DE1925919A1

DE1925919A1 - Arzneimittelzubereitung mit gleichmaessiger Arzneifreigabe

Info

Publication number: DE1925919A1
Application number: DE19691925919
Authority: DE
Inventors: Poole John William
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1968-05-21
Filing date: 1969-05-21
Publication date: 1969-11-27
Also published as: SE354184B; IL32200A; DK122708B; FR2035801B1; GB1263392A; FR2035801A1; NL164200B; CA955526A; NL164200C; IE32806B1; FI50833B; IE32806L; DE1925919B2; BE733417A; NL6907794A; IL32200A0; DE1925919C3; ES367431A1; FI50833C; PH10312A

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF 1Q9RQ1Q

PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN 2. HtLBLESTRASSE 2O

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, HilblestraBe 20

unser zeichen χ/χ i8 452 0°·"", 21.Mai 1969

Anwaltsakte-Nr.: 18 452

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION New York 17 > USA

"Arzneimittelzubereitung mit gleichmäßiger Arzneifreigabe"

Die vorliegende Erfindung betrifft eine therapeutische Zubereitung zum Gebrauch in der Tablettenherstellung mit verzögerter Freigabewirkung einschließlich der Fähigkeit, ein Arzneimittel oder den aktiven Bestandteil, allmählich

eosm/1175

über relativ lange Zeitperioden freizusetzen, weiterhin die daraus hergestellten Tabletten und die Methoden zur Herstellung und Verwendung derartiger Zubereitungen. Insbesondere betrifft die Erfindung eine gleichmäßig wirkende Dosierungszubereitung, welche ein Carboxyvinyl-Polymeres mit hohem Molekulargewicht und Polyäthylenglykol^enthält und ein gesteuertes Freigabeverhältnis bezüglich der enthaltenen Arznei j das im wesentlichen unabhängig vom p„-Wert ist, aufweist.

Verschiedene Verfahren und Zubereitungen wurden bereits für die Verzögerung oder Verlängerung der Freigabe von Medikamenten für orale Verabreichung vorgesehlagen. Eine derartige Zubereitung ist in der US-Patentschrift 3 074 '852 offenbart, in welcher eine feste Arzneikomponente mit einem Carboxyvinyl-Polymeren, wie z.B. Carbopol 934 kombiniert ist.

Die Zubereitungen mit langsamer Freigabe gemäß dem Stande der Technik sind p„-Wert-abhängig. Das bedeutet, daß eine

Xl

verzögerte Freigabe einer Arznei in einem Medium mit einem p„-Wert von etwa 4 bis etwa 11 stattfindet, daß jedoch eine

schnelle Freigabe einer Arznei in einem Medium von niederem P_H~Wert₃ wo das Polymer-Material nicht hydratisiert ist, erfolgt.

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Beispielsweise zeigen Ansätze für gleichmäßige Wirkung von Oxazepam unter Verwendung der Zubereitungen nach dem Stande der Technik eine p„-Wert-abhängige Arzneifreigabe. In einem sauren Lösungsmittel (Ο,ΐη-Salzsäure) wie dem Magensaft, ist das Polymere nicht hydratisiert und verzögert infolgedessen die Auflösung der aktiven Komponente der Einheitsdosis nur unbedeutend. Jedoch in einer Pufferlösung (Pt₁" Wert 7-5) wie sie die Darmflüssigkeit darstellt, findet eine Hydratation des Polymeren mit einer resultierenden Verlangsamung der Arzneifreigabe statt.

Da der Säuregehalt des Magens beträchtlich variiert und das Zeit-I:.tervall, während welchem ein Dosierungszubereitung im :'a;en verbleibt, ebenfalls variiert, sollte ein ideales, gleichmäßig nfirkendes System unabhängig vom p„-Wert sein, so da- die Arzneimittelfreisetzung von den vorerwähnten Paktoren unbeeinflußt bleibt.

Nach der vorliegenden Erfindung wird nun eine Tablettenzubereitung für eine gleichmäßige Arzneimittel-Freigabe geschaffen welche ein Arzneimittel, ein Carboxyvinyl-Polymeres und Polyäthylenglykol umfaßt, wobei das Verhältnis von Carboxyvinyl-Polymeren zu Polyäthylenglykol so beschaffen ist, daß ein geregeltes. Freigabeverhältnis des Arzneimittels sichergestellt ist, das im wesentlichen p„-Wert-unabhängig ist.

-H-

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BAD ORIGINAL

In einer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, welche imstande ist, ein Arzneimittel sofort und anschließend in gleichförmiger Weise während einer längeren Zeitdauer freizusetzen.

Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, in welcher das Freigabeverhältnis von Arzneien mit differierenden Löslichkeiten geregelt werden kann.

