JP5082399B2 - 薬剤内包リポソームの製造方法 - Google Patents
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Description
アルコール類を30質量%以上含有する薬剤内包リポソーム分散液を加圧下、膜通過させる工程を含み、
アルコール類が、メタノール、エタノール、プロパノール、i−プロパノール、t−ブタノールおよびペンタノールからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする薬剤内包リポソームの製造方法。
f=[M/(π/4)]0.5/Nmax
(式中、Mは薬剤内包リポソームの断面積nm2を、Nmaxはその断面の最長径nmをそれぞれ表す。)
2.前記アルコール類が、エタノールであることを特徴とする前記1に記載の薬剤内包リポソームの製造方法。
本発明の薬剤内包リポソームは、薬剤を内包させたリポソームの真球度fの平均値が0.8〜1であることを特徴とする。当該真球度は本来3次元で求める必要があるが、微粒子過ぎるため難しく、現実には二次元画像で評価せざるを得ないため、撮影シーンを変えて数多く撮影し平均化することで求めることができる。
f=[M/(π/4)]0.5/Nmax
(式中、Mは薬剤内包リポソームの断面積nm2を、Nmaxはその断面の最長径nmをそれぞれ表す。)
なお、本発明の薬剤内包リポソームの体積平均粒径は、30〜500nmであることを特徴とする。好ましい体積平均粒径は、50〜250nmである。
本発明の薬剤内包リポソームにおいて、内包される薬剤は水溶性であっても、油溶性であってもよい。水溶性薬剤は脂質二重膜に囲まれた閉鎖空間の水相に内包される。油溶性薬剤はリン脂質二重膜の内部に内包される。内包される薬剤としては、例えば広く医薬品に使用される物質が挙げられる。具体的には造影化合物、抗がん化合物、抗酸化化合物、抗菌化合物、抗炎症化合物、血行促進化合物、美白化合物、肌荒れ防止化合物、老化防止化合物、発毛促進化合物、保湿化合物、ホルモン剤、ビタミン類、色素、及びタンパク質類などが挙げられる。この中でも造影化合物が本発明の薬剤として好ましく、特に造影化合物としては、水溶性非イオン型ヨード系化合物が挙げられ、この場合X線造影剤(単に「造影剤」ともいう。)として製造され用いられる。以下、本明細書では、薬剤内包リポソームとして、水溶性の非イオン型ヨード系化合物を内包するX線造影剤を中心に説明するが、この態様に限定する意図ではない。
〈脂質膜成分〉
本発明におけるリポソーム膜の脂質成分は特に限定されるものではなく、公知の様々な態様の配合組成を適用することができる。一般的には、リン脂質を主体として構成され、その他、糖脂質や、リポソームの膜安定化剤として作用するステロール類などが含まれてもよい。リポソームを構成する脂質膜の組成は、膜の強度やリポソームの生体内での挙動などに影響を与えるので、用途に応じて好適な組み合わせ、混合比を選択すればよい。
生理学的に許容される各種の緩衝剤、EDTANa2−Ca、EDTANa2などといったエデト酸系のキレート化剤、無機塩類、薬理的活性物質(例えば血管拡張剤、凝固抑制剤など)、さらには浸透圧調節剤、安定化剤、抗酸化剤(例えばα−トコフェロール、アスコルビン酸)、粘度調節剤、保存剤などを加えることができる。好ましくは、アミン系緩衝剤及びキレート化剤をともに含めるのがよい。pH緩衝剤として、水溶性アミン系緩衝剤及び炭酸塩系緩衝剤が好ましく用いられる。特に好ましくはアミン系緩衝剤であり、中でもトロメタモールが望ましい。キレート化剤は好ましくは、EDTANa2−Ca(エデト酸カルシウム2ナトリウム)である
(リポソームの調製方法)
本発明で用いる空のリポソームの製造方法は特に限定されるものではなく、公知の各種の製造方法により得られたリポソームを対象とすることができる。例えば、バンガム法、逆相蒸発法、凍結融解法、機械的分散法、超臨界二酸化炭素法、押出法が知られているが、内包する薬剤により使用できる製造方法が異なる場合があるし、また製造方法の違いで得られるリポソームの形態や特性の傾向は相違するため、所望の形態や特性を有するリポソームが得られる製造方法を適宜選択すればよい。
