JP2000256195A - ニフェジピン小丸薬およびニフェジピン小丸薬の調製方法 - Google Patents
ニフェジピン小丸薬およびニフェジピン小丸薬の調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ニフェジピン製剤の調製を容易にし、製造コ
ストを下げること。 【解決手段】 ニフェジピン小丸薬を新しいニフェジピ
ンの輸送方法とする。カプセルにいれて、飲みやすくす
ることができる。ニフェジピン小丸薬は、ペレットの組
成物と構造形態によって急速放出型または緩慢放出型の
ニフェジピン製剤とする。また、新しいニフェジピン小
丸薬は、従来の顆粒製造設備で製造する。
ストを下げること。 【解決手段】 ニフェジピン小丸薬を新しいニフェジピ
ンの輸送方法とする。カプセルにいれて、飲みやすくす
ることができる。ニフェジピン小丸薬は、ペレットの組
成物と構造形態によって急速放出型または緩慢放出型の
ニフェジピン製剤とする。また、新しいニフェジピン小
丸薬は、従来の顆粒製造設備で製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ニフェジピンの経
口製剤とその調製方法に関するもので、特に、経口投与
すると、ニフェジピンが素早くかつ長時間にわたって放
出される形式のニフェジピン小丸薬とその調製方法であ
る。
口製剤とその調製方法に関するもので、特に、経口投与
すると、ニフェジピンが素早くかつ長時間にわたって放
出される形式のニフェジピン小丸薬とその調製方法であ
る。
【０００２】
【従来の技術】ニフェジピン、つまり1,4-ジヒドロ-2,6
-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステルは、ジヒドロピリジンから得られ、血
液循環に作用する活性物質として知られている。ニフェ
ジピンは、冠状動脈血管拡張剤またはカルシウム拮抗剤
として、冠状循環不全や狭心症の治療に汎用されてい
る。
-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)ピリジンジカルボン酸
ジメチルエステルは、ジヒドロピリジンから得られ、血
液循環に作用する活性物質として知られている。ニフェ
ジピンは、冠状動脈血管拡張剤またはカルシウム拮抗剤
として、冠状循環不全や狭心症の治療に汎用されてい
る。
【０００３】ニフェジピンは、水に対して１：200,000
しか溶けない難水溶性の物質であるが、エタノールやグ
リセロールには微量に溶け、さらに、クロロホルムやア
セトンには比較的溶けやすい。ただし、溶解度は低いた
め、ニフェジピンは、ポリエチレングリコール（PE
G）、ポリビニルピロリドン（PVP）またはセルロースエ
ステルのような親水性ポリマーに埋め込む必要がある。
例えば、それはPEGの溶融型に溶けるならば固溶体を生
産するか、PVPにおいて適当な溶剤を加え、さらに溶剤
を除去して、非常に細かい形態を持つ共同沈殿体とす
る。
しか溶けない難水溶性の物質であるが、エタノールやグ
リセロールには微量に溶け、さらに、クロロホルムやア
セトンには比較的溶けやすい。ただし、溶解度は低いた
め、ニフェジピンは、ポリエチレングリコール（PE
G）、ポリビニルピロリドン（PVP）またはセルロースエ
ステルのような親水性ポリマーに埋め込む必要がある。
例えば、それはPEGの溶融型に溶けるならば固溶体を生
産するか、PVPにおいて適当な溶剤を加え、さらに溶剤
を除去して、非常に細かい形態を持つ共同沈殿体とす
る。
【０００４】ニフェジピンは、薬物治療の形態によっ
て、一般的に２種類の輸送方法がある。つまり急速放出
型と緩慢放出型である。急性狭心症に対しては、短時間
に血漿中のニフェジピン濃度を高くする必要がある。こ
のため、急速に放出されるニフェジピン製剤が望まし
い。一方、高血圧に対しては、血漿中のニフェジピン濃
度を低く維持する必要があり、緩慢に放出されるニフェ
ジピン製剤が望ましい。
て、一般的に２種類の輸送方法がある。つまり急速放出
型と緩慢放出型である。急性狭心症に対しては、短時間
に血漿中のニフェジピン濃度を高くする必要がある。こ
のため、急速に放出されるニフェジピン製剤が望まし
い。一方、高血圧に対しては、血漿中のニフェジピン濃
度を低く維持する必要があり、緩慢に放出されるニフェ
ジピン製剤が望ましい。
【０００５】現在使用されている急速放出型ニフェジピ
ン製剤には、ポリアルカングリコールおよびポリオキシ
エチレンエステルの少なくともいずれか一方を含むニフ
ェジピン水溶液または含水アルコール溶液を、ソフトカ
プセルに充填したものである（米国特許4,978,533号と
5,200,192号を参照）。一方、緩慢放出型のニフェジピ
ンは、ポリビニルピロリジン（PVP）に溶解したニフェ
ジピンの微結晶顆粒である（米国特許5,145,683号を参
照）。
ン製剤には、ポリアルカングリコールおよびポリオキシ
エチレンエステルの少なくともいずれか一方を含むニフ
ェジピン水溶液または含水アルコール溶液を、ソフトカ
プセルに充填したものである（米国特許4,978,533号と
5,200,192号を参照）。一方、緩慢放出型のニフェジピ
ンは、ポリビニルピロリジン（PVP）に溶解したニフェ
ジピンの微結晶顆粒である（米国特許5,145,683号を参
照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の２種類
のニフェジピンは、調製が難しく、製造コストに大きな
影響を与えるという問題がある。そこで、本発明は、ニ
フェジピン製剤の製造コストを低くすることを、目的と
する。
のニフェジピンは、調製が難しく、製造コストに大きな
影響を与えるという問題がある。そこで、本発明は、ニ
フェジピン製剤の製造コストを低くすることを、目的と
する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明は、ニフェジピン小丸薬を、新しいニフェジ
ピンの輸送方法とするようにしている。カプセルにいれ
ることで、飲みやすくすることができる。ニフェジピン
小丸薬は、ペレットの組成物と構造形態によって、急速
放出型または緩慢放出型のニフェジピン製剤とする。こ
のほか、新しいニフェジピン小丸薬は、グラット（Glat
t）やフットリン（Huttlin）のような従来の顆粒製造設
備で製造できる。このため、製造コストを低減すること
ができる。
め、本発明は、ニフェジピン小丸薬を、新しいニフェジ
ピンの輸送方法とするようにしている。カプセルにいれ
ることで、飲みやすくすることができる。ニフェジピン
