JP2006045135A - ポリマーミセル含有製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、従来技術の問題を解決するものであって、有機溶剤を用いることなく製造することができ、さらに水溶性の薬剤を内包するポリマーミセルを有するポリマーミセル含有製剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】
本発明に係るポリマーミセル含有製剤は、水溶性薬剤を内包してなるブロック共重合体のポリマーミセルを含有する製剤であって、前記ブロック共重合体が、親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとから形成されていることを特徴とする。また、本発明に係るポリマーミセル含有製剤の製造方法は、水溶性薬剤の水溶液とブロック共重合体とを攪拌混合しながら液温を40〜70℃に昇温し、次いで、得られた懸濁液を強攪拌するとともに液温を15〜35℃に冷却して、該ブロック共重合体から形成されたポリマーミセル内に水溶性薬剤を内包させること特徴とする。
【選択図】 なし
Description
前記ブロック共重合体が、親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとから形成されていることを特徴とする。
重合体とを攪拌混合しながら液温を40〜70℃に昇温し、次いで、得られた懸濁液を強攪拌するとともに液温を15〜35℃に冷却して、該ブロック共重合体から形成されたポリマーミセル内に水溶性薬剤を内包させること特徴とする。
前記ブロック共重合体が、下記式(I)または(II)で表されることが好ましい。
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C29脂肪族カルボニル基、またはアリールカルボニル基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基、またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、
R5は、ベンジル基、アルキルベンジル基、またはアリル基を表し、
L1およびL2は、連結基を表し、
nは10〜2500の整数であり、xおよびyは、同一もしくは異なり、それらの合計が10〜300となる整数であり、そしてx:yが8:2〜0:1の範囲内にあり、かつ−COC(CH2COOH)HNH−および−COC(CH2COOR5)HNH−の繰り返し
単位は、それぞれランダムに存在する。]
前記式(I)のL1が、−NH−、−O−、−CO−、−CH2−、−O−Z−S−Z−、−O−Z−NH−および−OCO−Z−NH−(ZはC1〜C4アルキレン基である)からなる群より選ばれる基を表し、
前記式(II)のL2が、−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−CO−、−O−
Z−NH−(ここで、ZはC1〜C4アルキレン基である)からなる群より選ばれる基を表すことが好ましい。
性ポリマーセグメントとから形成されている。
上記各成分について説明する。
本発明に用いられるブロック共重合体は、親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとを有し、ポリマーミセルを形成することができれば、特に限定されることなく用いることができる。ブロック共重合体の親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとしては、具体的には、以下のようなものが挙げられる。
ルキルであり、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシル等の低級アルキル、さらに炭素数の多い中級アルキル、また、テトラデシル、ヘキサデシル、オクトデシル、ドコサニル等が挙げられる。これらの基は、場合により、1以上のハロゲン(例えば、フッ素、塩基、臭素)で置換されていてもよく、また、中〜高級アルキルにおいては、1個の水酸基で置換されていてもよい。上記のセグメント中におけるアラルキルとしては、フェニル−C1〜C4アルキル、例えばベンジルを挙げることができ、場合によって、ベンゼン環上の水素がハロゲンまたは低級アルキルによって1〜3個置換されていてもよい。
いが、一般的には、上記のような親水性セグメントは、その繰り返し単位が10〜2500にあり、他方、疎水性セグメントは、その繰り返し単位が10〜300にある。
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C29脂肪族カルボニル基、またはアリールカルボニル基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基、またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、
