-taurocholat und 16 mg/ml PKC412 werden bei 40°C unter Rühren in Ethanol gelöst. Man erhält eine klare und stabile Lösung.

Beispiele A15-A17

Es wird wie in Beispiel A14 verfahren. Die verwendeten Polymere, Tenside und deren Mengen in mg/ml sind in Tabelle 3 angegeben. Man erhält klare Lösungen, die stabil und lägerfähig sind.

Tabelle 3

B) Herstellung von festen Zusammensetzungen Beispiel B1 Gefriertrocknung zur Herstellung von Pulvern

Die Lösungen gemäss den Beispielen A11-A13 werden in einer Füllhöhe von etwa 8 mm in ein Gefäss gegeben und in einer Gefriertrock nungsanlage DELTA 1-24KD (Gefriertrock nungsanlagen Christ, Osterode am Harz, Deutschland) gemäss nebenstehendem Lyo philisationsprogramm lyophilisiert.

Lyophilisationsprogramm

Man erhält ein Pulver, dass sich unter leich tem Schütteln innerhalb weniger als einer Mi nute wieder vollständig in wässrigem Medium löst. Zur weiteren Verarbeitung wird das Pul ver über ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 250 µm gesiebt.

Beispiel B2 Eindampfen zur Herstellung von Pulvern

Die Entfernung des Grossteils des Lösungsmittels der Lösungen gemäss Beispielen A14- A17 erfolgt zunächst mit einem Büchi RE 111 Rotationsverdampfer, (Büchi Laborgeräte- Technik, Flawil, Schweiz) ausgerüstet mit einer Wasserstrahlpumpe. Die Coevaporate wer den danach für etwa 12 Stunden bei 40°C und 25-10 mbar in einem Vakuumtrockner (Salvis, Rotkreuz, Schweiz) vorgetrocket und danach über ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 500 µm gesiebt. Die Endtrocknung erfolgt wiederum bei den oben genannten Bedingungen bis zur Gewichtskonstanz.

C) Herstellung von Kapseln und Tabletten Beispiel C1 Herstellung von Kapseln

Ein Pulver wird verwendet, welches gemäss Beispiel A11 und nachfolgende Trocknung gemäss Beispiel B1 gewonnen wurde. Eine entsprechende Menge, welche 25 mg PKC412 enthält, wird in eine transparente und farblose Hartgelatinekapsel der Kapselgrösse 00 (Capsugel, Firma Bornem in Belgien) gefüllt.

Beispiel C2 Herstellung von Kapseln

Ein Pulver wird verwendet, welches gemäss Beispiel A14 und nachfolgende Trocknung gemäss Beispiel B2 gewonnen wurde. Eine entsprechende Menge, welche 25 mg PKC412 enthält, wird in eine transparente und farblose Hartgelatinekapsel der Kapselgrösse 1 (Capsugel, Firma Bornem in Belgien) gefüllt.

Beispiel C3 Vorkompaktierung von Pulver

Die Vorkompaktierung erfolgt mit einer Tablettiermaschine EK 0 (Firma Korsch, Berlin). Die Kontrolle der Bruchfestigkeit wird mit einem Tablet Tester 6D (Firma Schleuniger, Solothurn, Schweiz) durchgeführt.

Das Pulver welches gemäss Beispiel A11 und nachfolgender Behandlung gemäss Beispiel B1 hergestellt wird, wird zu Presslingen mit einer Bruchfestigkeit von etwa 10-15 N verpresst und dann über ein Sieb mit einer mittleren Maschenweite von 1 mm gebrochen.

Beispiel C4-C5 Herstellung von Tabletten

Die Herstellung der Tabletten erfolgt mit einer Tablettiermaschine EK 0 (Firma Korsch, Berlin). Die Kontrolle der Bruchfestigkeit wird mit einem Tablet Tester 6D (Firma Schleu niger, Solothurn, Schweiz) durchgeführt.

Als wirkstoffhaltiges Pulver wird das Pulver gemäss Beispiel C3 eingesetzt.

Die entsprechenden Mengen an wirkstoffhaltigem Pulver, mikrokristalliner Cellulose und vernetztem Polyvinylpyrrolidon gemäss Tabelle 4 werden mit einem Tubulamischer während 5 Minuten bei 50 Umdrehungen/Minute vorgemischt. Danach wird die Mischung über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm gesiebt. Darauf gibt man die Menge an Magnesiumstearat gemäss Tabelle 5 zu und mischt für weitere 5 Minuten. Diese Mischung wird zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm, einer Bruchfestigkeit von 35- 40 N und einem Gewicht von 320 mg verpresst.