小丸薬は、ペレットの組成物と構造形態によって、急速
放出型または緩慢放出型のニフェジピン製剤とする。こ
のほか、新しいニフェジピン小丸薬は、グラット（Glat
t）やフットリン（Huttlin）のような従来の顆粒製造設
備で製造できる。このため、製造コストを低減すること
ができる。
【０００８】最初の実施例として、急速放出型ニフェジ
ピン小丸薬を提供する。前記のニフェジピン小丸薬に
は、顆粒核と前記顆粒核に塗布されたニフェジピン
塗布層を含む。このニフェジピン小丸薬は、経口投与が
できるものである。
ピン小丸薬を提供する。前記のニフェジピン小丸薬に
は、顆粒核と前記顆粒核に塗布されたニフェジピン
塗布層を含む。このニフェジピン小丸薬は、経口投与が
できるものである。
【０００９】顆粒核には、水溶性または非水溶性の賦形
剤と医薬上使えるキャリアを含むことができる。水溶性
の賦形剤には、マンノース、グラクトース、グルコー
ス、フラクトース、スクロース、ラクトーゼ、マルトー
ス、デキシトリン、グリコーゲン、イヌリンのうち少な
くとも１種類を含む。非水溶性賦形剤は、スターチ、微
結晶セルロース、タルクのうち少なくとも１種類を含
む。より好ましい医学的に使えるキャリアはスクロース
である。
剤と医薬上使えるキャリアを含むことができる。水溶性
の賦形剤には、マンノース、グラクトース、グルコー
ス、フラクトース、スクロース、ラクトーゼ、マルトー
ス、デキシトリン、グリコーゲン、イヌリンのうち少な
くとも１種類を含む。非水溶性賦形剤は、スターチ、微
結晶セルロース、タルクのうち少なくとも１種類を含
む。より好ましい医学的に使えるキャリアはスクロース
である。
【００１０】ニフェジピン塗布層には、有機溶剤に溶け
る有効量のニフェジピンを含む。より望ましい有機溶剤
には、アセトン、エタノール、イソプロパノールが含ま
れる。ニフェジピンを溶かすより望ましい有機溶剤に
は、混合比が１：１．１〜１：４の範囲の体積混合比を
持つアセトンとエタノールの混合物が含まれる。アセト
ンとエタノールの混合物に０〜３０体積％の蒸留水を添
加することもできる。
る有効量のニフェジピンを含む。より望ましい有機溶剤
には、アセトン、エタノール、イソプロパノールが含ま
れる。ニフェジピンを溶かすより望ましい有機溶剤に
は、混合比が１：１．１〜１：４の範囲の体積混合比を
持つアセトンとエタノールの混合物が含まれる。アセト
ンとエタノールの混合物に０〜３０体積％の蒸留水を添
加することもできる。
【００１１】有機溶剤に溶かしたニフェジピンは、乳化
剤、結合剤、分散剤を含む乳化した分散懸濁液と混合す
ることができる。より望ましい乳化剤には、ポロキサマ
ー１８８（Poloxamer188）、トウィーン８０（Tween8
0）およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。より望
ましい結合剤には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが含まれる。より望ましい
分散剤には、ラクトース、スクロース、フルクトース、
マルトース、マンノース、グルコースおよび分子量が4,
000、6,000、8,000および20,000のポリエチレングリコ
ール（PEG）である。
剤、結合剤、分散剤を含む乳化した分散懸濁液と混合す
ることができる。より望ましい乳化剤には、ポロキサマ
ー１８８（Poloxamer188）、トウィーン８０（Tween8
0）およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。より望
ましい結合剤には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが含まれる。より望ましい
分散剤には、ラクトース、スクロース、フルクトース、
マルトース、マンノース、グルコースおよび分子量が4,
000、6,000、8,000および20,000のポリエチレングリコ
ール（PEG）である。
【００１２】様々な分子量のPEGのうち、最も望ましい
のは分子量20,000のPEGである。乳化した分散懸濁液を
形成するニフェジピン塗布層を採用するとき、成分の相
対量（重量％）は、ニフェジピン0.04〜0.14％、乳化剤
１〜７％、結合剤0.4〜７％、分散剤0.9〜11％、有機溶
剤７〜15％、蒸留水４〜10％である。より望ましいニフ
ェジピン小丸薬組成物は20〜70重量％の顆粒核、３〜15
重量％のニフェジピン、１〜20重量％の乳化剤、１〜20
重量％の結合剤、および１〜30重量％の分散剤を含む。
のは分子量20,000のPEGである。乳化した分散懸濁液を
形成するニフェジピン塗布層を採用するとき、成分の相
対量（重量％）は、ニフェジピン0.04〜0.14％、乳化剤
１〜７％、結合剤0.4〜７％、分散剤0.9〜11％、有機溶
剤７〜15％、蒸留水４〜10％である。より望ましいニフ
ェジピン小丸薬組成物は20〜70重量％の顆粒核、３〜15
重量％のニフェジピン、１〜20重量％の乳化剤、１〜20
重量％の結合剤、および１〜30重量％の分散剤を含む。
【００１３】本発明の第２の実施例では、緩慢放出型の
ニフェジピン小丸薬を提供する。前記の小丸薬は、顆
粒核、顆粒核を覆うニフェジピン塗布層、そしてニ
フェジピン塗布層を覆う表面塗布層を含む。
ニフェジピン小丸薬を提供する。前記の小丸薬は、顆
粒核、顆粒核を覆うニフェジピン塗布層、そしてニ
フェジピン塗布層を覆う表面塗布層を含む。
【００１４】顆粒核とニフェジピン塗布層の化学組成物
は、最初の実施例と同じである。表面塗布層は、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロー
スのうち少なくとも１種類を含む。表面塗布層は、この
ほか、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよびフタル
酸ジエチルのうち少なくとも１種類をさらに含むことが
できる。
は、最初の実施例と同じである。表面塗布層は、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロー
スのうち少なくとも１種類を含む。表面塗布層は、この
ほか、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよびフタル
酸ジエチルのうち少なくとも１種類をさらに含むことが
できる。
【００１５】本発明の第３の実施例では、第１実施例と
第２実施例で示したニフェジピン小丸薬の調製方法を提
