JP2004534739A - 低水溶性活性成分、界面活性剤および水溶性ポリマーを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医薬担体に基づく、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または坐剤などの固形剤形であって、水溶性塩基性ポリマーとアニオン性界面活性剤、または水溶性酸性ポリマーとカチオン性界面活性剤、および低水溶性医薬活性成分とからなる固形混合物を含んでなる固形剤形;水溶性塩基性ポリマーとアニオン性界面活性剤、または水溶性酸性ポリマーとカチオン性界面活性剤、および低水溶性医薬活性成分とからなる固形混合物;水、有機溶媒または水と有機溶媒の混合物に溶解した水溶性塩基性ポリマーとアニオン性界面活性剤、または水溶性酸性ポリマーとカチオン性界面活性剤、および低水溶性医薬活性成分の溶液;ならびに当該固形混合物の製造方法に関する。本発明はまた局所、経鼻、非経口または眼科投与用水溶液に関する。
【0002】
水溶性が低く、溶解速度の遅い医薬活性成分は、薬剤師にとって多くの場合それ自体深刻な問題であるが、その理由はこの種の活性成分を固形の経口、経鼻および経腸、または液状の経鼻、非経口または眼科用剤形として、十分な生物学的利用能を有するように製剤化し、所望の治療効果を達成することが非常に難しいからである。第一に、活性成分は溶解した形状においてのみ吸収され得る。もし活性成分が胃腸管を通過する際に溶解していないとするなら、活性成分のほんの断片のみが吸収されて、従ってその作用は非常に僅かであるか、または全く示されないこととなる。もしかかる低水溶性活性成分を所望の投与量で投与し得る剤形に変換し得ず、また胃腸管通過の際に活性成分を溶液とすることができないならば、有用な活性物質も治療目的に使用し得ないこととなる。
【0003】
ハンバーストーンら(A.J. Humberstone et al., Adv. Drug Del. Rev. 25, pages 103-128 (1997))は、界面活性剤、脂質、界面活性助剤および活性成分を含んでなるマイクロエマルション系について記載しているが、そこでは個々の低水溶性活性成分を軟ゼラチンカプセルに充填して、個々に製剤化した投与形態に処理加工している。WO00/48571は、N−ベンゾイルスタウロスポリンの濃縮物について記載しているが、該濃縮物は自然発生的に水中にコロイドとして分散し、かつ親水性成分と界面活性剤とを含有している。それらは軟ゼラチンカプセルに充填して、経口投与可能な剤形に処理加工することができる。その欠点は、液状系のカプセル化が標準的な技術ではないことである。さらに、これらの系は標準的な装置を使用しての硬ゼラチンカプセルまたは錠剤に処理加工し得ない。
【0004】
アンマー(H.O. Ammar, Pharmazie 31, volume 11, pages 784-786 (1976))は、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)/ポリビニルピロリドン(PVP)/水からなる系に対する安息香酸p−ヒドロキシアルキル類の可溶化についての実験に関し記載している。2例では、SDSの単独使用よりもPVPを添加することにより溶解性が増大することを見出している。これらの結果は、SDSとPVPを共に使用することにより、水性媒体における当該物質の溶解度を増大させ得ることを示している。しかし、系の固化または水溶液の用法については何らの言及もない。
【0005】
EP−B−0296110は、スタウロスポリンにつき、そのN−メチルアミノ基に置換基を有し、プロテインキナーゼC(PKC)の選択的阻害剤として有用な医薬活性成分を代表するものを記載している。
【0006】
今回、驚くべきことに、アニオン性界面活性剤/水溶性塩基性ポリマーまたはカチオン性界面活性剤/水溶性酸性ポリマーおよび水からなる系には、低水溶性活性成分が十分量可溶化し得ることが見出された。これらの水系は水を除去することで固形物質に変換し得る。これらの固形物質を水に加えることにより、光学的に透明な安定溶液または乳白光分子分散液が、過飽和の傾向なしに、再び迅速に入手できる。特に、これらの溶液または分散液は胃腸管のpH域でも安定であり、結果として未解決であった生物学的利用能が達成される。従って、該固形物質は固形および液状剤形の製造にとってとりわけ適しており、その剤形は医薬的活性量の低水溶性医薬活性成分を含有し、その改善された溶解度が満足すべき生物学的利用能を保証する。さらに、これらの固形物質は、該成分を有機溶媒に溶解し、その溶媒を除去することにより、同一のまたは同様の特徴をもつ簡単な方法で調製することが可能である。
【0007】
第一の観点において、本発明は固形の組成物であって、(a)水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または(b)水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および(c)少なくとも1種類の低水溶性医薬活性成分を含んでなることを特徴とする組成物を提供する。
【0008】
本発明において、低水溶性医薬活性成分とは、該活性成分が20℃の1リットルの水に対して、100mg未満、好ましくは50mg未満、より好ましくは10mg未満、最も好ましくは1mgの割合で可溶であることを意味する。
