TWI243063B - Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof - Google Patents

Description

1243063 I五、發明說明~ 一 ~~ ^ --- I I ·發明範圍 ‘ 發 本發明係有關尼非待平口服製劑及其製法。特別是本π 明為闕於經口投藥時能提供快速與延長釋出尼非待平模^ 之含尼非待平小丸粒，和其製法。 I I ·發明背景 f非待平，1，4-二氫-2, 6-二甲基-4-(2-硝笨基）吡啶二 羧酸二甲酯是得自二氫吡啶類之已知活性化合物，其能影 響血液循環。尼非待平已廣泛地被用以當為冠狀動脈血管 擴張劑或鈣管拮抗劑以治療冠狀動脈官能不足和心絞痛。 尼非待平水溶性極差。尼非待平將只溶於水約 1 : 2 0 0, 〇〇〇且微溶於乙醇和甘油但較易溶在氣仿和丙酮。 由方、低，谷解度，因此尼非待平大多包埋在可溶之親水性聚 合物，例如聚乙二醇（PEG)、聚乙烯四氫吡咯酮（pvp)或纖 維素趟。Μ若其溶在例如PEG之炫化型則產生固溶體，或 例如在PVP中與適當溶劑再移除溶劑而沈殿成非常細碎型 式之共同沈澱體。 尼非待平根據醫藥治療型態而—般以兩種方式輸送，亦 即快速釋出^口緩慢釋出型。例如治療急性心絞痛時，需 在血毁中快=到相當高之尼非待平濃度，因此較佳為快 速釋出之尸m製劑。另—方面，治療高血壓時，更需 保持血聚中尸=::濃度至較低濃度範圍，交佳為緩 慢釋出之尼非待平製劑。 現今使用之快速釋出型尼非往正制~ 7 ^ ^ ^ , 主匕非待干製劑包括具聚烷二醇和 /或聚氧化乙鄉曰組份之尼非待平水溶液或含水酒精溶液 1243063 五、發明說明（2) ，5 3 3 和 含聚乙烯四 例見美國專 難以製備， 種新穎尼非 膠囊以易攝 物和結構組 此外，由於 備製備，例 其具節省成 其^在軟式膠囊=。（例見美國專利案號4,… 5，2 0 0，1 9 2 )。緩忮釋出型之尼非待平現八 氮吼口各酮（PVP)中溶解尼非待平之微晶顆 利案號5，1 45,683 )。然而，上述兩種尼非待平 此顯著影響生產之製造價值。 以下提出本發明新型之尼非待平輸送式。此 待平輸送式是口服尼非待平小丸粒，其可封入 ^。新穎尼非待平小丸粒端賴於小丸粒之組合 態而功能可為快速和緩慢釋出型之尼非待平。 新，尼非待平小丸粒可以任何傳統顆粒塗佈設 如葛雷特（Glatt)和休特林（Huttl in)，因此， 本之優點。 1 I I ·發明摘要 本發明第一個具體實施例提供快速釋出 丸粒’其包括⑴顆粒性核心、和⑺尼非待平=待：t 塗佈在該顆粒性核心上。此尼非待平小丸粒可經口投藥疋 顆粒性核心包括可為水溶性或水不溶性之賦形劑和醫藥 上可接受之載劑。水溶性賦形劑包括至少一種選自甘^ 糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、$ 精、肝醣、和菊糖。水不溶性賦形劑包括至少一種選 ^ ::微粒纖維素、和滑石。較佳之醫藥上可接受之’是又、 庶糖。 疋 m層含有效量之尼非待平’其是溶在有機溶劑、 車乂佺之有機溶劑包括丙酮、乙醇、和異丙醇。溶解尼

第7頁 1243063 I五、發明說明（3) ί !非待平之較佳有機溶劑包括丙酮對·乙醇比例（體積/體積） |為1:1.1至1:4之混合物。在丙酮和乙醇混合物中可添加0 至30%(體積）之蒸餾水。 溶在有機溶劑之尼非待平可另外與乳化之分散懸浮液混 I合，其包括乳化劑、黏合劑、和分散劑。較佳之乳化劑包 . j 丨括聚氧體1 8 8、吐溫8 0 ( T w e e η 8 0 )和月桂硫酸納。較佳之 ! ''黏合劑包括聚乙浠四氫D比洛明，經丙基纖維素、曱基纖維 I素、和羥丙基曱基纖維素。較佳之分散劑包括乳糖、蔗 -