Es wurde gefunden, daß das Freigabeverhältnis eines Arzneimittels aus einer therapeutischen Zubereitung im wesentlichen unabhängig vom p_H~Wert gemacht werden kann, wenn die Zubereitung ein Carboxyvinyl-Polymeres und ein Polyäthylenglykol enthält. Die Arznei ist vorzugsweise in gepulverter Form anwendbar. Die Tablettenzubereitung enthält etwa 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-% der gewünschten Arznei. Die Gesamtmenge an Carboxyvinyl-Polymeren und Polyäthylenglykol in der Zubereitung beträgt vorzugsweise etwa 10 bis 60 Gew.-%, insbesondere etwa 20 bis 50 Gew.-/?. Der Rest der Zubereitung können eine Arznei mit schneller Freigabe * Streckmittel, Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel und dgl. gemäß dem üblichen Stande der Technik sein.

Das Carboxyvinyl-Polymere ist wünschenswerterweise in einer

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BAD ORIGrNAl₁.

Menge von etwa 4 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 10 bis 30 Gew.-/£ zugegen. Es können vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden, wenn das Carboxyvinyl-Polymere in einer Menge von etwa 15 bis 25 Gew.-%-anwesend ist.

In ähnlicher Weise ist das Polyathylenglykol im allgemeinen in einer Menge von etwa 4 bis 30 Gew.-^, vorzugsweise von etwa 10 bis 30 Gew.-52 anwesend. Vorteilhafte Resultate können erhalten werden, wenn das Polyathylenglykol in einer Menge von etwa 15 bis 25 Gew.-SS anwesend ist.

Es wurde gefunden, daß die Inkorporierung von Polyathylenglykol und eines Carboxyvinyl-Polymeren in einen therapeutischen Ansatz zu einem Produkt führt, das eine bedeutende Abnahme im Arzneifreisetzungs-Verhältnis in einem sauren Medium mit im wesentlichen keiner Wirkung auf das Freigabe-Verhältnis in einem Medium mit einem p„-Wert von 7*5 zeigt. Es ist wahrscheinlich, daß die Ursache dieser verzögerten Freigabe im sauren Medium in der Bildung eines Molekül-Komplexes zwischen dem Polyathylenglykol und dem Carboxyvinyl-Polymeren zu suchen ist, jedoch soll diese theoretische Überlegung keinesfalls eine Einschränkung bedeuten. Der Komplex ist jedoch augenscheinlich in einem basischen Medium nicht stabil und in dieser letzteren Umgebung wirkt die normale Hydratation des Carboxyvinyl-Polymeren als Verzögerungs-

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BAD ORIGINAL

1925311

Mechanismus. Die Freisetzung von Arzneien mit verschiedenen Löslichkeiten kann durch Variieren des Verhältnisses von komplexfähigen zu freien polymerischen Substanzen in der Dosierungsform geregelt werden.

Das Carboxyvinyl-Polymere ist im wesentlichen in Wasser unlöslich und ist vorzugsweise die Säureform eines Polymeren, hergestellt, wie dies in der US-Patentschrift 2 798 053, erteilt am 2.JuIi 1957, beschrieben ist, wahlweise unter Verwendung von etwa 0,75 bis 2 Gew.-% von Polyalkenylpolyäther, beispielsweise, als quervernetzendes Material PoIyallylsacharose, wobei der Rest im wesentlichen Acrylsäure oder deren Äquivalent ist und die Polymerisation in einem Kohlenwasserstoff als Verdünnungsmittel mit einem freien Radikal als Katalysator, beispielsweise mit Benzoylperoxyd, durchgeführt wird. Die in der vorliegenden Erfindung angewandten Carboxyvinyl-Polymeren sind noch spezifischer in der US-Patentschrift 2 909 462 beschrieben, wobei das besondere Interesse darin liegt, daß die Herstellung in der Säureform erfolgt. Eine besonders wirksame Verkörperung des Carboxyvinyl-Polymeren mit hohem Molekulargewicht ist ein wasserlösliches Polymeres von Acrylsäure, die mit 1 % eines Polyallyläthers von Sacharose quervernetzt ist und im Durchschnitt etwa 5j8 Allyl-Gruppen für jedes Sacharose-Molekül aufweist (Carbopol 934) (früher.bekannt als "Good-rite Κ-934.Ϊ

- 7 909848/1175 . -.

BAD ORIGINAL

₇ 192&919

Es versteht sich, daß das in der vorliegenden Erfindung verwendete Carboxyvinyl-Polymere nicht mit Dampf behandelt ist, wie dies nach der US-Patentschrift 3 074 852 erforderlich ist.

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Polyäthylenglykol kann ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis 20 000, vorzugsweise 4000 bis 6000 besitzen. Die begrenzenden Faktoren sind der Schmelzpunkt bei den niederen Molekulargewichten und die Löslichkeit bei den höheren Molekular- · gewichten, die bestimmenden Faktoren sind die Dosisform, Lagerbedingungen u.dgl. Vorteilhafte Ergebnisse wurden mit Polyäthylenglykol erzielt, das ein Molekulargewicht von etwa 4000 aufweist, das nachstehend gelegentlich als "PEG 4000" bezeichnet wird.