【0009】
多くの型のアニオン性界面活性剤が既知である。本発明による組成物では、生理学的に許容される界面活性剤を選択する。好適な界面活性剤とは、さらに水溶性ポリマーを介してポリマーと界面活性剤の複合体を形成するものであり、それによって当該系の溶解性を改善する。この型の界面活性剤は既知である。それらは主として有機酸およびその生理学的に許容される塩であり、例えば、アルカリ金属塩(NaまたはK)またはアルカリ土類金属塩(MgまたはCa)などであって、疎水性の置換基を有する。適切な酸は、例えば、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、亜ホスホン酸、硫酸モノエステル、亜硫酸モノエステル、リン酸モノ−もしくはジエステル、および亜リン酸モノ−もしくはジエステルである。好適な酸はスルホン酸、ホスホン酸、硫酸モノエステルおよびリン酸モノ−もしくはジエステルである。硫酸モノエステルおよびリン酸モノ−もしくはジエステルが特に好適である。
【0010】
当該酸は少なくとも6個の炭素原子、好ましくは少なくとも8個の炭素原子、そして30個まで、好ましくは20個までの炭素原子を有する炭化水素基を含有する。該炭化水素基は、O、S、CO、−C(CO)−および/または−C(O)−NH−が中断してもよく、および/または−OH、−O−C1〜C20−アルキル、−NH−C(O)−C1〜C20−アルキルおよび/または−O−C(O)−C1〜C20−アルキルが置換していても置換していなくてもよい。該炭化水素基は鎖状または分岐アルキル;C1〜C20−アルキルが置換したC5〜C12−シクロアルキル、好ましくはC5〜C8−シクロアルキル;C1〜C20−アルキルが置換したC6〜C10−アリール;およびC5〜C12−シクロアルキルまたはC8〜C30−ポリシクロアルキルが置換したC1〜C20−アルキルからなる群より選択される。該ポリシクロアルキルとは、好ましくはステロイドまたは胆汁酸として天然に見出される縮合環系のものである。
【0011】
とりわけ好適なアニオン性界面活性剤は、式(I)および式(Ia):
R−X (I)
R−C(O)−NH−R1−SO3H (Ia)
(ただし、式中Rは6〜30炭素原子の炭化水素であって、−O−、−S−、−CO−、−C(O)O−および/または−C(O)−NH−が中断してもよく、および/または−OH、−O−C1〜C20−アルキル、−NH−C(O)−C1〜C20−アルキルおよび/または−O−C(O)−C1〜C20−アルキルが置換していても置換していなくてもよい;R1はC2〜C4−アルキレンを意味する;また、Xは−SO3Hまたは−OSO3Hである)
ならびにそのナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩に相当するものである。式(I)で示される界面活性剤の例は、硫酸C6〜C20−モノアルキル、例えば、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシルおよび硫酸オクタデシルなどである。式(Ia)で示される界面活性剤の例は、1−アシルアミノ−エタン−2−スルホン酸、例えば、1−オクタノイルアミノ−エタン−2−スルホン酸、1−デカノイルアミノ−エタン−2−スルホン酸、1−ドデカノイルアミノ−エタン−2−スルホン酸、1−テトラデカノイルアミノ−エタン−2−スルホン酸、1−ヘキサデカノイルアミノ−エタン−2−スルホン酸、1−オクタデカノイルアミノ−エタン−2−スルホン酸、タウロコール酸およびタウロデスオキシコール酸などである。胆汁酸の例はコール酸およびデスオキシコール酸である。
【0012】
カチオン性界面活性剤も同様に広く知られており、市販品として入手可能である。それらは本質的に長鎖炭化水素基を有する生理学的に許容されるオニウム塩である。アンモニウム塩が好適である。アンモニウム塩のアニオンは無機酸または有機酸から誘導し得る。アニオンの例は塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩およびメチルスルホン酸塩などである。アンモニウム塩は、好ましくは、一級、二級および三級アミンのアンモニウム塩、または少なくとも8個、好ましくは少なくとも10個の炭素原子、そして30個まで、好ましくは20個までの炭素原子を含む四級アンモニウム塩である。該炭化水素基は、O、S、CO、−C(O)−O−および/または−C(O)−NH−が中断してもよく、および/または−OH、−O−C1〜C20−アルキル、−NH−C(O)−C1〜C20−アルキルおよび/または−O−C(O)−C1〜C20−アルキルが置換していてもよい。該炭化水素基は、鎖状または分岐アルキル;C1〜C20−アルキルが置換したC5〜C12−シクロアルキル、好ましくはC5〜C8−シクロアルキル;C1〜C20−アルキルが置換したC6〜C10−アリール;およびC5〜C12−シクロアルキルまたはC8〜C30−ポリシクロアルキルが置換したC1〜C20−アルキルからなる群より選択される。該ポリシクロアルキルは、好ましくは縮合環系でもよい。
【0013】
本発明にて使用する適切なカチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化セチルアンモニウム、塩化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ドデシルピリジニウム、塩化ラウリルピリジニウム、および塩化ミリスチルピリジニウムなどである。
