RU2335512C2 - Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (ii) с блоксополимером, содержащим сегмент поли(карбоновой кислоты), и включающий его противораковый агент - Google Patents
Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (ii) с блоксополимером, содержащим сегмент поли(карбоновой кислоты), и включающий его противораковый агент Download PDFInfo
- Publication number
- RU2335512C2 RU2335512C2 RU2006124552/04A RU2006124552A RU2335512C2 RU 2335512 C2 RU2335512 C2 RU 2335512C2 RU 2006124552/04 A RU2006124552/04 A RU 2006124552/04A RU 2006124552 A RU2006124552 A RU 2006124552A RU 2335512 C2 RU2335512 C2 RU 2335512C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- platinum
- hydrogen atom
- block copolymer
- coordination complex
- Prior art date
Links
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 51
- UGQDIOUBRRLHMW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1(N)CCCCC1 UGQDIOUBRRLHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 175
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- -1 poly(ethyleneglycol) Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 38
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 31
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 6
- PPLRXDIWGSZQDO-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;dichloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2]Cl.NC1CCCCC1N PPLRXDIWGSZQDO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 1
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1(N)CCCCC1 ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 8
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- GENQRBLPJNTJBE-RQDPQJJXSA-N (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine platinum(2+) dinitrate dihydrate Chemical compound O.O.[Pt+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N GENQRBLPJNTJBE-RQDPQJJXSA-N 0.000 description 1
- BGGHCRNCRWQABU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000015976 Corneal dystrophy-perceptive deafness syndrome Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical class NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G85/00—General processes for preparing compounds provided for in this subclass
- C08G85/002—Post-polymerisation treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/10—Metal compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
Abstract
Описан координационный комплекс диаминоциклогексана платины(II) с блоксополимером, содержащим структуру общей формулы ПЭГ-блок-поли(карбо), где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи), причем диаминоциклогексан платины(II) иммобилизован блоксополимером за счет связей между карбоксильным анионом остатка карбо и платиной; а также способ его получения и противораковая композиция, включающая эффективное противораковое количество координационного комплекса и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, описан координационный комплекс диаминоциклогексана платины(II) и блоксополимера, включающий структуру общей формулы (1-а) или (2-а):
где R1 представляет атом водорода, или незамещенную, или замещенную линейную, или разветвленную C1-C12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет n, причем диаминоциклогексан платины(II) иммобилизован указанным блоксополимером за счет связей между карбоксильным анионом остатка карбо и платиной, а эквивалентное отношение платины (Pt) диаминоциклогексана к карбоксильным группам указанного блоксополимера (Pt/COO-) составляет от 0,3 до 1. Также описан способ получения такого координационного комплекса и способ лечения опухолей, который включает введение эффективного количества сочетания координационного комплекса диаминоциклогексана платины(II) и координационного комплекса цисплатина нуждающемуся в этом пациенту. 6 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к координационному комплексу диаминоциклогексана платины(II) с блоксополимером поли(этиленгликоль)-поли(карбоновая кислота), способу получения координационного комплекса и противораковому агенту, содержащему координационный комплекс в качестве активнодействующего ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
Цисплатин, который представляет собой соединение платины, и карбоплатин, который является аналогом цисплатина (который соответствует соединению, в котором дихлорид, представляющий собой уходящую группу цисплатина, замещен 1,1-циклобутандикарбоксилатом), ранее был использован в клинической практике, так как он является эффективным, особенно для лечения рака репродуктивных органов. С другой стороны, известно, что замещенное производное цисплатина (дихлордиаминоциклогексан платины (далее по тексту называемое как «дихлор-ДАЦГ платины»)), в котором две аминогруппы (или два аминолиганда), уходящие группы цисплатина, замещены диаминоциклогексаном (далее по тексту называемому как «ДАЦГ»), обладает хорошим противораковым действием и образует стабильный комплекс. Однако вследствие того, что такой комплекс ДАЦГ платины по существу нерастворим в воде, были предложены производные, полученные замещением хлоридной уходящей группы (или лигандов) различными анионными лигандами для повышения их растворимости. Такие производные привлекли к себе огромный интерес, потому что они обладали активностью по отношению, например, к резистентным к цисплатину лейкозным клеткам L-1210. В частности, замещенный оксалатом комплекс ДАЦГ платины обладает хорошей растворимостью в воде, а также имеет высокий терапевтический индекс и представлен к клиническим испытаниям в качестве противоракового соединения платины третьего поколения (смотрите ниже непатентную литературу в ссылках 1, 2 и 3).
С другой стороны, предложен также липосомный комплекс в качестве вышеуказанного производного другого типа, которое образовано замещенным карбоксилатом комплексом ДАЦГ платины и синтезировано с использованием двух молекул высших жирных кислот для увеличения его жирорастворимости, в отличие от оксалатного комплекса, и стабильно заключено в липосому (смотрите ниже непатентную литературу согласно ссылке 4).
В частности, для замещенного оксалатом комплекса ДАЦГ платины [также называемому как Pt(оксалат)-(дацг)], как описано в левой колонке на странице 1856 непатентной ссылки 1, выделены геометрические транс- и цис-изомеры, а для транс-изомера выделены также транс-1- и транс-d-изомеры, как два транс-оптических изомера. Из них Pt(оксалат)-(транс-1-дацг) или цис-[(1R2R)-1,2-циклогександиамин-N,N′]оксалат-(2)-О,О-платины(II) (также называемый, как оксалиплатин) имеет высокую растворимость в воде, составляющую 7,5 мг/мл (в водном растворе KCl с концентрацией 1,0 М при 37°С). Кроме того, Pt(оксалат)-(дацг) показывает отличное значение ED90 у экспериментальных животных, несущих асциты саркомы 180. Сообщается, что в отличие от такого оксалиплатина, Pt(малонат)-(дацг), который содержит те же дикарбоновые кислоты, что и оксалат, но имеет другой лиганд, малонат, который образован добавлением одной метиленовой группы между двумя карбоксильными группами, показывает дозу ED90, примерно в 5 раз и более превышающую дозу для Pt(оксалат)-(дацг) (то есть эффективность лекарства составляет одну пятую или меньше) и половину или меньше терапевтического индекса Pt(оксалат)-(цис-дацг) (например, смотрите непатентную ссылку 5, представленную ниже).