Die Anwendung der Erfindung zur Regelung der Arzneifreigaben aus Tabletten, enthaltend eine Carboxyvinyl-Polymer/Polyäthylenglykol-Mischurig wurde mit einer im wesentlichen unlöslichen Arznei, nämlich Oxazepam und mit einem Chinin-Salz als leichtlöslicher Arznei anschaulich dargelegt. Oxazepam ist die chemische Kurzbezeichnung für 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Die Dosierung und die Form der Verabreichung von Oxazepam und Chinin sind wohlbekannt, siehe z.B. Physician's Desk Reference, 22nd

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edition, 1967, Seite 12*1 etc. Es versteht sich von selbst, daß die Erfindung auch auf andere Arzneien wie z.B. Penicilline oder Derivate von Penicillinen anwendbar ist, wie dies weiter unten offenbart wird.

Eine bevorzugte Ausführung der Erfindung umfaßt eine Ta- ι blette mit gleichmäßiger Freisetzung, in welcher folgende Komponenten enthalten sind:

Oxazepam 15 bis 60 Milligramm

Carboxyvinyl-Polymeres 20 bis 150 Milligramm Polyäthylenglykol 20 bis 150 Milligramm

Streckmittel, Schmiermittel

Geschmacksstoffe u.dgl. 5 bis 450 Milligramm

In einer anderen bevorzugten Ausführung schafft die Erfindung eine Tablette mit gleichmäßiger Freigabe, welche folgende Komponenten enthält:

Chinin-Salz 15 bis 60 Milligramm

Streckmittel, Schmiermittel,

Geschmacksstoffe u.dgl. 5 bis 450 Milligramm

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden

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Erfindung schafft eine Tablette mit gleichmäßiger Freigabe,, welche folgende Komponenten enthält:

Gew.-%

6- (l-Aminocyclohexancarboxamide)-3»3 dimethyl-T-oxo-iJ-thio-l-azabicyclo- \· 2 .Oj -heptan-2-carbonsäure

5	- 20
15	- 25
15	- 25

Carib'öxyvinyl-Polymeres Polyäthylenglykol Verdünnungsmittel, Schmiermittel,

Geschmacksstoffe u.dgl. 5-65

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele und die beigefügten Zeichnungen erläutert. Hierbei ist Pig.l ein Kurvenschaubild der Arzneifreigabe-Charakteristika einer typischen p„-Wert-abhängigen Arzneimittelfreigabe-Zubereitung und einer Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung, beide in einem sauren und in einem alkalischen Medium; Fig.2 ist ein Kurvenschaubild der Phasenlöslichkeits-Untersuchung von Carbopol 934 und einem Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 4000; Fig.3 ist ein Kurvenschaubild der Arzneifröigabe-Charakteristika von Arznei enthaltenden Zubereitungen bei verschiedenen Verhältnissen von Carboxyvinyl-Polymerem und Polyäthylenglykol.

- Io -

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Beispiel 1

Die folgenden Beispiele erläutern die Wirkung auf das
Auflösungsverhältnis einer relativ unlöslichen Verbindung.

Teil 1 · .-■■-■._

Aus dem folgenden Kontrollansatz, welcher kein Polyäthylenglykol enthält, wurden Tabletten hergestellt.

A η s a t ζ Α

Bestandteile Milligramm Gew.-%

Oxazepam 30 9,7

20,0 68,1 2,2

Carbopol 934 (2,5 % Carbosil)	62
Lactose	211
Magnesiumstearat	7

310 100,0

Die Bestandteile wurden gewogen, gesiebt und gemischt und anschließend durch Verpressen in einer Tablettier-Maschine

verdichtet.

Die Lösungsversuche mit den Tabletten wurden mittels eines Niedrig-Rühr-Verfahrens durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird eine Tablette in einen 2-Liter-Rundkolben, enthaltend 1750 ml eines Lösungsmittels, placiert und gerührt. Die

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Rührung wird durchgeführt durch Rotieren eines 7j5 cm Teflon-Rührblattes, welches 2,5 cm vom Boden des Kolbens entfernt ist, mit 50 Umdrehungen pro Minute.

Eine Gruppe der Ansätz-A-Tabletten wurden in 0,1 normale

vj
Chlorwasserstoffsäue placiert (0,In-HCl). Der p„-Wert von Ο,ΐη-Salzsäure liegt bei etwa 1,5· Die Menge an Oxacepam in Lösung wurde in verschiedenen Zeitintervallen registriert. Eine zweite Gruppe von Ansatz-A-Tabletten wurde in eine mit Mononatriumphosphat auf einen p„-Wert von 7,5 gepufferte Lösung von Dinatriumphosphat placiert. Es wurden zu den durch die Punkte in Pig.l angezeigten Zeiten Proben entnommen, entweder nach 1, 2, 3> 3 1/2, 4, 5 oder 6 Stunden. Die Proben wurden filtriert und auf Arzneigehalt geprüft. Die Ergebnisse sind in Fig.l wiedergegeben, wo der Prozent-Gehalt an Arznei in der Lösung registriert ist.

Teil 2

Tabletten wurden wie in Teil 1 hergestellt, bei welchen der Anteil mit verzögerter Freisetzung aus folgendem Ansatz, welcher auch Polyäthylenglykol einschließt, stammt.