I 糖、果糖、麥芽糖、甘露糖、葡萄糖、和分子量4，0 0 0、 6, 0 0 0、8, 0 0 0和2 0, 0 0 0之聚乙二醇（PEG)。不同分子量之 PEG中，最佳為PEG 2 0, 0 0 0。使用乳化之分散懸浮液形成 尼非待平塗層時，成份之相對量（重量％)是：〇· 04-0. 14%尼 |非待平，1-7%乳化劑，0. 4-7%黏合劑，0. 9-1 1%分散劑， 7-15%有機溶劑，和4-10%蒸餾水。較佳之尼非待平小丸粒 組合物含20 -70重量％顆粒性核心，3至15重量％尼非待平， 丨1-2 0重量％乳化劑，1-20重量％黏合劑，和；1-30重量％分散 丨劑。 本發明第二個具體實施例提供延長釋出型之尼非待平小 |丸粒，其包括（1 )顆粒性核心，（2 )覆蓋顆粒性核心之尼非 丨待平塗層，和（3)覆蓋尼非待平塗層之表面塗層。 ® ! ^ j 顆粒性核心和尼非待平塗層之化學組成物與第一個具體 ί !實施例所敘述者相同。表面塗層至少包括一種選自聚乙烯 t | |四氫卩比洛酮、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、和乙基 I ， !纖維素。表面塗層可另外包至少有一種選自檸檬酸三乙

第8頁 1243063 五、發明說明（4T~~ ^ ~ 一~ 酉曰、甘油三醋酸酯、和酞酸二乙酯。 本♦明苐二個具體實施例提供第一和第二具體實施例戶斤 敘述尼非待平小丸粒之製法。製造第一具體實施例所描述 匕非待平小丸粒之法包含步驟：（1 )製成顆粒性核心，和 (j)育霧尼非待平塗層至該顆粒性核心上。製造第二具體 貝^例所描述尼非待平小丸粒之法增加噴霧表面塗層矣尼 非待平塗層上之步驟。 製造顆粒性核心之步驟為：（丨）將聚乙烯四氫吡咯酮滲在 有機溶劑（例如異丙醇）中；（2)將該溶解之聚乙烯四氫吡 各嗣與洛鶴水混合形成黏合溶液；（3)將醫藥上可接受之 和賦形劑在顆粒丸化設備中混合（以旋轉法）；和（4) 可』li 口 /合液L顆粒丸化設備上之噴霧嘴噴霧至該醫藥上 了接受之載劑和該職形南丨μ 1 ^ ^ 7 ^^ “上。所形成之新穎顆粒性核心玎 經顆粒丸化設備内之滹矾十^批a 顆# 士外 θ+ 過或熱空氣而另外乾燥。較佳之 稍粒丸化設備疋葛雷牿成士 製造尼非待平塗層之》=所製造者。 有機溶劑中；和（2)將兮^姐^；括步驟：（1)將尼非待平溶於 核心上。較佳法是將溶;^解尸'尼非待平噴霧至該顆粒性 乳化劑、和分散劑所製備占匕非待平在經由混合黏合劑、 成尼非待平塗佈溶液，+ 2礼化分散懸浮液中混合以形 粒性核心上。此方法亦可I ‘：尼非待平塗佈溶液噴霧至顆 作。 ϋ在任何習用之顆粒丸化設備中操

第9頁 1243063 · i五、發明說明（5)

I 丨聚乙稀四氫D比洛酮、經丙基纖維素-、經丙基甲基纖維素、 i和乙基纖維素；和（2)將象溶解在乙醇或蒸餾水之表面塗 | I佈物質喷霧至該尼非待平小丸粒之該尼非待平塗層上。此 |法可另外包含添加檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯或酞酸二 |乙酯至表面塗佈物質之步驟。 - | iv.圖型簡述 圖1是投藥根據第一具體實施例製備之尼非待平小丸粒 β (亦即快速釋出型之尼非待平小丸粒，其含顆粒性核心和 · 尼非待平塗層）後，血漿中尼非待平濃度之時間過程。 圖2是測量根據本發明第二具體實施例製備之尼非待平 # I小丸粒（亦即延長釋出型之尼非待平小丸粒，其含顆粒性 !核心、尼非待平塗層、和表面塗層）釋出％之時間過程。 丨V.詳述具體實施例 I Α^_ 快速釋出型之尼非待平小丸粒 | 此具體實施例中敘述之快速釋出型尼非待平小丸粒包 I括：（1 )顆粒性核心、和（2 )尼非待平塗層。顆粒性核心主 |要含賦形劑和醫藥上可接受之載劑。賦形劑可為水溶性或 丨水不溶性。水溶性賦形劑包括甘露糖、半乳糖、葡萄糖、 果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、糊精、肝醣、和菊糖。雖然 !任何水溶糖類（單獨或任意組合）可用在此方面，但是較佳餐· I ' I之水溶性賦形劑是蔗糖和乳糖。水不溶性賦形劑包括但不 :限於澱粉、微粒纖維素、和滑石。此等賦形劑可單獨或以 :任何組合使用。製造含水溶性賦形劑之顆粒性核心之詳述