R5は、ベンジル基、アルキルベンジル基、またはアリル基を表し、
L1およびL2は、連結基を表し、
nは10〜2500の整数であり、xおよびyは、同一もしくは異なり、それらの合計が10〜300となる整数であり、そしてx:yが8:2〜0:1の範囲内にあり、かつ−COC(CH2COOH)HNH−および−COC(CH2COOR5)HNH−の繰り返し
単位は、それぞれランダムに存在する。
−O−、−CO−、−CH2−、−O−Z−S−Z−および−OCO−Z−NH−、−O
−Z−NH(ZはC1〜C4アルキレン基である。)からなる群より選ばれ、L2が−OC
O−Z−CO−および−NHCO−Z−CO−、−O−Z−NH(ここで、ZはC1〜C4アルキレン基である。)からなる群より選ばれる基を挙げることができる。
本発明で用いられる水溶性薬剤は、ブロック共重合体のポリマーミセル内に内包させる薬物類であり、具体的には、造影物質、抗がん性物質、光線力学療法用の光増感性化合物
、抗酸化性物質、抗菌性物質、抗炎症性物質、血行促進性物質、美白物質、肌荒れ防止物質、老化防止物質、発毛促進性物質、保湿性物質、ホルモン剤、ビタミン類、色素、およびタンパク質類などの水溶性薬剤が挙げられる。本発明のポリマーミセル含有製剤は、水溶性薬剤として造影性物質、または抗がん性物質を用いることが好ましい。
)、イオメプロール(Iomeprol)、イオヘキソール(Iohexol)、イオペントール(Iopentol)
、イオプロミド(Iopromide)、イオシミド(Iosimide)、イオベルソール(Ioversol)、イ
オトロラン(Iotrolan)、イオタズル(Iotasul)、イオジキサノール(Iodixanol)、イオデシノモール(Iodecimol)、(1,3−ビス−(N−3,5−ビス−[2,3−ジヒドロキシプロピ
ルアミノカルボニル]−2,4,6−トリヨードフェニル)−N−ヒドロキシアセチルアミノ
)プロパンなどが挙げられる。これらの化合物は単独で用いてもよく、あるいは2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明に係るポリマーミセル含有製剤は、上記のような各成分を用いて以下のようにして製造することができる。
水溶性薬剤の水溶液は、従来公知の方法にしたがって調製することができる。薬剤水溶液は、室温(15〜25℃)で過飽和の状態であることが好ましく、過飽和状態であれば、後述のように加温後、強攪拌しながら冷却することにより、ブロック共重合体からなるポリマーミセル内に、水溶性薬剤の一部を封入させることができる。
か、生理食塩水、製剤助剤を含む水溶液などが用いられる。製剤助剤としては、具体的には生理学的に許容される各種の緩衝剤、キレート化剤、浸透圧調節剤、安定化剤、粘度調節剤、pH調整剤、α‐トコフェロールなどの抗酸化剤、パラオキシ安息香酸メチルといった保存剤などが挙げられる。
したがって、水溶性薬物を完全なカプセル構造により内包しておらず、薬剤が比較的放出されやすいため、セグメントの長さや構造を変えることにより、ポリマーミセルの安定性や薬物の放出速度などをコントロールすることが重要である。
くは0.1〜0.4μm、さらに好ましくは0.15〜0.2μmの孔径のフィルターを
装着した静圧式押出し装置に通すことにより行われる。具体的には、各種の静圧式押出し装置、たとえば「エクストルーダー」(商品名、日油リポソーム製)、「リポナイザー」(商品名、野村マイクロサイエンス製)などを使用して、フィルターを強制的に通過させる。フィルターは、ポリカーボネート系、セルロース系などのタイプを適宜使用することができ、押出し濾過法については、たとえばBiochim. Biophys.Acta 557巻,9ページ(1979)に記載されている。
上述のようにして製造される本発明のポリマーミセル含有製剤は、親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとを有するブロック共重合体から形成されたポリマーミセルを有し、このポリマーミセルが水溶性薬剤を内包してなる。
[実施例]
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
ブロック共重合体:次式で表される、ポリエチレングリコール(分子量12000)50%加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
[実施例1]
造影剤溶液〔日局 イオパミドール溶液306.2mg/mL(ヨウド含有量150mg/mL)、トロメ
タモールを1mg/mL、エデト酸カルシウム2ナトリウム(EDTANa2−Ca)0.1mg/mLを含
有し、適量の塩酸および水酸化ナトリウムでpHを7前後に調整〕100mLに、ブロック共