- 12 -

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Ansatz B

Bestandteile "

Milligramm

Gew.-%

Qxazepam

30

Carbopol 934 (2,5 % Carbosil) PEG 4000	93 75
Lactose	180
Magnesiumstearat	7

7,8

24,2 19,5 46,7 1,8

Indem man dem Verfahren nach Teil 1 folgte, wurde eine Gruppe der Ansatz-B-Tabletten in Ο,ΐη-Salzsäure und eine andere Gruppe der Ansatz-B-Tabletten in eine auf einen p„-Wert von 7>5 gepufferte Phosphatlösung placiert. Die Menge an Oxazepam in Lösung wurde bei verschiedenen Zeitintervallen, wie
sie durch die Punkte in Fig.l angedeutet sind, bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Pig.l wiedergegeben.

Kurve A in Fig.l zeigt die Menge an Oxacepam aus Ansatz A
in Lösung in einem Medium mit einem p_H~Wert von 1,5 bei verschiedenen Zeiten nach der Immersion.

Kurve B in Fig.l zeigt die Menge an Oxazepam aus Ansatz A
in einem Medium mit einem p_H~Wert von 7,5 bei verschiedenen Zeiten nach der Immersion.

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BAD ORIGINAL

Kurve C in Fig.i zeigt die Menge an Oxazepam aus Ansatz B in Lösung in einem Medium mit einem p^-Wert von 1,5 bei verschiedenen Zeiten nach der Immersion.

Kurve D in Fig.i zeigt die Menge an Oxazepam aus Ansatz B in Lösung in einem Medium mit einem p„-Wert von 7»5 bei verschiedenen Zeiten nach der Immersion.

Wie man durch einen Vergleich der Kurven A und B mit den Kurven C und D ersehen kann, wurde das Oxazepam in den Tabletten, welche.sowohl Carbopol 934 und PEG 4000 enthielten, in einem vom p„-Wert im wesentlichen unabhängigen Verhältnis freigesetzt. Das Oxazepam in Tabletten ohne PEG 4000 wurde in einer Lösung mit einem p„-Wert von 1,5 rascher als in einer Lösung mit einem p_H-Wert von 7,5 freigesetzt/Außerdem ist hier ein·wesentlich niedrigeres Freisetzungsverhältnis in einem sauren Medium wi« z.B. Magensäfte, so daß das Oxazepamim Mägen nicht zur Gänze freigegeben wird, sondern noch im Darmtrakt die Freisetzung fortsetzt, und zwar in einem wesentlich einheitlichen Verhältnis.

Nach dem obigen Verfahren können andere Tabletten mit gleichmäßigen FReisetzungs-Charakteristika hergestellt werden, wobei jedoch das Oxazepam durch andere aktive Bestandteile ersetzt wird. Derartige aktive Bestandteile umfassen:

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-IH-

Amphetaminsulfat Acetylsalicy!säure Aminophyllin Antazolinhydrochlorid Belladonna-Alkaloide Ampicillin Ascorbinsäure Atropinsulfat Aureomycin Bethanecholchlorid Coffein Codeinsulfat Colchicin Cortison Dextroamphetaminsulfat Digitoxin Dihydrostreptomycin Dienestrol Diäthylcarbamazincitrat Diäthylpropion Doxylaminsuc cinat d-Methorphanhydrobromid Erythrityltetranitrat Ephedrinsulfat Ergonovinmaleat Ethisteron

■: ■ ■" ~- . ' ": ^;; .. ■■'= - 15 9098Λ8/117S

Mexocycliummethy!sulfat Isoniazid Morphinsulfat Meprobamat Mercurophyllin Methyltestosteron Methamphetaminhydrochlorid Neostigminbromid Nicotinsäure Nicotinamid N-Acetyl-p-aminophenol Pentobarbital Pyrilaminmaleat Pilocarpinhydrochlorid Progestron Prednison Propylthiouracil Piperazintartrat Phenobarbitalnatrium Promazinhydrochlorid Phenoxymethylpenicillin-Kalium Pheniraminmaleat Chinidinsulfat Chininsulfat Reserpin

- 16 -

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Penicillinnatrium
Natriumsalicylat
Sulfadiazin
Sulfanilamid
Tolbutamid

Tolazolinhydrochlorid
und deren pharmazeutisch aktive Säureadditions-Salze.

Beispiel 2

Das folgende Beispiel erläutert die langsame Freigabe einer leicht in Wasser löslichen Verbindung.

Gemäß eines jeden der nachfolgenden Ansätze, in welchen die Mengen in Gramm angegeben sind, wurden 20 Tabletten hergestellt.

Bestandteile ABCDEFG

Chininhydro-

chlorid 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050

Carbopol 934 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050 0,050

Carbowax 4000 keines 0,010 0,040 0,050 0,075 0,100 0,190

Tricalcium-

phosphat 0,390 0,380 0,350 0,340 0,315 0,290 0,200

Magnesium-

stearat 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010 0,010

Gesamtmenge 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500

- 17 909848/1175

Das Tricalciumphosphat wirkt als Verdünnungsmittel und das Magnesiumstearat als Schmiermittel.