供する。第１実施例で示したニフェジピン小丸薬の調製
方法は、顆粒核を作成する、ニフェジピン塗布層を
顆粒核に噴霧するという手順を含む。第２実施例で示し
たニフェジピン小丸薬の調製方法はさらに、ニフェジピ
ン塗布層の上に表面塗布層を噴霧するというステップを
加える。
第２実施例で示したニフェジピン小丸薬の調製方法を提
供する。第１実施例で示したニフェジピン小丸薬の調製
方法は、顆粒核を作成する、ニフェジピン塗布層を
顆粒核に噴霧するという手順を含む。第２実施例で示し
たニフェジピン小丸薬の調製方法はさらに、ニフェジピ
ン塗布層の上に表面塗布層を噴霧するというステップを
加える。
【００１６】顆粒核の調製手順は、以下の通りである。
まず、ポリビニルピロリドンをイソプロパノールのよ
うな有機溶剤に溶かす。次に、前記の溶解したポリビ
ニルピロリドンと蒸留水を混合して結合溶液を形成す
る。次に、医薬上使えるキャリアと賦形剤を顆粒製造
設備に入れて混合する（回転法）。次に、前記の結合
溶液を顆粒製造設備にある噴霧ノズルから前記の医薬上
使えるキャリアと賦形剤の上に噴霧する。こうして形成
された新しい顆粒核は、顆粒製造設備内において濾過ま
たは加熱された空気で乾燥することができる。より望ま
しい顆粒製造設備としては、グラット（Glatt）やフッ
トリン（Huttlin）が製造したものとする。
まず、ポリビニルピロリドンをイソプロパノールのよ
うな有機溶剤に溶かす。次に、前記の溶解したポリビ
ニルピロリドンと蒸留水を混合して結合溶液を形成す
る。次に、医薬上使えるキャリアと賦形剤を顆粒製造
設備に入れて混合する（回転法）。次に、前記の結合
溶液を顆粒製造設備にある噴霧ノズルから前記の医薬上
使えるキャリアと賦形剤の上に噴霧する。こうして形成
された新しい顆粒核は、顆粒製造設備内において濾過ま
たは加熱された空気で乾燥することができる。より望ま
しい顆粒製造設備としては、グラット（Glatt）やフッ
トリン（Huttlin）が製造したものとする。
【００１７】ニフェジピン塗布層の調製方法は、以下の
手順を含むものである。まず、ニフェジピンを有機溶
剤に溶かす。次に、前記の溶解したニフェジピンを前
記顆粒核の上に噴霧する。より望ましい方法では、溶解
したニフェジピンを結合剤、乳化剤、分散剤を混合した
乳化された分散懸濁液に混合し、ニフェジピン塗布溶液
とし、さらにニフェジピン塗布溶液を顆粒核に噴霧す
る。この方法は、いかなる従来の顆粒製造設備内でも行
うことができる。
手順を含むものである。まず、ニフェジピンを有機溶
剤に溶かす。次に、前記の溶解したニフェジピンを前
記顆粒核の上に噴霧する。より望ましい方法では、溶解
したニフェジピンを結合剤、乳化剤、分散剤を混合した
乳化された分散懸濁液に混合し、ニフェジピン塗布溶液
とし、さらにニフェジピン塗布溶液を顆粒核に噴霧す
る。この方法は、いかなる従来の顆粒製造設備内でも行
うことができる。
【００１８】表面塗布層の調製方法は、以下の手順を含
むものである。まず、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、およびエチルセルロースのうち少なくとも１
種類を含む表面塗布物質を、エタノールまたは蒸留水に
溶かす。次に、前記のエタノールまたは蒸留水に溶か
した表面塗布物質を前記ニフェジピン小丸薬のニフェジ
ピン塗布層の上に噴霧する。この方法は、さらに、クエ
ン酸トリエチル、トリアセチンまたはフタル酸ジエチル
を表面塗布物質に添加するステップを含むこともでき
る。
むものである。まず、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、およびエチルセルロースのうち少なくとも１
種類を含む表面塗布物質を、エタノールまたは蒸留水に
溶かす。次に、前記のエタノールまたは蒸留水に溶か
した表面塗布物質を前記ニフェジピン小丸薬のニフェジ
ピン塗布層の上に噴霧する。この方法は、さらに、クエ
ン酸トリエチル、トリアセチンまたはフタル酸ジエチル
を表面塗布物質に添加するステップを含むこともでき
る。
【００１９】A.急速放出型ニフェジピン小丸薬 この実施例で述べる急速放出型ニフェジピン小丸薬に
は、顆粒核とニフェジピン塗布層を含む。顆粒核
は、主に賦形剤と医薬上使えるキャリアとを含む。賦形
剤は、水溶性でも非水溶性でもよい。水溶性賦形剤に
は、マンノース、グラクトース、グルコース、フラクト
ース、スクロース、ラクトース、マルトース、デキシト
リン、グリコーゲン、イヌリンがある。いかなる水溶性
糖類（単独またはいかなる組合せ）も使用することがで
きるが、より望ましい水溶性賦形剤は、スクロースとラ
クトースである。非水溶性賦形剤には、スターチ、微結
晶セルロース、タルクがあるが、これに限られない。こ
れらの賦形剤は、単独またはいかなる組合せでも使用で
きる。非水溶性賦形剤を含む顆粒核の調製に必要な物質
は、例１の(i)で説明する。より好ましい医薬的に使え
るキャリアは、スクロースである。水溶性賦形剤を含む
顆粒核の調製に必要な物質は、例３の(i)で説明する。
は、顆粒核とニフェジピン塗布層を含む。顆粒核
は、主に賦形剤と医薬上使えるキャリアとを含む。賦形
剤は、水溶性でも非水溶性でもよい。水溶性賦形剤に
は、マンノース、グラクトース、グルコース、フラクト
ース、スクロース、ラクトース、マルトース、デキシト
リン、グリコーゲン、イヌリンがある。いかなる水溶性
糖類（単独またはいかなる組合せ）も使用することがで
きるが、より望ましい水溶性賦形剤は、スクロースとラ
クトースである。非水溶性賦形剤には、スターチ、微結
晶セルロース、タルクがあるが、これに限られない。こ
れらの賦形剤は、単独またはいかなる組合せでも使用で
きる。非水溶性賦形剤を含む顆粒核の調製に必要な物質
は、例１の(i)で説明する。より好ましい医薬的に使え
るキャリアは、スクロースである。水溶性賦形剤を含む
顆粒核の調製に必要な物質は、例３の(i)で説明する。
【００２０】ニフェジピン塗布層には、有効量のニフェ
ジピンが含まれる。ニフェジピンは、水に溶けないた
め、有機溶剤に溶かす必要がある。ニフェジピンは、ア
セトン、エタノール、イソプロパノールなどの有機溶剤
と混合することができるが、より望ましい有機溶剤は、
混合比が１：１．１〜１：４の体積混合比を持つアセト
ンとエタノールの混合物である。有機混合物には、０〜
３０体積の蒸留水を添加することもできる。
ジピンが含まれる。ニフェジピンは、水に溶けないた
め、有機溶剤に溶かす必要がある。ニフェジピンは、ア
セトン、エタノール、イソプロパノールなどの有機溶剤