調配物將說明於例1之（i )(下述）。較佳之醫藥上可接受之 II I I I I 1 1 III 1 IS 11 S! I II 第10頁 1243063 L、發明說明（6) —-— 載刈疋蔗糖。製造含水溶性賦形劑之顆粒性核心之詳述調 配物將說明於例3之（i下、述）。 &尼非待平塗層包含有效量之尼非待平。由於尼非待平不 了於水，因此，其必須溶在有機溶劑中。雖然尼非待平可 例如丙酮、乙醇、或異丙醇之有機溶劑混合，但是較佳 將尼非待平溶在丙酮對乙醇之比例（體積/體積）為1 : 1 · 1 • 4之有機混合物中。可添加〇至⑽％體積比之蒸餾水至 有機混合物中。 少丨待平(溶在有機溶劑中）較佳是另外分散在至 ^ _ J 一黏合劑、和分散劑之乳化分散懸浮液中。 ;匕;例=聚氧體188、吐謂、 夜中 Γ丙基甲基纖維素，分散劑例如乳糖、^糖、=素， 糖、甘露糖、葡萄糖、 …、 糖、麥牙 6,〇〇〇、8,0 0 0、和 2〇,〇〇和乙二醇iPEG)(分子量 4,〇〇〇、 當顆粒性核心和尼非待平°以任⑦組合與量現合-起。 。屬尼非待平、丨二:7化：， 散劑、7-1 5重量％有機产二· 4 7%黏合劑、〇· 9-1 1%分 結果。製造尼非待平塗7之、？ — : 蒸餾水時可得到最佳 說明（下述）。 土層之坪細敘述將在例卜5之（11)中

快速釋出型之尼非待伞,I 重量％顆粒性核心，3至15 ^的較佳組合物包括20-70 化劑.，"〇重量％黏合劑，重和平’ 重量％乳 ^延-長粒型㈣分散劑°

第11頁 1243063 五、發明說明（7) 添加i Ξ:ΐ之尼非待平小丸粒（經由在尼非待平塗層上 面塗層勺=層而轉化成延長釋出变之尼非待平小丸粒。表 基,i ϋ括至少一種以下物質：聚乙烯四氫π比略酮、經丙 將以、、，、羥丙基甲基纖維素、或乙基纖維素。此外，玎 乙酯添3：#彳冡酸三乙酯、甘油二醋酸酯、和酞酸二 塗；；Ϊ f表面塗層以改良表面塗層之柔1^性。製造表面 土 〇曰°制-物之詳細敘述將在例6中説明（下述）。 帝二^ t平小丸粒可以任何習用之顆粒丸化儀器，例如葛 :韓冬特林而製成。製成小丸粒之基本步驟包括：（1 )在 —添、件下，以喷霧嘴將流體物質或懸浮液喷霧至賦形劑 :^劑上（在轉筒中）以製成濕小丸粒；和（2)將過濾或熱 空氣，或可能為保護氣體吹入轉筒以乾燥濕小丸粒' 在製成顆粒性核心之情況下，是在含有醫藥上可接受之 載背1中’以顆粒丸化設備經喷霧嘴將含聚乙烯四氫吡咯酮 (溶在例如異丙醇之有機溶劑中）之黏合劑和蒸餾水喷霧至 賦形劑（或數種賦形劑之組合）以製成濕小丸粒，接著再吹 入過/處或熱空氣以乾無濕小丸粒。製造顆粒性核心之詳述 法將在例1和3之（i )中說明（下述）。 以尼非待平塗層覆蓋顆粒性核心之情況下，將有效量尼 非待平溶在有機溶劑，例如丙S同、乙醇、或異丙醇中。再 經由顆粒丸化設備之喷霧嘴將溶解之尼非待平溶液喷霧至 顆粒性核心上。為使尼非待平層能較佳連結至顆粒性核心 上，因此在喷霧至顆粒性核心1，將溶解之尼非待平溶液 1243063