Помимо так называемых низкомолекулярных пролекарств дихлор-ДАЦГ платины, как описано выше, предложены высокомолекулярные пролекарства, использующие полимер (смотрите непатентную ссылку 6, представленную ниже). В непатентной ссылке 6 названы поли[N-2-гидроксипропил]метакриламид] (ГПМА), поли(L-глутаминовая кислота), поли(этиленгликоль)-блокполи(аспарагиновая кислота), окисленный декстран (ОК-Декс) и т.п. в качестве примеров полимеров, которые могут быть использованы в системах таких высокомолекулярных пролекарств, но только полимерный комплекс комплекса ДАЦГ платины, полученный с использованием окисленного декстрана или карбоксиметилдекстрана (КМ-Декс), представлен конкретно. Кроме того, в непатентной ссылке 6 также указано, что комплекс ОК-Декс имеет более длительное остаточное цитотоксическое действие на экспериментальные опухолевые клетки в содержащей сыворотку среде и показывает более сильную цитотоксичность по сравнению с комплексом КМ-Декс. Также высказано предположение, что такое преимущество комплекса ОК-Декс обусловлено тем фактом, что комплекс ДАЦГ платины будет образовывать координационную связь с ОК-Декс более прочно, чем с КМ-Декс, и уровень стерической затрудненности несущего полимера также будет выше.
Список литературы
Непатентная ссылка 1: Oliver Rixe etal., Biochemical Pharmacology, Vol. 52, p. 1855-1865, 1966, в частности, реферативная часть на стр. 1855 и левая колонка на странице 1856 и страница 1862 с описанием типичного производного.
Непатентная ссылка 2: Jean Louis Misset et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology 35 (2000) 75-93.
Непатентная ссылка 3: Eric Raymond et al., Molecular Cancer Theapeutics, Vol. 1, 227-235, 2002 Polymer Preprints, Japan Vol. 51, No.5 (2002).
Непатентная ссылка 4: Roman Perez-Soler et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology 33 (1994) 378-384.
Непатентная ссылка 5: Yoshiniri Kidani et al., American Chemical Society, vol. 21, 1315-1318, 1978, в частности, страница 1317, таблицы III и IV.
Непатентная ссылка 6: Y. Ohya et. Al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn. Vol. 7, No. 12, p. 1085-1096 (1996).
Сущность изобретения
Было высказано предположение, что оксалиплатин в качестве противоракового соединения платины имеет значительно лучшую растворимость в воде по сравнению с дихлор-ДАЦГ платины, высокую эффективность и высокий терапевтический индекс и может быть безопасно использован в качестве противоракового соединения. Однако значительным вкладом в химиотерапию рака могло бы стать противораковое соединение платины, которое могло бы быть использовано более безопасно, чем оксалиплатин.
Некоторые из авторов настоящего изобретения ранее установили, что координационный комплекс цисплатина с блоксополимером, содержащим сегмент поли(этиленгликолевой) цепи и сегмент поли(глутаминовой кислоты) (также называемый, как «инкапсулированный в полимерной мицелле цисплатин»), обеспечивает наружное выделение цисплатина значительно медленнее, по сравнению с самим цисплатином (или увеличивает период полураспада лекарства в крови), обладает хорошим противораковым действием и пониженной токсичностью, и подали патентную заявку (смотрите Международную публикацию №: WO 02/26241А1).
С другой стороны, известно, что среди комплексов ДАЦГ платины, Pt(малонат)-(дацг) комплекс, который несет малонат, в котором карбоксильные группы разделены одной метиленовой группой, уступает комплексу Pt(оксалат)-(дацг), который содержит оксалат в качестве отщепляемой анионной группы или лиганда, по противораковому действию и терапевтическому индексу. Кроме того, авторам изобретения не известны никакие литературные данные, в которых бы высказывалось предположение о том, что такой полимерный комплекс разработан для клинической опробации.
Хотя такие решения существуют, авторы настоящего изобретения предприняли попытку синтезировать координационный комплекс ДАЦГ платины с блоксополимером, содержащим сегмент поли(этиленгликолевой) цепи и сегмент цепи поли(глутаминовой кислоты) или цепи поли(аспарагиновой кислоты) (также называемый, как «инкапсулированный в мицелле комплекс ДАЦГ платины»).
В результате этого неожиданно удалось подтвердить, что инкапсулированный в мицелле комплекс ДАЦГ платины обладает повышенным противораковым действием и имеет более длительный период полураспада в крови, чем оксалиплатин, и сохраняет стабильную структуру полимерной мицеллы в течение длительного промежутка времени в аналогичных физиологических условиях, 10 мМ физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS), хотя два карбоксилата (или карбоксильных аниона), анионная уходящая группа в его лиганде (сополимере), отдалены друг от друга по сравнению с оксалатным комплексом, или расположены статистически. Удалось также подтвердить, что ингибирующее рост действие (IC50) инкапсулированного в мицелле комплекса ДАЦГ платины значительно выше, чем у инкапсулированного полимерной мицеллой цисплатина, длительным воздействием (48 и 72 часа) данных лекарств на клетки рака толстой кишки С-26. Кроме того, установлено также, что некоторые блоксополимеры, у которых повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в боковой цепи и отличающееся от такового для глутаминовой кислоты, могут оказывать действие, в некоторых случаях сравнимое с действием инкапсулированного в мицелле комплекса ДАЦГ платины.
Кроме того, было также подтверждено, что совместное использование такого инкапсулированного в мицелле комплекса ДАЦГ платины и инкапсулированного в полимерной мицелле цисплатина дает дополнительный или синергический противораковый эффект.
Таким образом, настоящее изобретение относится к координационному комплексу диаминоциклогексана платины(II) с блоксополимером, содержащим структуру общей формулы (А):
ПЭГ-блок-поли(карбо) (А)
(где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи) и относится к координационному комплексу, в котором диаминоциклогексан платины(II) иммобилизован блоксополимером за счет связей карбоксильной группы остатка карбо и платиной.
Также разработан способ получения данного координационного комплекса и противораковых композиций, содержащих эффективно действующее против рака количество указанного координационного комплекса и фармацевтически приемлемые носители. Как один из вариантов осуществления изобретения разработан также способ лечения опухолей, включающий введение эффективного количества данного комплекса диаминоциклогексана платины(II) нуждающимся в этом пациентам (млекопитающим, особенно людям). Как один из типов указанной противораковой композиции и указанного способа лечения опухолей, один из вариантов осуществления изобретения дополнительно включает использование инкапсулированного в полимерной мицелле цисплатина, описанного в вышеупомянутой WO 02/26241А1 (или комплекса сополимера с цисплатином).
Данные координационные комплексы согласно настоящему изобретению не только обладают ценными свойствами, превосходящими свойства оксалиплатина, который считают наилучшим противораковым лекарством среди комплексов ДАЦГ платины, но также демонстрируют настолько отличную стабильность в физиологических условиях (во флюидах тела и т.п.), что трудно было бы ожидать от инкапсулированного в полимерной мицелле цисплатина, ранее разработанного некоторыми из авторов настоящего изобретения; и они также обладают значительно лучшим противораковым действием. Кроме того, они обладают превосходной аккумуляционной специфичностью для опухолей, не сравнимой с цисплатином, хотя его способность накапливаться в печени приблизительно такая же, что и для свободного цисплатина (или самого цисплатина). Поэтому, согласно настоящему изобретению можно обеспечить отличительный тип производного комплекса ДАЦГ платины, например, который может быть чрезвычайно безопасен и который обладает усиленным противораковым действием по сравнению с любыми известными противораковыми соединениями платины, которые, как известно, обычно имеют высокий уровень токсичности.
