KR100780585B1 - 시스플라틴 내포 고분자 미셀 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

시스플라틴이, 그 염소 이온이 폴리(에틸렌글리콜)-폴리(글루타민산)으로 이루어진 블록 공중합체의 카르복실 음이온과 배위자 교환 형태로 내포되어 있는 착제가 제공된다. 이 착체는 독성이 경감된 새로운 투여 형태의 적용 가능한 의약 제제가 될 수 있다.
시스플라틴 내포 고분자 미셀

Description

시스플라틴 내포 고분자 미셀 및 그의 용도{POLYMERIC MICELLE CONTAINING CISPLATIN ENCLOSED THEREIN AND USE THEREOF}
본 발명은 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트 (이하, PEG 로 약기하는 경우도 있음) 및 폴리(α-글루타민산) 세그먼트 (이하, P(Glu) 로 약기하는 경우도 있음) 를 함유하는 공중합체 (PEG-P(Glu) 로 약기하는 경우도 있음) 와 시스플라틴의 착체 및 이 착체를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
시스플라틴 (cis-Diamminedichloroplatinum (Ⅱ); 이하, CDDP 로 약기하는 경우도 있음) 은 임상에서 매우 유효한 제암제이지만, 신독성(腎毒性) 등의 부작용이 매우 강한 것으로 알려져 있다. 또한, CDDP 는 혈중에 투여되면 신사구체 여과에 의해 신속하게 체외로 배설되기 때문에 그 혈중 반감기는 매우 짧다. 그래서, 이 CDDP 의 혈중 반감기를 장기화시키고 신독성을 경감시키기 위한 많은 제제의 개발이 지금까지 많은 연구자에 의해 실시되어 왔지만, 아직 성공예는 없는 것이 현상황이다.
그로 인해, 현상황에서는 CDDP 제를 투여하기 전에 적당한 수액을 투여해 놓고, 이어서 CDDP 를 다량의 생리식염액 또는 포도당-식염액에 혼합하여 수시간에 걸쳐 점적 정맥 주사하는 것이 일반적이다.
따라서, 번잡하고 시간이 걸리는 점적 정맥 주사를 대신한 새로운 투여 형태, 예컨대 볼러스 (bolus) 정맥 주사를 가능하게 하는 제제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
이와 같은 요망에 따르기 위해, 본 발명자들은 수성 매체 중에서의 폴리(에틸렌글리콜)-폴리(α,β-아스파라긴산) (이하, PEG-P(Asp) 로 약기함) 과 CDDP 의 착체형성에 의해 얻어진 고분자 금속착체 미셀을 제안하였다 (예컨대, Yokoyama; Kataoka 등, J.Controlled Release 39 (1996) 351-356; Nishiyama; Kataoka 등, Langmuir 1999, 15, 377-383). 이 고분자 금속착체 미셀은 순수 중에서 안정된 미셀구조를 장기간에 걸쳐 유지하고, 37℃ 의 생리식염수 (0.15M NaCl 용액) 중에서 Pt (Ⅱ) 착체를 서서히 방출하지만 약 10 시간에 걸쳐 고분자 미셀구조를 유지할 수 있는 것이다. 즉, 이 금속착체 미셀은 생리적 환경하에서, 예컨대 혈액순환 중에서 상당히 장기간에 걸쳐 존재할 수 있는 관점에서 주목할 만하다. 또한, 정맥투여를 실시한 경우에, 이 금속착체 미셀은 CDDP 단체에 비해 우수한 제암효과나 신독성 저감효과를 얻을 수 있음이 시사되어 있다 (예컨대, 가타오카, PHARM TECH JAPAN Vol.16, No.8 (2000) 1209-1219).
그러나, 가능하다면 생리적 환경하에서 더욱 장기간에 걸쳐 고분자 미셀 형태를 유지할 수 있는 제제의 개발에 대한 요망은 여전히 존재할 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 PEG-P(Asp) 와 CDDP 의 고분자 금속착체 미셀보다 생리적 환경하에서 더욱 장기간에 걸쳐 고분자 미셀 형태를 유지할 수 있는 고분자 금속착체를 제공하는 것이다.
발명의 개시
일반적으로 금속착체의 안정화를 도모하면, 형성된 착체로부터 금속이 방출되지 않게 되거나, 효율적으로 또는 적당한 속도로 방출되지 않게 되는 경우가 흔히 있다. 예컨대, CDDP 의 염소 이온 배위자를 단백질중의 시스테인, 메티오닌, 히스티딘 등의 측쇄 잔기 (이들은 카르복실 음이온에 비해 훨씬 강한 구핵성을 지님) 로 교환하면, 매우 안정된 착체가 형성되어 생리식염수 중에서도 염소 이온 배위자로의 재교환이 전혀 일어나지 않고, CDDP 는 생체내에서 활성을 나타내지 않게 되는 경우도 있다. 따라서, 본 발명자들은 CDDP 의 염소 이온 배위자와 적당하게 교환할 수 있는 배위자를 갖는 캐리어를 개발하기 위해 검토해 왔다. 그 결과, 뜻밖에도, PEG-P(Asp) 란, CDDP 의 염소 이온과 교환할 수 있는 배위자로서 공통된 카르복실 음이온 (-COO-) 을 측쇄에 가짐에도 불구하고, 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트와 폴리(α-글루타민산) 세그먼트를 함유하여 이루어지는 블록 공중합체와 CDDP 의 착체가, 본 발명의 목적에 적합한 특성을 갖는 것을 이에 발견하였다.