五、發明說明（8) 另外與經混合 分散懸浮液混 將表面塗層 塗層是先將表 基纖維素、甲 溶劑中，接著 佈物質可單獨 物質另外添加 以增加表面塗 以下範例包 以較佳說明以 例1 :(1) 黏合劑、乳化劑、和分散劑所製備成之乳化 合。 〜 塗佈在尼非待平塗層上的情況中，製備表面 面塗佈物質（例如聚乙烯四氫吡咯酮、羥丙 基纖維素、和羥丙基曱基纖維素）溶在有機 將溶解溶液噴霧至尼非待平塗層上。表面塗 使用或以任意組合使用。較佳是在表面塗佈 棒樣酸三乙醋、甘油三醋酸酯或酞酸二乙酯 層對尼非待平塗層之柔軟性和柔韋刃性。 括尼非待平小丸粒調配物之詳細敘述，其用 上具體實施例： 賦形劑之顆粒性核 a乙烯四氫D比嘻酮（pvp K30 ) 異丙醇 蒸掏水 蔗糖 歟粉 石

^製備含水不溶性賦形劑之顆粒性核〜& μ「π 7 40克 3 0 0毫升 2 0 0毫升 40 0克 8 0 0克 9 0 0克 心是以下列步驟：（1 ) 克PVP Κ3〇溶在3〇0毫升異丙醇中；（2)在溶解之PVP D 4加並混合2〇〇毫升蒸餾水以製成黏合溶液；（3 )將 邊又粉和9 0 0克滑石（當為賦形劑）混合一起；（4 )將4 〇 〇

第13頁 1243063 五、發明說明（9) 克庶糖（當為載劑）置放在顆粒丸化設（葛雷特）中. 由顆粒丸化設備之噴霧嘴噴霧黏合劑溶液（如（2 、、、二 同時添加殿粉-滑石（如（3)戶斤示）>、昆合物至^以开斤並 丸粒；和以熱或過據之空氣通過滿小丸粒开%成濕^ 粒。 孔岛小丸 111) 尼非待平涂% 尼非待平 聚氧體188 聚乙稀四氫D比略_(ρνρ K3〇)

63克 9〇克 3〇克 60克 5 6 7毫升 633 乳糖 丙顯1 乙 對（11)敘述之尼非待平塗層的量是使用丨，557克之 含水不溶性賦形劑之顆粒性核心。 〉田马 將尼非待平塗*層塗佈至顆粒性核心之方法包括以下+ 驟：（ι)將63克尼非待平溶在567毫升丙酮中；（2)將溶ς 2非待平溶液與乳化之分散懸浮液混合形成尼非待平塗佈 溶液；和（3 )經顆粒丸化設備之噴霧嘴將尼非待平塗佈溶 液噴霧至水不溶性顆粒性核心上形成快速釋出型之尼非 平小丸粒。 ' 製備乳化之分散懸浮液是（1)經15〇篩孔（1〇4微米）篩選 60克-乳糖，（2)混合30克聚乙烯四氫吡咯酮（pVp Κ3〇)和 6 33毫升乙醇與90克聚氧體188產生乳化懸浮液；和（3)將

O:\58\58297.PTD 第14頁 1243063 五、發明說明（〗〇) ^^ :選之乳糖與乳化懸浮液混合形 化之分

Mis 双懸洋液。 ^金主王H賦形既玄心 例2之含水不溶性賦形劑之顆粒性核心組合 (1 )所示者相同。 "、例1的 製造例2顆粒性核心之方法亦與例〗之（i )所 JJ足非待平涂層 y、考相同。 63克 90克 30克 120克 567毫升 633毫升 尼非待平 聚氧體1 8 8 聚乙稀四氫D比17各綱（PVP Κ3〇) 蔗糖 丙_ 乙 量是使用1，497克的（丨）當 用在（i i )中所述尼非待平塗層之 為含水不溶性賦形劑顆粒性核心 、塗佈尼非待平塗層至例2顆粒性核心之方法主要與例丨所 述相同’除了使用120克蔗糖替代60克乳糖為分散劑。 例3 : ⑴赋形劑之顆粒性核心 聚乙烯四氫吡咯酮（pVp K30 ) 70克 f丙醇 500毫升 ^ ^ 7jC 20 0 毫升 蔗糖 Λ 士 5 0 0克