Подробное описание изобретения
В координационных комплексах согласно настоящему изобретению отщепляемая группа (или лиганд) дихлор-ДАЦГ платины, хлорид, может быть замещена, по меньшей мере, одним карбоксилатом, в одном, двух или нескольких повторяющихся звеньях, содержащих карбоксильную группу в боковой цепи блоксополимера, а другие уходящие группы могут быть сделаны акватными (это означает состояние, в котором молекула воды присоединена координационными связями к иону платины за счет изолированной пары электронов атома кислорода). Если замещаются два упомянутых выше хлорид-ионов двумя карбоксилатными группами, указанные карбоксилатные группы могут быть образованы существующими рядом или отстоящими друг от друга в одной полимерной молекуле или множестве молекул. Хотя и не ограниченная ими, структурная формула координационного комплекса и основная схема инкапсулированного мицеллой комплекса ДАЦГ платины, образованного данными координационными комплексами в водной среде, показаны на фиг.1.
Как описано в непатентной литературной ссылке 1 или 4, часть комплекса ДАЦГ платины может состоять из различных типов изомеров, и комплекс может быть либо одного типа изомера, либо состоять из смеси различных типов изомеров, при условии, что они подходят для целей настоящего изобретения.
В отличие от этого, хотя блоксополимеры, используемые для замещения уходящей группы, описанной выше, теоретически могут представлять любые блоксополимеры, при условии, что они включают сегмент гидрофильного полимера и сегмент поли(карбоновой кислоты), а карбоксилат (или карбоксильный анион) сегмента поли(карбоновой кислоты) может соединяться с платиной (или ионом платины) в комплексе ДАЦГ платины (так называемой координационной связью), но предпочтительными являются те, которые будут описаны позднее. Кроме того, предпочтительно, чтобы данный сополимер мог образовывать полимерную мицеллу, состоящую из оболочки, которая составляет наружный слой, включающий сегменты гидрофильного полимера, и ядро, которое образует внутренний или центральный слой, состоящий из комплекса ДАЦГ платины, иммобилизованного поли(карбоновой кислотой) в водном растворителе.
Однако он может включать, в частности, блоксополимер общей формулы (А), показанной выше, которая содержит поли(этиленгликолевую)цепь или сегмент поли(этиленоксидной) цепи в качестве гидрофильного полимерного сегмента.
ПЭГ-блок-поли(карбо) (А)
где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в боковой цепи. Поли(карбо) может быть образован полимерной цепью, выбранной из группы, включающей поли(глутаминовую кислоту), поли(аспарагиновую кислоту), поли(акриловую кислоту) и поли(метакриловую кислоту).
Более предпочтительный для целей настоящего изобретения блоксополимер включает сополимеры общей формулы (1) или (2) или его соли:
где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12 алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R2 представляет метиленовую группу или этиленовую группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000, при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляют 50% или больше, предпочтительно 85% или больше, более предпочтительно 95% или больше и особенно предпочтительно, по существу 100% от числа групп R5, которое составляет сумму n-х и х.
Исходя из цели настоящего изобретения, значительно более предпочтительный блоксополимер включает такой, который соответствует следующей общей формуле (1-а) или (2-а), или его соли.
где R1 представляет атом водорода, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что атом водорода или ион щелочного металла составляют 50% или больше, предпочтительно 85% или больше, более предпочтительно 95% или больше и особенно предпочтительно, по существу 100% от числа групп R5, которое составляет n.
Определение каждой группы или частей общих формул следует интерпретировать как имеющее стандартное значение или содержание, признанное специалистами в данной области. Конкретные примеры их будут даны ниже, но они не ограничивают объема притязаний.
Для R1 незамещенная или замещенная, линейная или разветвленная С1-С12 алкильная группа включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, децил, ундецил и т.п. В случае замещенной группы заместитель включает ацетальсодержащую формильную группу, цианогруппу, формильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу, С1-С6 алкоксикарбонильную группу, С2-С7 ациламидную группу, одинаковые или различные три-С1-С6 алкилсилоксигруппы, силоксигруппу или силиламиногруппу. В том случае, когда заместителем является ацетальсодержащая формильная группа, она может быть превращена в другую замещенную формильную группу (-СНО; или альдегидную группу) гидролизом ее в мягких кислотных условиях. Данные формильные группы, карбоксильные группы или аминогруппы, упомянутые выше, могут быть образованы в результате удаления защитных групп или конверсией группы или ее части в соответствующую защищенную форму после получения координационного комплекса данного изобретения, например, при необходимости с последующим ковалентным связыванием подходящего антитела или фрагмента, обладающего специфическим связывающим свойством ((F(ab7)2, F(ab) или фолиевая кислота и т.п.), и они могут быть использованы для придания целевой направленности координационному комплексу. Сегмент ПЭГ, содержащий такие функциональные группы на одном конце, можно легко получить в соответствии со способом получения сегмента ПЭГ блоксополимера, описанным, например, в WO 96/32434, WO 96/33233 или WO 97/06202.
Полученному таким образом сегменту ПЭГ и сегменту поли(карбо) можно придать любой тип связывания в зависимости от способа получения блоксополимера общей формулы (А), (1), (2), (1-а) или (2-а), и любой тип связывания может быть приемлемым при условии, что они отвечают цели настоящего изобретения. Хотя способ получения конкретно не ограничен, способы получения комплексов общей формулы (1), (2), (1-а) или (2-а) включают следующие: использование производного ПЭГ, содержащего аминогруппу на своем конце, ангидрид N-карбоновой кислоты (NCA) β-бензил-L-аспартата и/или γ-бензил-L-глутамата полимеризуют по концевой аминогруппе производного ПЭГ с получением блоксополимера с последующей конверсией бензильной группы боковой цепи в другую сложноэфирную группу или частичным или полным гидролизом с получением желательного блоксополимера. В этом случае структура сополимера представляет собой ту, что представлена формулой (1) или (1-а), и связывающая группа L1 будет иметь структуру, образованную конечной структурой использованного сегмента ПЭГ, но предпочтительно она представляет -(CH2)b-NH- (в которой b представляет целое число от 1 до 5).
