JP2002530323A - ポリアミノ酸ベースの粒子およびその製造方法 - Google Patents

ポリアミノ酸ベースの粒子およびその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、αペプチド鎖を有し、液体媒質、好ましくは水とPPAを接触させることによって自然形成され(該PAAの親水部分は前記PAAの疎水部分よりも溶解度が高いので、後者はディスクリートの超分子配置に構成される際に沈殿する)、平均径が0.01ないし20μmの範囲であり、少なくとも１のAPと結合でき、持続的かつ制御された様式でin vivoで該後者を放出し得る直鎖両親媒性ポリアミノ酸(PAA)ベースの活性成分(AP)の送達粒子(DP)に関する。本発明の懸濁液は、PAAの主鎖を構成する循環アミノ酸(rAA)が互いに同一または異なり、グルタミン酸および／またはアスパラギン酸および／またはそれらの塩であり、前記rAAのいくつかが少なくとも１の疎水基を有し、その疎水基は互いに同一または異なっていることを特徴とする。本発明は活性成分、特に医薬品、インスリンの担体として、または治療用使用の担体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明の分野は活性成分(AP)の投与に使用できる送達粒子(DP)の分野である。
後者は、好ましくは動物またはヒト生体に対して経口、鼻腔、膣、眼、皮下、静
脈、筋肉内、皮内、腹腔内、脳内、非経口などの経路を介して投与するための医
薬製剤または栄養剤である。しかしながらそれらはまた。除草剤、病虫害防除剤
(pesticede)、殺虫剤(insecticide)、殺菌剤などの植物保護製剤でもあり得る。
化学的性質に関して、本発明は、専用ではないが、特に関連するAPとしては、例
えばタンパク質類、糖タンパク質類、ペプチド類、多糖類、リポ多糖類、オリゴ
ヌクレオチド類およびポリヌクレオチド類がある。
【０００２】 本発明はさらに詳しくは、ポリアミノ酸(PAA)ベースの、有利にはミクロン以
下の種類の送達粒子に関する。本発明はむき出しの粒子自体と、考慮中のAPが添
加された粒子からなるAPベクター系との双方に向けられる。本発明はまたこれら
のDPを含む水性コロイド懸濁液に関する。
【０００３】 本発明はまた前記粒子、およびAPを含む、また含まないコロイド懸濁液を製造
する方法に関する。
【０００４】 DPにAPを封入する目的は特に該APの生物学的利用能を高めることにある。すで
の多くのカプセル化技術が提案されている。かかる技術は第一にその治療作用部
位へのAPの輸送を可能にすると同時に、身体の攻撃(加水分解、酵素消化など)か
らそれ保護することに、第二にその作用部位にわたるAPの放出を制御して所望の
レベルで生物に利用できる量を維持することに向けられる。これらの送達の偶発
と体内での滞留と関係するAPとしては例えばタンパク質があるが、合成または天
然源のその他のいずれの産物であってもよい。M.J. HUMPHREY (Delivery System
for peptide Drugs, S. DAVISおよびL. ILLUM編, Plenum Press, N.Y., 1986)
による総説ではAPの生物学的利用能の改良、ならびに送達および制御放出系の利
点に関する問題を説明している。
【０００５】 DPを製造するために考えられるあらゆる材料のうち、ポリマーがそれらの固有
の特性のためにますます用いられている。このようなDPのために得ることが望ま
れる仕様リストについては、これは特に以下の仕様を要し、またこれを含む。 1 有利には選択された投与様式および／または標的とされる治療部位に対して
制御され、かつ好適な粒径分布が得られるべきである。 2 DPに関しては放出部位に到達するまでAPを保護することが望ましい。 3 DPは有利にはAPの放出速度を制御すべきである。 4 DPを構成するポリマーに関しては生体適合性があり、除去可能であり(排泄に
よる)、および／または生分解性があり、より好ましくは身体に無毒な産物に代
謝されることが望ましい。 5 DPを構成するポリマーに関しては免疫応答を誘導しないことも有利である。 6 最後に、これに関しては、APを変性させない方法を用いてDPおよびDP-AP系が
得られることも望ましい。
【０００６】 上記の先行技術の提案はこの一連の仕様を満たすことを試みた。例としては第
一の試みによれば、提案(a)〜(d)を含む先行提案(a)〜(h)が挙げられ、送達支持
体の形成中に活性成分の包摂が起こり；第二の試みによれば、提案(e)〜(h)が挙
げられ、一度製造されればAPへの吸着によって自然に会合することができるDPが
製造される。
【０００７】 (a) 特許US-A-5,286,495は、反対の電荷、すなわちアルギン酸塩(負電荷)お
よびポリリジン(正電荷)を有する物質を用いて水相でタンパク質を噴霧すること
によるカプセル化法に関する。この製造方法により35μmより大きい粒子が製造
できる。
【０００８】 (b) さらに、APが添加された微粒子を製造するには一般に乳化技術が用いら
れる。例えば特許出願WO91/06286、WO91/06278およびWO89/08449ではかかる乳化
技術が開示されており、ここではポリマー、例えばポリ乳酸系のものを可溶化す
るために有機溶媒が用いられる。しかしながらこれらの溶媒は、特にペプチドま
たはポリペプチドAPに関しては変性する可能性があることが分かっている。
【０００９】 (c) 1970年といった初期の頃にW. FOXおよびK. DOSEにより"Molecular Evolu
tion and the origin of life", Marcel DEKKER Inc. (1977)編に記載されてい
る、水溶液中で形成され、プロテノイドと呼ばれる生体適合性DPも知られている
。例えば、特許出願WO88/01213では、アミノ酸の熱縮合によって得られる人工ポ
リペプチド混合物ベースの系が提供されている。その発明の微粒子はpHを変化さ
せてプロテノイド粒子を沈殿させることによって得られる。
【００１０】 (d) また、興味深いものとして米国特許第4,351,337号および同第4,450,150
号の、本発明の特徴をなすAPの送達以外の分野の製品が挙げられる。これらの特
許は体内のかなり厳密な部位に付着および定着される移植塊を開示している。こ
れらの移植片はポリ-α-アミノ酸型のポリマー物質から製造される(それぞれLeu