本発明の薬剤内包リポソームの製造方法は、アルコール類を30質量%以上含有するリポソーム分散液を加圧下、膜通過させる工程を含む製造方法であることが好ましい。
本発明により製造した薬剤内包リポソームは、従来のリポソームと同様にして使用することができる。前述のようにして凍結乾燥したリポソームは、激しい攪拌や加熱などを行わなくても水性媒体に短時間で完全に分散させることができ、リポソーム含有製剤として好適に利用できる。
(リポソーム液の調製)
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)460mgと、コレステロール220mgの混合物をエタノール10gに溶解した溶液をステンレス製の特製オートクレーブに仕込み、オートクレーブ内を60℃に加熱後に液体二酸化炭素を導入した。オートクレーブ内の圧力を初期値の5MPaから気体圧縮装置を用いて13MPaにまで上げて、二酸化炭素を超臨界状態にし、撹拌しながら、さらに造影剤溶液(イオヘキソール517.7mg/ml(ヨード含有量240mg/ml)、トロメタモールを1mg/ml、エデト酸カルシウム2ナトリウム(EDTANa2−Ca)0.1mg/mlを含有し、適量の塩酸及び水酸化ナトリウムでpHを7前後に調整)50gを定量ポンプで連続的に注入した。注入終了後、系内を減圧して二酸化炭素を排出し、造影剤溶液を含有するリポソームの分散液を得た。
この試料にエタノール15gを加えて溶液中のエタノール濃度を33%とした後、80℃の加熱条件下でエクストルーダ(日油リポソーム社製)を用いて膜濾過を各フィルターごとに10回行った。使用した装置はリポナイザー(日本油脂製)フィルターとしては0.80μmと0.40μmを順次使用した素材はいずれもポリカーボネート・フィルター(アドバンテック社製)であり、加圧圧力はN2ガスで0.3MPaで行った。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌とエタノール除去を行った。得られたリポソームの平均粒径170nmで、内包率8.0%、平均真球度9.0であった。
光散乱粒径測定装置ゼータサイザー1000(マルバーン社製)で測定した。リポソームの個数としては各サンプル毎に100個の粒子について測定し、その平均値を平均粒径とした。
TEM撮影装置としてJEM2000EX(日本電子製)を用いて加速電圧100kvでリポソームを撮影した。リポソームの個数としては各サンプル毎に100個の粒子について測定し、その平均値を平均真球度とした。
薬剤内包リポソームの分散液50μlを採取し1.8%生理食塩水950μlを加えて遠心分離(6,000rpm、20分)を行った。得られた上清及び残渣(リポソーム)を完全に分離した後、各々アルコールを加えて溶解し20mlに仕上げた。波長240nmにおける吸光度を測定し、内包薬剤の吸光度と薬剤濃度の検量線に基づき、リポソーム内包薬剤質量及び系内の全薬剤質量を計算して、以下の式で薬剤内包率を求めた。ここで、リポソーム内包薬剤質量は残渣から測定された薬剤質量、全薬剤量は上清と残渣から測定された薬剤質量の和とする。
比較例1
実施例1で調製したリポソーム液を用いて、エタノール濃度が約17%のまま、実施例1の真球度調整処理と全く同じ条件で膜濾過を行い。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌とエタノール除去を行った。得られたリポソームの平均粒径180nmで、内包率8.1%、平均真球度7.5であった。
(リポソーム液の調製)
クロロホルム420mlに、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)860mgと、コレステロール384mgとを溶解した。この溶液に、ジイソプロピルエーテルを420ml加え、さらに、イオヘキソール150を17g加え、60℃に加熱した後、超音波を5分間かけエマルションを作製した。得られたエマルションをロータリーエバポレーターにかけ、45℃にて約50mlになるまで濃縮した。この中に、イオヘキソール150を35g、純水を20g加え、再度40gになるまで濃縮し、さらにイオヘキソール150を50g、純水を25g加え、水を十分濃縮後純水を加えて100gとした。