と混合することができるが、より望ましい有機溶剤は、
混合比が１：１．１〜１：４の体積混合比を持つアセト
ンとエタノールの混合物である。有機混合物には、０〜
３０体積の蒸留水を添加することもできる。
【００２１】有機溶剤に溶かしたニフェジピンは、乳化
剤、結合剤、分散剤を含む乳化した分散懸濁液と混合す
ることがより望ましい。乳化剤には、ポロキサマー１８
８（Poloxamer188）、トウィーン８０（Tween80）およ
びラウリル硫酸ナトリウムがある。結合剤には、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スがある。分散剤には、ラクトース、スクロース、フル
クトース、マルトース、マンノース、グルコースおよび
分子量が4,000、6,000、8,000および20,000のポリエチ
レングリコール（PEG）があり、任意の組合せと量で使
用できる。顆粒核が１に対してニフェジピン塗布層の成
分の相対量（重量％）が、ニフェジピン0.04〜0.14％、
乳化剤１〜７％、結合剤0.4〜７％、分散剤0.9〜11％、
有機溶剤７〜15％、蒸留水4〜10％である時、最も望ま
しい結果が得られる。ニフェジピン塗布層調製の詳細な
記述は、例１〜５の(ii)で行う。
剤、結合剤、分散剤を含む乳化した分散懸濁液と混合す
ることがより望ましい。乳化剤には、ポロキサマー１８
８（Poloxamer188）、トウィーン８０（Tween80）およ
びラウリル硫酸ナトリウムがある。結合剤には、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スがある。分散剤には、ラクトース、スクロース、フル
クトース、マルトース、マンノース、グルコースおよび
分子量が4,000、6,000、8,000および20,000のポリエチ
レングリコール（PEG）があり、任意の組合せと量で使
用できる。顆粒核が１に対してニフェジピン塗布層の成
分の相対量（重量％）が、ニフェジピン0.04〜0.14％、
乳化剤１〜７％、結合剤0.4〜７％、分散剤0.9〜11％、
有機溶剤７〜15％、蒸留水4〜10％である時、最も望ま
しい結果が得られる。ニフェジピン塗布層調製の詳細な
記述は、例１〜５の(ii)で行う。
【００２２】より望ましいニフェジピン小丸薬組成物
は、20〜70重量％の顆粒核、3〜15重量％のニフェジピ
ン、1〜20重量％の乳化剤、1〜20重量％の結合剤、およ
び1〜30重量％の分散剤を含む。
は、20〜70重量％の顆粒核、3〜15重量％のニフェジピ
ン、1〜20重量％の乳化剤、1〜20重量％の結合剤、およ
び1〜30重量％の分散剤を含む。
【００２３】B.緩慢放出型ニフェジピン小丸薬 急速放出型ニフェジピン小丸薬のニフェジピン塗布層の
上に表面塗布層を添加すると、緩慢放出型ニフェジピン
小丸薬にすることができる。表面塗布層は、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの
うち少なくとも１種類を含む。表面塗布層の柔軟性を向
上するため、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよび
フタル酸ジエチルなどの可塑剤のうち少なくとも１種類
をさらに含むことができる。表面塗布層の調製に必要な
物質については、例６で説明する。
上に表面塗布層を添加すると、緩慢放出型ニフェジピン
小丸薬にすることができる。表面塗布層は、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの
うち少なくとも１種類を含む。表面塗布層の柔軟性を向
上するため、クエン酸トリエチル、トリアセチンおよび
フタル酸ジエチルなどの可塑剤のうち少なくとも１種類
をさらに含むことができる。表面塗布層の調製に必要な
物質については、例６で説明する。
【００２４】C.急速放出型と緩慢放出型ニフェジピン小
丸薬の調製方法 ニフェジピン小丸薬はグラット（Glatt）やフットリン
（Huttlin）のような従来の顆粒製造設備で調製でき
る。ニフェジピン小丸薬の調製方法は、次の通りであ
る。まず、回転しながら、噴霧ノズルから流体物質ま
たは懸濁液を（回転ドラム内の）賦形剤または錠剤の上
に噴霧し、濡れた小丸薬を作成する。次に、濾過また
は加熱された空気、あるいは保護された気体を回転ドラ
ムに吹き入れて小丸薬を乾燥させる。第２実施例で示し
たニフェジピン小丸薬の調製方法は、さらに、ニフェジ
ピン塗布層の上に表面塗布層を噴霧するというステップ
がある。顆粒核の詳細な調製方法については、例１と例
３の(i)で説明する。
丸薬の調製方法 ニフェジピン小丸薬はグラット（Glatt）やフットリン
（Huttlin）のような従来の顆粒製造設備で調製でき
る。ニフェジピン小丸薬の調製方法は、次の通りであ
る。まず、回転しながら、噴霧ノズルから流体物質ま
たは懸濁液を（回転ドラム内の）賦形剤または錠剤の上
に噴霧し、濡れた小丸薬を作成する。次に、濾過また
は加熱された空気、あるいは保護された気体を回転ドラ
ムに吹き入れて小丸薬を乾燥させる。第２実施例で示し
たニフェジピン小丸薬の調製方法は、さらに、ニフェジ
ピン塗布層の上に表面塗布層を噴霧するというステップ
がある。顆粒核の詳細な調製方法については、例１と例
３の(i)で説明する。
【００２５】ニフェジピン塗布層は顆粒核を覆うため、
有効量のニフェジピンをアセトン、エタノール、または
イソプロパノールのような有機溶剤に溶かす。さらに、
顆粒製造設備の噴霧ノズルから溶解したニフェジピン溶
液を顆粒核に噴霧する。ニフェジピン層が顆粒核と確実
に連結させるため、顆粒核に噴霧する前に溶解したニフ
ェジピン溶液と、結合剤、乳化剤、分散剤を混合した乳
化された分散懸濁液と混合することもできる。
有効量のニフェジピンをアセトン、エタノール、または
イソプロパノールのような有機溶剤に溶かす。さらに、
顆粒製造設備の噴霧ノズルから溶解したニフェジピン溶
液を顆粒核に噴霧する。ニフェジピン層が顆粒核と確実
に連結させるため、顆粒核に噴霧する前に溶解したニフ
ェジピン溶液と、結合剤、乳化剤、分散剤を混合した乳
化された分散懸濁液と混合することもできる。
【００２６】表面塗布層の調製は、まず、表面塗布物質
（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチ
ルセルロース）を有機溶剤に溶かし、さらに、ニフェジ
ピン塗布層の上に噴霧する。表面塗布物質は、単独で
も、いかなる組合せでも使用できる。表面塗布層の柔ら
かさと柔軟性を向上するため、クエン酸トリエチル、ト