Кроме того, сополимер согласно настоящему изобретению может быть получен по способу, в котором полученный сегмент поли(карбоновой кислоты) или поли(аминокислоты или ее производного) сначала синтезируют, а затем присоединяют к предварительно полученному сегменту ПЭГ. В этом случае полученный сополимер может иметь ту же структуру, что и полимер, полученный способом, описанным выше, или может быть получена структура, соответствующая общей формуле (2) или (2-а), и хотя связывающая группа L2 конкретно не ограничена, предпочтительно он представляет собой -(СН2)с-СО- (в которой с представляет целое число от 1 до 5).
Каждый из радикалов R5 в общей формуле (1), (2), (1-а) или (2-а) независимо может представлять собой атом водорода или защитную группу карбоксильной группы. Защитная группа карбоксильной группы не ограничена, но она включает бензил, бензгидрил или С1-С6 алкильную группу, а конкретные примеры алкильной группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Каждый из радикалов R3 независимо может означать атом водорода или защитную группу аминогруппы, например, бензилоксикарбонильную, трет-бутилоксикарбонильную, ацетильную или трифторацетильную группу и т.п., и он также может означать такую гидрофобную группу, как бензилкарбонильная или бензгидрилкарбонильная группа и т.п., или полимеризационноспособную группу, такую как акрилоильная или метакрилоильная группа и т.п.
Каждый из радикалов R4 независимо может представлять собой защитную группу гидроксильной группы или карбоксильной группы, например, бензилокси, трет-бутилокси или метоксигруппу и т.п., гидрофобную группу, такую как бензилокси или бензгидрилоксигруппу и т.п., или полимеризационноспособную группу, такую как аллилокси или винилфенилметоксигруппу и т.п. Такая полимеризационноспособная группа образует полимерную мицеллу, состоящую из координационного комплекса настоящего изобретения, с последующей полимеризацией, сопровождающейся образованием структуры более жесткой полимерной мицеллы. Однако в большинстве случаев для нового инкапсулированного в полимерной мицелле лекарства нет необходимости в такой полимеризации, потому что полимерная мицелла согласно изобретению часто сохраняет свою мицеллярную структуру в процессе выделения лекарства из мицеллы.
Каждый из символов m и n представляет собой целое число от 5 до 20000, предпочтительно от 10 до 5000, особенно предпочтительно от 40 до 500, и целое число от 2 до 5000, более предпочтительно от 5 до 1000, особенно предпочтительно от 10 до 200, соответственно. Таким образом, термин «поли» использован как понятие, включающее так называемую «олиго» структуру в описании, хотя термин часто использован для выражения поли(этиленгликоля), поли(карбоновой кислоты) и т.п.
В случае сегмента поли(аминокислоты или ее производного), особенно поли(аспарагиновой кислоты), х, который определяет композиционную частоту двух повторяющихся звеньев, может представлять целое число от 0 до 5000 (но не больше, чем n). В этом случае повторяющееся звено может быть распределено статистически или блоками.
Для координационного комплекса согласно настоящему изобретению эквивалентное отношение платины (Pt) диаминоциклогексана платины(II) к карбоксильным группам (карбоксильному аниону) блоксополимера (Pt/COO-) предпочтительно составляет 0,05 или больше, более предпочтительно 0,1 или больше, и особенно предпочтительно от 0,3 до 1,0 или 1,2. Верхний предел отношения теоретически может составлять 2,0 для координационного комплекса. Однако в том случае, когда координационный комплекс использован как противораковое лекарство, он может включать комплекс диакво-диаминоциклогексана платины(II) помимо диаминоциклогексана платины(II), образуя координационный комплекс с сополимером, при условии, что он пригоден для целей изобретения. Координационный комплекс согласно настоящему изобретению, например, как показано на фиг.1, может быть легко получен связыванием комплекса диакво-диаминоциклогексана платины(II) (диакво-ДАЦГ платины) и блоксополимера, включающего структуру следующей общей формулы (А), в водном растворителе при эквивалентном отношении Pt и карбоксильных групп и условии, при котором платина (Pt) диакво-ДАЦГ платины(II) может связываться с карбоксильным анионом блоксополимера:
ПЭГ-блок-поли(карбо) (А)
(где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющиеся звенья, содержащие карбоксильные группы в боковой цепи), и извлечением координационного комплекса, образованного таким образом диаминоциклогексаном платины(II) и сополимером. А диакво-ДАЦГ платины может быть использован для реакции комплексообразования в форме водного раствора, который получен по реакции дихлор(1,2-диаминоциклогексана) платины(II) c нитратом серебра и удалением хлорида серебра, побочного продукта реакции. Дихлор(1,2-диаминоциклогексан) платины(II) и диакво-ДАЦГ платины представляют собой известные соединения (например, смотрите непатентную литературную ссылку 5 или 2).
Хотя могут быть использованы любые условия реакции, при условии, что будет образовываться требуемый координационный комплекс, предпочтительно выбирать для использования количества диакво-ДАЦГ платины и блоксополимер таким образом, чтобы эквивалентное отношение Pt к карбоксильным группам составило 0,1 или больше, предпочтительно 0,3 или больше, и 1 как максимум, концентрацию, при которой оба реагента растворены или частично суспендированы, и температуру реакции от 5 до 60°С. Водный растворитель, который упоминается в описании, означает воду (в частности, деионизированную воду) или различные неорганические или органические буферы, или растворитель, который может содержать смешиваемый с водой органический растворитель, такой как ацетонитрил, диметилформамид, этанол и т.п., в таких количествах, которые не влияют на ход реакции образования комплекса. Поскольку образованный координационный комплекс обычно представляет собой полимерные мицеллы, солюбилизированные в водном растворителе (обычно имеющие средний диаметр частиц от 20 нм до 500 нм, измеренный по методу светорассеяния), то полимерные мицеллы могут быть извлечены из реакционной смеси обычными методами извлечения и очистки. Типичные методы включают ультрафильтрование, диафильтрование и метод диализа.
Раствор инкапсулированного в полимерной мицелле ДАЦГ платины, извлеченный и очищенный таким образом, может быть непосредственно стерилизован и, при необходимости, приготовлен в виде раствора для инъекций добавлением известных эксципиентов, подходящих для инъекций реагентов, или в виде тонкоизмельченного порошка концентрированием и затем, например, лиофилизацией раствора полимерных мицелл. Тонкоизмельченный порошок может быть растворен в растворе для инъекций со значительно высокой концентрацией, и инкапсулированный в полимерных мицеллах ДАЦГ платины согласно настоящему изобретению также может быть приготовлен в виде фармацевтического состава для инъекций болюсов, поскольку он значительно безопаснее, чем оксалиплатин. Указанный тонкоизмельченный порошок может быть смешан с фармацевтически приемлемыми носителями и составлен в виде любой единичной дозы, пригодной для различных способов введения. Пояснительными примерами такого носителя являются деионизированная вода, водный раствор, содержащий буфер до данного значения рН, олиго- или полиэтиленгликоль, моносахарид или олигосахарид, спиртовой сахар и т.п. Однако предпочтительно получить композицию, составленную в виде любой формы, пригодной для парентерального введения, в частности, внутривенного или подкожного введения.