Tabelle 5

Zusammensetzung von Tabletten mit Sollgehalt von 25 mg PKC412

Beispiel C6 Herstellung von Tabletten

Die Herstellung der Tabletten mit einer Einzeldosierung von 25 mg PKC412 erfolgt mit einer Tablettiermaschine EK 0 (Firma Korsch, Berlin). Die Kontrolle der Bruchfestigkeit wird mit einem Tablet Tester 6D (Firma Schleuniger, Solothurn, Schweiz) durchgeführt. Als wirkstoffhaltiges Pulver wird ein Pulver eingesetzt, welches gemäss Beispiel A14 und nachfolgender Behandlung gemäss Beispiel B2 hergestellt wird.

Die entsprechenden Mengen an wirkstoffhaltigem Pulver und mikrokristalliner Cellulose ge mäss Tabelle 6 werden mit einem Tubulamischer während 5 Minuten bei 50 Umdrehung en/Minute vorgemischt. Danach wird die Mischung über ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gesiebt. Darauf gibt man die Menge an Magnesiumstearat gemäss Tabelle 6 zu und mischt für weitere 5 Minuten. Diese Mischung wird zu runden Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm, einer Bruchfestigkeit von 35-40 N und einem Gewicht von 500 mg verpresst.

Tabelle 6

Zusammensetzung von Tabletten mit Sollgehalt von 25 mg PKC412

D) Anwendungsbeispiele Beispiel D1 Auflösungsverhalten von Kapseln

Als Medium für den Test des Auflösungsverhalten wird 1 Liter eines tensidfreien, modi fizierten Mediums nach "Intestinal Fluid, Simulated, TS" der USP XXIV (SIF_mod) eingesetzt:
KH₂PO₄ wird durch NaH₂PO₄ ersetzt. Pankreatin wird nicht zugegeben (pH 6.8).

Die Auflösungstests werden gemäss "Paddle-Methode" nach USP XXIV bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 rpm mit einem Sotax AT6 (Sotax, Basel, Schweiz) durchge führt. Die Kapseln werden in teflonbeschichtete Sinker eingebracht (ATN, Pfaffenheim, Frankreich), um deren Verbleib am Boden des Dissolutiongefässes zu gewährleisten. Die vergleichbare Löslichkeit von unbehandeltem PKC412 beträgt bezogen auf eine 25 mg Dosierung < 0,4 Prozent des Sollgehaltes.

Die durchschnittlich freigesetzten Wirkstoffmengen von je 3 Kapseln mit 25 mg PKC412 gemäss Beispielen C1 und C2 sind in Tabelle 7 in Prozent des Sollgehaltes angegeben.

Tabelle 7

Freisetzung aus Kapseln mit 25 mg PKC412 in SIF_mod nach verschiedenen Zeit punkten in Prozent des Sollgehaltes (n = 3)

Beispiel D2 Auflösungsverhalten von Tabletten

Die Auflösungstests werden gemäss "Paddle-Methode" nach USP XXIV bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 rpm mit einem Sotax AT6 (Sotax, Basel, Schweiz) durchge führt. Die Tabletten wurden zugegeben und die freigesetzten Wirkstoffmengen analysiert. Die vergleichbare Löslichkeit von unbehandeltem PKC412 beträgt bezogen auf eine 25 mg Dosierung < 0,4 Prozent des Sollgehaltes.

Die durchschnittlich freigesetzte Wirkstoffmengen von je 3 Tabletten mit 25 mg PKC412 gemäss Beispielen C4-C6 sind in Tabelle 8 in Prozent des Sollgehaltes angegeben.

Tabelle 8

Freisetzung aus Tabletten mit 25 mg PKC412 in SIF_mod nach verschiedenen Zeit punkten in Prozent des Sollgehaltes (n = 3)

Beispiel E1 Versuche zur Bioverfügbarkeit

In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie werden die Kapseln gemäss Beispiel C1 und Beispiel C2 gegen eine flüssige, spontan dispergierende Formulierung in Weichgelatinekapseln (Referenz) getestet. Die Studie wird im Crossover Design mit 9 männlichen Beagle Hunden (Alter: 1-11 Jahre, Gewicht: 9-12 kg) durchgeführt.

Jedem Hund werden zwei Kapseln von jeder Formulierung als Einmaldosis (entsprechend 50 mg PKC 412) in den Rachen gegeben und mit etwa 20 mL demineralisiertem Wasser hinuntergespült. Blutproben werden vor sowie 15 min. 30 min. 45 min. 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 10 h, 24 h, 30 h und 48 h nach der Verabreichung abgenommen und die Konzentration von PKC412 im Blutplasma bestimmt. Die Ergebnisse dieser Bioverfügbarkeitsstudie sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9 Ergebnisse der Bioverfügbarkeitsstudie der Kapseln gemäss Beispiel C1 und C2 gegen eine spontan dispergierende Formulierung in Weichgelatinekapseln (Referenz).