【0014】
多くの場合、溶解力はアニオン性およびカチオン性界面活性剤を共に使用することにより最適化することが可能である。同様に、中性の界面活性剤(アルキル化オリゴマーポリアルキレンジオール、アルキル化ポリオール)を添加することが可能である。
【0015】
水溶性ポリマーは広く知られており、市販品として入手可能である。それらは天然の未修飾もしくは修飾ポリマーまたは合成ポリマーである。該ポリマーは界面活性剤と相互作用し、分子複合体を形成する方法により選択する。天然ポリマーの例はセルロース、それを部分的にアルキル化、ヒドロキシアルキル化またはアシル化したもの、アシル化またはヒドロキシアルキル化されていてもよいデンプン、およびペプチドである。合成ポリマーの例は、ポリカルボキサミド、例えば、ポリリジンまたはポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)、C2〜C4−アルキレンジオールのホモ−およびコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、およびエチレン性不飽和モノマーと十分な割合の親水性エチレン性不飽和モノマーとのホモ−またはコポリマーなどである。親水性モノマーは、例えば、ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、所望によりN−アルキル化されていてもよいアシルアミドまたはメタクリルアミド、所望によりN−アルキル化またはアシル化されていてもよいビニルアミン、例えば、ビニルピロリドンなどである。
【0016】
水溶性コポリマー用の可能な疎水性エチレン性不飽和モノマーは、例えば、オレフィン、スチレン、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル、およびビニルエーテルである。本発明の範囲内で、酸性基、例えば、カルボキシル基を有するポリマーは酸性ポリマーとしてよく知られ、塩基性基、例えば、アミンまたはアミド基を有するポリマーは塩基性ポリマーとしてよく知られている。OH基を有する水溶性ポリマー、例えば、ポリアルキレンジオール、ポリビニルアルコール、セルロース、デンプン、または主として疎水性の弱酸性基を有するポリマー(例えば、(メタ)アクリル酸と(メタ)アクリル酸アルキルエステルまたは(メタ)アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとのコポリマー)は、カチオン性界面活性剤とより強力に相互作用することが可能であり、本発明の範囲内で酸性ポリマーの部類に属する。主として疎水性の弱塩基性基を有するポリマー(例えば、(メタ)アクリル酸アミドと(メタ)アクリル酸アルキルエステルまたは(メタ)アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとのコポリマー)は、アニオン性界面活性剤とより強力に相互作用することが可能であり、本発明の範囲内で塩基性ポリマーの部類に属し、この場合、カチオン性界面活性剤を同時に使用することもまた適切である。水溶性ポリマーは酸性基および塩基性基を含んでもよく、例えば、(メタ)アクリル酸と所望によりN−アルキル化されていてもよい(メタ)アクリル酸アミドとのコポリマーであり、その結果アニオン性および/またはカチオン性界面活性剤を使用することができる。
【0017】
水溶性塩基性ポリマーの好適な1群は、繰り返し単位中にアミドまたはアミン基を含んでなる群であるが、その理由はこれらのポリマーがアニオン性界面活性剤ととりわけ強力に相互作用するからである。かかるポリマーの例は、ポリリジン、ポリビニルピロリドン、例えば、PVP K90、PVP K30、PVP K25、PVP K17またはPVP K12、所望により部分的にまたは全体としてメチル化もしくはC1〜C6アシル化されていてもよいポリビニルアミン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ−N−メチル−またはポリ−N−ジメチルアクリル−またはメタクリルアミド、およびポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)などである。ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【0018】
水溶性ポリマーの平均分子量は、例えば、2,000ないし2,000,000、好ましくは5,000ないし1,000,000ダルトンである。
【0019】
本発明においてとりわけ好ましいアニオン性界面活性剤と水溶性ポリマーの組み合わせはC6〜C18−モノアルキル硫酸とそのNa+またはK+塩、およびポリビニルピロリドンを選択することを特徴とする。好適なモノアルキル硫酸はドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、デシル硫酸ナトリウム、、およびオクチル硫酸ナトリウムである。
【0020】
別の好適なアニオン性界面活性剤と水溶性ポリマーの組み合わせは、胆汁酸とそのNaまたはK塩、およびポリビニルピロリドンを選択することを特徴とする。好適な胆汁酸は、コール酸、タウロコール酸、タウロデスオキシコール酸およびグリココール酸である。