リアセチンまたはフタル酸ジエチルを表面塗布物質に添
加することが、より望ましい。
（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチ
ルセルロース）を有機溶剤に溶かし、さらに、ニフェジ
ピン塗布層の上に噴霧する。表面塗布物質は、単独で
も、いかなる組合せでも使用できる。表面塗布層の柔ら
かさと柔軟性を向上するため、クエン酸トリエチル、ト
リアセチンまたはフタル酸ジエチルを表面塗布物質に添
加することが、より望ましい。
【００２７】 例１： (i)非水溶性賦形剤を含む顆粒核 ポリビニルピロリドン（PVP K30) 40g イソプロパノール 300ml 蒸留水 200ml スクロース 400g スターチ 800g タルク 900g 非水溶性賦形剤を含む顆粒粒の調製は、以下の手順を含
む：PVP K30 40gをイソプロパノール300mlに溶かす。
溶かしたPVP K30に200mlの蒸留水を添加して混合し、
結合溶液とする。800gのスターチと900gのタルク（賦
形剤として）とを混合する。400gのスクロース（キャ
リヤとして）を顆粒製造装置（グラット）に入れる。
顆粒製造装置の噴霧ノズルから結合溶液（に示す）を
噴霧し、同時に、スターチとタルクとの混合物（に示
す）をスクロースに添加して、濡れた小丸薬とする。
加熱または濾過した空気を吹き付けて、小丸薬を乾燥す
る。
む：PVP K30 40gをイソプロパノール300mlに溶かす。
溶かしたPVP K30に200mlの蒸留水を添加して混合し、
結合溶液とする。800gのスターチと900gのタルク（賦
形剤として）とを混合する。400gのスクロース（キャ
リヤとして）を顆粒製造装置（グラット）に入れる。
顆粒製造装置の噴霧ノズルから結合溶液（に示す）を
噴霧し、同時に、スターチとタルクとの混合物（に示
す）をスクロースに添加して、濡れた小丸薬とする。
加熱または濾過した空気を吹き付けて、小丸薬を乾燥す
る。
【００２８】 (ii)ニフェジピン塗布層 ニフェジピン 63g Poloxamer 188 90g ポリビニルピロリドン（PVP K30) 30g ラクトース 60g アセトン 567ml エタノール 633ml (ii)では、1,577gの(i)が非水溶性賦形剤を含む顆粒核
として使用している。
として使用している。
【００２９】ニフェジピン塗布層を顆粒核に塗布する方
法は、以下の手順を含む。63gのニフェジピンを567ml
のアセトンに溶かす。溶かしたニフェジピン溶液と乳
化された分散懸濁液を混合してニフェジピン塗布溶液と
する。顆粒製造装置の噴霧ノズルからニフェジピン塗
布溶液を非水溶性顆粒核に噴霧し、急速放出型のニフェ
ジピン小丸薬を形成する。
法は、以下の手順を含む。63gのニフェジピンを567ml
のアセトンに溶かす。溶かしたニフェジピン溶液と乳
化された分散懸濁液を混合してニフェジピン塗布溶液と
する。顆粒製造装置の噴霧ノズルからニフェジピン塗
布溶液を非水溶性顆粒核に噴霧し、急速放出型のニフェ
ジピン小丸薬を形成する。
【００３０】乳化された分散懸濁液の調製は、以下の手
順を含む。150メッシュ（104μ）のラクトースを篩で
選び出す。30gのPVP K30、633mlのエタノール、90gの
Poloxamer 188を混合して、乳化された懸濁液を得る。
のラクトースと乳化され懸濁液とを混合して、乳化
された分散懸濁液を形成する。
順を含む。150メッシュ（104μ）のラクトースを篩で
選び出す。30gのPVP K30、633mlのエタノール、90gの
Poloxamer 188を混合して、乳化された懸濁液を得る。
のラクトースと乳化され懸濁液とを混合して、乳化
された分散懸濁液を形成する。
【００３１】例２： (i)非水溶性賦形剤を含む顆粒核 例２の非水溶性賦形剤を含む顆粒核のおもな組成物と調
製方法は、例１の(i)と同じである。
製方法は、例１の(i)と同じである。
【００３２】 (ii)ニフェジピン塗布層 ニフェジピン 63g Poloxamer 188 90g ポリビニルピロリドン（PVP k30） 30g スクロース 120g アセトン 567ml エタノール 633ml (ii)では、1,497gの(i)が非水溶性賦形剤を含む顆粒核
として使用している。
として使用している。
【００３３】ニフェジピン塗布層を例２の顆粒核に塗布
する方法は、ラクトース60gの代わりにスクロース120g
を使用した以外は、例１と同じである。
する方法は、ラクトース60gの代わりにスクロース120g
を使用した以外は、例１と同じである。
【００３４】 例３： (i)水溶性賦形剤を含む顆粒核 ポリビニルピロリドン（PVP K30） 70g イソプロパノール 500ml 蒸留水 200ml スクロース 500g ラクトース 1,800g 水溶性賦形剤を含む顆粒粒の調製は、以下の手順を含
む。70gのPVP K30をイソプロパノール500mlに溶か
す。溶かしたPVP K30に200mlの蒸留水を添加して混合
し、結合溶液とする。500gのスクロース（キャリヤと
して）を顆粒製造装置（グラット）に入れる。顆粒製
造装置の噴霧ノズルから結合溶液（に示す）を噴霧
し、同時に1,800gのラクトース（水溶性賦形剤として）
をスクロースに加えて、濡れた小丸薬とする。加熱ま
たは濾過した空気を吹き付けて、小丸薬を乾燥させる。
む。70gのPVP K30をイソプロパノール500mlに溶か
す。溶かしたPVP K30に200mlの蒸留水を添加して混合
し、結合溶液とする。500gのスクロース（キャリヤと
して）を顆粒製造装置（グラット）に入れる。顆粒製
造装置の噴霧ノズルから結合溶液（に示す）を噴霧
し、同時に1,800gのラクトース（水溶性賦形剤として）
をスクロースに加えて、濡れた小丸薬とする。加熱ま
たは濾過した空気を吹き付けて、小丸薬を乾燥させる。
【００３５】 (ii)ニフェジピン塗布層 ニフェジピン 72g Poloxamer 188 108g ポリビニルピロリドン（PVP k30） 180g ラクトース 270g アセトン 720ml エタノール 1,800ml (ii)では、1,170gの(i)を水溶性賦形剤を含む顆粒核と
して使用している。
して使用している。
【００３６】例３のニフェジピン塗布層を顆粒核に塗布
する方法は、PVP K3、ラクトース、エタノールのニフェ
ジピンに対する比例が例１よりかなり高いことを除け
ば、例１と同じである。例３のPVP K3、ラクトース、エ
タノールのニフェジピンに対する比例（V/V）がそれぞ
れ2.5：１、3.8：１、25:1であるのに対して、例１は0.