따라서, 본 발명에 의하면, 다음 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 로 표시되는 블록 공중합체와 시스플라틴에서 유래되는 착체로서, 시스플라틴의 Pt 와 이 공중합체의 카르복실 음이온의 당량비 (Pt/COO-) 가 0.3 이상, 바람직하게는 0.5 이상인 착체가 제공된다.
Figure 112003010636643-pct00001
Figure 112003010636643-pct00002
상기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서, R1 은 독립적으로 수소원자 또는 관능기에 의해 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, A 는 독립적으로 NH, CO, R5(CH2)p R6 을 나타내고, 여기서 R5 는 0, 0CO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH 또는 COO 이며, R6 은 NH 또는 CO 이며, 그리고 p 는 1∼6 의 정수이며; R2 는 독립적으로 수소원자 또는 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고, R3 은 독립적으로 수소원자 또는 소수성 잔기를 나타내고, m 은 독립적으로 50∼5000, 바람직하게는 100∼1000 의 정수이며, n 은 독립적으로 5∼1000, 바람직하게는 10∼500 의 정수이다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 상기 착체를 유효성분으로 하는 의약, 특히 제암제도 제공된다.
도 1 은 실시예 1 에서 조제한 본 발명에 따른 각종 CDDP 내포 PEG-P(Glu) 의 동적 광산란(DLS) 측정에 의한 분산도를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 본 발명에 따른, CDDP 내포 PEG-P(Glu) 고분자 미셀과 비교한 CDDP 내포 PEG-P(Asp) 의 고분자 미셀로부터의 생리적 식염수 중으로의 CDDP (Pt) 방출 거동을 나타내는 그래프이다. 도면 중, △: PEG-P(Asp) 5-40;
Figure 112003010636643-pct00003
: PEG-P(Asp) 5-80;
Figure 112003010636643-pct00004
: PEG-P(Glu) 5-35;
Figure 112003010636643-pct00005
: PEG-P(Glu) 12-35;
Figure 112003010636643-pct00006
: PEG-P(Glu) 12-70 이다.
도 3 은 본 발명에 따른, CDDP 내포 PEG-P(Glu) 고분자 미셀과 비교한 CDDP 내포 PEG-P(Asp) 의 고분자 미셀의 생리적 식염수 중에서의 안정성을 평가하기 위한 시간 경과에 따른 정적 광산란 (SLS) 의 상대 산란광 강도변화를 나타내는 그래프이다. 도면 중의 기호는 도 2 와 동일하다.
도 4 는 실시예 4 에 따른, 프리 CDDP 및 CDDP 내포 미셀을 꼬리정맥을 통해 투여했을 때의 혈장 중 백금 농도 변화 (4(A)) 및 주요 장기로의 백금 집적의 시간 변화 (4(B)∼(E)) 를 평가한 결과를 각각 나타내는 그래프이다. 도면 중,
Figure 112003010636643-pct00007
: 프리 CDDP; △: PEG-P(Asp) 5-40;
Figure 112003010636643-pct00008
: PEG-P(Glu) 12-35;
Figure 112003010636643-pct00009
: PEG-P(Glu) 12-70 이다.
도 5 는 실시예 5 에 따른, 프리 CDDP 또는 PEG-P(Glu) 12-35 로 형성된 CDDP 내포 미셀을 미정맥에서 1 회 투여했을 때의 CDDP 환산투여량에 대한 마우스의 항종양효과 (5(A)), 체중 변화 (5(B)) 및 상대 BUN 값 변화 (5(C)) 를 평가한 결과를 각각 나타내는 그래프이다 (
Figure 112003010636643-pct00010
: 프리 CDDP;
Figure 112003010636643-pct00011
: PEG-P(Glu) 12-35 로 형성된 미셀).
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 말하는 착체는, CDDP 분자내 2 개의 염소 이온의 한쪽 또는 양쪽이 이 블록 공중합체의 카르복실 음이온에 의해 교환된, 소위 배위화합물을 의미하는데, 반드시 CDDP 분자 모두가 이 블록 공중합체와 배위결합을 형성하고 있는 것에 한정되는 것은 아니다. 바꿔말하면, CDDP 분자의 일부가 배위결합 이외의 어떤 물리적 결합에 의해 이 블록 공중합체에 담지되어 있어도 된다. 그러나, 담지되어 있는 CDDP 분자 모두가 CDDP 분자내 2 개의 염소 이온의 한쪽 또는 양쪽에서 이 블록 공중합체의 카르복실기와 배위결합하고 있는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 「…와 시스플라틴 (또는 CDDP) 에서 유래되는」이라든가, 「시스플라틴 (또는 CDDP) 내포」라든가, 「내포된 시스플라틴 (또는 CDDP)」라는 경우의 「시스플라틴 (또는 CDDP)」이란 용어는, 본 명세서에서는 반드시 하기:
Figure 112003010636643-pct00012
의 구조식을 갖는 것을 의미하는 것이 아니라, 이 구조에서 염소 이온 (Cl-) 이 1 개 또는 2 개 이탈된 상태에 있는 경우의 것도 포함하는 의미로 사용하고 있다.