/GluOHおよびGluOEt/GluOH)。その特許の教示によれば、好ましいポリアミノ酸
は疎水性アミノ酸が豊富で(例えば50%を超えるロイシンまたはGluOEt)、かつ水
に不溶なものである。APはポリ-α-アミノ酸の有機溶媒溶液に配合できる。この
溶液を用いて成形／乾燥(蒸発)により移植片を形成する。別法によれば、マイク
ロカプセルの核にAPを包摂するが、この場合には共重合体溶液を用いて得られ、
その直径は5000μm以上である。この核は純粋なAP、またはAPを含む共重合体マ
トリックスからなってよく、PAAの有機溶媒溶液から得ることができる。
【００１１】 (e) PCT特許出願WO/FR97/02810では、複数の生分解性ポリマー、少なく部分
的には結晶性の物質(乳酸ポリマー)と、前記粒子に吸着させた活性物質との積層
粒子からなる、活性成分の制御放出のための組成物が開示されている。活性成分
の放出は脱離によって起こる。
【００１２】 (f) 刊行物"CHEMISTRY LETTERS 1995, 707, AKIYOSHIら"はコレステロールを
グラフトすることによって疎水性となる10程の多糖鎖から形成されたナノ粒子と
の超分子との複合化によるインスリンの安定化に関するものである。
【００１３】 (g) "MACROMOLECULES 1997, 30, 4013-4017"に発表された文献では、L-フェ
ニルアラニン、γ-ベンジル-L-グルタメートまたはO-(テトラ-O-アセチル-β-D-
グルコピラノシル)-L-セリンベースのペプチドブロック、およびポリ(2-メチル-
2-オキサゾリン)またはポリ(2-フェニル-2-オキサゾリン)などの合成ブロックか
らなる共重合体が記載されている。これらの重合体のいくつかは水性媒質中で凝
集して酵素、リパーゼと会合し得る400nmの粒子を形成する。
【００１４】 (h) 特許FR95-03978の主題は活性成分を送達するために使用でき、かつ、そ
れらの構成ポリアミノ酸が少なくとも２種の循環アミノ酸、すなわちAAN(天然疎
水性)およびAAI(イオン化親水性)を含むことを特徴とするポリアミノ酸粒子であ
る。これらの粒子は水溶液中のポリアミノ酸粉末分散系によって自然に得られる
。このようにして得られた粒子は水性懸濁液中で活性成分(例えば、天然タンパ
ク質である)と自然会合する。
【００１５】 これらの先行する教示的提案は上記の仕様リストの仕様を多かれ少なかれ満た
す。しかしながらかかる活性成分の送達粒子はまだ完全ではない。
【００１６】 この議論の余地のない事実によれば、本発明の本質的な目的の１つは、直鎖両
親媒性ポリ-α-アミノ酸(PAA)ベースの新規なDPを提供することによって(h)FR95
-03978に挙げられた先行技術の提案を改良することにあり、この親水性および疎
水性の性質はそれぞれポリマー主鎖のアミノ酸によって、また共有結合を介して
該アミノ酸部分に側鎖として結合した疎水基によって提供される。この改良はさ
らに厳密にはAPの添加度合いを改良するため、および／またはAPの放出の動力学
を改良するため、APとDPとの間の会合の特徴を制御する手段に関する。
【００１７】 本発明のもう１つの本質的な目的は、上記の目標となる仕様を満たし、かつ、
ヒトまたは動物に対する投与、例えば経口投与に適当かつ好適な薬学的形態を構
成するPAA粒子を含む、活性成分の送達粒子の水性コロイド懸濁液を提供するこ
とにある。
【００１８】 本発明のもう１つの本質的な目的は、特に活性成分のベクターとして使用でき
るPAA粒子を製造する方法を提供することにあり、この方法はよりいっそう経済
的で、実施が簡単で、かつ、活性成分に関しては変性しないものでなければなら
ず、また得られる粒子の平均粒径の微制御が可能でなければならない。
【００１９】 本発明のもう１つの本質的な目的は、特に、タンパク質類、糖タンパク質類、
ペプチド類、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチド類またはポリヌクレオチ
ド類などの活性成分の投与、特に経口、鼻腔、膣、眼、皮下、静脈、筋肉内、皮
内、腹腔内、脳内、非経口での投与のための医薬製品(例えばワクチン)および／
または栄養剤を製造するための上記懸濁液および粒子の使用にある。
【００２０】 本発明のもう１つの本質的な目的は、ヒトまたは動物生体へ前記APを投与する
ための、PAAベースの、かつ、AP、特に医薬および／または栄養剤APのベクター
として使用できる、DP(部分的にミクロン下粒子とミクロン粒子が存在)の懸濁液
を提供することにある。
【００２１】 本発明のもう１つの目的は、活性成分の徐放系などの医薬製剤を提供すること
にあり、これはまた製造が容易で経済的であり、さらに生体適合性があり、APの
極めて高レベルの生物学的利用能を保証できる。
【００２２】 本発明のもう１つの本質的な目的は、本来非免疫原性であって１種以上の抗原
と組合せられるワクチン送達系を提供することにある。
【００２３】 本製剤に関する目的はとりわけ、中でも特に活性成分の送達に使用できる粒子
(DP)に関するものであって、 − αペプチド鎖を有する両親媒性直鎖ポリアミノ酸(PAA)ベースであり； − 該PAAの親水性部分が前記PAAの疎水性部分よりも溶解度が高いためにディス
クリート超分子配置で組織化されるようになると後者が沈殿する液体媒質、好ま
しくは水とPAAとを接触させることによって自己形成でき； − 平均径が200μm未満、好ましくは100μm未満、より好ましくは0.01ないし20
μmの間であり、 − かつ、少なくとも１のAPと会合し、持続的かつ制御された様式でin vivoに
て後者を放出可能で； 前記PAAの主鎖を構成する循環アミノ酸(rAA)が互いに同一または異なっ
た構造であり、かつ、酸性タイプのアミノ酸、すなわちグルタミン酸およびアス
パラギン酸、および／またはその塩、それぞれのグルタメートおよびアスパルテ
ートからなる群より選択されることと、 これらのrAAのいくつかが夫々少なくとも１の疎水性R0基を有し、これ
らの疎水性R0基は互いに同一または異なっていることとを特徴とする タイプのものである本発明によって達成される。
【００２４】 本発明の粒子の形成条件の１つは、PAAの親水性部分がその疎水性部分より液
体懸濁媒質中でよりよく溶解するということである。
【００２５】 本発明に従って選択される循環アミノ酸(rAA)としては、COOHの形態または塩(