【0021】
低水溶性医薬活性成分はそれ自体公知である。活性成分は、好ましくは室温で固体である。例示し得る一例はスタウロスポリンとその誘導体である。スタウロスポリンの生物学的有効性についてはファブロら(D.Fabbro et al., Anti-Cancer Drug Design (2000), 15, pages 17-28)の「抗増殖作用と抗腫瘍作用とを有するプロテインキナーゼ阻害剤(Protein kinase inhibitors with anti-proliferative and antitumour efficacy)」に記載がある。スタウロスポリンの好適な一例は下記式に相当する。
【化1】
本品の水溶性は<0.1mg/lである。以下、本品をPKC412という。
【0022】
水溶性ポリマー対アニオン性またはカチオン性界面活性剤の重量比は、例えば、10:1ないし1:1、好ましくは5:1ないし1:1、最も好ましくは3:1ないし1:1である。両成分a)およびb)を組合せることにより、界面活性剤としての全使用量を生理学的に許容される範囲に維持することができる。
【0023】
本発明による固形組成物中の低水溶性活性成分の量は、アニオン性および/またはカチオン性界面活性剤と水溶性ポリマーに基づき、0.01ないし30重量%、好ましくは0.01ないし20重量%、最も好ましくは0.1ないし15重量%である。
本発明による固形組成物は、粉末、微細分散顆粒またはフィルムの形状で存在し得る。
【0024】
別の観点において、本発明は本発明による固形組成物の製造方法であって、
a)各成分、(a)アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または(b)アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および(c)少なくとも1種類の低水溶性医薬活性成分を水中で混合、溶解させる工程;
b)固形組成物が得られるまで水分を除去する工程;または
c)各成分、(a)アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または(b)アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および(c)少なくとも1種類の低水溶性医薬活性成分を有機溶媒中に混合溶解させ、次いで、固形組成物が得られるまで溶媒を除去する工程;
からなることを特徴とする製造方法を提供する。
【0025】
一般に、そのpHは4.5と8.0の間、例えば6と7の間、具体的には6.8とする。
混合溶解のためには、該成分を個々に、2種類一組で、または一括して加えることができる。水に混合溶解するに先立ち、酸、アルカリ液またはバッファーを添加して特定のpH値に合わせておくのが得策である。適切なバッファーは、例えば、リン酸バッファーおよびリン酸/クエン酸バッファーである。飽和溶液の形成を促進するために、過剰の成分を使用し、その後に不溶部分を濾去してもよい。溶解は加熱によっても促進し得る。溶液は、有利には、略室温ないし約40℃で形成する。
【0026】
工程c)における適切な不活性溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式、および芳香族炭化水素(ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン)、脂肪族ハロゲン化炭化水素(塩化メチレン、クロロホルム、ジ−およびテトラクロロエタン)、ニトリル(アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル)、エーテル(ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル)、ケトン(アセトン、メチルイソブチルケトン)、カルボン酸エステルおよびラクトン(酢酸エチルまたはメチル、バレロラクトン)、N−置換ラクタム(N−メチルピロリドン)、カルボキサミド(ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド)、非環状尿素(ジメチルイミダゾール)およびスルホキシドとスルホン(ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン)、およびアルコール(メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル)および水である。溶媒は単独または少なくとも2種の溶媒の混合物として使用し得る。混合溶媒は水と少なくとも1種の有機溶媒であり、例えば、エーテルまたはアルコールとの混合溶媒である。
【0027】
水または有機溶媒の除去は既知の方法で実施し得る。適切な方法は、所望により加熱による蒸発、所望により加熱下での減圧蒸発、凍結乾燥(リオフィリゼーション)、噴霧乾燥、または流動床担体上への噴霧などである。
【0028】
工程c)において容器中有機溶媒を除去することにより、固形組成物はフィルムまたは粉末の形状で得られるが、これは短時間で再度水または水性緩衝溶液中に完全に溶解し、数日間安定な僅かに乳白色の系を形成する。この溶液の検査は、活性成分が部分的にまたは完全に溶解するか、または部分的に溶解して、残部または場合によっては活性成分の全量がサブマイクロ範囲(ナノメーターないしマイクロメーター)の径をもつ微粒子の形状で存在し得る。この場合、これらは高度に分散した系であり(分子状またはコロイド状分散液)、その微粒子径は20nmないし5μmの範囲、好ましくは30nmないし2μm、最も好ましくは40nmないし1μmである。投与後の活性成分の吸収は高度分散系の場合であっても保証され、治療の有効性は完全に満足し得るものである。