Die Bestandteile wurden gewogen, gesiebt und gemischt und anschließend durch Verpressen in einer Tablettiermaschine verdichtet. Die Tabletten wurden zur Herstellung von Granulat zerkleinert und, soweit notwendig, gesiebt. Das Granulat wurde in einer Tablettiermaschine zur Bildung von Test-Tabletten verpresst.

Die Lösungsuntersuchungen an den Tabletten eines jeden Ansatzes wurden in einem Stoll-Gershberg-(US-Patent)-Apparat wie folgt durchgeführt. 2 Tabletten wurden in ein Becherglas in einem Korb ohne Teller in 500 ml O,ln-Salzsäure placiert. Man ließ den Korb oszillieren und entnahm nach Intervallen von 15 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten, .120 Minuten und l80 Minuten nach der Tablettenzugabe zur Lösung Proben unter Filtration. Jede gezogene Probe wurde mit Wasser verdünnt und spektrophotometrisch auf einen Arzneigehalt geprüft. Die Ergebnisse werden in Fig.3 gezeigt.

Die Ergebnisse zeigen, daß bei Abwesenheit von Polyäthylenglykol im wesentlichen keine Retardierung der Auflösung von Chininhydrochlorid in dem Medium mit einem p_H~Wert von 1,5 auftrat. Die Ansätze B, C, D und E mit fortschreitend an-

- 18 9098AÖ/117S

wachsenden Mengen von PEG zeigten eine stufenweise Abnahme in der Lösung von Chininhydrochlorid , wobei das niedrigste Lösungsverhältnis bei der Probe E erreicht wurde. Bei der Probe E betrug der PEG-Gehalt 15 Gew.-5? und das Verhältnis von Carbopol 934 zu PEG war 1 : 1,5.

Die Ansätze P und G mit fortschreitend weiter ansteigenden Konzentrationen an PEG zeigten ein stufenweises Wachstum im Lösungsverhältnis des Chininhydrochlorids von dem mit Ansatz E erreichten Minimal-Verhältnis an. Es wird angenommen, daß dies auf die Gegenwart eines Überschusses an PEG in Anwesenheit des Carbopol-PEG-Komplexes zurückzuführen ist, welcher als Verzögerungsmechanismus funktioniert· Der Überschuß an PEG wirkt als ein Lösungsvermittler für den Anstieg der Löslichkeit des Chininhydrochlorids.

Es kann aus den vorhergehenden Daten geschlossen werden, daß das Lösungsverhältnis eines aktiven Bestandteiles durch Variieren des PEG-Gehaltes und des Verhältnisses von Carbopol zu PEG in dem System leicht geregelt werden kann.

Aus den vorhergehenden Daten ist es augenscheinlich, daß die Verwendung von variierenden relativen Mengen an Carboxylvinyl-Polymeren undPolyäthylenglykol einen Ansatz für ein gleichmäßig wirkendes System erlaubt, welches ein im wesent-

- 19 909848/1175

lichen vom p^-Wert unabhängiges, gewünschtes Freisetzungs-Verhältnis einer Arznei erzielen läßt.

Falls dies wünschenswert ist, kann auf einem von mehreren Wegen ein Anteil einer Arznei mit sofortiger Freisetzung enthalten sein, wie z.B. in einer separaten Schicht einer Doppelschicht-Tablette oder in dem überzug einer Mantel-Tablette.

Beispiel 3

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung einer Ausführungsform der Zubereitung der vorliegenden Erfindung mit einer 2-schichtigen Tablette.

Schicht 1 - gleichmäßig wirkender Anteil Oxazepam
Carbopol 934

Avicel (Monokristalline Cellulose) Carbowax 4000 (PEG 4000)

Lactose, Monohydrat, USP^X^

x)

Magnesiumstearat USP

Gesamt

30	mg
75	mg
150	mg
75	mg
162	mg
8	mg
500	mg

Anm. des Übersetzers:

USP = United States Pharmacopoeia

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- 2ο -

15	mg
30	mg
3	mg
1_:	,9mg
1.	,5mg
138₂	,6mg
190,0mg

Schicht 2 - Schnell-Freisetzungs-Anteil Oxazepam

Methylcellulose (*Ι00 CPS) Amberlite IRPEA

PDA Gelb Nr.5 Pigment

x)

Magnesiumstearat, USP

χ} Lactose, Monohydrat, USP '

Gesamt
Das gesamte Tablettengewicht betrug 690 mg.

Herstellung der Schicht 1

Alle die Bestandteile wurden gemischt und gesiebt und anschließend auf einer Tatolettier-Maschine verpillt. Die Pillen wurden zur Herstellung von Granulat von vorbestimmter Größe zerkleinert. Das Granulat wurde anschließend als erste Schicht in einer Doppelschicht-Tablettier-Maschine gepresst.