カルボキシレート)COO-、X+(ここで、Xはアルカリ金属、好ましくはNaに相当す
る)の形態にあるカルボン酸官能基(GluおよびAsp)を含むアミノ酸がある。
【００２６】 DPを構成する材料のために、その（コ）モノマーが極性のある循環アミノ酸で
あり(rAA)、該rAA部分に疎水性側鎖を付加することによって親水性の性質を改変
して両親媒性とした特定の種類のポリ-α-アミノ酸が選択されたことは本出願者
らにとって賞賛に値することである。このようにして獲得された両親媒性の性質
はPAAに、意図される適用において遭遇する生理学的媒質のpHに適合するDPのコ
ロイド懸濁液を形成できる可能性を与えるものである。
【００２７】 有利にはこの選択によって疎水基の性質を考慮してより幅広い選択が可能とな
り、従ってポリマーおよびDPの疎水性を制御する手段がよりよいものとなり、そ
れによりAPの会合と遊離を最適なものとすることができる。
【００２８】 PAAポリマーの構造、アミノ酸AspおよびGulならびに疎水基の性質は、ポリマ
ー鎖が、小さく、かつ生理学的媒質中で安定な粒子の形態に自然と構成されるよ
うに選択する。
【００２９】 PAAポリマーの構造、アミノ酸AspおよびGulならびに疎水基の性質は、自然に
かつタンパク質に関しては変性しないようなメカニズムによって水性媒質中でDP
がタンパク質またはその他のAPを封入するように選択する。
【００３０】 PAAポリマーの構造、アミノ酸AspおよびGulならびに疎水基の性質は、DPが生
理学的媒質中へAPを放出するように選択し、さらに厳密にはin vivoにおいて放
出動力学はポリマーおよび形成し得るDPの性質によって異なる。
【００３１】 限定されるものではないが、この選択はより具体的にはその主鎖が互いに同一
であるrAAからなるPAAに向けられる。PAAの一次構造は規則的な交互のブロック
型(ブロックPAA)であっても、あるいは不規則なランダムブロック型(ランダムPA
A)であってもよい。本発明の好ましい特徴によれば、PAAは約1000までのrAA、好
ましくは約500までのrAA、より好ましくは約200までのrAAを含むポリマーである
。
【００３２】 疎水性のR0基はDP形成の中心にあるポリマー鎖の凝集に寄与する。本発明の好
ましい配置によれば、これらのR0基は互いに同一であっても異なっていてもよく
、 (i)直鎖または分枝、好ましくは直鎖C1-C20、より好ましくはC2-C18、アルキ
ル、アシルまたはアルケニル； (ii)１以上のヘテロ原子を含む炭化水素系基、好ましくは酸素および／または
硫黄を含むもの、より好ましくは下式：
【化２】
【００３３】 ｛式中、 R1基は互いに同一または異なっており、水素または上記(i)で示されたものと
同じ定義を満たす基に相当し、 q=1ないし100｝ で示されるもの； (iii)アリール類、アラルキル類またはアルキルアリール類、好ましくはアリ
ール類； (iv)天然の疎水性誘導体、好ましくはコレステロール、ホスファチジルコリン
類およびジアシルグリセロール類； からなる群より選択される。
【００３４】 本発明の目的のためには、「炭化水素ベースの基」とは特に水素および炭素原
子からなる基を意味するものとする。
【００３５】 好ましくはR0基は以下の基の群：メチル、エチル、プロピル、ドデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシルから選択される。
【００３６】 本発明によれば、疎水性R0基の各々が好ましくは化学的加水分解および／また
は酵素的加水分解によって切断可能な共有結合を介して主鎖に結合しており、該
結合はさらにとりわけエステルまたはアミド型のものである。
【００３７】 有利には疎水基を含むrAAモノマー部分は3%以上、好ましくは3ないし70%の間
、より好ましくは13ないし60%の間の割合である。
【００３８】 特に本発明の懸濁液のDPを構成するPAAとしては例えば、 グルタメートベースのポリマー； ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸メチル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸エチル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸プロピル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸オクタデシル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸ベンジル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-コ-(グルタミン酸メチル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-コ-(グルタミン酸エチル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-コ-(グルタミン酸プロピル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-コ-(グルタミン酸ドデシル)、 ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-コ-(グルタミン酸オクタデシル) 、 アスパルテートベースのポリマー； ポリ(アスパラギン酸ナトリウム)-ブロック-(アスパラギン酸メチル)、 ポリ(アスパラギン酸ナトリウム)-ブロック-(アスパラギン酸エチル)、 ポリ(アスパラギン酸ナトリウム)-ブロック-(アスパラギン酸プロピル)、 ポリ(アスパラギン酸ナトリウム)-ブロック-(アスパラギン酸オクタデシル)、 ポリ(アスパラギン酸ナトリウム)-ブロック-(アスパラギン酸ベンジル) がある。
【００３９】 平均径が0.01ないし0.5μm、好ましくは0.01ないし0.2μmの間のDPが有利であ
る。本発明の目的のためには「平均径」または「平均粒径」とは体積による直径
の算出[D4、3]、レーザー光散乱によって確定されたもの、弾性光散乱によって
測定される旋回径を意味するものとする。
【００４０】 本発明の長所の１つは、それがこれらのマトリックス物質の平均粒径およびそ
れらの粒径分布の極めて良好な制御を達成したことである。この制御には、凝集