Например, для единичной дозы, используемой для внутривенного введения, предпочтительно определить ее специалистами на основе рассмотрения результатов лабораторных опытов на экспериментальных животных или добровольцах и состояния пациента. Однако единичная доза, без ограничений, обычно может составлять от 1,0 до 1000 мг/м2 (площадь поверхности тела пациента) один раз в день, а соответствующая единичная доза может быть подобрана в зависимости от схемы введения, включая от 10 до 200 мг/м2 (площади поверхности тела пациента) один раз в день непрерывно в течение нескольких дней с последующим перерывом или от 50 до 500 мг/м2 (площади поверхности тела пациента) один раз в день в течение одного дня с последующим перерывом в течение нескольких дней.
Координационный комплекс согласно изобретению обладает спектром противоракового действия, аналогичным спектру дихлор(1,2-диаминоциклогексана) платины(II), диакво-ДАЦГ платины или оксалиплатина. Таким образом, изобретение относится к противораковым агентам, содержащим вышеуказанный координационный комплекс в качестве активнодействующего компонента.
Согласно настоящему изобретению представляющая интерес опухоль может включать антикарционому, рак мочевого пузыря, опухоль почечной лоханки/уретры, рак простаты, рак яичников, рак головки, альвеолярную карциному, рак пищевода, рак шейки матки, нейробластому, рак желудка и рак прямой кишки, но она не ограничивается по объему притязаний указанными типами рака, при условии, что инкапсулированный полимерной мицеллой ДАЦГ платины или комплексы ДАЦГ платины и сополимера согласно изобретению являются эффективными.
Инкапсулированный в полимерной мицелле ДАЦГ платины или комплекс согласно изобретению может быть использован в комбинации с другими противоопухолевыми агентами или противораковыми агентами. Любой противораковый агент может быть использован при условии, что он не приводит к отрицательному эффекту при комбинированном использовании, и он включает, например, цитарабин, 5-FU, доксорубицин, таксзол, карбоплатин, цисплатин. Особенно предпочтительным является комбинированное использование с инкапсулированным в полимерной мицелле цисплатином (или комплексом сополимера с цисплатином), описанное в WO 02/26241 A1, указанной выше, и оно включает, в частности, комбинированное использование координационного комплекса цисплатина, который состоит из цисплатина в качестве противоракового активнодействующего ингредиента и блоксополимера, представленного общей формулой (1-а) или (2-а):
(где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную, линейную или разветвленную С1-С12 алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода или ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000 и n представляет целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа радикалов R5, которое составляет n), или инкапсулированного его в полимерной мицелле и инкапсулированного в полимерной мицелле ДАЦГ платины или комплекс ДАЦГ платины и вышеуказанного сополимера. Хотя оно не ограничено конкретными комбинационными отношениями, но отношение инкапсулированного в полимерных мицеллах ДАЦГ платины (или координационного комплекса диаминоциклогексана платины(II)) к указанному координационному комплексу цисплатина предпочтительно составляет от 1/3 до 3/1, в частности, от 1/1 до 3/1 в расчете на массу платины.
При таких комбинированных использованиях два или несколько объединяемых агента могут быть введены пациентам одновременно или по отдельности одним и тем же или различными способами введения. Комбинирование инкапсулированного полимерными мицеллами ДАЦГ платины и указанного координационного комплекса цисплатина может быть осуществлено в виде одного состава и успешно использовано.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлено схематическое изображение координационного комплекса и полимерная мицелла согласно настоящему изобретению.
На фиг.2 представлена зависимость изменения относительной интенсивности светорассеяния мицеллами ДАЦГ Pt (заштрихованные квадраты) и мицеллами ЦДДП (треугольники).
На фиг.3 представлен график, показывающий выделение платины из мицелл ДАЦГ Pt (заштрихованные квадраты) и мицелл ЦДДП (треугольники) в 10 мМ растворе PBS (рН 7,4), к которому добавлено 150 мМ NaCl.
На фиг.4 представлен график, показывающий накопительные свойства лекарства, мицеллярного ДАЦГ Pt (заштрихованные квадраты) и мицеллярного свободного ЦДДП (незаштрихованные квадраты) в плазме (а) и различных органах (в частности, опухоли (b), почках (с) и печени (d)).
Наилучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет описано более подробно на конкретных примерах, но они не предназначены ограничивать объем притязаний настоящего изобретения.
Пример 1: Получение полимерных мицелл
Блоксополимер, используемый в настоящем примере, имеет следующую структурную формулу:
(1.а) 19 мг дихлор(1,2-диаминоциклогексана) платины(II) (дихлор-ДАЦГ Pt) суспендировали в 10 мл дистиллированной воды и суспензию смешивали с 12,3 г нитрата серебра (молярное отношение [AgNO3]/[дихлор-ДАЦГ Pt] = 1,5). Смесь выдерживали в темном месте при 25°С в течение 24 часов. После реакции хлорид серебра выпадал в осадок. Затем реакционную смесь центрифугировали со скоростью 3000 об/мин в течение 5 минут для удаления осадка хлорида серебра. Полученный таким образом надосадочный слой, содержащий диакво-ДАЦГ Pt, очищали фильтрованием на фильтре с размером пор 0,22 мкм.
(1.b) 24,4 мг блоксополимера, представленного вышеприведенной структурной формулой (далее по тексту называемого как ПЭГ-П(Glu)12-35), в которой значение m таково, что молекулярная масса сегмента поли(этиленгликоля) становится равной примерно 12000, а величина n составляет примерно 35, добавляли к 10 мл очищенного надосадочного слоя, полученного в пункте (1.а.) (молярное отношение [диакво-ДАЦГ Pt]/[Glu] = 1).
Полученный таким образом раствор перемешивали при температуре 37°С в течение 120 часов. Раствор загружали в диализный мешок (молекулярная масса фракции (MWCO) = 1000) и осуществляли диализ по дистиллированной воде в течение 24 часов. Воду вне диализного мешка (мембраны) заменяли через 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов и 12 часов после начала диализа. Диализный раствор подвергали ультрафильтрованию на фильтре (MWCO = 100000).
Пример 2: Характеристики полимерных мицелл
(2.а) Стабильность в 10 мМ PBS
Стабильность полимерных мицелл, полученных в примере 1 (далее по тексту называемых как мицеллы ДАЦГ Pt), сравнивали со стабильностью инкапсулированного в полимерных мицеллах цисплатина (далее по тексту называемого как мицеллы ЦДДП), полученных согласно методике примера 1 WO 02/26241А1, описанного выше, с использованием того же блоксополимера в вышеприведенном пункте (1.а).