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水j容性顆^性核心是以下列步驟製成：（1 )將70克PVP K3 0溶在5j0毫升異丙醇中；（2)將2〇〇毫升蒸餾水與溶解之 P V P K 3 0此a开^成黏合溶液；（3 )在顆粒丸化設備（葛雷特） =置入5^ 0克蔗糖（載劑）；（4 )經顆粒丸化設備之喷霧嘴喷 務黏合 >谷液（如（2)所示）並同時添加18〇〇克乳糖（水溶性賦 幵y刎至蔗糖上形成濕小丸粒；和（5 )通過熱或過濾空氣 過濕小丸粒以乾燥小丸粒。 (i i ) 尼非待 1，80 0 克

72克 108克 180克 270克 尼非待平 聚氧體188 aK乙稀四氫d比p各酉同 乳糖 丙_ 720毫升

乙醇 (1 1)中所尼非待平塗層是使用丨，17〇 賦形劑顆粒性核心。 見之（1 ) s為含水浴性 盘：：將尼非待平塗層塗佈至顆粒性核心之方法主要-與例1中所述相同，除了 由取 灸万沄主要疋 和乙醇對尼非3巫”了 < 3中 烯四氫吡咯酮、乳糖、 于匕非待平之比例（亦即例3中 ^ 乳糖-、和乙醇對尼非待平之比例虱^各酮、 3·8··1(重詈/舌曰、^ 0 為2·5··1(重量/重量）、 里/重置）、和25:1(體積/重量）遠高於紹所示 1243063 五、發明說明（12) (亦即例1中聚乙烯四氫吡咯酮、乳糖、 = ===(重量/重量）、G.U(重量/重^ Γ 10:1(體積/重量））。 例4 : (i )含水溶性藏形劑之顆柄；性接心 例4中含水溶性賦形劑顆粒性核心組合物同於例3之（i) 所示。 製造例4中水溶性顆粒性核心之方法亦同於例3之（丨）所 示。 (i i) 尼非待平塗層 尼非待平 89. 25克 吐溫80 238克 聚乙烯四氫吡咯酮（PVP K30 ) 238克 丙酮 乳糖 3 5 7克 935毫升 _ 1 7 0 0 (ii)中所述尼非待平塗層之量是使用1200克之（i)當為含 水溶性赋形劑之顆粒性核心。 例4中塗佈尼非待平塗層至顆粒性核心上的方法主要同 於例3所述’除了使用吐溫8 0取代聚氧體1 8 8當為乳化劑。 例5 : (i) 顆粒性椋& 例5中含水〉谷性賦形劑之顆粒性核 之顆粒性核心 合物同於例3之

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五、發明說明（13) (i)所示。 _ 例5中製造水溶性顆粒性核心之方法同於例3之（1 )所 示。 (i i )尼非待平塗層 尼非待平 81· 6 克 聚氧體188 224克 聚乙烯四氫D比洛顯](pvp K30) 224克 乳糖 336克 PEG 20,000 56克 蒸餾水 4 0 0毫升 丙酮 928毫升 乙醇 1，6 0 0 奪 f (11)中所述尼非待平塗層之量是使用1300克的（i)當為含 水溶性賦形劑之顆粒性核心。 例5中將尼非待平塗層塗佈至顆粒性核心之方法基本上 同於例3所描述，除了將PEG 2〇,〇〇〇溶液（其是經由⑽ 毫升蒸餾水中溶解56克PEG 2 0,0 0 0而製成）添加至乳化之 分散懸浮液中。