5:1、0.1:1、10:1であった。
する方法は、PVP K3、ラクトース、エタノールのニフェ
ジピンに対する比例が例１よりかなり高いことを除け
ば、例１と同じである。例３のPVP K3、ラクトース、エ
タノールのニフェジピンに対する比例（V/V）がそれぞ
れ2.5：１、3.8：１、25:1であるのに対して、例１は0.
5:1、0.1:1、10:1であった。
【００３７】例４： (i)水溶性賦形剤を含む顆粒核 例４の水溶性賦形剤を含む顆粒核のおもな組成物と調製
方法は、例３の(i)と同じである。
方法は、例３の(i)と同じである。
【００３８】 (ii)ニフェジピン塗布層 ニフェジピン 89.25g Tween 80 238g ポリビニルピロリドン（PVP K30） 238g ラクトース 357g アセトン 935ml エタノール 1,700ml (ii)では、1,200gの(i)を水溶性賦形剤を含む顆粒核と
して使用している。
して使用している。
【００３９】例４のニフェジピン塗布層を顆粒核に塗布
する方法は、乳化剤としてPoloxamer188の代わりにTwee
n 80を使用した以外は、例３と同じである。
する方法は、乳化剤としてPoloxamer188の代わりにTwee
n 80を使用した以外は、例３と同じである。
【００４０】例５： (i)水溶性賦形剤を含む顆粒核 例５の水溶性賦形剤を含む顆粒核のおもな組成物と調製
方法は、例３の(i)と同じである。
方法は、例３の(i)と同じである。
【００４１】 (ii)ニフェジピン塗布層 ニフェジピン 81.6g Poloxamer 188 224g ポリビニルピロリドン（PVP K30) 224g ラクトース 336g PEG 20,000 56g 蒸留水 400ml アセトン 928ml エタノール 1,600ml (ii)では、1,300gの(i)を、水溶性賦形剤を含む顆粒核
として使用している。
として使用している。
【００４２】例５のニフェジピン塗布層を顆粒核に塗布
する方法は、PEG 20,000溶液（56gのPEG20,000を400ml
の蒸留水に溶かしたもの）を乳化された分散懸濁液に添
加した以外は、例３と同じである。
する方法は、PEG 20,000溶液（56gのPEG20,000を400ml
の蒸留水に溶かしたもの）を乳化された分散懸濁液に添
加した以外は、例３と同じである。
【００４３】 例６： 表面塗布層配合物 エチルセルロース 67.2g エタノール 960ml クエン酸トリエチル 13.4g 表面塗布層は、例１〜５のすべてのニフェジピン小丸薬
上に塗布することができる。表面塗布層の調製は、67.2
gのエチルセルロースを960mlのエタノールに溶かし、さ
らに13.44gのクエン酸トリエチルを溶解したエチルセル
ロースに混合する。
上に塗布することができる。表面塗布層の調製は、67.2
gのエチルセルロースを960mlのエタノールに溶かし、さ
らに13.44gのクエン酸トリエチルを溶解したエチルセル
ロースに混合する。
【００４４】塗布方法は、例１〜５に示したものと同じ
である。また、顆粒製造設備の噴霧ノズルから表面塗布
層をニフェジピン小丸薬に噴霧して、緩慢放出型のニフ
ェジピン小丸薬を得ることができる。
である。また、顆粒製造設備の噴霧ノズルから表面塗布
層をニフェジピン小丸薬に噴霧して、緩慢放出型のニフ
ェジピン小丸薬を得ることができる。
【００４５】上記の例における、ニフェジピンの安定性
と放出％に関する研究を以下に示す。
と放出％に関する研究を以下に示す。
【００４６】実験１：安定性の検討 例１〜５において調製したニフェジピン小丸薬の安定性
を、表１に示す。安定性の検討は、以下の条件で行われ
た。相対湿度−75％、温度−30℃、37℃、45℃、
保存期間−０、１、２、３、６ヵ月。表1に示されたデ
ータは最終保存期間において残ったニフェジピンの百分
率である。つまり保存後のニフェジピン重量を保存前の
ニフェジピン量で割って得た。
を、表１に示す。安定性の検討は、以下の条件で行われ
た。相対湿度−75％、温度−30℃、37℃、45℃、
保存期間−０、１、２、３、６ヵ月。表1に示されたデ
ータは最終保存期間において残ったニフェジピンの百分
率である。つまり保存後のニフェジピン重量を保存前の
ニフェジピン量で割って得た。
【００４７】表１に示すように、例１〜５で調製したニ
フェジピン小丸薬は、すべて高い安定性を持つ。最も悪
い条件、例えば45℃で６ヵ月保存しても、90％以上のニ
フェジピンが残っている。なお、例１〜５において、例
１の安定性が、他の例に比べてやや劣っている。
フェジピン小丸薬は、すべて高い安定性を持つ。最も悪
い条件、例えば45℃で６ヵ月保存しても、90％以上のニ
フェジピンが残っている。なお、例１〜５において、例
１の安定性が、他の例に比べてやや劣っている。
【表１】
【００４８】実験２：ニフェジピンの放出％ 例１〜５で調製したニフェジピン小丸薬の放出％を、表
２に示す。この試験は、1995年１月１日に公告されたU.