Вкратце, мицеллы ЦДДП получали следующим образом: цисплатин (ЦДДП) растворяли в воде (5 ммоль/л). В этом растворе растворяли тот же сополимер, что и использованный в вышеприведенном примере 1 ([ЦДДП]/[Glu в сополимере] = 1,0) и инкубировали при 37°C в течение 73 часов. Образующийся раствор подвергали и очищали многократным ультрафильтрованием (MWCO = 100000). Образование полимерных мицелл подтверждали измерением динамического светорассеяния (ДСР).
Некоторый объем мицеллярного раствора сначала лиофилизировали, а затем остаток взвешивали для определения концентрации мицелл. Мицеллярный раствор ДАЦГ Pt и мицеллярный раствор ЦДДП смешивали с 10 мМ раствором PBS (рН 7,4), к которому добавляли 150 мМ NaCl соответственно с получением мицеллярных концентрированных растворов с концентрацией 1,5 мг/мл. Данные растворы держали в темном месте при 37°С. Образцы отбирали из обоих растворов, а затем их измеряли методом динамического светорассеяния (ДСР). Рассеянный свет измеряли при 25°С и определяли при угле 90°. Данные растворы очищали фильтрованием на фильтре с размером пор 0,45 мкм.
Результаты оценки стабильности
Изменение относительной интенсивности светорассеяния, т.е. изменение интенсивности светорассеяния от исходной интенсивности к интенсивности в заданное время, показано на фиг.2. Из фиг.2 можно видеть, что мицеллы ЦДДП диссоциировали в пределах примерно 50 часов, тогда как мицеллы ДАЦГ Pt оставались стабильными до 250 часов.
(2.b) Выделение платины из мицелл
Выделение Pt из мицелл ДАЦГ Pt и мицелл ЦДДП в растворе PBS с концентрацией 10 мМ (рН 7,4), к которому добавляли 150 мМ NaCl, оценивали методом диализа (MWCO мембраны = 1000) при различных температурах. Предварительную обработку дихлор-ДАЦГ Pt нитратом серебра осуществляли и в диметилформамиде (ДМФА), и в воде, а затем получали два типа мицелл ДАЦГ Pt в соответствии с методом, описанным в (1.b). Из наружных растворов диализного мешка отбирали образцы через определенные промежутки времени и концентрацию платины измеряли на индуктивном плазменном масс-спектрометрическом устройстве (ICP-MS).
Результаты
Результат, касающийся выделения, показан на фиг.3. Количество платины, выделяемой из мицелл ЦДДП и мицелл ДАЦГ Pt, предварительно обработанных в ДМФА, было аналогичным. Мицеллы ДАЦГ Pt, предварительно обработанные водой, показывали немного большее выделение платины. Мицеллы ДАЦГ Pt показывали более высокую стабильность в 150 мМ NaCl, чем мицеллы ЦДДП, но скорость выделения платины была аналогичной скорости выделения из мицелл ЦДДП.
(2.с) Цитотоксичность in vitro
Ингибирующее рост действие свободного ЦДДП, мицеллярного ЦДДП, мицеллярного ДАЦГ Pt, смесей мицеллярного ДАЦГ Pt и мицеллярного ЦДДП при различных отношениях смешения (1/3, 1/1 и 3/1) против клеточного штамма толстой кишки мышей 26 (С-26) оценивали методом МТТ. 5000 клеток выращивали в 96-луночном планшете, снабженном 50 мкл среды RPMI 1640, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Клетки подвергали воздействию лекарств в течение 48 и 72 часов. Добавляли МТТ раствор и через 6 часов добавляли 150 мкл раствора, содержащего 10 мас.% додецилсульфата натрия (ДСН), дополненного 0,01 М HCl. Затем измеряли жизнеспособность клеток на основе оптической плотности формазана, образованного через 24 часа при 570 нм. Из полученных результатов в таблице 1 суммированы результаты по определению концентрации 50%-ного ингибирования (IC50).
| Таблица 1 | ||||||
| Время культивирования (часы) | IC50 (мкл/мл) | |||||
| Свободный ЦДДП | Мицеллярный ЦДДП | 0,25 мицеллярного ДАЦГ Pt +0,75 мицеллярного ЦДДП | 0,5 мицеллярного ДАЦГ Pt +0,5 мицеллярного ЦДДП | 0,75 мицеллярного ДАЦГ Pt +0,25 мицеллярного ЦДДП | Мицеллярный ДАЦГ Pt | |
| 48 | 1,5 | 20,3 | 8 | 3,5 | 3 | 2,3 |
| 72 | 0,65 | 7,5 | 2 | 0,8 | 1,25 | 1,5 |
Из данных таблицы можно видеть, что мицеллярный ДАЦГ Pt имеет цитотоксичную активность (противораковую активность) примерно в 10 раз больше, чем мицеллярный ЦДДП. И комбинирование данных мицеллярных соединений усиливает цитотоксическое действие.
(2.d) Распределение in vivo
Мышей Balb/c (n = 3, самцы, 6 недель, 20-25 г) подкожно инокулировали клетками С-26 (1×106) через одну правую брюшинную сторону тела. Свободный ЦДДП и мицеллярный ДАЦГ Pt (100 мкг лекарства) вводили через хвостовые вены. На 21-й день после инокулирования мышей умерщвляли. Через 1, 4 и 24 часа вырезали опухоль, печень, почки и в это же время отбирали кровь, затем кровь гепаринизировали. Плазму отделяли от крови центрифугированием, а затем растворяли в теплой азотной кислоте. Органы взвешивали, а затем их растворяли в теплой азотной кислоте. Раствор высушивали. Измеряли количество платины методом ICP-MS немедленно после добавления хлористоводородной кислоты. Результаты показаны на фиг.4. Из результатов понятно, что мицеллярный ДАЦГ Pt сохраняется в крови в течение более длительного времени и эффективно аккумулируется в раковой опухоли без какого-либо конкретного аккумулирования в нормальных тканях.
Промышленная применимость
Координационный комплекс настоящего изобретения может быть безопасно использован в химиотерапии опухолей у людей и также может быть использован в медицинской промышленности, фармацевтической промышленности и т.п. вследствие своего сильного противоопухолевого действия.
Claims (20)
1. Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (II) с блоксополимером, содержащим структуру общей формулы (А)
(где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи), причем диаминоциклогексан платины (II) иммобилизован блоксополимером за счет связей между карбоксильным анионом остатка карбо и платиной.
2. Координационный комплекс по п.1, в котором поли(карбо) образован полимерной цепью, выбранной из группы, включающей поли(глутаминовую кислоту), поли(аспарагиновую кислоту), поли(акриловую кислоту) и поли(метакриловую кислоту).