【0029】
さらなる観点において、本発明は、水溶液であって、(a)本明細書記載の水溶性塩基性ポリマーと組み合せた上記のアニオン性界面活性剤、または(b)本明細書記載の水溶性酸性ポリマーと組み合せた上記のカチオン性界面活性剤、および(c)少なくとも1種類の低水溶性医薬活性成分を水中または有機溶媒中に含んでなることを特徴とする溶液を提供する。
【0030】
成分である界面活性剤とポリマーの組合せは、成分a)およびb)のそれぞれを単独で用いるよりも、相当に大量の活性成分を水および任意のバッファー、例えば、リン酸バッファーに可溶化する。その溶液は光学的に澄明であり、長時間安定で保存可能である。水中での界面活性剤、ポリマーおよび活性成分の量は、水溶液に基づき、重量で1〜30%、好ましくは5〜20%である。有機溶媒中での界面活性剤、ポリマーおよび活性成分の量は、選定した溶媒の溶解能にもよるが、相当に高く、重量で1〜80%、好ましくは5〜50%である。
【0031】
本発明による固形組成物は、所望によりバッファーの存在下で、水に再溶解し得るか、および/または分子状分散液に分散することができる。これらの溶液または高度分散系も同様に安定であり、胃腸管のpH範囲においても安定である。従って、該組成物は明らかに固形剤形の調製に適しており、その剤形は治療有効量の低水溶性医薬活性成分を含有し、胃腸管にて溶解し、その結果、必要な生物学的利用能を保証する。
【0032】
本発明のさらなる目的は、医薬担体に基づく固形剤形、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤または坐剤であって、(a)本明細書記載の水溶性塩基性ポリマーと組み合せた本明細書記載のアニオン性界面活性剤、または(b)本明細書記載の水溶性酸性ポリマーと組み合せた本明細書記載のカチオン性界面活性剤、および治療有効量の低水溶性医薬活性成分からなる固形混合物を含有する固形剤形にある。
【0033】
投与量は活性成分の生理学的有効性、ならびに企図した投与の時間間隔により変わる。一般に、活性成分量は0.1〜500mg、好ましくは1〜100mgである。本発明による固形投与形態はまた微細分散粉末も包含し、噴霧器により経口または経鼻的に投与可能であり、またそのままカプセルに充填することもでき、水またはドリンク剤に溶かして経口投与することも可能である。
【0034】
経口または経腸投与用医薬製剤は、既知方法により、本発明による固形組成物を所望により固形担体と組合わせ、その混合物を任意に顆粒化し、任意に適当な添加剤を加え、そしてこの混合物を錠剤、錠剤コア、カプセル剤、坐剤または粉末剤に処理加工することにより得ることができる。
【0035】
適切な担体は、特に賦形剤、例えば、糖(乳糖、サッカロース、マンニトール、ソルビトール)、セルロースおよびセルロース誘導体、および/またはリン酸カルシウム(リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、デンプン糊などの結合剤(例えば、コーン、コムギ、コメ、またはバレイショデンプン)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンなど;さらに崩壊剤、例えば、デンプン類、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩である。添加剤は主として流動調節剤および潤滑剤であり、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩、およびポリエチレングリコールである。錠剤コアは、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または酸化チタンを含んでなる特に濃厚な糖溶液、または適切な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶コーティングを生じさせるための、フタル酸エチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース調製品を用いて、適切な任意の腸溶コーティングを備えるものである。カプセル剤はハードゼラチンの硬カプセルまたは軟ゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールの封入カプセルであってもよい。硬カプセルは本発明による組成物を粉末または顆粒の形状で含有するものでよく、その場合、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および/または安定化剤を同時に任意に使用してもよい。軟カプセルの場合、活性成分は有利には適切な油状添加剤、例えば、パラフィン油または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁するが、その際には安定化剤および/または抗菌剤を同様に加えてもよい。錠剤、錠剤コーティングおよびカプセル殻には、染料および/または色素を添加して同定確認を改善することもできる。坐剤を製造する際には、潤滑性を上げるために、多くの場合、塊状物を最終形状に圧縮成型する前に、油脂または他の潤滑剤を担体に加える。