によってこれらのナノ粒子を大きくすることができるという知見において極めて
小さな、数ナノメートルのオーダーで、極めて多分散性の低い粒径を達成するこ
とを含む。
【００４１】 DPの大きさの制御はポリアミノ酸のrAAとR0の組成によって、また同じ組成で
もブロック構造や製造方法の選択によって行う。
【００４２】 本発明の懸濁液のDPの大きさを選択考慮することにより、より大きな新たな粒
子を得るためにこの送達粒子DPを凝集させる。
【００４３】 本発明のDPを構成するPAA材料は好ましくはホモポリマー、またはrAA=Aspおよ
び／またはGluであって、該rAA部分に疎水性の前記R0側鎖を付加することによっ
てこのrAAの親水性の性質を改変することで両親媒性としたコポリマーである。
このようにして得られた両親媒性の性質により少なくとも３つの新たな驚くべき
特性を併せ持つことが可能となる； １．第一に、意図される治療適用において遭遇する生理学的媒質のpHと適合する
DPのコロイド懸濁液を自然形成することができることと； ２．第二に、水以外にそれらの溶媒として用いられる薬剤の不在下でDPとAPとが
自然会合し、タンパク質の場合には変性しないことと； ３．第三に、意図される治療領域に使用できる薬物動力学および薬力学プロフィ
ールを備えた生理学的条件下でAP-DP会合複合体のAPを放出することができるこ
と。
【００４４】 AP、特に天然タンパク質であるAPは実際に送達粒子DPによって捕捉され、これ
は水とPAAからなるマトリックスにAPが分散したものに当たる。それらの放出は
自然解離によるか、またはPAAの分解およびその後の粒子の崩壊過程で起こる。
該APの捕捉は、単にこれらを本発明のDPの水性コロイド懸濁液に混合することで
自然に生じる。
【００４５】 少なくとも１の活性成分APが添加されたDP粒子は本発明のもう１つの主題をな
す。
【００４６】 もう１つのその態様によれば、その本質的な主題をなす粒子の上流では、本発
明はまたDPの前駆体に関し、この前駆体は先に定義されたように選択されたPAA
である。
【００４７】 DPの下流では、本発明はまた、先に定義された粒子のコロイド、好ましくは水
性懸濁液を包含する。
【００４８】 APが添加されたこのDPのコロイド懸濁液は治療を目的としたin vivoにおける
該DPの送達、および持続的かつ制御的放出に使用できる。
【００４９】 本発明はさらに上記の粒子、例えば活性成分(AP)の送達粒子(DP)のコロイド懸
濁液を製造する方法に関し、これは； I 天然の極性アミノ酸、すなわちグルタミン酸およびアスパラギン酸、および
／またはその塩、それぞれのグルタメートおよびアスパルテートから選択される
循環アミノ酸(rAA)(なお、これらのrAAのいくつかは各々少なくとも１の疎水性R 0 基を含み、これらのR0基は互いに同一または異なっている)のαペプチド鎖を含
む直鎖PAAを用いること； II 溶媒、好ましくは水性媒質中に両親媒性PAAを入れること；および III 次いで、少なくともR0含有rAAを媒質なしで不溶として、これらのrAAを沈
殿させてディスクリート超分子配置(discrete supramolecular arrangement)を
形成すること； から実質的になることを特徴とする。
【００５０】 この方法の有利な変法によれば、少なくとも１の活性成分を粒子DPを含む液体
媒質に配合して活性成分が添加されたDPのコロイド懸濁液を得る。
【００５１】 さらに、粒子を大きくするためには、この懸濁液製造工程において、塩および
／または酸および／または塩基および／またはポリマー、所望によりイオン性ポ
リマー(例えば、ポリリジン、ポリエチレンイミンなど)からなる少なくとも１の
凝集剤を用いて該粒子を凝集させる少なくとも１つの付加工程を予め行うことが
考えられる。さらなる詳細については特許出願FR95-03918を参照されたい。
【００５２】 粒子、該粒子のPAA前駆体、これらの粒子のコロイド懸濁液、およびこの懸濁
液の製造の点で本発明の本質的な特徴を詳細に論じた後で、以下に、第一にPAA
およびAPが添加されていても添加されていなくともよい粒子の製造態様、第二に
DP、およびAPの持続および制御放出のための医薬系におけるこれらのDP懸濁液の
使用態様を多少さらに開発するのが適当である。
【００５３】 PAAはそれ自体公知の方法で得られる。これに関しては例えば"Encyclopedia o
f Polymer Science and Engineering, 第12巻, 786頁; John Wiley & Sons"を参
照されたい。本発明ではこの点について、好ましくは無水N-カルボキシ-α-アミ
ノ酸を含む重合技術が用いられ、その製造方法は例えば"Biopolymers, 15, 1869
(1976)"に示されている。これらのN-カルボキシ-α-アミノ酸(NCA)モノマーを
重合する技術に関しては、詳細はH.R. KRICHELDORF "α-Aminoacid-N-Carboxy A
nhydride and Related Heterocycles" Springer Verlag (1987)による書物に示
されている。
【００５４】 該ポリマー鎖における疎水基の分布の性質は、選択される合成経路によってラ
ンダムであっても規則的であってもよい。この点に関しては、本発明のDPの製造
のための原料物質として選択されるPAAを製造する反応スキームには多くのもの
が存在する。限定されるものではないが、３つの反応スキームを以下に示す； (i)少なくとも2種の疎水性循環基R01およびR02を含むPAAコポリマーの合成また
は使用(工程A)、さらに選択的削除によって(工程B)それらのうちの少なくとも一
方が削除されて、その改変されない状況下(例えば、R01=メチル；R02=ベンジル
；工程BはHBrなどの付加による水素化による脱ベンジルの工程である)でrAAを再
生する； (ii)すべて同一の疎水性R0基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、
ステアリル)を含む疎水性循環アミノ酸(R0-rAA)を(もっぱら)含む疎水性PAAホモ
ポリマーの合成または使用(工程A)、さらにR0基の一部の部分的削除(工程B)(例
えば、ポリ(グルタミン酸メチル)PAAの加水分解または鹸化による)； (iii)親水性循環アミノ酸rAAを(もっぱら)含む親水性PAAホモポリマーの合成ま