3. Координационный комплекс по п.1, в котором блоксополимером является блоксополимер, представленный следующей общей формулой (1) или (2), или его соль:
где R1 представляет собой водород, незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R2 представляет метиленовую группу или этиленовую группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000 при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет сумму n-х и х.
4. Координационный комплекс по п.1, в котором структура блоксополимера представлена общей формулой (1-а) или (2-а), или его соли
где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет n.
5. Координационный комплекс по п.4, в котором все радикалы R5 в общей формуле (1-а) или (2-а) представляют собой атом водорода или ион щелочного металла.
6. Координационный комплекс по п.5, в котором L1 представляет группу - (CH2)b-NH- (в которой b означает целое число от 1 до 5) и L2 означает группу - (СН2)c-СО- (в которой с представляет целое число от 1 до 5).
7. Координационный комплекс по п.1, в котором диаминоциклогексан платины (II) инкапсулирован в наночастицах, в которых сегмент поли(этиленгликоля) образует оболочку, а сегмент, содержащий повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу, составляет ядро.
8. Координационный комплекс по п.1, в котором эквивалентное отношение платины (Pt) диаминоциклогексана платины (II) к карбоксильным группам блоксополимера (Pt/COO-) составляет от 0,3 до 1.
9. Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (II) и блоксополимера, включающий структуру общей формулы (1-а) или (2-а):
(где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет n), причем диаминоциклогексан платины (II) иммобилизован указанным блоксополимером за счет связей между карбоксильным анионом остатка карбо и платиной, а эквивалентное отношение платины (Pt) диаминоциклогексана к карбоксильным группам указанного блоксополимера (Pt/COO-) составляет от 0,3 до 1.
10. Способ получения координационного комплекса по п.1, включающий взаимодействие комплекса диакво диаминоциклогексана платины (II) (диакво ДАЦГ платины) с блоксополимером структуры, представленной общей формулой (А)
(где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи) в водном растворителе при эквивалентном отношении платины (Pt) диакво ДАЦГ платины (II) к карбоксильным группам указанного блоксополимера и условии, при котором образование связи между указанными платиной и карбоксильным анионом указанного блоксополимера может происходить, и извлечение координационного комплекса, полученного таким образом из указанного диаминоциклогексана платины (II) и указанного блоксополимера.
11. Способ получения по п.9, в котором диакво ДАЦГ платины содержится в водном растворе, который получен при взаимодействии дихлор(1,2-диаминоциклогексана) платины (II) с нитратом серебра в водном растворителе и извлечении побочного продукта, хлорида серебра.
12. Способ получения по п.10, в котором эквивалентное отношение Pt к карбоксильным группам составляет 0,1 или больше, а температура реакции составляет от 5 до 60°С.
13. Способ получения по п.10, в котором структура блоксополимера представлена следующей общей формулой (1-а) или (2-а):
где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000 и n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет n.
14. Противораковая композиция, включающая эффективное противораковое количество координационного комплекса и фармацевтически приемлемый носитель, указанный координационный комплекс включает диаминоциклогексан платины (II) и блоксополимер, имеющий структуру, представленную общей формулой (А)
(где ПЭГ представляет сегмент поли(этиленгликоля) и карбо представляет повторяющееся звено, содержащее карбоксильную группу в своей боковой цепи) и указанный диаминоциклогексан платины (II) присоединен к указанному блоксополимеру связями между карбоксильным анионом карбо и платиной.
15. Противораковая композиция по п.14, в которой блоксополимером является блоксополимер, представленный следующей общей формулой (1) или (2), или его соль:
где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную C1-C12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000, при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет сумму n-х и х.
16. Противораковая композиция по п.14, в которой координационный комплекс цисплатина в качестве активнодействующего ингредиента дополнительно объединен с блоксополимером, представленным общей формулой (1-а) или (2-а):
(где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную C1-C12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет n).
17. Противораковая композиция по п.16, в которой координационный комплекс диаминоциклогексана платины (II) и координационный комплекс цисплатина объединены в отношении от 1/3 до 3/1 в расчете на массу платины.
18. Способ лечения опухолей, который включает введение эффективного количества сочетания координационного комплекса диаминоциклогексана платины (II) и координационного комплекса цисплатина нуждающемуся в этом пациенту, причем указанный координационный комплекс диаминоциклогексана платины (II) включает диаминоциклогексан платины (II) и блоксополимер, представленный общей формулой (1) или (2):
(где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную C1-C12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000 и х означает целое число от 0 до 5000, при условии, что х не больше, чем n, а атом водорода или ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет сумму n-х и х) и указанный координационный комплекс цисплатина включает цисплатин и блоксополимер, представленный общей формулой (1-а) или (2-а):
(где R1 представляет атом водорода или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную С1-С12алкильную группу, L1 и L2 представляют соединительную группу, R3 представляет атом водорода, защитную группу аминогруппы, гидрофобную группу или полимеризационноспособную группу, R4 представляет гидроксильную группу или остаток инициатора, каждый из радикалов R5 независимо представляет атом водорода, ион щелочного металла или защитную группу карбоксильной группы, m означает целое число от 5 до 20000, n означает целое число от 2 до 5000, при условии, что ион щелочного металла составляет 50% или больше от числа групп R5, которое составляет n).
19. Способ лечения по п.18, в котором отношение доз координационного комплекса диаминоциклогексана платины (II) к координационному комплексу цисплатина лежит в интервале между 1/3 и 3/1 в расчете на массу платины.