【0036】
本発明による水性分子状分散溶液ないしコロイド状分散溶液は、所望により噴霧器を使用するが、経鼻または眼科での使用に、局所塗布に、または非経口投与、例えば、筋肉内または静脈内投与に適している。等張溶液が好適である。溶液は一般にアンプルまたはバイアルに充填する。担体物質、例えば、マンニトールを溶液に加えてもよい。該溶液は無菌化し、かつ添加剤、例えば、浸透圧調整用電解質塩、保存剤、安定化剤および湿潤剤、生理学的に許容される有機溶媒、粘稠性増強物質(カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、およびゼラチンなど)、およびバッファーを含有してもよい。本発明による粉末剤、とりわけ凍結乾燥剤はそれ自体を容器に充填し、経鼻または眼科投与、局所塗布、または非経口投与、例えば、筋肉内または静脈内投与に際し、水性溶液および場合によりコロイド状溶液として使用する直前に調製できるようにする。
【0037】
以下に、本発明の組成物についてのみ実施例を記載する。
A)水溶液および有機溶媒溶液の調製
【0038】
実施例A1
ポリビニルピロリドン(PVP K30、BASF)10mg/ml、ドデシル硫酸ナトリウム10mg/ml、および過剰のPKC412を25℃で水またはリン酸バッファー(pH6.8;13.96gのNa2HPO4×2H2Oおよび10.23gのNaH2PO4×2H2Oを1Lの水に溶解)に添加する。この混合物を24時間撹拌し、ポリマーと界面活性剤を完全に溶解させ、その混合物を濾過する(シリンジ・フィルター、0.2μm)。PKC412を4.1mg/ml含有する澄明な溶液を得る。この溶液は1年間の保存後にも不変である。
【0039】
実施例A2〜A10
実施例A1の手法に従う。ポリマー、界面活性剤およびその量(mg/ml)を表1に示す。安定で保存可能な澄明溶液を得る。
【0040】
【表1】
【0041】
略号:PVPはBASFから入手のポリビニルピロリドンである。K30、K12などの記載は平均分子量をいう;K30は30,000ダルトンを意味し、K12は12,000ダルトンを意味する。
【0042】
実施例A11
ポリビニルピロリドン(PVPK30、BASF)40mg/ml、ドデシル硫酸ナトリウム20mg/ml、および8mg/mlのPKC412を25℃で水に加える。この混合物を24時間撹拌し、それによって澄明な溶液を得て、濾過する(シリンジ・フィルター、0.2μm)。この溶液は1年間の保存後にも不変である。
【0043】
実施例A12〜A13
実施例A11の手法に従う。ポリマー、界面活性剤およびその量(mg/ml)を表2に示す。安定で保存可能な澄明溶液を得る。
【0044】
【表2】
【0045】
実施例A14
エタノール溶液
ポリビニルピロリドン(PVPK30、BASF)80mg/ml、タウロコール酸ナトリウム40mg/ml、および16mg/mlのPKC412を撹拌下40℃でエタノールに溶解する。澄明で安定な溶液を得る。
【0046】
実施例A15〜A17
実施例A14の手法に従う。ポリマー、界面活性剤およびその量(mg/ml)を表3に示す。安定で保存可能な澄明溶液を得る。
【0047】
【表3】
B)固形組成物の調製
【0048】
実施例B1
粉末剤を製造するための凍結乾燥
実施例A11〜A13で得られる溶液を、容器に約8mmの充填レベルまで入れ、凍乾機デルタ1−24KD(ゲフリールトロックヌングスアンラーゲン・クリスト、オステローデ・アン・ハルツ、ドイツ(Gefriertrocknungsanlagen Christ, Osterode am Harz, Germany))により下記凍結乾燥プログラムに従い、凍結乾燥する。
【0049】
【表4】
【0050】
得られる粉末剤を、水性媒体中で1分未満ゆるやかに振盪することにより完全に再溶解させる。該粉末はさらに処理するために、平均メッシュサイズが250μmのふるいで篩過する。
【0051】
実施例B2
粉末剤を製造するための蒸発
実施例A14〜A17で得られる溶液の溶媒の大部分は、最初に水ジェットポンプを備えたビュッキー(Buechi)RE111ロータリーエバポレーター(ビュッキー・ラボルゲレート−テクニク、フロウイル(Buechi Laborgeraete-Technik, Flawil)、スイス)により除去する。蒸発残渣は次いで真空乾燥機(サルヴィス、ロットクロイツ(Salvis, Rotkreuz)、スイス)により40℃、25〜10ミリバールで約12時間予備乾燥し、次いで平均メッシュサイズが500μmのふるいで篩過する。最終乾燥は上記の条件下で一定の重量に達するまで再度実施する。
【0052】
C)カプセル剤および錠剤の調製
実施例C1
カプセル剤の調製
実施例A11に従い製造し、次いで実施例B1により乾燥した粉末を使用する。25mgのPKC412を含有する対応量を、無色透明の硬ゼラチンカプセル(カプセルサイズ00)(ボルネンのカプスゲル(Bornem, Capsugel)、ベルギー)に充填する。
【0053】
実施例C2
カプセル剤の調製