Herstellung von Schicht,2

Die gesamten Bestandteile wurden gemischt, gemahlen und anschließend auf einer Tablettiermaschine verpillt. Die Pillen wurden auf Korngröße zerkleinert und das erhaltene Granulat wurde als zweite Schicht der vorerwähnten Tabletten

Änm. des Übersetzers USP = United .States Pharmacopoeia

9894Öi?

- 21 -

in einer Doppelsehicht-Tablettier-Maschine wieder verfestigt.

Das Lösungsverhältnxs der Arznei, welche in Schicht 1 enthalten ist, war im wesentlichen ähnlich zu dem, wie es in Kurve D von Pig.l gezeigt wird, wenn man es nach dem Verfahren von Beispiel 1 untersucht.

Beispiel 4

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung einer Tablette mittels eines Feucht-Granulier-Verfahrens.

Die gleichmäßig freisitzende Schicht der Tablette wurde
hergestellt mit:

Oxazepam	Totalgewicht	30	mg
PEG 4000	75	mg
Carbopol 934	75	mg
Avicel	150	mg
Lactose wasserhaltig, USP Pulver	162	mg
x) Magnesiumstearat, USP '	8	mg
500	mg

Mit Ausnahme von Magnesiumstearat wurden alle festen Bestandteile feucht durch Mischen mit Äthyläther granuliert,

'Anm. des Übersetzers:

- 22 -USP « United States Pharmacopoeia

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in Schalen placiert und in einem Luftofen bei 57°C (135°F) getrocknet. Die getrocknete Mischung wurde durch ein Nr.12 Drahtsieb der US-Standard-Sieb-Serie gesiebt und Magnesiumstearat durch ein Nr.30 Sieb zugegeben. Die Bestandteile wurden gründlich durchgemischt und auf einer Tablettenpresse verpresst.

Die Schnellfreisetzungs-Schicht hatte die gleiche Zusammensetzung wie die Schnellfreisetzungs-Schicht aus Beispiel 3 und wurde durch trockene Granulierung wie in Beispiel 3 hergestellt. Eine 2-Schichten-Tablette wurde wie in Beispiel 3 beschrieben, ausgeformt.

Die Auflösung des aktiven Bestandteiles aus dem Anteil an gleichmäßig freisetzender Schicht erwies sich im wesentlichen in einem Phosphat-Puffer mit einem p_H-Wert von J₃H als die gleiche wie die von Kurve D der Pig.l.

Die Tabletten können ferner noch gemäß der obigen Verfahrensweise hergestellt werden, jedoch unter Ersatz des Äthyläthers in der Granulierungslösung durch absoluten Alkohol oder durch Ersatz von PEG 4000 durch PEG 6000, PEG 10 000 oder PEG 20 000.

Beispiel 5

Gleichmäßig freisetzende Tabletten wurden nach dem Verfahren d·· Beispiels Ί hergestellt, wobei jedoch für die gleich-

.-..■ y^r - 23 909848/1175

mäßig freigebende Schicht der folgende Tabletten-Ansatz verwendet wurde:

Mephenterminsulfat, Pulver 150 mg

Carbopol 934 150 mg

PEG 6OOO 150 mg

Gepulverte Sucrose 40 mg

Talk 10 mg

Gesamt 500 mg

Die schnell freisetzende Schicht hatte die gleiche Zusammensetzung wie die von Beispiel 3> mit der Ausnahme, daß anstelle von Oxazepam die Arznei Mephenterminsulfat enthalten war.

Beispiel 6

Tabletten mit gleichmäßiger Freisetzung wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt» wobei jedoch die folgende Tablettenzusammensetzung verwendet wurde:

Promazinhydrochlorid-Pulver 25 mg

Carbopol 934 125 mg

PEG 20 000 125 mg

Calciumstearat USP ' 11 mg

Kaolin 214 mg

Gesamt SOQ mg

'Anm. des Übersetzers. : ^f χ-:· ν USP = United States Pharmacopoeia

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Beispiel 7

Tabletten mit gleichmäßiger Freisetzung wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei jedoch die folgende Tablettenzusammensetzung verwendet wurde:

6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-3, 3-dimethy1-7-OXO-4-thio-1-azabicyclo-[3j2,(f|-heptan-2-carbonsäure

Carbopol 934

Carbowax 400. (PEG 4000) Lactose

Magnesiumstearat

Gesamt

Beispiel 8

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden Tabletten mit gleichmäßiger Freisetzung hergestellt, wobei jedoch folgende Tablettenzusammensetzung verwendet wurde: Kristalline Acetylsalicylsäure

300	mg
130	mg
130	mg
75	mg
15	mg
650	mg

(40 mesh USP ?	Paraffinöl	300	mg
Carbopol 934		75	mg
PEG 20 000	Gesamt	75	mg
Hochgereiniges farbloses	10	mg
Trockene Stärke	40	mg
	500	mg

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Beispiel. 9

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden Tabletten mit gleichmäßiger Freisetzung hergestellt, wobei jedoch die Tablettenzusammensetznng folgende Formel aufwies:

Phenoxymethylpenicillin-Kalium	Gesamt	250 mg
Carbopol 934	75 mg
PEG 4000	75 mg
Natriumbenzoat	10, mg
Lactose (Milchzucker)	90 mg
500 mg

Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von gleichmäßig wirkenden pharmazeutischen Tabletten, welches ein inniges Mischen einer gepulverten Arznei mit einem Carboxyvinyl-Polymeren und Polyäthylenglykol und nachfolgendes Verpressen der innig gemischten Bestandteile zur Ausformung von Tabletten für die orale Verabreichung einschließt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die gepulverte Arznei innig mit einem .Carboxyvinyl-Polymeren von Acrylsäure, copolymersisiert mit etwa 0,75 bis 2 % Polyalkenylpolyäther, und Polyäthylenglykol mit einem Molgewicht von etwa 1000 bis 20 000 gemischt, wobei der Arzneigehalt etwa 1 bis 90 Gew.-% der Mischung und der Gehalt an Carboxyvinyl-Polymeren zusammen mit dem Polyäthy-

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lenglykol etwa 10 bis βθ Gew.-% der Zubereitung beträgt, und die beiden letzteren in einem Verhältnis von etwa 1 : 0,5 bis 1 : 3,8, vorzugsweise von 1 : 0,5 bis 1 : 3jO zueinander anwesend sind anschließendem Verpressen der innig gemischten Bestandteile zur Ausformung von Tabletten für die orale medizinische Behandlung.

Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Erzielung einer gleichmäßigen Freisetzung einer oralwirksamen Arznei im Gastro-Intestinal-Trakt, welches die Verabreichung einer Tablette, wie vorstehend beschrieben, an einen Wirt umfaßt.

Die Existenz eines Carboxyvinyl-Polymeren-Polyäthylenglykol-Komplexes kann wie folgt demonstriert werden. Eine Lösung von Polyäthylenglykol wird zu einer Lösung von Carboxyvinyl-Polymerem bei verschiedenen p^-Werten zugegeben. Unterhalb eines ρ "Wertes von etwa 4 bildet sich ein Niederschlag. Kein Niederschlag wird gebildet, wenn der p„-Wert bei etwa 4 oder höher liegt. Die Ergebnisse zeigen die Bildung eines unlöslichen Komplexes unterhalb eines p„~Wertes von etwa 4, jedoch nicht oberhalb etwa 4 an.

Pig.2 ist ein Kurvenschaubild einer Phasenlöslichkeits-Untersuchung von Carbopol 934 und PEG 4000. Bei der Durchführung dieser Untersuchung wurden bekannte Mengen von ver-

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schiedenen Gewichtskonzentrationen an PEG 4000 zu bekannten Mengen einer wässrigen 0,5 %-igen Lösung an Carbopol 934 hinzugefügt. Die in Lösung verbleibende Menge an PEG 4000 wurde bestimmt und zur Ermittlung der Menge an PEG 4000 im Komplex von der zugefügten Gesamtmenge an PEG 4000 subtrahiert. Die Neigung der Kurve in Pig.2 zeigt an, daß die gegenseitige Einwirkung der 2 Polymeren Carbopol 934 und PEG 4000 etwa 1 : 1,5, bezogen auf die Gewichte, beträgt. Das Verhältnis kann über einen Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 3,0 variieren.

Die Begriffe und Ausdrücke, welche angewandt wurden, dienen begrifflich der Beschreibung und stellen keine Begrenzung dar und es ist daher keinesfalls bei der Verwendung derartiger Begriffe und Ausdrücke beabsichtigt, irgendwelche Äquivalente der aufgezeigten und beschriebenen Gesichtspunkte, oder Teile derselben, auszuschließen, sondern es wird vielmehr ausdrücklich gesagt, daß zahlreiche Modifikationen innerhalb des des Geltungsbereiches der beanspruchten Erfindung möglich sind.

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Claims

Patentansprüche

1. Tablette für die gleichmäßige Freisetzung einer Arznei enthaltend eine Arznei und ein Polymeres, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein Carboxyvinyl-Polymeres ist und die Tablette ferner noch Polyäthylenglykol enthält, wobei das Verhältnis von Carboxyvinyl-Polymerem zu Polyäthylenglykol so bemessen ist, daß ein gesteuertes Freisetzungsverhältnis der Arznei, das im wesentlichen unabhängig vom p„-Wert ist, erreicht wird.

2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie von 1 bis 90 Gew.-% einer Arznei, von *i bis 30 Gew.-% eines Carboxyvinyl-Polymeren und von 4 bis 30 Gew.-% Polyäthylenglykol enthält.

3· Tablette nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtmenge an Carboxyvinyl-Polymeren und Polyäthylenglykol von 10 bis 60 Gew.-? der Zubereitung beträgt.

4. Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gesamte Menge an Carboxyvinyl-Polymeren und Polyäthylenglykol von 20 bis 50 Gew.-Ϊ der Zubereitung beträgt.

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5· Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß das Folyäthylenglykol ein Molekulargewicht von 1000 bis 20 000 besitzt*

6. Tablette nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenglykol ein Molekulargewicht von 4000 bis 6000 aufweist.

7. Tablette nach Anspruch 5_S dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenglykol ein Molekulargewicht von etwa 4000 aufweist.

8. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß das Carboxyvinyl-Polymere ein wasserlösliches Polymeres von Acrylsäure, quervernetzt mit von etwa 0,75 bis 2 Gew.-5f eines Polyallyläthers von Sacharose, ist, wobei auf jedes Sacharosemolekül durchschnittlich etwa 5,8 Ällyl-Gruppen entfallen.

9· Tablette nach Anspruch 8, dadureh gekennzeichnet-, daß das wasserlösliche Polymere von Acrylsäure mit etwa 7 öew.-3i des besagten Polyallyläthers quervernetzt ist.

Io. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch ge- - kennzeichnet, daß der Ärzneigehalt von 5 bis 20 Qew.-yi d*r

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Zubereitung beträgt.

11. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei Oxazepam ist.

12. Tablette nach einem der Ansprüche 1 biö ίσ, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei ein Chininsalz ist*

13. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis loi dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei ein Penicillin oder ein
Derivat desselben ist.

Ik. Tablette nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß die Arznei 6-(l-Aminocyclohexancarboxamidb)-3,3~di-' methyl-7-oxo~4-thio-l-azabicyclo-[3.2.o]-heptan-2-carbcmsäure ist.

15. Tablette nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei Phenoxymethylpenicillin-Kalium ist.

16. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei ein Mephentermin-Salz ist.

17. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei ein Promazin-Salz ist.

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18. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Arznei Acetylsalicylsäure ist.

19· Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Carboxyvinyl-Polymere in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-5£ der Zubereitung zugegen ist.

20. Tablette nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß das Carboxyvinyl-Polymere in einer Menge von 15 bis 25 Gew.-5S der Zubereitung zugegen ist.

21. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 2o, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenglykol in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-il der Zubereitung zugegen ist.

22. Tablette nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenglykol in einer Menge von 15 bis 25 Gew.-56 der Zubereitung zugegen ist.

23. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Garboxyviny!-Polymeren zu Polyäthylenglykol im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 3»8 liegt.

2¹K Tablette nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß

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das Verhältnis von Carboxyvinyl-Polymeren zu Polyäthylenglykol im Bereich von 1 : 0,8 bis 1 : 3,0 liegt.

25· Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Carboxyvinyl-Polymeren zu Polyäthylenglykol im Bereich von 1 : 0,5 bis 1 : 3,0 liegt.

26. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette ferner einen Anteil einer Arznei mit schneller Freigabe enthält.

27. Tablette mit gleichmäßiger Freigabe .enthaltend die Komponenten :

Milligramm

Oxazepam 15 bis 60

Carboxyvinyl-Polyrneres 20 bis 150 Polyäthylenglykol 20 bis 150

Streckmittel, Schmiermittel,
Geschmacksstoffe und dgl. 5 bis 450

28. Tablette mit gleichmäßiger Freigabe enthaltend die Komponenten :

Milligramm

Chininsalz 15 bis 60

Carboxyvinyl-Polymeres 20 bis 150

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Milligramm Polyäthylenglykol 20 bis 150

Streckmittel j Schmiermittel ₃ Geschmacksstoffe und dgl. 5 bis 450

29· Tablette mit gleichmäßiger Freigabe enthaltend die Komponenten :

Gew. -%

6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-

3,3-dimethy1-7-oxo-4-thio-l-azabicyclo-

|3·2.03 -heptan-2-carbonsäure 5 bis 20

Carboxyvinyl-Polymeres 15 bis 25

Polyäthylenglykol 15 bis 25

Verdünnungsmittel, Schmiermittel,

Geschmacksstoffe und dgl. 5 bis 65

30. Verfahren zur Herstellung von gleichmäßig wirkenden pharmazeutischen Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 29s dadurch gekennzeichnet, daß eine gepulverte Arznei mit einem Carboxyvinyl-Polymeren und Polyäthylenglykol innig gemischt und anschließend die innig gemischten Bestandteile zu einer Tablette für orale medizinische Verabreichung verpresst werden.

31. Verfahren zur Herstellung gleichmäßig wirkender pharmazeutischer Tabletten enthaltend eine Arznei und ein Polymeres, dadurch gekennzeichnet, daß eine gepulverte Arznei,

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ein Carboxyvinyl-Polymeres von Acrylsäure, copolymerisiert mit etwa 0,75 bis 2 % Polyalkenylpolyäther, und Polyäthylenglykol mit einem Molgewicht von etwa 1000 bis 20 000 innig gemischt werden, wobei die erwähnte Arznei etwa 1 bis 90 Gew.-% der Mischung und das erwähnte Carboxy viny !-Polymere zusammen mit dem erwähnten Polyäthylenglykol etwa 10 bis 60 Gew.-% der Zubereitung betragen, wobei die beiden letzteren in einem Verhältnis von etwa 1 : 0,5 bis 1 : 3,0 zueinander anwesend sind und man anschließend die innig gemischten Bestandteile zur Bildung von Tabletten für die orale Medikation verpresst.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 3o und 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestandteile in einer Flüssigkeit gemischt werden.

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