본 명세서에서 「고분자 미셀」이라는 경우는, 해당 기술분야에서 일반적으로 사용되고 있는 의미를 나타내지만, 보다 구체적으로는 상기 블록 공중합체에서의 PEG 세그먼트로 이루어지는 쉘 (외각) 과 P(Asp) 또는 P(Glu) 세그먼트로 이루 어지는 코어 (내핵) 로 이루어지는 코어-쉘형 구조체를 의미한다. 본 발명에 의하면, 고분자 미셀은 한정되는 것은 아니지만, 전형적으로는 수성 매체 중에서 CDDP 의 공존하에서 블록 공중합체가 자율적으로 다분자 회합하여 형성되는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용하는 블록 공중합체에는 상기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 로 표시되는 것으로서, 본 발명의 목적에 따르는 것이면 어떤 공중합체여도 된다. 이들 공중합체는 예컨대 일본 특허공보 제2777530호 (또는 미국 특허 제5,449,513호) 에 기재되어 있는 바와 같은 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트 및 폴리(α-글루타민산-γ-벤질에스테르) 세그먼트를 함유하는 블록 공중합체에서 벤질기의 부분 가수분해 또는 에스테르교환 후의 부분 가수분해에 의하거나, 또는 실질적으로 완전한 가수분해를 실시하고, 반대로 필요에 따라 카르복실기를 부분 에스테르화함으로써 제조할 수 있다.
또, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서의 R1 이 관능기에 의해 치환되어 있어도 되는 알킬기인 경우의 관능기는, 통상 1 개의 적당한 보호기로 보호되어 있어도 되는 히드록실기, 예컨대 아세탈 또는 케탈화되어 있어도 되는 알데히드기, 아미노기, 메르캅토기, 당잔기 등을 들 수 있다. 이와 같은 관능기를 갖고 있어도 되는 알킬기로는 탄소원자 1∼20 개의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소원자 1∼6 개의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, i-프로필, sec-부틸 등의 직쇄 또는 분지의 저급알킬기를 들 수 있다. 이와 같은 R1 기를 갖는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 블록 공중합체를 제조하기 위해서는, 예컨대 WO96/33233, WO97/06202, WO96/32434 등에 기재된 방법으로 대응하는 PEG 세그먼트를 작성한 후, 예컨대 그 ω말단을 아미노기로 개변하고, 이것을 개시제로서 γ-벤질글루타메이트 N-카르복시산 무수물을 중합시킴으로써 얻을 수 있다. 얻어지는 블록 공중합체의 γ-벤질기 (R2 기에 상당함) 는, 상기 기술한 바와 같이 부분 가수분해 및/또는 에스테르교환하거나, 또는 실질적으로 완전한 가수분해에 의해 이탈되며, 경우에 따라 상기 기술한 바와 같은 알킬기나 아르알킬기 (벤질기, 페네틸기 등) 를 부분적으로 도입해도 된다. 또한, 「실질적으로 완전한 가수분해」란, 적어도 95%, 바람직하게는 99% 의 에스테르기가 이탈되어 있는 경우를 포함하는 의미이나, 본 발명의 목적상, 100% 에스테르기가 이탈되어 있는 것이 특히 바람직하다. 또, 부분 가수분해 또는 완전 가수분해 후에 알킬기나 아르알킬기가 도입되는 경우 (R2 기가 수소원자 이외임) 에는 에스테르기가 70%, 바람직하게는 50%, 보다 바람직하게는 30% 까지 존재할 수 있다.
이 경우, 화학식 Ⅰ 에서의 A 가 NH 를 나타내는 화학식 Ⅰ-a:
Figure 112003010636643-pct00013
(식 중, R1, R2, R3, m 및 n 은 화학식 Ⅰ에 대해 정의한 바와 동일함)
로 표시되는 공중합체에 대응한다.