たは使用(工程A)、さらに１以上のR0基との共有結合の形成による部分的疎水化(
工程B)(例えば、脂肪アルコール類を用いるエステル化またはハロゲン化アルキ
ルを用いるイオン置換による)。
【００５５】 これらの3つの変法(i)、(ii)および(iii)において、rAAのペンダント側鎖に疎
水性R0基をグラフトする結合単位は有利にはエステルまたはアミド官能基である
。
【００５６】 実施上、変法(i)で用いられる疎水性PAAコポリマーとしては例えば、グルタミ
ン酸のコポリマーおよび／またはアスパラギン酸のコポリマーがあり、ここでは
ペンダントカルボキシル側鎖官能基が当業者に公知の技術に従うエステル化によ
って保護される。それらは例えばrAA01(Glu-O-ステアリル)N-無水カルボキシとr
AA02(Glu-O-ベンジル)N-無水カルボキシの重合によって得られるコポリ(グルタ
ミン酸ステアリル-グルタミン酸ベンジル)であってもよい。
【００５７】 コ−PAAの部分的親水化の結果、加水分解および／または鹸化によりR0基の1つ
が選択的に削除される。これは脱保護と同じであり、上の例では選択的脱ベンジ
ル化である。本明細書においては疎水基R01およびR02を構成する種々のエステル
類の切断の受けやすさの差が利用されている。公知の脱保護法の例としては、メ
チルエステルの鹸化によるもの(STAHMANら, J. Biol. Chem., 197, 771 (1952);
KYOWA HAKKO, FR 2152582)または脱ベンジル化によるもの[BLOUTら, J. Amer.
Chem. Soc., 80, 4631 (1958)]が挙げられる。
【００５８】 変法(ii)に関しては、疎水性PAAホモポリマーとしては例えば、Glu-O-ステア
リルNCAの重合によって得られるポリ(グルタミン酸ステアリル)がある。上記公
知の脱保護法によるこの疎水性ホモポリマーの部分加水分解によってポリ(グル
タメート)-コ-(グルタミン酸ステアリル)が生じる。
【００５９】 変法(III)では、親水性PAAホモポリマーとしては例えば、グルタミン酸NCAの
重合によって合成されるポリグルタミン酸またはポリグルタメートがある。この
種のポリGlu PAAの疎水化は例えば塩基性媒質中でヨウ化ステアリルと反応させ
ることで行う。これにより、ポリ(グルタメート)-コ-(グルタミン酸ステアリル)
が生じる。この種の技術は特に[Polymer Bulletin, 32, 127 (1994)]に記載され
ている。
【００６０】 本発明のコロイド懸濁液の形態の液体媒質中でのDPの形成は先に定義された両
親倍性の合成中または合成後に行うことができる。
【００６１】 好ましい本発明によれば、粒子の形成は、溶媒に溶解したR0基含有PAAの溶液
に対して水または塩を付加することによって行う。この操作は好ましくは疎水画
分の溶解性を低下させてそれを沈殿させ、そうして粒子を形成させることを含む
。当業者ならば、例えば温度または溶媒を改変する、または種々の技術を組み合
わせることによって該ポリマーの疎水部分の溶解度を低下させるその他の簡単な
手段を見出すことができる。
【００６２】 DPのコロイド懸濁液の製造の後、蒸留、濾過、pHの改変、クロマトグラフィー
および／または透析などの当業者に公知の技術を含む精製工程を行うのが有利で
ある。かかる方法によって望ましくない塩または溶媒を除去することができる。
この任意の精製工程の後にDPのコロイド懸濁液が得られるが、これは直接用いる
こともできるし、あるいは考えられるところでは工程IVに関しては、例えば濾過
、限外濾過、密勾配分画、遠心分離、沈殿、所望による酸の付加、または凍結乾
燥によるなどのそれ自体公知且つ適切な物理的手段のいずれかで単離または回収
することができる。
【００６３】 本発明の変法によれば、該コロイド懸濁液を製造する方法は、粒子DPを含む液
体媒質に少なくとも１の活性成分を配合して１種以上の活性成分APが添加された
、または会合したDPのコロイド懸濁液を得ることを特徴とする。
【００６４】 DPによるAPの捕捉をなすこの配合は以下のようにして行うことができる： APを水溶液に溶かし、次いでDPをコロイド懸濁液の形態かまたは単離された
DPの形態(凍結乾燥物または沈殿物)のいずれかで添加すること； あるいは、所望により水などの好適な溶媒に乾燥DPを分散させることで即時
製造される粒子DPのコロイド懸濁液にAPを溶液かまたは純品か予め配合した状態
で添加すること。
【００６５】 この活性成分は本発明の粒子と会合でき、医薬および／または栄養剤となり得
る。それは好ましくは： ・タンパク質類および／またはペプチド類（中でも最も好ましく選択されるもの
はヘモグロビン類、シトクロム類、アルブミン類、インターフェロン類、抗原類
、抗体類、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン類、IX因子、インター
ロイキン類、またはその混合物である）、 ・多糖類（ヘパリンが特に選択される）、 ・核酸類および好ましくはRNAおよび／またはDNAのオリゴヌクレオチド類、 ・ビタミン類、アミノ酸類および微量元素類、 ・およびその混合物 から選択される。
【００６６】 本発明はまた、先に定義された特異なPAAを含むこれらの粒子DPの前駆体に向
けられ、それらは上記で挙げられたタイプの医薬用AP、特にインスリン、および
／または少なくとも１のワクチンにより形成されたAP用、または栄養用、植物保
護用もしくは美容用APを含むことを特徴とする。
【００６７】 本発明はまた、上記のものと同じAPを含むことを特徴とする、特にDP前駆体に
関するDPのコロイド懸濁液に関する。
【００６８】 最後に本発明は、APが添加され、先に定義されたDPを含んでなる医薬製品また
は薬学的若しくは栄養学的専門製品に関する。
【００６９】 もう１つのその態様によれば、本発明はまた、APの制御放出系などの医薬製品
を製造するための、APを添加したこれらのDPの使用に向けられる。
【００７０】 医薬製品の場合、それらは例えば好ましくは経口、鼻腔、膣、眼、皮下、静脈
、筋肉内、皮内、腹腔内、脳内、または非経口投与できるものであり得る。
【００７１】 考えられ得る美容適用としては例えば、経皮経路を介して適用できる組成物が
ある。
【００７２】 意図される植物保護製品としては例えば、除草剤、病虫害防除剤、殺虫剤、殺
菌剤などが挙げられる。