重合体を0.3g加え、緩やかに撹拌しながら30分ほどかけて50℃まで昇温した。次に、ホモミキサー(品名:オムニミキサGLH、オムニ社製)を用い、回転数15000rpmで30分間激し
く撹拌しながら、液温を25℃まで冷却した。さらに、得られた懸濁液を超音波分散機(商品名:UH-600-SR(セスエムティー社製) 出力600W、周波数20kHz)で10分間処理し、
ポリマーミセル含有製剤を得た。ポリマーミセルの粒径を、光散乱粒径測定装置(マルバーン社製、ゼータサイザー1000)にて測定したところ、平均粒径は110nmであった。
Claims (10)
- 水溶性薬剤を内包してなるブロック共重合体のポリマーミセルを含有するポリマーミセル含有製剤であって、
前記ブロック共重合体が、親水性ポリマーセグメントと疎水性ポリマーセグメントとから形成されていることを特徴とするポリマーミセル含有製剤。 - 前記ブロック共重合体が、下記式(I)または(II)で表されることを特徴とする請求項1に記載のポリマーミセル含有製剤;
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C29脂肪族カルボニル基、またはアリールカルボニル基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基、またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、
R5は、ベンジル基、アルキルベンジル基、またはアリル基を表し、
L1およびL2は、連結基を表し、
nは10〜2500の整数であり、xおよびyは、同一もしくは異なり、それらの合計が10〜300となる整数であり、そしてx:yが8:2〜0:1の範囲内にあり、かつ−COC(CH2COOH)HNH−および−COC(CH2COOR5)HNH−の繰り返し
単位は、それぞれランダムに存在する。]。 - 前記式(I)のL1が、−NH−、−O−、−CO−、−CH2−、−O−Z−S−Z−、−O−Z−NH−および−OCO−Z−NH−(ZはC1〜C4アルキレン基である)からなる群より選ばれる基を表し、
前記式(II)のL2が、−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−CO−、−O−
Z−NH−(ZはC1〜C4アルキレン基である)からなる群より選ばれる基を表すことを特徴とする請求項2に記載のポリマーミセル含有製剤。 - 前記水溶性薬剤が、造影化合物または抗がん性物質であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のポリマーミセル含有製剤。
- 水溶性薬剤の水溶液とブロック共重合体とを攪拌混合しながら液温を40〜70℃に昇温し、次いで、得られた懸濁液を強攪拌するとともに液温を15〜35℃に冷却して、該ブロック共重合体から形成されたポリマーミセル内に水溶性薬剤を内包させること特徴とするポリマーミセル含有製剤の製造方法。
- 前記懸濁液を冷却した後に、該懸濁液に少なくとも5分間超音波を照射することを特徴とする請求項5に記載のポリマーミセル含有製剤の製造方法。
- 前記超音波の周波数が、10〜100kHzであることを特徴とする請求項5〜6のい
ずれかに記載のポリマーミセル含有製剤の製造方法。 - 前記ブロック共重合体が、下記式(I)または(II)で表されることを特徴とする請求項5〜7のいずれかに記載のポリマーミセル含有製剤の製造方法;
R2は、水素原子、飽和もしくは不飽和のC1〜C29脂肪族カルボニル基、またはアリールカルボニル基を表し、
R4は、水酸基、飽和もしくは不飽和のC1〜C30脂肪族オキシ基、またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、
R5は、ベンジル基、アルキルベンジル基、またはアリル基を表し、
L1およびL2は、連結基を表し、
nは10〜2500の整数であり、xおよびyは、同一もしくは異なり、それらの合計が10〜300となる整数であり、そしてx:yが8:2〜0:1の範囲内にあり、かつ−COC(CH2COOH)HNH−および−COC(CH2COOR5)HNH−の繰り返し
単位は、それぞれランダムに存在する。]。 - 前記式(I)のL1が、−NH−、−O−、−CO−、−CH2−、−O−Z−S−Z−、−O−Z−NH−および−OCO−Z−NH−(ZはC1〜C4アルキレン基である)からなる群より選ばれる基を表し、
前記式(II)のL2が、−OCO−Z−CO−および−NHCO−Z−CO−、−O−
Z−NH−(ここで、ZはC1〜C4アルキレン基である)からなる群より選ばれる基を表すことを特徴とする請求項5〜8のいずれかに記載のポリマーミセル含有製剤の製造方法。 - 前記水溶性薬剤が、造影化合物または抗がん性物質であることを特徴とする請求項5〜9のいずれかに記載のポリマーミセル含有製剤の製造方法。
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