Es sind jeweils die Mittelwerte und in Klammern die CV% angegeben (n = 9).

Die maximale Plasmakonzentration (c_max) wird bei allen Formulierungen sehr schnell nach 1 bis 2 Stunden (t_max) erreicht. Die anderen pharmakokinetischen Parameter (c_max/Dosis, AUC (0-48 h)/Dosis) deuten daraufhin, dass die Absorption von PKC412 mit Kapseln gemäss Beispiel C2 und Referenz sehr ähnlich, mit Kapseln gemäss Beispiel C1 ebenfalls hoch aber leicht geringer ist. Zusätzlich ist die Variabilität von c_max/Dosis bzw. AUG (0-48 h)/Dosis bei Kapseln gemäss Beispiel C1 höher als bei den beiden anderen Kapseln. Die Reihenfolge der Bioverfügbarkeiten der drei Kapselformulierungen ist:

Referenz ≅ Kapseln gemäss C2 < Kapseln gemäss C1

Zusammenfassend kann der schlecht wasserlösliche Wirkstoffe PKC412 mit Polymeren und Tensiden durch verschiedene Verfahren zu festen Pulvern verarbeitet werden, welche nach Kontakt mit wässrigem Medium den Wirkstoff PKC412 schnell dispergieren und gelöst halten können. Die Pulver ermöglichen eine weitere Verarbeitung zu Kapseln bzw. zu Tabletten, welche in vitro eine schnelle Freigabe des Wirkstoffes zeigen und in vivo im Hund eine vergleichbare Bioverfügbarkeit aufweisen können wie ein spontan dispergierende Formulierung in Weichgelatinekapseln (Referenz).

Claims

1. Feste Zusammensetzung, enthaltend (a) ein anionisches Tensid in Kombination mit ein em wasserlöslichen und basischen Polymer, oder (b) ein kationisches Tensid in Kombina tion mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer, und (c) wenigstens einen schlecht was serlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff.

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den anionischen Tensiden um organische Säuren und deren physiologisch verträglichen Salze handelt, die einen hydrophoben Substituenten enthalten, und dass es sich bei den kationi schen Tensiden um physiologisch verträgliche Oniumsalze mit längerkettigen Kohlenwasserstoffresten handelt.

3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den wasserlöslichen und basischen Polymeren um solche handelt, die Amid- oder Amingruppen in wiederkehrenden Einheiten enthalten.

4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe Polylysin, Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls teilweise oder vollständig methylierte oder C₁-C₆-acylierte Polyvinylamine, Polyacrylamid, Polymetha crylamid, Poly-Nmethyl-oder Poly-N-dimethylacryl- oder -methacrylamid, und Poly(2-ethyl- 2-oxazolin).

5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem wasserlöslichen und basischen Polymer um Polyvinylpyrrolidon handelt.

6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem anionischem Tensid um C₆-C₁₈-Monoalkylsulfaten und ihren Na- oder K-Salze und bei dem wasserlöslichem und basischen um Polyvinylpyrrolidon handelt.

7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffe um ein Staurosporin handelt.

8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffe um ein Staurosporin der Formel
handelt.

9. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichts verhältnis von wasserlöslichem Polymer zu anionischem oder kationischem Tensid 10 : 1 bis 1 : 1 beträgt.

10. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs 0,01 bis 30 Gewichtsprozent beträgt, bezogen auf das anionische oder kationische Tensid und das wasserlösliche Polymer.

11. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Pulvern, feinteiligen Granulaten oder Filmen vorliegt.

12. Verfahren zur Herstellung der festen Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, umfas send die Schritte

a) Mischen und Lösen der Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Polymer, oder (b) anionisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) wenigstens einem schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in Wasser,
b) Entfernen des Wassers bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung, oder
c) Lösen der Komponenten (a) anionisches Tensid und wasserlösliches basisches Poly mer, oder (b) anionisches Tensid und wasserlösliches saures Polymer und (c) wenigstens einem schlecht wasserlöslichen Wirkstoff in einem organischen Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels bis zum Erhalt der festen Zusammensetzung.

13. Lösungen enthaltend (a) ein anionisches Tensid in Kombination mit einem wasserlös lichen und basischen Polymer, oder (b) ein kationisches Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer, und (c) wenigstens einen schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel.

14. Wässrige Lösung gemäss Anspruch 13 zur ophtalmischen, nasalen ocler parentaralen Anwendung.

15. Feste Darreichungsform auf Basis eines pharmazeutischen Trägermaterials, die eine feste Mischung aus (a) einem anionischen Tensid in Kombination mit einem wasserlösli chen und basischen Polymer, oder (b) einem kationischen Tensid in Kombination mit einem wasserlöslichen und sauren Polymer, und einer therapeutisch wirksamen Menge eines schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffs enthalten.