例6 : 表面塗層調配物 67. 2 克 9 6 0毫升 13· 4 克 乙基纖維素 ，乙醇 檸檬酸三乙酉旨

1243063 五、發明說明（14) 表面塗層可塗佈至例1 - 5所述之任一種尼非待平小丸粒 上。製備表面塗層是將67.〜2克乙基纖維素溶在9 60毫升乙 醇中，再將1 3. 44克檸檬酸三乙酯與溶解之乙基纖維素混 合。 塗佈方法基本上與例1 - 5所述者相同，亦即經由顆粒丸 -化設備之喷霧嘴將表面塗層噴霧至尼非待平小丸粒上製成 延長釋出型之尼非待平小丸粒。 ’ 上述範例中，尼非待平之安定性和釋出％之研究示於下： 實驗1 :安定性研究 例1 - 5中調配之尼非待平小丸粒安定性研究示於表I。安 f 定性研究是在以下條件進行（1 )相對濕度--7 5 % ;( 2 )溫度 --3 0 °C、37 °C、和45 °C ;和（3)貯存期--0、1、2、3、和6 個月。示在表I之數據是最終貯存期所剩餘尼非待平之百 分比，其是將貯存期後尼非待平之量（重量化）除以貯存前 尼非待平而測得。

第19頁 1243063 五、發明說明（15) 表 溫度 (°C) 貯存時間 (月） ’例1 ' 例2 :例3丨 (%) 例4 例5 一- 0 100.3% 103.4% 104.8% 104.5% 104.2% 30 1 98.4% 102.8% 103.5% 103.8% 103.8% 30 2 97.2% 101.2% 102.1% 102.1% 102.9% 30 3 96.1% 99.7% , '101.2% 100.2% 101.4% 30 6 95.4% 97.8% 98.9% 98.9% 100.2% 37 1 97.8% 102.3% 103.1% 103.3% 103 . S% 37 2 96.0% 100.7% 101.9% 102.6% 102.8% 3 7 3 95.1% 98.6% 100.6% 101.3% 101.1% 37 6 94.3% 96.4% 97-8% 98.6% 99.6% 45 1 97.4% 102.0% 102.8% 103.1% 103.6% 45 2 96.5% 100.2% 101.3% 101.7% 101.9% 45 · 3 94.3% 97.8% 100.1% 100., 1% 101.0% 45' 6 93.1% 95.9% 96.9% 98.4% 99.3% 如表I所示，例1 - 5調配之尼非待平小丸粒均顯示極高之 安定性。事實上，即使在最不佳之條件下，例如在4 5 °C貯 存6個月，仍保有超過9 0 %之尼非待平小丸粒。例1 - 5中， 例1之安定性顯示稍低於其它範例。 實驗2 :尼非待平釋出％

第20頁 1243063 五、發明說明（16) 例1 -5調配之尼非待平小丸粒釋出％研究顯示在表I I。此 研究是根據1995年1月1.日公定之美國藥典（國家 標準規定進行。簡言《，釋出速率是測量尼非待 ^ 1. 2溶液中，於20分鐘對〇分鐘之釋出百分比而訂定。

表 II 例號 尼非待平釋出％ 1 89.4% 2 91.6% 3. 96.3% 4 97.1% 5 99.3%

表I I所不結果說明例1 -5調配之尼非待平小丸粒在2〇分 鐘至少有9 0 %尼非待平釋入溶液内。五個範例中，例5顯示 具最大釋出率（9 9 · 3 % )’而例1顯示具最低釋出率 (8 9. 4% )。因為例5和其餘範例主要之不同在於例5添加pEG

2 0,0 0 0，因此說明PEG 2 0, 0 0 0溶液在本發明中可能是較高 釋出率之因素。 根據第一個具體實施例（亦即含顆粒性核心和尼非待平 塗層之快速釋出型尼非待平小丸粒）製備之血液尼非待平 濃度時間過程研究示於圖1。用在此圖之尼非待平小丸粒 如例5所调配含水溶性顆粒性核心和尼非待平塗層。在此

第21頁 1243063 五、發明說明（17) ^^ ~~~~ 研究中有二十個健康男性參與。其經口投藥封入膠囊之尸 非待平小丸粒。偵：血液尼非待平濃度是以使柱： 卡特0(UChroCART®)125_4，4”25 毫米，5 微米（默 ^主里 (Merck)，批號L228433 )於UV波長340毫微米，在〇 〇〇5 AUFS之高效液相層析儀（HPLC)。管柱使用之移動相入 0.1 Μ KH上 P04(pH 4.〇):Ch3CN = 48:35(體積 / 體積）。法 速是1· 0毫升/分鐘和管柱壓力保持在7〇巴。 Μ 時ΪΓ血所Λ’大部份尼非待平在尼非待平投藥之前兩小 枯釋入血液中，且在30分鐘時為 中保持約8小時。 升行十了在血液 延長釋出型之尼非待平（亦即含顆粒性核心、尼非待 塗層、和表面塗層）釋出％之時間過程研究示在 行釋《是利用HPLC方法在不同時間點對在〇分 7溶液測量尼非待平釋出百分比。用在此研究之尼非J 平小丸粒是依據例6敘述之調配物製備。 qn。/不ρ同Π11結果所示在PH h 2溶液中20分鐘後釋出超過 °彳、平，其在pH K 2時，3〇分鐘後僅有6· 5%尼非待 、’3表面塗層之尼非待平小丸粒釋出。此外，雖然事實 ^ =非待平小藥粒具表！ ！所述相同之顆粒性核心和尼非 侍平塗層，在此研贫φ m處轉成平頂。中尼非待千仍在7小時至HR間在 本發明已經範例和較佳且體 發明t然非限於所揭示之具體 括對熟諳此技藝者顯然之各種 貫施例之方式描述，但是本 實施例。相反地，其意圖包 不同改良法。因此，附註之