実施例A14に従い製造し、次いで実施例B2により乾燥した粉末を使用する。25mgのPKC412を含有する対応量を、無色透明の硬ゼラチンカプセル(カプセルサイズ1)(ボルネンのカプスゲル(Bornem, Capsugel)、ベルギー)に充填する。
【0054】
実施例C3
粉末剤の予備圧縮
打錠機EK0(コルシュ(Korsch)、ベルリン)により予備圧縮を実施する。破断力のチェックは錠剤テスター6D(シュロイニガー、ソロサーン(Schleuniger, Solothurn)、スイス)にて行う。
実施例A11に従い製造し、次いで実施例B1により処理した粉末は、破断力約10〜15Nの中間圧縮ケーキに圧縮し、次いで平均メッシュサイズ1mmのふるい上で破砕する。
【0055】
実施例C4〜C5
錠剤の調製
錠剤の調製は打錠機EK0(コルシュ(Korsch)、ベルリン)を用いて実施する。破断力のチェックは錠剤テスター6D(シュロイニガー、ソロサーン(Schleuniger, Solothurn)、スイス)にて行う。
実施例C3の粉末剤は活性成分含有粉末として使用する。
【0056】
表4に従い、活性成分含有粉末、微結晶セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドンの対応量をチューブラ(Tubula)ミキサーにより5分間50rpmで予備混合する。次いで、この混合物をメッシュサイズ1mmのふるいに通す。次いで、表5の量のステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに5分間撹拌を続ける。この混合物を直径9mmの円形錠剤に打錠する。破断力35〜40N、重量320mg。
【0057】
【表5】
【0058】
実施例C6
錠剤の調製
単回投与量25mgのPKC412を含む錠剤は、打錠機EK0(コルシュ(Korsch)、ベルリン)を用いて調製する。破断力のチェックは錠剤テスター6D(シュロイニガー、ソロサーン(Schleuniger, Solothurn)、スイス)にて行う。
使用する活性成分含有粉末剤は実施例A14に従い製造し、次いで実施例B2により処理した粉末である。
【0059】
表6に従い、活性成分含有粉末および微結晶セルロースの対応量をチューブラ(Tubula)ミキサーにより5分間50rpmで予備混合する。次いで、この混合物をメッシュサイズ0.5mmのふるいに通す。次いで、表6の量のステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに5分間撹拌を続ける。この混合物を直径12mmの円形錠剤に打錠する。破断力35〜40N、重量500mg。
【0060】
【表6】
【0061】
D)応用例
実施例D1
カプセル剤の溶解挙動
溶解挙動テストに使用した媒体は、米国薬局方(USP)XXIV(SIFmod)の「模擬腸液、TS」による界面活性剤不含有改変媒体1リットルである。KH2PO4はNaH2PO4に置き換える。パンクレアチンは添加せず(pH6.8)。
溶解テストはUSPXXIVの「パドル法」に従い、37℃にてゾータックスAT6(ゾータックス(Sotax)、バーゼル、スイス)による撹拌速度50rpmで実施する。カプセルをテフロン被覆シンカー(ATN、プァッフェンハイム(Pfaffenheim)、フランス)に入れ、溶解容器の底部に残るようにする。未処理PKC412の比較し得る溶解度は25mg投与量に基づき、理論含有量の<0.4%である。
【0062】
実施例C1およびC2による25mgPKC412のカプセル3個それぞれから放出される活性成分の平均量を、理論含有量の百分率として表7に示す。
【0063】
【表7】
【0064】
実施例D2
錠剤の溶解挙動
溶解挙動テストに使用した媒体は、米国薬局方(USP)XXIV(SIFmod)の「模擬腸液、TS」による界面活性剤不含有改変媒体1リットルである。KH2PO4はNaH2PO4に置き換える。パンクレアチンは添加せず(pH6.8)。
溶解テストはUSPXXIVの「パドル法」に従い、37℃にてゾータックスAT6(ゾータックス(Sotax)、バーゼル、スイス)による撹拌速度50rpmで実施する。錠剤を加え、放出された活性成分量を分析した。未処理PKC412の比較し得る溶解度は25mg投与量に基づき、理論含有量の<0.4%である。
【0065】
実施例C4〜C6による25mgPKC412の錠剤3個それぞれから放出される活性成分の平均量を、理論含有量の百分率として表8に示す。
【0066】
【表8】
【0067】
実施例E1
生物学的利用能テスト
相対的生物学的利用能の検討においては、軟ゼラチンカプセル(対照)における液状自然分散性製剤に対して、実施例C1およびC2によるカプセル剤について試験する。この検討は9頭のオス・ビーグル犬(年齢:1〜11歳;体重:9〜12kg)により交差デザインに従って実施する。
各イヌに各製剤のカプセル2個を1回の用量(50mgのPKC412に相当)として咽頭投与し、脱ミネラル水約20mlで洗いこむ。血液サンプルを投与前および投与後15分、30分、45分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、10時間、24時間、30時間、および48時間目に採取し、血漿中PKC412濃度を定量する。この生物学的利用能の検討結果を表9に示す。
【0068】
表9:軟ゼラチンカプセル(対照)における自然分散性製剤に対しての、実施例C1およびC2によるカプセル剤の生物学的利用能の検討結果。これらの値は平均値であり、CV%は括弧内に示す(n=9)。