【００７３】 本発明の主題はまた、上記で対照となる種のAPが添加されたDPを含有する植物
保護および美容組成物でもある。
【００７４】 以下に示される例によって、その種々の生成物／方法／適用の態様において本
発明がよりよく理解できるであろう。これらの例は、活性成分が添加されていて
も、されていなくともよいポリアミノ酸粒子の製造を示しており、それらにはま
たこれらの粒子の構造的特徴と特性が示されている。
【００７５】 例 例1−ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸メチル)ポリマ
ーの製造 NCAの、ブロックまたはランダム構造を有するポリマーへの重合に用いられる
手法は当業者に公知であり、H. R. KRICHELDORFによる書物 “α-aminoacids-N-
Carboxy Anhydrides and Related Heterocycles”, Springer Verlag (1987)に
詳細に示されている。以下の合成ではそれらのうちの1つの合成を記載している
。
【００７６】 ポリ(GluOMe)63-ポリ(GluOBz)63の合成：60℃においてNCA-GluOMe 10gをジオ
キサン150mlおよびトルエン450mlの混合物に可溶化する。ジオキサン50ml中のベ
ンジルアミン0.91gの溶液5mlを一定量のモノマーに加える。1時間後、予めジオ
キサン20mlおよびトルエン60mlの混合物に可溶化したNCA-GluOBz 14.1gを加える
。さらに19ないし24時間、重合を続ける。メタノール2リットル中において反応
媒質からポリマーを沈殿し、そこにさらに水500mlを加える。得られた固体を濾
過し、50℃においてインキュベーターで真空乾燥させる。
【００７７】 収率：90%。NMR 1時間(TEA-d)による組成：GluOBz 45%モル。換算粘度(25℃
においてTEA0.5%)：0.3dl/g。GPCによるモル質量：20,000g/mol。
【００７８】 次いでポリマー10gをトリフルオロメタンスルホン酸6mlを加えたTFA200ml中、
0℃で15分間反応させる。ベンジル基の加水分解中にポリマーはコロイド粒子の
形で沈殿する。乾固した後、粒子を水に溶解し、水酸化ナトリウムでpH7.4に中
和する。透析工程によりトリフルオロ酢酸塩の除去を確実に行う。最後に粒子を
凍結乾燥により単離する。 定量的収率。元素分析［Na］8.2%(計算組成53% GluONa)。
【００７９】 例2−ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(エチル)ポリマーの製造 このポリマーは1:3のモル比のグルタミン酸エチルNCAおよびグルタミン酸ベン
ジルNCAを用いて例1に記載の方法により製造する。重合および脱ベンジル化工程
の後、pH7での透析によりポリマーを精製し、次いで凍結乾燥させて白色の粉末
を得る。
【００８０】 例3−ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-ブロック-(グルタミン酸ヘキサデシル)
ポリマーの製造 このポリマーは1:3のモル比のグルタミン酸ドデシルNCAおよびグルタミン酸ベ
ンジルNCAを用いて例1に記載の方法により製造する。重合および脱ベンジル化工
程の後、pH7での透析によりポリマーを精製し、次いで凍結乾燥させて白色の粉
末を得る。
【００８１】 例4−ポリ(グルタミン酸ナトリウム)-コ-(グルタミン酸ドデシル)ポリマーの
製造 ポリグルタミン酸（重合度120）10gをジメチルスルホキシド200mlに可溶化す
る。次いでKHCO315.5g、続いてヨードドデカン2.87mlを加える。反応媒質を窒素
気流下において60℃で40時間、維持する。ポリマーを0.1Nの塩酸1.5lにより沈殿
させて単離し、このように形成した沈殿物を水で数回洗浄する。この媒質を水酸
化ナトリウムでpH7.4に調整して所望のコロイド懸濁液を得、次いで凍結乾燥に
より脱水する。最後に、凍結乾燥させたポリマーを酢酸エチルで数回洗浄し、50
℃で真空乾燥させる。NMR(TEA-d)による組成：ドデシルエステル化グルタミン酸
12%。凍結乾燥後の残留水分：10.5%。元素分析率%（計算値）： C 41.29 (42.1
5); H 5.99 (6.01); N 7.45 (7.63); Na 10.44 (10.45) 。
【００８２】 例5−光散乱(LS)および走査型電子鏡検法(TEM)によるナノ粒子の証明 ポリマー1の粒子10mgを水10mlまたは塩水溶液に懸濁する。次いでこの溶液を
コールター粒度計（またはレーザー回折計）に入れる。調べた種々の製品の粒径
分析の結果を以下の表1に示す。
【００８３】
【表１】
【００８４】 例6−ナノ粒子とタンパク質（インスリン）との会合に関する試験 pH7.4の等張リン酸バッファーを用いて40IU/mlに相当する1.4mg/mlに滴定した
ヒトインスリン溶液を調製する。例1で作製されるDP10mgをこのインスリン溶液1
mlに分散させる。室温で15時間インキュベーションした後、遠心分離（16,000g
、1時間）さらに限外濾過（濾過限界300,000D）によりDPが会合したインスリン
と会合していないインスリンとを分離する。濾液から回収される会合していない
インスリンをHPLCまたはELISAによりアッセイし、そこから差を計算して会合し
たインスリン量を推定する。DPが会合したインスリン量は0.77mgを上回っており
、用いた全インスリン量の55%を超えていることがわかる。
【００８５】 以下の表では種々のDPについて行った会合の程度についての測定結果を示して
いる。会合度は1.4mg/mlに滴定したインスリン調製物とDP10mg/mlにおける、用
いたインスリンに対する会合したインスリンの割合を表す。
【００８６】
【表２】
【００８７】 これに対し、インスリンはポリグルタミン酸ナトリウムとは会合しない。この
予備試験を用い、DPとインスリンの最適な混合物を求め、DPとインスリンが高率
で添加された最適な配合が得られる。
【００８８】 例7−DPと配合した後のタンパク質（インスリン）の解離および同定 DPとインスリンとを各々、例6における会合度の測定により求められた量を用
いて製剤を調製する。
【００８９】 pH7.4の等張リン酸バッファーを用いて80IU/mlに相当する2.8mg/mlに滴定した
ヒトインスリン溶液を調製する。例1で作製されるDP56mgをこのインスリン溶液1