또한, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 에서의 A 는 상기와 같이 PEG 세그먼트의 ω말단의 개변방법 또는 PEG 세그먼트와 P(Glu) 세그먼트를 연결하는 방법에 의해 변동될 수 있는 것이며, 화학식 Ⅰ-a 로 나타내는 상기 NH 이외에 CO, R5(CH2)pR6 (여기에서, R5 는 0, 0CO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH 또는 COO 이며, 그리고 R6 은 NH 또는 CO 이며, p 는 1∼6 의 정수임)
을 나타낼 수 있다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서의 R3 은 수소원자 또는 소수성 잔기이다. 소수성 잔기란, 예컨대 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 의 경우에 각각 C8-16 알킬카르보닐 및 C8-16 알킬, 페닐아세틸 및 벤질, 디페닐아세틸 및 벤즈히드릴, 피렌술포닐 및 피레닐, 아다만틸, 콜레스테릴기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 잔기는 산클로라이드법이나, 그 이외에 활성 에스테르화법으로 도입할 수 있다. 이러한 소수성 잔기는 경우에 따라 수성 매체 중에서의 본 발명에 따른 착체의 자기회합능을 높이는 데에 도움이 될 수 있다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서의 m 은 50∼5000, 바람직하게는 100∼1000 의 정수이며, n 은 5∼1000, 바람직하게는 10∼500 의 정수이다. 이들 m 및 n 의 수는 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서의 R2 기나 R3 기로서 수소원자 이외의 기의 존부 또는 그 존재비율에 따라 변동될 수도 있지만, 본 발명의 착체를 물에 가용화시킨 경우에 시 스플라틴 유래의 분자 또는 부분을 내포 (또는 시스플라틴을 내포) 하는 고분자 미셀을 형성할 수 있는 것이 바람직하다. 예컨대, R2 기가 벤질기이지만, 이와 같은 소수성 측쇄의 경우, 나머지 카르복실레이트를 CDDP 와 결합시키면 미셀이 형성되어 임의의 도입율을 취할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 착체는 상기 고분자 미셀이 37℃ 의 순수 중에서 안정적으로 존재하고, 그리고 생리식염수 (0.15M NaCl 용액) 중에서 적어도 약 15 시간은 미셀 형태를 유지하는 것이 정적 광산란의 측정으로 확인되는 것이 바람직하다. 순수 중에서 안정적으로 존재하는 것이란, 고분자 미셀을 순수 중에 분산 또는 가용화시킨 경우, 적어도 2 일 동안은 실질적으로 내포된 CDDP가 고분자 미셀로부터 수중으로 방출되지 않는 것을 의미한다. 후술하는 실시예에 기재되는 착체에서는 80 시간을 초과해도 CDDP 의 수중으로의 방출은 확인되지 않았다. 또, 수개월 이상에 걸쳐 안정된 것도 확인되었다. 한편, 생리식염수 중에서 미셀 형태를 유지하는 것이 정적 광산란의 측정으로 확인되는 것이란, 일반적으로 정적 광산란 (SLS) 의 산란광 강도는 고분자의 외관의 중량평균분자량을 반영하는 것으로 알려져 있고, 따라서 SLS 의 산란광 강도변화로부터 고분자 미셀의 외관 분자량의 변화를 평가할 수 있는 것을 기초로 한 것이다. 예컨대, 일정한 CDDP 내포 PEG-P(Asp) 미셀은 37℃ 의 생리식염수 중에서 약 10 시간은 그 외관 분자량을 유지한 후, 천천히 해리하는 것으로 추측되지만, 본 발명에 따른 PEG-P(Glu) 미셀에서는 적어도 약 15 시간은 고분자 미셀의 외관 분자량을 유지 (즉, 미셀 형태를 유지) 한다. 또한, 본 발명에 따른 고분자 미셀에서는 바람직하게는 약 20 시간에 걸쳐 고분자 미셀의 외관 분자량을 유지한다.
또한 본 발명에 따른 고분자 미셀은 수성 매체 중에서의 동적 광산란 (DLS) 측정으로 얻어지는 큐뮬런트 입경 약 15∼약 500㎚, 바람직하게는 약 20∼약 200㎚ 이며, 입도분포가 좁은 단분산 미셀일 수 있다.
이러한 고분자 미셀에 내포되는 CDDP 는 CDDP 중의 Pt 와 공중합체중의 카르복실 음이온 (COO-) 의 당량비 (Pt/COO-) 가 0.3 이상, 바람직하게는 0.5 이상이다. 이 값이 0.3 미만일 때는 일반적으로 수중에서 안정된 고분자 미셀을 형성할 수 없는 경우가 있다. 이 값은 고분자 미셀이 안정적인 한, 높으면 높을수록 바람직하지만, 일반적으로는 2 이하이다. 또, 일반적으로 고분자 미셀은 임계회합농도 (c.a.c) 를 갖고 있지만, 본 발명에 따른 CDDP 내포 미셀은 희석에 대해서도 매우 안정적이다.
한편, 이론에 따라 구속되는 것은 아니지만, 이 CDDP 내포 미셀은 생리조건에 가까운 37℃ 의 생리식염수에서 Pt (Ⅱ) 착체의 배위자 교환 (-COO- →Cl-) 을 동반하면서 CDDP 를 서서히 방출하고, 상기 기술한 바와 같이 약 15 시간을 경과한 후, 미셀 형태가 붕괴된다. 또한, 이러한 CDDP 내포 미셀은 쉘 (외각) 이 플렉시블하며 친수성 PEG 세그먼트가 수십 개에서 수백 개까지 밀집하고 있어 코어 (내핵) 와의 계면에서 브러시형상으로 자란 구조를 취하고 있는 것으로 추측된다. 또한, 주로 메소스코픽한 사이즈범위 (20∼100㎚ 정도) 인 점에서, 간장의 Kupffer 세포로 대표되는 세망내피계 (RES) 에 의한 비특이적인 흡수를 피할 수 있고, 또한 신사구체에 의한 여과를 회피할 수 있어, 이 CDDP 내포 미셀은 약 15 시간을 초과하여 미셀 형태로 혈류중을 순환할 수 있는 것으로 추측된다. 그 이후, 단시간에 프리 또는 실질적으로 프리 CDDP 를 종양부위에서 방출시킬 수 있다. 또한, 이러한 CDDP 내포 미셀은 상기 기술한 가타오카, PHARM TECH JAPAN Vol.16, No.8 (2000) 1209∼1219 에 기재되어 있는 CDDP 내포 PEG-P(Asp) 와 마찬가지로 신독성 등의 독성이 낮다.