【表9】
【0069】
血漿濃度はすべての製剤において1時間ないし2時間後(tmax)に急速に最大値(Cmax)に達する。他の薬物動態パラメータ(Cmax/用量、AUC(0〜48時間/用量)は、実施例2および対照によるカプセル剤でのPKC412の吸収は非常に類似しているが、実施例C1によるカプセルでは同様に高いが僅かに低いことを示している。さらに、実施例C1によるカプセルでのCmax/用量またはAUC(0〜48時間)/用量の変動値は他の2種のカプセル剤でよりも高い。これら3種のカプセル製剤の生物学的利用能の順序は以下の通りである。
【数1】
【0070】
要約すると、低水溶性活性成分PKC412は種々の工程を用いて、ポリマーと界面活性剤により固形粉末剤に処理加工することができ、水性媒体と接触した場合、これらの粉末剤は活性成分PKC412を迅速に拡散させ、それを溶解した形状に維持することができる。この粉末剤はさらに処理加工してカプセル剤または錠剤とし得るが、これらはインビトロで急速な活性成分放出性を示し、インビボではイヌにおいて、軟ゼラチンカプセル(対照)における自然分散性製剤に匹敵する生物学的利用能をもち得る。
Claims (15)
- 固形の組成物であって、(a)水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または(b)水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および(c)少なくとも1種類の低水溶性医薬活性成分を含んでなる、組成物。
- アニオン性界面活性剤が有機酸およびその生理学的に許容される塩から選択される請求項1に記載の組成物であって、疎水性置換基を有し、そして該カチオン性界面活性剤が長鎖炭化水素基を有する生理学的に許容されるオニウム塩から選択される、組成物。
- 水溶性塩基性ポリマーが繰り返し単位中にアミド基またはアミン基を含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- ポリマーが、ポリリジン、ポリビニルピロリドン、所望により部分的にまたは全体としてメチル化またはC1〜C6アシル化されていてもよいポリビニルアミン、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリ−N−メチル−もしくはポリ−N−ジメチルアクリル−もしくはメタアクリルアミド、およびポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)からなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。
- 水溶性塩基性ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項1に記載の組成物。
- アニオン性界面活性剤が硫酸C6〜C18−モノアルキルまたはそのNa+もしくはK+塩であり、そして水溶性塩基性ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項1に記載の組成物。
- 低水溶性医薬活性成分がスタウロスポリンである、請求項6に記載の組成物。
- 水溶性ポリマーとアニオン性またはカチオン性界面活性剤との比が10:1ないし1:1である、請求項1に記載の組成物。
- 低水溶性活性成分の量が、アニオン性またはカチオン性界面活性剤および水溶性ポリマーに基づき、0.01ないし30重量%である、請求項1に記載の組成物。
- 粉末、微細拡散顆粒、またはフィルムの形状で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の固形組成物の製造方法であって、
a)各成分、(a)アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または(b)アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および(c)少なくとも1種類の低水溶性活性成分を水中で混合、溶解させる工程;
b)固形組成物が得られるまで水分を除去する工程;または
c)各成分、(a)アニオン性界面活性剤と水溶性塩基性ポリマー、または(b)アニオン性界面活性剤と水溶性酸性ポリマー、および(c)少なくとも1種類の低水溶性活性成分を有機溶媒中に混合、溶解させ、次いで、固形組成物が得られるまで溶媒を除去する工程;
を含んでなる、製造方法。 - (a)水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または(b)水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および(c)少なくとも1種類の低水溶性医薬活性成分を水中または有機溶媒中に含んでなる、溶液。
- 眼投与、経鼻投与または非経口投与用である、請求項13に記載の水溶液。
- 医薬担体に基づく固形剤形であって、(a)水溶性塩基性ポリマーと組み合せたアニオン性界面活性剤、または(b)水溶性酸性ポリマーと組み合せたカチオン性界面活性剤、および治療有効量の低水溶性医薬活性成分からなる固形混合物を含有する固形剤形。
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