mlに分散させる。要すれば、pHと等張性を調整し、PH7.4および280ないし300mOs
で製剤を得る。
【００９０】 この調製物を0.01Mリン酸バッファーで、PH7.4において緩衝剤として働く漸増
量の等張0.5%ウシアルブミン溶液に希釈する。放出されるインスリン部分をHPLC
またはELISAによりアッセイする。添付図面参照。放出される部分は希釈度とと
もに増大する。希釈度20で全てのインスリンが放出される。HPLCおよびELISAに
よるアッセイでこの製剤の90%を超えるインスリンが会合することがわかる。
【００９１】 例8−治療用タンパク質（インスリン）を添加したDPに関するIN-VIVO試験 DPとインスリンとを各々、例7における会合度の測定により求められた量を用
いて製剤を調製する。
【００９２】 10ないし12kgの間の体重のビーグル犬（雄および雌）4匹の群を18時間絶食さ
せる。調製物は例8により配合し、PBSバッファー1ml中インスリン80IUおよびDP5
6mg（例1により作製）からなる。次いでイヌに1IU/重量kgの割合でこのインスリ
ン調製物の皮下投与を施す。グルコースアッセイおよびインスリンアッセイ用に
注入前（-2時間、-1時間および0時間）および注入後（1時間、2時間、4時間、6
時間、12時間、16時間、20時間、24時間、28時間、32時間、36時間、40時間、44
時間、48時間）に血液を採取する。グルコースオキシダーゼ法を用いてサンプル
中のグルコース濃度を測定し、放射免疫学的方法を用いて血清インスリンをアッ
セイする。
【００９３】 添付の図1は例1により作製されるDPの血清インスリンおよびグルコースの、時
間T（時間(h)）の関数としての放出の平均の結果である。黒丸の曲線は国際ミリ
単位で表されるインスリン血症のものである。白丸の曲線はmmol/lで表される血
糖症のものである。
【００９４】 以下の表3は例1ないし5の種々のDPの存在下におけるインスリンの作用の持続
時間の結果を示す。
【００９５】
【表３】
【００９６】 本例では本発明のDPの存在下においてインスリンが変性しないことを示す。
【００９７】 さらに、この例8により、インスリンの作用の持続時間の延長と、その結果と
してのインスリンの制御された放出のための遅延系としてのDPの有用性が示され
る。また妥当な疎水基の選択により作用の持続時間がいかに制御され得るかも示
される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 例1により作製されるDPの血清インスリンおよびグルコースの、時間T（時間(h
)）の関数としての放出の平均の結果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 47/16 38/21 47/42 38/27 Ｃ０７Ｋ 2/00 38/28 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｈ 47/16 37/36 47/42 37/26 Ｃ０７Ｋ 2/00 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニコラ、フローレンス フランス国、エフ−69740 ジェナ、リ ュ・モーリス・ジュヌボワ ７、レジデン ス・デ・セードル (72)発明者 ブライソン、ネイサン フランス国、エフ−69390 ミレー、リ ュ・デュ・コトー 120 (72)発明者 スーラ、ジェラール フランス国、エフ−69330 ムイジュー、 リュ・ニュンゲーセ 33 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA32 CC06 CC07 CC26 CC29 CC30 DD51 EE26 FF02 FF16 FF31 FF68 GG41 4C083 AD071 CC01 DD16 DD39 EE05 4C084 AA02 AA16 AA27 BA35 BA37 DA12 DA21 DB22 DB34 DB36 DB56 MA05 MA23 MA41 NA10 NA12 NA13 ZB022 ZB072 ZC022 ZC032 ZC352 4C086 AA01 AA02 EA20 MA01 MA05 MA23 MA41 NA10 NA12 NA13 ZB02 ZB21 ZC03 ZC35 4H045 AA10 AA20 AA30 BA09 BA10 EA20 EA34 FA20

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 特に活性成分類(AP)の送達(DP)に使用できる粒子であって、
    − αペプチド鎖を有する両親媒性直鎖ポリアミノ酸類(PAA)ベースであり； − 前記PAAの親水性部分が前記PAAの疎水性部分よりも溶解度が高いためにディ
    スクリート超分子配置で組織化されるようになると後者が沈殿する液体媒質、好
    ましくは水と、PAAとを接触させることによって自己形成することが可能であり
    ； − 平均径が200μm未満、好ましくは100μm未満、より好ましくは0.01ないし20
    μmの間であり、 − かつ、少なくとも１のAPと会合し、持続的かつ制御された様式でin vivoに
    て前記後者を放出することが可能であり； 前記PAAの主鎖を構成する循環アミノ酸類(rAA)が互いに同一であっても
    異なっていてもよく、かつ、天然の極性アミノ酸、すなわちグルタミン酸および
    アスパラギン酸、および／またはその塩、それぞれのグルタメートおよびアスパ
    ルテートから選択されることと、 これらのrAAのいくつかが各々少なくとも１の疎水性R0基を有し、これ
    らの疎水性R0基は互いに同一または異なっていることとを特徴とする タイプのものである粒子。
  2. 【請求項２】 R0基が無作為にまたは規則的にポリマー鎖に分布しているこ
    とを特徴とする請求項１に記載の粒子。
  3. 【請求項３】 rAAに結合したR0基が互いに同一または異なっており、かつ
    、 (i)直鎖または分枝、好ましくは直鎖C1-C20、より好ましくはC2-C18、アルキ
    ル類、アシル類またはアルケニル類； (ii)１以上のヘテロ原子類を含む炭化水素系基類、好ましくは酸素および／ま