S.Pharmacopeia（国家処方集）の基準に従って行った。
放出速度は、ニフェジピンをpH1.2溶液において20分放
置した際の放出前に対する百分率である。
２に示す。この試験は、1995年１月１日に公告されたU.
S.Pharmacopeia（国家処方集）の基準に従って行った。
放出速度は、ニフェジピンをpH1.2溶液において20分放
置した際の放出前に対する百分率である。
【００４９】表２に示すように、例１〜５で調製された
ニフェジピン小丸薬は、20分放置後に少なくとも90％の
ニフェジピンが溶液内に放出されている。５つの例のう
ち、例５が、最大放出率（99.3％）を示し、例１が、最
低放出率（89.4％）を示した。例５と他と例との差異
は、PEG 20,000を添加していることにある。このことか
ら、PEG 20,000溶液が、本発明においてより高い放出率
の要因となっているといえる。
ニフェジピン小丸薬は、20分放置後に少なくとも90％の
ニフェジピンが溶液内に放出されている。５つの例のう
ち、例５が、最大放出率（99.3％）を示し、例１が、最
低放出率（89.4％）を示した。例５と他と例との差異
は、PEG 20,000を添加していることにある。このことか
ら、PEG 20,000溶液が、本発明においてより高い放出率
の要因となっているといえる。
【表２】
【００５０】第１実施例（つまり、顆粒核とニフェジピ
ン塗布層から成る急速放出型ニフェジピン小丸薬）で調
製したニフェジピン小丸薬の血漿中ニフェジピン濃度の
経時的変化を、図１に示す。この図で使用されたニフェ
ジピン小丸薬は、例５で調製されたもので、水溶性顆粒
核とニフェジピン塗布層を含む。同試験では、健常男性
20人が参加した。カプセルに入れたニフェジピン小丸薬
が、経口投与された。血漿中ニフェジピン濃度は、HPLC
（LiChroCART 125−4、4*125nm、5μm（Merck,Lot.l22
8433）、紫外線波長340nm、0.005AUFS）を使用して測定
した。カラムに使用した移動相は、0.1M KH2PO4（pH 4.
0）：CH3CN＝48：35（V/V）。カラム流速は、1.0ml／mi
nで、カラム圧力は、70バールを維持した。
ン塗布層から成る急速放出型ニフェジピン小丸薬）で調
製したニフェジピン小丸薬の血漿中ニフェジピン濃度の
経時的変化を、図１に示す。この図で使用されたニフェ
ジピン小丸薬は、例５で調製されたもので、水溶性顆粒
核とニフェジピン塗布層を含む。同試験では、健常男性
20人が参加した。カプセルに入れたニフェジピン小丸薬
が、経口投与された。血漿中ニフェジピン濃度は、HPLC
（LiChroCART 125−4、4*125nm、5μm（Merck,Lot.l22
8433）、紫外線波長340nm、0.005AUFS）を使用して測定
した。カラムに使用した移動相は、0.1M KH2PO4（pH 4.
0）：CH3CN＝48：35（V/V）。カラム流速は、1.0ml／mi
nで、カラム圧力は、70バールを維持した。
【００５１】図１に示すように、大部分のニフェジピン
は投与して最初の２時間で血液中に放出され、且つ30分
においてピークとなる。ニフェジピンは血液中に約８時
間維持されている。
は投与して最初の２時間で血液中に放出され、且つ30分
においてピークとなる。ニフェジピンは血液中に約８時
間維持されている。
【００５２】緩慢放出型のニフェジピン（つまり、顆粒
核、ニフェジピン塗布層と表面塗布層を含む）の放出％
の経時的変化を、図２に示す。放出％はHPLCを利用し、
投与前に対する異なる時間のpH1.2溶液におけるニフェ
ジピン放出百分率とする。この試験に用いたニフェジピ
ン小丸薬は、例６に示した配合物で調製したものであ
る。
核、ニフェジピン塗布層と表面塗布層を含む）の放出％
の経時的変化を、図２に示す。放出％はHPLCを利用し、
投与前に対する異なる時間のpH1.2溶液におけるニフェ
ジピン放出百分率とする。この試験に用いたニフェジピ
ン小丸薬は、例６に示した配合物で調製したものであ
る。
【００５３】表２には、pH1.2溶液において、20分後に9
0％以上のニフェジピンが放出された結果が示されてい
る。しかし、表面塗布層を含むニフェジピン小丸薬はpH
1.2において30分後にわずか6.5％のニフェジピンしか放
出していない。このほか、このニフェジピン小丸薬は、
表２と同じ顆粒核とニフェジピン塗布層を含むが、本試
験においてニフェジピンは７〜12時間で21％のプラトー
に達している。
0％以上のニフェジピンが放出された結果が示されてい
る。しかし、表面塗布層を含むニフェジピン小丸薬はpH
1.2において30分後にわずか6.5％のニフェジピンしか放
出していない。このほか、このニフェジピン小丸薬は、
表２と同じ顆粒核とニフェジピン塗布層を含むが、本試
験においてニフェジピンは７〜12時間で21％のプラトー
に達している。
【００５４】上記では、望ましい実施例を示したが、本
発明は、もちろん、上記実施例に限られるものではな
い。この技術に関する専門家が明らかに本発明を実施し
たものだとわかるものは、すべて本発明に含まれる。
発明は、もちろん、上記実施例に限られるものではな
い。この技術に関する専門家が明らかに本発明を実施し
たものだとわかるものは、すべて本発明に含まれる。
【００５５】
【発明の効果】本発明は、小丸薬の組成物と構造形態に
よって急速放出型または緩慢放出型のニフェジピン小丸
薬を提供でき、従来のニフェジピン製剤が持つ調製が難
しく、製造コストが高いという問題を解決することがで
きる。
よって急速放出型または緩慢放出型のニフェジピン小丸
薬を提供でき、従来のニフェジピン製剤が持つ調製が難
しく、製造コストが高いという問題を解決することがで
きる。
【図１】第１実施例で調製したニフェジピン小丸薬（急
速放出型）を投与した後の血漿中ニフェジピン濃度の経
時的変化を示す図である。
速放出型）を投与した後の血漿中ニフェジピン濃度の経
時的変化を示す図である。
【図２】第２実施例で調製したニフェジピン小丸薬（緩
慢放出型）を投与した後のニフェジピン放出％の経時的
変化を示す図である。
慢放出型）を投与した後のニフェジピン放出％の経時的
変化を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA38 AA42 BB01 CC13 DD05F DD09F DD28 DD46 DD47 DD67F EE16 EE23F EE31 EE32 EE38 FF31 FF33 GG16 4C086 AA01 AA02 BC19 MA01 MA02 MA03 MA05 MA41 MA52 NA11 ZA40