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I 五、發明說明（18) 申請專利範圍為給予最廣之解釋以-包括此些所有之改良 法。 〜

I

Claims (1)

1243063 _案號 88107874 年灰月 曰 修正 ' 一 —— _ — — ^；· _ 六、申請專利範圍 1 · 一種快速釋出型之尼非待平（N i f e d i p i n e )小丸粒，其 包括： 2 0至7 0重量％之顆粒性核心，其中該顆粒性核心係選 自甘露糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽 糖、糊精、肝ϋ和菊糖所組成之水溶性賦形劑及/或選自 澱粉、微粒纖維素、和滑石所組成之水不溶性賦形劑和醫 藥上可接受之載劑；和 覆蓋該顆粒性核心之尼非待平塗層，其中該尼非待平 塗層包括3至1 5重量％之溶在有機溶劑的尼非待平、1至2 0 重量％乳化劑、1至20重量％黏合劑及1至30重量％分散劑。 2 .根據申請專利範圍第1項之尼非待平小丸粒，其中該 醫藥上可接受載劑是蔗糖。 3. 根據申請專利.範圍第1項之尼非待平小丸粒，其中該 有機溶劑至少有一係選自丙酮、乙醇、和異丙醇。 4. 根據申請專利範圍第3項之尼非待平小丸粒，其中該 有機溶劑包括丙酮對乙醇比例（體積/體積）為1 : 1 · 1至 1 : 4 〇 5 .根據申請專利範圍第4項之尼非待平小丸粒，其中該 有機溶劑另外包括0至3 0體積％之蒸餾水。 6. 根據申請專利範圍第1項之尼非待平小丸粒，其中該 乳化劑至少有一係選自ρ ο 1 ο X a m e r 1 8 8、吐溫8 0、和硫酸 月桂酯納。 7. 根據申請專利範圍第1項之尼非待平小丸粒，其中該 黏合劑至少有一者選自聚乙烯四氫吡咯酮、羥丙基纖維

O:\58\58297-930818.ptc 第25頁 1243063 ^ _案號88107874 年f 月 曰 修正_、 六、申請專利範圍 素、甲基纖維素、和經丙基甲基纖維素。 8 .根據申請專利範圍第1項之尼非待平小丸粒，其中該 分散劑至少有一者選自乳糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、甘露 糖、葡萄糖、和聚乙二醇，其中該聚乙二醇分子量在6 0 0 0 至 2 0，0 0 0 間。 9 . 一種緩釋型尼非待平（N i f e d i p i n e )小丸粒，其包括： 2 0至7 0重量％之顆粒性核心，其中該顆粒性核心係 選自甘露糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽 糖、糊精、肝醣和菊糖所組成之水溶性賦形劑及/或選自 澱粉、微粒纖維素、和滑石所組成之水不溶性賦形劑和醫 藥上可接受之載劑； 覆蓋該顆粒性核心之尼非待平塗層，其中該尼非待 平塗層包括3至1 5重量％之溶在有機溶劑的尼非待平、1至 2 0重量％乳化劑、1至2 0重量％黏合劑及1至3 0重量％分散劑； 及 覆蓋尼非待平塗層之表面塗層，其中該表面塗層包 括至少有一係選自聚乙烯四氫吡咯酮、羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、和乙基纖維素。 1 0 .根據申請專利範圍第8項之緩釋型尼非待平小丸粒， 其中該表面塗層另外包括至少一種增塑劑，其選自三乙基 檸檬酸酯、甘油三醋酸酯、和酞酸二乙酯。

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