    たは硫黄を含むもの、より好ましくは下式： 【化１】 ｛式中、 R1基は互いに同一または異なっており、水素または上記(i)で示されたもの
    と同じ定義を満たす基に相当し、 q=1ないし100｝ で示されるもの； (iii)アリール類、アラルキル類またはアルキルアリール類、好ましくはアリ
    ール類； (iv)天然の疎水性誘導体類、好ましくはコレステロール、ホスファチジルコリ
    ン類およびジアシルグリセロール類 からなる群より選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の粒子。
  4. 【請求項４】 R0基が以下の基の群：メチル、エチル、プロピル、ヘキシル
    、オクチル、ドデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルから選択されることを
    特徴とする請求項３に記載の粒子。
  5. 【請求項５】 疎水性R0基の各々が好ましくは化学的加水分解および／また
    は酵素的加水分解によって切断可能な共有結合を介してrAA鎖に結合しており、
    前記結合がさらにとりわけエステルおよび／またはアミド型のものであることを
    特徴とする請求項１ないし４のいずれか一項に記載の粒子。
  6. 【請求項６】 疎水性rAA0部分が3%以上、好ましくは3ないし70%の間、より
    好ましくは3ないし60%の間の割合で存在することを特徴とする請求項１ないし５
    のいずれか一項に記載の粒子。
  7. 【請求項７】 PAAが約1000までのrAA、好ましくは約500までのrAAを含むポ
    リマーであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか一項に記載の粒子。
  8. 【請求項８】 それらが平均径が0.01ないし0.5μm、好ましくは0.01ないし
    0.2μmを有する送達粒子DPであることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか
    一項に記載の粒子。
  9. 【請求項９】 それれがより大きいサイズの新たな粒子を得るために凝集さ
    れていることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか一項に記載の粒子。
  10. 【請求項１０】 少なくとも１の活性成分を含むことを特徴とする請求項１
    ないし８のいずれか一項に記載の粒子。
  11. 【請求項１１】 それらが請求項１ないし７のいずれか一項で定義されたPA
    Aからなることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか一項に記載のDP前駆
    体。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の粒子のコロイ
    ド、好ましくは水性懸濁液。
  13. 【請求項１３】 I− 天然の極性アミノ酸、すなわちグルタミン酸および
    アスパラギン酸、および／またはその塩、それぞれのグルタメートおよびアスパ
    ルテートから選択される循環アミノ酸(rAA)(なお、これらのrAAのいくつかは各
    々少なくとも１の疎水性R0基を含み、これらのR0基は互いに同一または異なる)
    のαペプチド鎖を含む直鎖両親媒性PAAを用い； II 溶媒、好ましくは水性媒質中に該両親媒性PAAを入れ； III 次いで、少なくともR0含有rAAを該媒質に不溶としてこれらのrAAを沈殿
    させてディスクリート超分子配置を形成する ことから本質的になることを特徴とする請求項１２に記載のコロイド懸濁液の製
    造方法。
  14. 【請求項１４】 少なくとも１の活性成分が該粒子DPを含む該液体媒質に配
    合され、活性成分が添加されたDPsのコロイド懸濁液を得ることを特徴とする請
    求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 塩および／または酸および／または塩基および／またはポ
    リマー、所望によりイオン性ポリマーからなる少なくとも１の凝集剤を用いて該
    粒子を凝集させる少なくとも１の付加工程を含むことを特徴とする請求項１３ま
    たは１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 タンパク質および／またはペプチド（中でも最も好まし
    く選択されるものはヘモグロビン類、シトクロム類、アルブミン類、インターフ
    ェロン類、抗原類、抗体類、エリトロポエチン、インスリン、成長ホルモン類、
    IX因子、インターロイキン類、またはその混合物である）、 多糖類（ヘパリンが特に選択される）、 核酸類および好ましくはRNAおよび／またはDNAのオリゴヌクレオチド類、 ならびにその混合物 から好ましく選択される少なくとも１の医薬活性成分を含む、請求項１１に記載
    の前駆体、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の粒子、または請求項１２
    に記載の懸濁液。
  17. 【請求項１７】 インスリンを活性成分として含む、請求項１１に記載の前
    駆体、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の粒子、または請求項１２に記
    載の懸濁液。
  18. 【請求項１８】 少なくとも１のワクチンからなる活性成分を含む、請求項
    １１に記載の前駆体、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の粒子、または
    請求項１２に記載の懸濁液。
  19. 【請求項１９】 少なくとも１の栄養、植物保護または美容用製品によって
    形成される少なくとも１の活性成分を含む、請求項１１に記載の前駆体、請求項
    １ないし１０のいずれか一項に記載の粒子、または請求項１２に記載の懸濁液。
  20. 【請求項２０】 請求項１１に記載の前駆体および／または請求項１ないし
    １０のいずれか一項に記載の粒子および／または請求項１２に記載の懸濁液を含
    むことを特徴とする医薬、栄養、植物保護または美容専門製品。
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