따라서, 본 발명에 따른 착체, 보다 구체적으로는 CDDP 내포 PEG-P(Glu) 미셀은 CDDP 단체가 본래 갖고 있는 항종양활성을 새로운 투여 형태에서 발휘할 수 있다. 이렇게, 본 발명에 의하면, 상기 본 발명에 따른 착체를 유효성분으로 하는 제암제가 제공된다. 이러한 제암제는 경우에 따라 이 CDDP 내포 PEG-P(Glu) 미셀 그 자체, 또는 필요에 따라 부형제, 예컨대 글루코오스, 만노오스, 올리고 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 안정제 등과 함께 동결건조형태로 보존하던 것을, 예컨대 약물의 초기농도가 0.1∼10㎎/㎖ 가 되는 희석제, 예컨대 멸균 등장수용액으로 통상 0.5∼50㎎/㎏ 체중이 되도록 볼러스 정맥 주사할 수 있다.
또, 본 발명에 따른 CDDP 내포 PEG-P(Glu) 미셀은 상기 기술한 Nishiyama 등, 에 기재된 PEG-P(Asp) 의 것과 동일하게 조제할 수 있다.
다음에, 본 발명을 추가로 구체예를 들면서 설명하는데, 본 발명은 이들에 에 한정되지 않는다.
실시예 1
본 예에는 상기 기술한 Nishiyama 등 에 기재되어 있는 PEG-P(Asp) 와 함께 본 발명의 PEG-P(Glu) 의 CDDP 내포 고분자 미셀의 제조예가 기재되어 있다. 본 발명에서 사용되는 블록 공중합체는 예컨대 다음 구조식으로 표시된다.
Figure 112003010636643-pct00014
수중에 시스플라틴 (CDDP) 을 용해시켰다 (5mmol/L). 이 용액에 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체 (PEG-P(Asp)) 및 폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체 (PEG-P(Glu)) (이하, 실시예에서 블록 공중합체의 표기는 (PEG의 분자량×10-3)-(폴리아미노산의 중합도) 로 한다 : 예컨대, PEG-P(Glu) 5-35 는 PEG 의 분자량이 약 5000 이고, P(Glu) 의 중합도가 약 35 인 것을 의미함) 를 용해시키고 ([CDDP]/[Asp 또는 Glu]=1.0), 37℃ 에서 72 시간 동안 반응시켰다. 수득된 용액을 한외여과 (분획 분자량 : 100,000) 를 반복하여 정제하였다.
동적 광산란 (DLS) 측정에서 입경 측정 (큐뮬런트 해석을 한 결과를 표 1 에 나타낸다. PEG-P(Asp) 5-40 및 5-79 로부터는 각각 입경이 22.1 ㎚ 및 22.5 ㎚ 인 단일 분산의 입자 형성이 확인되었고, PEG-P(Glu) 5-35, 5-70 및 12-70 으로부터는 각각 입경이 114 ㎚, 29.7 ㎚ 및 35.2 ㎚ 인 단일 분산의 입자 형성이 확인되었다 (도 1 참조). 반면에, PEG-P(Asp) 12-29 로부터는 입자 형성은 전혀 확인 되지 않았다. 즉, 고분자 미셀 내핵을 구성하는 폴리아미노산 구조를 아스파라긴산(Asp) 보다 소수성인 글루타민산(Glu)으로 함으로써, 고분자 미셀의 입자경은 증대되고, 또한 Asp 로부터는 조제하기 어려운 분자량이 12,000 인 PEG 를 함유하는 공중합체로 이루어진 고분자 미셀을 조제할 수 있게 된다.
DLS에 의한 입경 측정 (큐뮬런트 해석)
미셀 입경[㎚] 다분산도(μ2/)
PEG-P(Asp) 5-40 22.1 0.146
5-79 22.5 0.073
PEG-P(Glu) 5-35 126.7 0.077
12-35 26.5 0.185
12-70 35.2 0.078
실시예 2
37℃ 의 생리식염수 중 실시예 1 에서 수득된 CDDP 를 내포하는 고분자 미셀로부터의 CDDP 의 방출 거동을 투석법 (투석막의 분획 분자량 : 1,000) 으로 평가하였다. 분획 분자량이 1,000 인 투석막을 사용하여 50 배의 생리식염수에 대하여 투석하고, 소정 시간 후에 외부액 중에 함유되는 백금 (Pt) 량을 프레임리스 원자 흡광에 의해 정량하였다. 미셀을 구성하는 아미노산 구조를 Asp 에서 Glu 로 함으로써, 고분자 미셀로부터의 CDDP 의 방출 속도는 크게 억제됨이 확인되었다 (도 2 참조). 또, 수중에서는 미셀로부터의 CDDP 의 방출은 확인되지 않았다.