この試料にエタノール45gを加えて溶液中のエタノール濃度を約31%とした後、80℃の加熱条件下でエクストルーダ(日油リポソーム社製)を用いて膜濾過を各フィルターごとに10回行った。使用した装置はリポナイザー(日本油脂製)フィルターとしては0.80μmと0.40μmを順次使用した素材はいずれもポリカーボネート・フィルター(アドバンテック社製)であり、加圧圧力はN2ガスで0.3MPaで行った。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌とエタノール除去を行った。得られたリポソームの平均粒径240nmで、内包率5.9%、平均真球度8.1であった。
実施例1で調製したリポソーム液を用いて、エタノール濃度が約17%のまま、実施例1の真球度調整処理と全く同じ条件で膜濾過を行い。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌とエタノール除去を行った。
実施例1、2及び比較例1、2で得られた造影剤内包リポソームを内包ヨード量90mgI/kg用量となるように肝癌発癌ラットにそれぞれ静脈内注射した。注射後、腹部についてX線CTスキャナー(GE社製LightSpeedUltra)を用い、管電圧120kv、管電流350mAの出力にて、スライス厚5mm、スライス間隔2.5mmでマルチスライス撮影を行い肝実質部分のCT値を計測した(造影剤投与前と投与1時間後に計測。)。
ΔCT:造影剤投与後から造影剤投与前のノイズをキャンセルした規格濃度
○:40HU以上
△:20HU〜40HU未満
×:20HU未満
結果を表1に示す。
特開2002−95382号公報に従い、肝癌発癌ラットを作製した。F344系雄ラット(5週齢)にCDAA食にて1週間飼育後に、DEN 20mg/kg体重を腹腔内に単回投与し、CDAA食にて通算で64週間飼育し、さらに普通食(CRF−1)にて8週間以上飼育することにより、肝癌発癌ラットを作製した。
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)0.8gと、コレステロール300mg、PEG−リン脂質(日本油脂株式会社製、SUNBRIGHTDSPE−020CN)100mgの混合物をステンレス製の特製オートクレーブに仕込み、オートクレーブ内を60℃に加熱し、次いで液体二酸化炭素を高圧ボンベから加えた。撹拌を行いながら加圧装置を用いてオートクレーブ内の圧力を12MPaにまで上げて、二酸化炭素を超臨界状態にし、撹拌しながら脂質類を分散・溶解させた。さらに撹拌しながら、造影剤溶液(日局イオパミドール溶液306.2mg/ml(ヨード含有量150mg/ml)、トロメタモールを1mg/ml、エデト酸カルシウム2ナトリウム(EDTANa2−Ca)0.1mg/mlを含有し、適量の塩酸及び水酸化ナトリウムでpHを7前後に調整)50mlを定量ポンプで連続的に50分間かけて注入した。注入終了後、系内を減圧して二酸化炭素を排出し、造影剤溶液を含有するリポソームの分散液を得た。
この試料にエタノール22.5gを加えて溶液中のエタノール濃度を約31%とした後、80℃の加熱条件下でエクストルーダ(日油リポソーム社製)を用いて膜濾過を各フィルターごとに10回行った。使用した装置はリポナイザー(日本油脂製)フィルターとしては0.80μmと0.40μmを順次使用した素材はいずれもポリカーボネート・フィルター(アドバンテック社製)であり、加圧圧力はN2ガスで0.3MPaで行った。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌を行った。得られたリポソームの平均粒径145nmで、内包率8.3%、平均真球度8.6であった。
実施例3で調製したリポソーム液を用いて、エタノールがないまま、実施例3の真球度調整処理と全く同じ条件で膜濾過を行い。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌を行った。得られたリポソームの平均粒径150nmで、内包率8.1%、平均真球度7.8であった。
