CN1039588C - 新的抗肿瘤铂络合物 - Google Patents

Abstract

一种新的抗肿瘤顺铂络合物类似物，其结构为CisPtAX，其中携带基团A为二氨基或环已二胺基，离去基团X为去甲基斑螯酸根或硒酸根。这类铂络合物类似物的毒性小，抗肿瘤效果比目前已知的顺铂络合物都好，其合成工艺易便可靠。

Description

新的抗肿瘤铂络合物

本发明涉及一种抗肿瘤的铂络合物，特别涉及以去甲基斑螯酸根或硒酸根为配体的抗肿瘤铂络合物。

最近几十余年来发现顺铂具有抗肿瘤的作用后，开辟了一个抗肿瘤药物研究的新领域，已筛选了数以万计的CisPtAX顺铂类似物，研究者往往是变换顺铂类似物中携带基团A和离去基团X，以开发出活性高，稳定性和溶解性更好的络合物。从临床上看，以氨、环己二胺或邻苯二胺为配体A的顺铂络合物具有较好活性和较低的毒性，已为人们所接受。故目前的广大研究者是从配体X着手，寻求抗肿瘤更有效的顺铂类似物，例如：us-4562275公开了

的抗肿瘤铂络合物。但从这些顺铂络合物的离去基团 和

来看，还没有见过锰和络酸根能抗肿瘤的报导，再如us-5128.493所公开的X基团是 的新合成顺铂类似物及us-5,298,642所公开的X基团为 的顺铂类似物，但都没有提到抗肿瘤的报导

本发明的目的在于提供一种X基团具有防止肿瘤和新的X基团的顺铂类似物，其毒性比现有的顺铂络合物低，其活性则有明显提高的新的抗肿瘤铂络合物。

本发明的实施方案如下：

以二氨或环己二胺作为携带基团(A)的铂络合物，和以去甲基斑螯酸根或硒酸根为离去基团X的新型抗肿瘤顺铂类似物，其结构为CisPtAX，其中A为二氨或环己二胺，X为去甲基斑螯酸根或硒酸根，具体络合物如下：

(1)环己二胺去甲基斑螯酸根合铂(II)

(2)环己二胺硒酸根合铂(II)

(3)二氨硒酸根合铂(II)

现叙述其合成方法：络合物(1)的合成：按现有技术从K₂PtCl₄制备K₂PtI₄再制备成

另外按现有技术方法从

然后将(1’)(1”)反应成

其反应式如下：

络合物(2)的合成：

按现有技术将 在水中与AgNO₃反应生成

然后再将(2’)络合物与硒酸钠反应生成

其反应式如下：

络合物(3)的合成：

按现有技术用K₂PtCi₄制备K₂PtI₄再制成

最后制成

然后将(3’)络合物与硒酸钠反应而成本发明的产物

其反应式如下：

下面的优选例对本发明作详细说明，但不意味着限制本发明的范围。

例1：环己二胺去甲基斑螫酸根合铂

的合成

准确称取0.137克去甲基斑螯酸银和0.193克二碘环己二胺合铂，放入一个25毫升的三角瓶中用10毫升水将其调成糊状，再加入5毫升水，在避光下搅拌12小时，滤去碘化银沉淀物，得到澄清母液。浓缩母液，静置析出白色粉末状固体，抽滤，用无水乙醇．无水乙醚冲洗三次，于室温下干燥，得白色粉末52.9毫克的本发明产物环己二胺去甲基斑螫酸根合铂(II)。

经红外光谱分析：环己二胺出现

在3261和3310cm^-1络合物氨基伸缩振动峰

出现在3187和3142cm^-1，该络合物氨基的弯曲振动峰δ_Pt-N出现在1604cm^-1(S)，原羧基的特征吸收峰V_-C＝O与V_-COO-分别出现在1639cm^-1(S)和1389cm^-1(S)，

均在指纹区(806cm^-1，581cm^-1，407cm^-1)，在水中的导电率为15.47Ω^-1·cm^-1·ml^-1。即非电解质。

其急性毒性及抗肿瘤效果见表1和表2。

例2：环己二胺硒酸根合铂(II) 的合成在一个25毫升的三角瓶中加入15毫升(含有0.355摩尔)

      水溶液中加入含10个结晶水的硒酸钠0.131克，于室温下反应5小时，在50℃下浓缩母液，得0.14克的本发明产物(2)

经红外光谱分析：氨基伸缩振动位于3215和3095cm^-1，弯曲振动位于1581cm^-1(br)，V_Pt-N 442cm^-1(W)，硒酸钠的吸收峰位于879cm^-1(S，br)，414cm^-1(S)，与铂配位后峰位为883cm^-1(S)，792cm^-1，616cm^-1，544cm^-1

在水中的导电率为184.8Ω^-1·cm^-1·mol^-1，有部分发生电离。

其急性毒性和抗肿瘤效果见表1和表2

例3：二氨硒酸根合铂(II)

的合成在一个25毫升的三角瓶中，加入15毫升(含有0.414摩尔)

水溶液中，加入含10个结晶水的硒酸钠0.153克，于室温下反应5小时，在50℃下浓缩母液，得61.6毫克的本发明产物(3)

经红外光谱分析：

3280cm^-1，3138cm^-1：

1587cm^-1，5561cm^-1，V_Pt-N 542cm^-1，硒酸钠的吸收峰位于879cm^-1，414cm^-1，与铂配位后峰位为885cm^-1，843cm^-1，792cm^-1，在水中导电率为1054.1Ω·cm^-1·mol^-1，为电解质。

其急性毒性与抗肿瘤效果见表1和表2。

急性毒性：用体重为20±2g的昆明种小鼠，雌雄各半，从尾静脉一次给药，设五个剂量，每个剂量10只小鼠，观察7天其死亡及精神状况，计算出LD₅₀。

               表1    急性毒性

    络合物(1)       络合物(2)      络合物(3)     顺铂对照LD₅₀   ＞26mg/kg       ＞20mg/kg                    13mg/kg

                     表2  体外抗肿瘤试验IC₅₀(μM)

        人肝癌    人结肠癌   人鼻咽癌  人胃癌     人白血       人红白血病

         Bel-740  HCI瘤株    KB瘤株    BGC瘤株    病HL-60      K562瘤株

         瘤株                                     瘤株络合物(1)    5.9       1.7        1.6       2.2        8.4          2.2络合物(2)    1.9       1.3        1.4       0.3        0.4          0.3络合物(3)    无效      9.0        3.1       0.68       无效         无效顺铂对照     7.7       3.9        1.3       0.68                    2.7

本发明的三个顺铂络合物的优点是：

1.毒性小，抗肿瘤效果好，

2.合成工艺易便，可靠，

3.络合物稳定性好，不易水解。

Claims (4)

1.一种新的抗肿瘤顺铂络合物类似物，其特征在于其结构式为：

    CisAPtX

其中A为二氨基或环己二胺基即 或

    X为去甲基斑螯酸根或硒酸根，即

或

2.根据权利要求1的抗肿瘤顺铂络合物类似物，其特征在于所述A配体为环己二胺基，所述X配体为去甲基斑螯酸根，即

3.根据权利要求1的抗肿瘤顺铂络合物类似物，其特征在于所述A为环己二胺基，X为硒酸根，即

4.根据权利要求1的抗肿瘤顺铂络合物类似物，其特征在于所述A为二氨基，X为硒酸根，即