실시예 3
37℃ 의 생리식염수 중 실시예 1 에서 수득된 고분자 미셀의 입자로서의 안정성 평가를 정적 광산란 (SLS) 의 상대 산란광 강도변화로 평가하였다. 일반 적으로, SLS 의 산란광 강도는 입자 외관의 중량평균분자량을 반영하고 있는 것으로 알려져 있다. 37℃ 의 생리식염수 중에서 미셀은 비선형적인 해리 거동을 나타내고, 임의의 일정 시간 동안 그 외관의 분자량을 유지한 후 천천히 해리되는 것이 확인되었다. 또, 미셀로서 그 외관의 분자량이 유지되는 시간은 미셀 내핵의 아미노산 구조가 Asp 에서 Glu 로 됨으로써, 약 10 시간에서 약 30 시간으로 대폭 장기화됨이 확인되었다 (도 3 참조).
실시예 4
루이스 폐암을 하복부 피하에 이식한 C57BL6/N 마우스 (n=4, 수컷, 생후 6 주됨) 에 대하여 프리 CDDP 및 CDDP 내포 미셀을 꼬리정맥을 통해 투여했을 때의 혈장 중 백금 농도 및 주요 장기에 대한 백금 집적의 시간 변화를 평가한 결과를 도 4에 나타낸다. 도면에서,
Figure 112003010637026-pct00031
: 프리 CDDP; △:PEG-P(Asp) 5-40;
Figure 112003010637026-pct00016
: PEG-P(Glu) 12-35;
Figure 112003010637026-pct00017
: PEG-P(Glu) 12-70이다.
혈장 중 백금 농도의 시간 변화 (도 4(A)) 에서, CDDP 내포 미셀은 프리 CDDP 와 비교하여 대폭 장기화된 혈중 체류성을 갖고 있음이 확인되었다. PEG-P(Asp) 5-40 으로 형성된 CDDP 내포 미셀 투여군에서, 혈장 중 백금 농도는 투여 후 4 시간까지 높은 값 (45% 투여량/mL) 이 유지되고, 그 이후 신속하게 감소되어 24 시간 후에는 1.5% 투여량/mL 에 도달하였다. 반면에, PEG-P(Glu) 12-35 및 PEG-P(Glu) 12-70 으로 형성된 CDDP 내포 미셀 투여군에서는, 혈장 중 백금 농도는 투여 후 8 시간까지 높은 값 (각각 57 및 34% 투여량/mL) 이 유지되고, 그 이후 완만하게 감소되어 24 시간 후의 값은 각각 11 및 5.1% 투여량/mL 이었다. 이들 결과는 37℃ 의 생리식염수 중에서 확인된 미셀 내핵의 아미노산 구조가 Asp 에서 Glu 로 됨으로써, 현저히 지연되는 시간에 대하여 비선형의 미셀의 붕괴 거동 (도 3) 과 모순되지 않는 것으로 보인다. 따라서, 미셀 내핵의 아미노산 구조가 Asp 에서 Glu 로 됨으로써, CDDP 내포 미셀의 혈장 중 체류시간이 대폭 장기화되었다.
종양에 대한 백금 집적 (도 4(B)) 에서, CDDP 내포 미셀은 프리 CDDP 와 비교하여 효과적으로 종양에 집적되어 있음이 확인되었다. PEG-P(Asp) 5-40 으로 형성된 CDDP 내포 미셀 투여군에서의, 종양 중 백금 농도는, 높은 혈장 중 백금 농도가 확인된 투여 4 시간 후까지는 효과적으로 증대되었으나, 그 이후 한계점에 도달하게 되어 투여 24 시간 후의 값은 프리 CDDP 값의 4.8 배였다. 반면에, PEG-P(Glu) 12-35 및 PEG-P(Glu) 12-70 으로 형성된 CDDP 내포 미셀 투여군에서의, 종양 중 백금 농도는, 투여 후 8 시간까지 효과적으로 증대되어 투여 24 시간 후의 값은 각각 프리 CDDP 값의 20 및 15 배였다. 이와 같이 미셀 내핵의 아미노산 구조가 Asp 에서 Glu 로 됨으로써, CDDP 내포 미셀의 종양 집적성이 대폭 향상되었다.
신장에 대한 백금 집적 (도 4(C)) 에서, CDDP 내포 미셀은 프리 CDDP 에서 확인된 투여 직후 (∼15 분) 의 높은 집적을 효과적으로 억제하였다. 문헌에 임의의 임계값 이상의 CDDP 집적은 신독성을 유발시키는 것으로 보고되어 있고, CDDP 내포 미셀은 투여 직후의 신장에 대한 높은 집적을 회피함으로써, 신독성을 효과적으로 억제하는 것이 기대된다. PEG-P(Glu) 로 형성된 CDDP 내포 미셀은 PEG-P(Asp) 로 형성된 미셀과 비교하여 장기화된 혈중 체류성과 높은 종양 집적성을 나타냄 (도 4(A) 및 도 4(B)) 에도 불구하고 CDDP 의 부작용 장기인 신장에 대해서는 동일 정도의 집적성밖에 갖고 있지 않음이 확인되었다.
간장 및 비장에 대한 백금 집적 (도 4(D) 및 도 4(E)) 에서, PEG-P(Asp) 5-40 으로 형성된 CDDP 내포 미셀은 혈장 중 백금 농도가 급격히 감소된 투여 8 시간 후에 간장 및 비장에 대하여 급격한 높은 집적을 나타냈으나, PEG-P(Glu) 로 형성된 미셀은 간장 및 비장에 대하여 그와 같은 급격한 집적은 나타내지 않고, 특히 PEG-P(Glu) 12-35 로 형성된 미셀에서는 백금의 간장에 대한 집적이 효과적으로 억제됨이 확인되었다.