体重3.1kgの家兎の腹部についてX線CTスキャナー(GE社製LightSpeedUltra)を用い、管電圧120kv、管電流350mAの出力にて、スライス厚5mm、スライス間隔2.5mmでマルチスライス撮影を行い肝実質部分のCT値を計測した。次いで実施例3及び比較例3の造影組成物12mlを0.5ml/秒・kg体重の速度で耳介静脈より注入した。注入開始後、30秒後、1分30秒後、5分後、10分後、20分後、30分、80分後に、マルチスライス撮影を行い、肝臓の同位置部分のCT値を計測した。注入後のCT値から、注入前のCT値を差し引いたΔCT値を求めた。
十分後以降でもCT値が高く、静脈内に投与後、15〜90分のタイミングであれば任意の時間適切な造影画像を得ることができる。また静脈内に投与して10分以内に観察される最初のピークのCT値は、比較造影剤よりも強く現れている。この事実に基づき、従来行われている投与直後の動態観察においては、本発明の造影組成物を用いると造影剤量の低減あるいは被爆線量の低減を図ることができる。
(リポソーム製剤の作製)
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)86mgと、コレステロール38.4mgをEtOH1gに溶解しステンレス製の特製オートクレーブに仕込み、オートクレーブ内を60℃に加熱し、次いで加圧液体二酸化炭素を加えた。撹拌を行いながら、オートクレーブ内の圧力を、5MPaから12MPaにまで上げて、二酸化炭素を超臨界状態にし、撹拌しながら脂質類を分散・溶解させた。さらに撹拌しながら、水溶性キトサン(協和テクノス製フローナックS)90mgを溶解した水10gを定量ポンプで連続的に50分間かけて注入した。注入終了後、系内を減圧して二酸化炭素を排出し、水溶性キトサンを含有するリポソームの分散液を得た。
この試料にエタノール3.5gを加えて溶液中のエタノール濃度を約31%とした後、80℃の加熱条件下でエクストルーダ(日油リポソーム社製)を用いて膜濾過を各フィルターごとに10回行った。使用した装置はリポナイザー(日本油脂製)フィルターとしては0.80μmと0.40μmを順次使用した素材はいずれもポリカーボネート・フィルター(アドバンテック社製)であり、加圧圧力はN2ガスで0.3MPaで行った。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌を行った。得られたリポソームの平均粒径205nmで、内包率7.3%、平均真球度8.1であった。
実施例1で調製したリポソーム液を用いて、エタノール濃度が約9%のまま、実施例4の真球度調整処理と全く同じ条件で膜濾過を行い。最後に高圧蒸気滅菌器STH307FA(アドバンテック社製)で121℃、30分の条件で滅菌とエタノール除去を行った。得られたリポソームの平均粒径210nmで、内包率6.2%、平均真球度7.3であった。
実施例4及び比較例4で得られた水溶性キトサン内包リポソームを20ml/kg用量となるように肝癌発癌ラットにそれぞれ尾静脈から投与した。投与後、3時間後にラットを解剖してラットの体内への水溶性キトサン分布を調べた。結果を表3に示す。
Claims (3)
- 薬剤を内包させたリポソームの体積平均粒径が30〜500nmであり、下記式で表される真球度fの平均値が0.8〜1である薬剤内包リポソームの製造方法であって、
アルコール類を30質量%以上含有する薬剤内包リポソーム分散液を加圧下、膜通過させる工程を含み、
アルコール類が、メタノール、エタノール、プロパノール、i−プロパノール、t−ブタノールおよびペンタノールからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする薬剤内包リポソームの製造方法。
f=[M/(π/4)]0.5/Nmax
(式中、Mは薬剤内包リポソームの断面積nm2を、Nmaxはその断面の最長径nmをそれぞれ表す。) - 前記アルコール類が、エタノールであることを特徴とする請求項1に記載の薬剤内包リポソームの製造方法。
- 前記薬剤が造影剤であることを特徴とする請求項1または2に記載の薬剤内包リポソームの製造方法。
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