Claims (23)
- 【請求項１】顆粒核と上記顆粒核を覆うニフェジピン塗
布層を含むことを特徴とするニフェジピン小丸薬。 - 【請求項２】前記顆粒核に、水溶性賦形剤と医薬上使用
できるキャリアとを含み、上記水溶性賦形剤には、マン
ノース、ガラクトース、グルコース、フラクトース、ス
クロース、ラクトース、マルトース、デキシトリン、グ
リコーゲン、イヌリンのうち少なくとも１種類の水溶性
糖類を含むことを特徴とする請求項１記載のニフェジピ
ン小丸薬。 - 【請求項３】前記医薬上使用できるキャリアを、スクロ
ースとすることを特徴とする請求項２記載のニフェジピ
ン小丸薬。 - 【請求項４】前記顆粒核は、非水溶性賦形剤を含み、上
記非水溶性賦形剤をスターチ、微結晶セルロース、タル
クから少なくとも１つ選ぶことを特徴とする請求項１記
載のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項５】前記ニフェジピン塗布層には、有機溶剤に
溶かした有効量のニフェジピンを含むことを特徴とする
請求項１記載のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項６】前記有機溶剤を、アセトン、エタノール、
イソプロパノールから少なくとも１つ選ぶことを特徴と
する請求項５記載のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項７】前記有機溶剤を、アセトンとエタノールと
の混合物とし、アセトン対エタノールの重量比率を１：
１１〜１：４の範囲とすることを特徴とする請求項５記
載のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項８】前記有機溶剤は、さらに、０から３０体積
％の範囲の蒸留水を含むことを特徴とする請求項７記載
のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項９】前記ニフェジピン塗布層に、さらに乳化
剤、結合剤および分散剤を含むことを特徴とする請求項
５記載のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項１０】前記ニフェジピン塗布層には、０．０４
〜０．１４重量％のニフェジピン、１〜７重量％の乳化
剤、０．４〜７重量％の結合剤、０．９〜１１重量％の
分散剤、７〜１５重量％の有機溶剤、および４〜１０重
量％の蒸留水を含むことを特徴とする請求項９記載のニ
フェジピン小丸薬。 - 【請求項１１】前記ニフェジピン小丸薬に、２０〜７０
重量％の顆粒核、３〜１５重量％のニフェジピン、１〜
２０重量％の乳化剤、１〜２０重量％の結合剤、１〜３
０重量％の分散剤を含むことを特徴とする請求項９記載
のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項１２】前記乳化剤に、ポロキサマー１８８、ト
ゥイーン８０、ラウリル硫酸ナトリウムのうち少なくと
も１つを選ぶことを特徴とする請求項９記載のニフェジ
ピン小丸薬。 - 【請求項１３】前記結合剤に、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、お
よびヒドロキシプロピルメチルセルロースのうち少なく
とも１つを選ぶことを特徴とする請求項９記載のニフェ
ジピン小丸薬。 - 【請求項１４】前記分散剤に、ラクトース、スクロー
ス、フラクトース、マルトース、マンノース、グルコー
ス、ポリエチレングリコールのうち少なくとも１つを選
び、上記ポリエチレングリコールの分子量は、６０００
〜２００００であることを特徴とする請求項９記載のニ
フェジピン小丸薬。 - 【請求項１５】前記ニフェジピン塗布層を覆う表面塗布
層をさらに含み、上記表面塗布層にポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、およびエチルセルロースから少な
くとも１つ選ぶことを特徴とする請求項１記載のニフェ
ジピン小丸薬。 - 【請求項１６】前記表面塗布層は、さらに可塑剤を含
み、上記可塑剤に、クエン酸トリエチル、トリアセチン
およびフタル酸ジエチルのうち少なくとも１つを選ぶこ
とを特徴とする請求項１５記載のニフェジピン小丸薬。 - 【請求項１７】顆粒核を調製し、ニフェジピン塗布層を
上記顆粒核に噴霧するという手順を含むことを特徴とす
るニフェジピン小丸薬の調製方法。 - 【請求項１８】表面塗布層を前記ニフェジピン塗布層に
噴霧するという手順をさらに含むことを特徴とする請求
項１７記載のニフェジピン小丸薬の調製方法。 - 【請求項１９】前記顆粒核を調製するための手順が、ポ
リビニルピロリドンを有機溶剤に溶かし、溶かした上記
ポリビニルピロリドンと蒸留水とを混合して結合溶液と
し、医薬上使用されるキャリアと賦形剤を顆粒製造装置
で混合し、上記賦形剤は、水溶性または非水溶性であ
り、上記結合溶液を、医薬上使用できるキャリアと上記
賦形剤に噴霧することとしたことを特徴とする請求項１
７記載のニフェジピン小丸薬の調製方法。 - 【請求項２０】前記ニフェジピン塗布層を調製するため
の手順がニフェジピンを有機溶剤に溶かし、溶かした上
記ニフェジピンを、前記顆粒核に噴霧することであるこ
とを特徴とする請求項１７記載のニフェジピン小丸薬の
調製方法。 - 【請求項２１】前記ニフェジピン塗布層の調製におい
て、結合剤、乳化剤、分散剤を混合して乳化された分散
懸濁液を調製し、有機溶剤に溶かしたニフェジピンと上
記乳化された分散懸濁液とを混合して、ニフェジピン塗
布溶液を形成し、上記ニフェジピン塗布溶液を、前記顆
粒核に塗布するという手順をさらに含むことを特徴とす
る請求項２０記載のニフェジピン小丸薬の調製方法。 - 【請求項２２】前記表面塗布層を調製するため、表面塗
布物質をエタノールまたは蒸留水に溶かし、上記表面塗
布物質にポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およ
びエチルセルロースから少なくとも１つ選び、 エタノールまたは蒸留水に溶かした上記表面塗布物質
を、ニフェジピン小丸薬のニフェジピン塗布層に噴霧す
るという手順を含むことを特徴とする請求項１８記載の
ニフェジピン小丸薬の調製方法。 - 【請求項２３】さらに、クエン酸トリエチル、トリアセ
チンまたはフタル酸ジエチルを、前記表面塗布物質上に
添加する手順を含むことを特徴とする請求項２２記載の
ニフェジピン小丸薬。
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