도 4 의 프리 CDDP 및 CDDP 내포 미셀의 조직중 백금 농도-시간 곡선으로부터 곡선하 면적 (AUC) 을 산출하여 종양에 대한 각 장기의 AUC 비를 구한 결과를 표 2 에 나타낸다. 프리 CDDP 는 신장 AUC/종양 AUC 및 간장 AUC/종양 AUC 에서 1 이상의 값을 나타내고, 신장 및 간장에 대하여 종양보다 높은 특이성을 갖고 있는 것으로 보인다. 한편, PEG-P(Asp) 5-40 으로 형성된 CDDP 내포 미셀은 간장 AUC/종양 AUC 및 비장 AUC/종양 AUC에서 1 이상의 값을 나타내고, 간장 및 비장에 대하여 종양보다 높은 특이성을 갖고 있는 것으로 보인다. 반면에, PEG-P(Glu) 12-35 로 형성된 미셀은 모든 조직 AUC/종양 AUC 에서 1 이하의 값을 나타내고, 종양에 대하여 높은 특이성을 갖고 있는 것으로 간주된다.
각 조직 AUC 의 종양 AUC 에 대한 비 (0∼24 시간)
CDDP PEG-P(Asp) 5-40 CDDP PEG-P(Glu) 12-35
신장 AUC/종양 AUC 3.9 0.84 7.7 1.0
간장 AUC/종양 AUC 2.6 2.3 2.7 0.77
비장 AUC/종양 AUC 0.31 1.2 0.43 0.67
근육 AUC/종양 AUC 0.13 0.055 0.17 0.052
실시예 5
루이스 폐암을 하복부 피하에 이식한 C57BL6/N 마우스 (n=4, 수컷, 생후 6 주됨) 에 대하여 프리 CDDP 또는 PEG-P(Glu) 12-35 로 형성된 CDDP 내포 미셀을 꼬리정맥을 통해 1회 투여했을 때의 CDDP 환산 투여량에 대한 마우스의 항종양 효과 및 체중 변화를 평가한 결과를 각각 도 5(A) 및 도 5(B) 에 나타낸다 (
Figure 112006049053337-pct00018
: 프리 CDDP;
Figure 112006049053337-pct00019
: PEG-P(Glu) 12-35 로 형성된 미셀). 도 5 에서는 0일째에 대한 종양 체적 변화 및 체중 변화의 상대값의 경과 일수 적분 (약물 처리로부터 17일까지) 을 산출하고, 그 값의 무처리군에 대한 약물 처리군의 비를 각각 항종양 효과 및 체중 변화로서 표시하였다. 또, 정상 C57BL6/N 마우스 (n=4, 수컷, 생후 6 주됨) 에 대하여 약물을 꼬리정맥으로부터 1회 투여하고, 6일 후의 혈장 중의 요소 질소 (BUN) 값을 평가하였다. BUN 값의 상승은 일반적으로 신독성의 지표가 되는 것이 알려져 있다. 이 BUN 값에 관해서도 무처리군에 대한 약물 처리군의 비를 산출하여 CDDP 환산 투여량에 대한 상대 BUN 값을 도 5(C) 에 나타냈다. 그 결과, 프리 CDDP 에서는 투여량 의존적으로 항종양 효과의 증대, 체중 감소 및 BUN 값의 상승이 확인된 (12㎎/㎏ 으로 처리된 마우스의 3 마리 중 1 마리가 독성사) 반면에, CDDP 내포 미셀에서는, 대폭적인 체중 감소와 BUN 값의 상승 없이 높은 항종양 효과가 얻어지는 약물 투여량 범위 (11∼25㎎/㎏) 가 확인되었다. 이와 같은 고분자 미셀화에 의한 CDDP 의 유효 치료 범위의 확대는 실시예 4 에서 확인된 미셀화에 의한 CDDP 종양에 대한 선택적인 집적에 의해 초래되는 것으로 생각된다.
본 발명에 따른 CDDP 내포 미셀은 시간 제어된 붕괴 거동을 나타내는 새로운 타입의 CDDP 제제로서, 고형 암에 대하여 효과적으로 집적되어 매우 높은 암억제 효과를 나타내는 한편, CDDP 투여시 가장 큰 문제가 되는 신독성을 현저히 경감시킨다. 또한, 고분자 미셀화에 의해 난용성 CDDP 의 물에 대한 용해성이 비약적으로 높아져, CDDP 투여시 환자의 QOL 상 바람직하지 않은 것으로 생각되는 하이드레이션을 실시하지 않고 간편하게 투여할 수 있게 된다. 이와 같이 CDDP 내포 미셀은 임상상 많은 이점을 갖고 있는 것으로 생각된다. 따라서, 의료업 및 의약제조업에서 이용할 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ
    [화학식 I]
    Figure 112007061433996-pct00020
    [화학식 II]
    Figure 112007061433996-pct00021
    (상기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서, R1 은 독립적으로 수소원자 또는 히드록실기, 아세탈 또는 케탈, 알데히드기, 아미노기 및 메르캅토기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, A 는 독립적으로 NH, CO, R5(CH2)pR6 을 나타내고, 여기서 R5 는 0, 0CO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH 또는 COO 이며, R6 은 NH 또는 CO 이며, 그리고 p 는 1∼6 의 정수이며; R2 는 독립적으로 수소원자 또는 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고, R3 이 수소원자이거나 또는 화학식 Ⅰ 의 경우에는 R3 이 C8-16 알킬카르보닐, 페닐아세틸, 디페닐아세틸 또는 피렌술포닐이고, 한편 화학식 Ⅱ 의 경우에는 C8-16 알킬, 벤질, 벤즈히드릴, 아다만틸 또는 콜레스테릴을 나타내고, m 은 독립적으로 50∼5000 의 정수를 나타내고, 그리고 n 은 독립적으로 5∼500 의 정수를 나타냄)
    로 표시되는 블록 공중합체와 시스플라틴에서 유래되는 착체로서, 시스플라틴의 Pt 와 이 공중합체의 카르복실 음이온의 당량비 (Pt/COO-) 가 0.3 내지 2 인 착체.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소원자, C1-20 알킬기 또는 케탈 또는 아세탈, 히드록실, 알데히드, 아미노, 및 메르캅토로 이루어진 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 C1-20 알킬기이고,
    R2 가 수소원자 또는 벤질기이지만, 단, 수소원자가 전체 R2 기의 95% 이상인 착체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 공중합체가 화학식 Ⅰ-a:
    [화학식 Ⅰ-a]
    Figure 112003010636643-pct00022
    (식에서, R1, R2, R3, m 및 n 은 화학식 Ⅰ에 대해 정의한 바와 동일함)
    로 표시되는 블록 공중합체인 착체.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 수소원자, C1-6 알킬기, 케탈 또는 아세탈, 히드록실, 아미노 및 메르캅토로 이루어진 군에서 선택된 치환기 1 개에 의해 치환된 C1-6 알킬기이고,
    R2 가 수소원자 또는 벤질기이지만, 단, 수소원자가 전체 R2 기의 95% 이상이며, 그리고
    R3 이 수소원자인 착체.
  5. 제 1 항에 있어서, 물에 가용화시킨 경우에 시스플라틴 유래의 분자 또는 부분을 내포하는 고분자 미셀을 형성할 수 있는 착체.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 고분자 미셀이 37℃ 의 순수 중에서 안정적으로 존재하고, 그리고 생리식염수 (0.15 M NaCl 용액) 중에서 적어도 약 15 시간은 미셀 형태를 유지하는 것이 정적 광산란의 측정으로 확인되는 착체.
  7. 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ
    [화학식 I]
    Figure 112007061433996-pct00023
    [화학식 II]
    Figure 112007061433996-pct00024
    (상기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ 에서, R1 은 독립적으로 수소원자 또는 히드록실기, 아세탈 또는 케탈, 알데히드기, 아미노기 및 메르캅토기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 알킬기를 나타내고, A 는 독립적으로 NH, CO, R5(CH2)pR6 을 나타내고, 여기서 R5 는 0, 0CO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH 또는 COO 이며, R6 은 NH 또는 CO 이며, 그리고 p 는 1∼6 의 정수이며; R2 는 독립적으로 수소원자 또는 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내고, R3 이 수소원자이거나 또는 화학식 Ⅰ 의 경우에는 R3 이 C8-16 알킬카르보닐, 페닐아세틸, 디페닐아세틸 또는 피렌술포닐이고, 한편 화학식 Ⅱ 의 경우에는 C8-16 알킬, 벤질, 벤즈히드릴, 아다만틸 또는 콜레스테릴을 나타내고, m 은 독립적으로 50∼5000 의 정수를 나타내고, 그리고 n 은 독립적으로 5∼500 의 정수를 나타냄)
    로 표시되는 블록 공중합체와 시스플라틴에서 유래되는 착체로서, 시스플라틴의 Pt 와 이 공중합체의 카르복실 음이온의 당량비 (Pt/COO-) 가 0.3 내지 2 인 착체의 의약 유효량과 부형제 또는 희석제를 함유하여 이루어진 의약 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 제암제인 의약 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 볼러스 (bolus) 정맥 주사하기 위한 형태로 있는 의약 제제.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 착체가 37℃ 의 생리식염수 중에서, 이 착체에 유래하는 고분자 미셀의 외관의 분자량을 약 15 시간 이상 유지한 후 천천히 해리하는 착체.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 고분자 미셀의 외관의 분자량을 약 20 시간 이상 유지한 후 천천히 해리하는 착체.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 고분자 미셀이 20 ∼ 100 ㎚ 의 평균직경 사이즈인 착체.
  16. 제 7 항에 있어서, 상기 착체가 37℃ 의 생리식염수 중에서, 이 착체에 유래하는 고분자 미셀의 외관의 분자량을 약 15 시간 이상 유지한 후 천천히 해리하는 의약 제제.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 고분자 미셀이 20 ∼ 100 ㎚ 의 평균직경 사이즈인 의약 제제.
  18. 삭제
  19. 삭제
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