20. Способ лечения опухолей по п.18, в котором опухоль выбрана из группы, включающей антикарциному, рак мочевого пузыря, опухоль почечной лоханки/уретры, рак простаты, рак яичников, рак головки, альвеолярную карциному, рак пищевода, рак шейки матки, нейробластому, рак желудка и рак прямой кишки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003412315 | 2003-12-10 | ||
| JP2003-412315 | 2003-12-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006124552A RU2006124552A (ru) | 2008-01-20 |
| RU2335512C2 true RU2335512C2 (ru) | 2008-10-10 |
Family
ID=34675022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006124552/04A RU2335512C2 (ru) | 2003-12-10 | 2004-12-08 | Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (ii) с блоксополимером, содержащим сегмент поли(карбоновой кислоты), и включающий его противораковый агент |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8012463B2 (ru) |
| EP (1) | EP1695991B1 (ru) |
| JP (1) | JP3955992B2 (ru) |
| KR (1) | KR100982933B1 (ru) |
| CN (1) | CN100457185C (ru) |
| AT (1) | ATE458022T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004297126B2 (ru) |
| CA (1) | CA2548457C (ru) |
| CY (1) | CY1110233T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004025612D1 (ru) |
| DK (1) | DK1695991T3 (ru) |
| ES (1) | ES2337904T3 (ru) |
| PL (1) | PL1695991T3 (ru) |
| PT (1) | PT1695991E (ru) |
| RU (1) | RU2335512C2 (ru) |
| SI (1) | SI1695991T1 (ru) |
| WO (1) | WO2005056641A1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2561728C2 (ru) * | 2012-12-05 | 2015-09-10 | Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг | 1,2-циклогександиаминплатина (ii)-бис (4-метилбензолсульфонат) и его гидраты |
| RU2569847C2 (ru) * | 2011-03-31 | 2015-11-27 | Нанокэрриер Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая блок-сополимер, включающий соединение бороновой кислоты |
| RU2715048C2 (ru) * | 2015-09-14 | 2020-02-25 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Полимерный конъюгат гексакоординированного комплекса платины |
| RU2721725C2 (ru) * | 2015-12-22 | 2020-05-21 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Полимерный конъюгат координационного комплекса платины (ii) с производным сульфоксида |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005079861A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Safeway Investments Ltd. | Polymeric water soluble prodrugs |
| JP4992089B2 (ja) * | 2005-03-18 | 2012-08-08 | 国立大学法人 東京大学 | ジアミノシクロヘキサン白金（ｉｉ）とブロック共重合体との配位化合物及びそれを含有する抗がん剤 |
| EP1878766B1 (en) * | 2005-05-02 | 2020-01-01 | The University of Tokyo | Electrostatic bonding type polymer vesicle |
| RU2404980C2 (ru) * | 2005-05-11 | 2010-11-27 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Полимерное производное антиметаболита цитидина |
| EP2656840B1 (en) * | 2005-06-09 | 2015-09-16 | NanoCarrier Co., Ltd. | Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex |
| CN101321806B (zh) * | 2005-12-05 | 2011-01-26 | 日东电工株式会社 | 聚谷氨酸盐-氨基酸轭合物及方法 |
| US20080181852A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional Drug Carriers |
| WO2008120690A1 (ja) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Osaka University | 光学活性有機酸架橋二核白金（ｉｉ）錯体 |
| JP2010526159A (ja) * | 2007-04-10 | 2010-07-29 | 日東電工株式会社 | 多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体 |
| CN101730549B (zh) * | 2007-05-09 | 2015-12-09 | 日东电工株式会社 | 与铂类药物结合的聚合物 |
| CA2683590A1 (en) | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Nitto Denko Corporation | Compositions that include a hydrophobic compound and a polyamino acid conjugate |
| CA2713571C (en) * | 2008-01-28 | 2015-06-16 | Nanocarrier Co., Ltd. | Pharmaceutical composition or combination drug |
| WO2009111271A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Nitto Denko Corporation | Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer |
| US20090232762A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | May Pang Xiong | Compositions for delivery of therapeutic agents |
| WO2009157561A1 (ja) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Mri造影能を有する重合体－金属錯体複合体、並びにそれを用いたmri造影用及び／又は抗腫瘍用組成物 |
| JP2011105792A (ja) * | 2009-11-12 | 2011-06-02 | Japan Science & Technology Agency | ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア |
| CN102091025B (zh) * | 2009-12-14 | 2012-07-11 | 中国科学院化学研究所 | 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途 |
| JP5594730B2 (ja) * | 2010-11-02 | 2014-09-24 | 学校法人東京理科大学 | 金属高分子錯体からなるミセルの分散液 |
| US8785569B2 (en) | 2011-11-22 | 2014-07-22 | Original Biomedicals Co., Ltd. | Drug carrier with chelating complex micelles and the application thereof |
| TWI568453B (zh) * | 2011-11-22 | 2017-02-01 | 原創生醫股份有限公司 | 具有螯合型複合微胞之藥物載體及其應用 |
| CN105997878B (zh) * | 2012-11-22 | 2019-03-22 | 原创生医股份有限公司 | 降低自由基伤害的复合微胞载体医药组成物 |
| CN103394095B (zh) * | 2013-08-19 | 2016-03-23 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 二氯-1,2-环己二胺合铂配合物及其制备方法 |
| AU2016284156B2 (en) | 2015-06-24 | 2020-01-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel platinum (IV) complex |
| US20240043615A1 (en) * | 2020-12-04 | 2024-02-08 | The Methodist Hospital System | Amino acid polymer-platinum anticancer drug conjugates |
| CN113929898B (zh) * | 2021-10-09 | 2023-03-24 | 苏州大学 | 一种金属基纳米聚合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| JPS5829957B2 (ja) | 1977-09-12 | 1983-06-25 | 喜徳 喜谷 | 新規な白金錯体 |
| GR75598B (ru) | 1980-04-29 | 1984-08-01 | Sanofi Sa | |
| US4485093A (en) | 1982-08-13 | 1984-11-27 | Runge Richard G | Immunotoxin conjugate which comprises arsanilic acid, useful for treating malignant tumors, particularly pancreatic cancer |
| IN165717B (ru) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
| US4931553A (en) | 1988-05-11 | 1990-06-05 | Gill Devinder S | Platinum-polymer complexes and their use as antitumor agents |
| JP2517760B2 (ja) | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| JPH05301884A (ja) | 1992-04-22 | 1993-11-16 | Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk | 白金錯化合物の製造方法 |
| JP3044512B2 (ja) | 1993-03-15 | 2000-05-22 | デビオファーム エス．アー． | 白金錯体の製造方法 |
| JP3025602B2 (ja) | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス．アー． | 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法 |
| CN1039588C (zh) * | 1995-03-29 | 1998-08-26 | 邹娟 | 新的抗肿瘤铂络合物 |
| EP0897389B1 (fr) | 1996-03-11 | 2002-07-03 | Yoshinori Kidani | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| WO2002013817A1 (fr) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Traitements contre le cancer tolerant au cisplatine |
| KR100363394B1 (ko) * | 2000-08-21 | 2002-12-05 | 한국과학기술연구원 | 온도감응성을 갖는 포스파젠삼량체-백금착물 복합체, 그의제조방법 및 그를 함유하는 항암제 조성물 |
| PT1329221E (pt) * | 2000-09-26 | 2006-10-31 | Toudai Tlo Ltd | Micelas polimericas contendo cisplatina encarcerada nas mesmas e sua utilizacao |
| US20030109432A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Zuo William W. | Anticancer polypeptide-metal complexes and compositions, methods of making, and methods of using same |
-
2004
- 2004-12-08 JP JP2005516235A patent/JP3955992B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-08 CN CNB2004800362558A patent/CN100457185C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-08 ES ES04807038T patent/ES2337904T3/es active Active
- 2004-12-08 CA CA2548457A patent/CA2548457C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-08 WO PCT/JP2004/018679 patent/WO2005056641A1/ja active Application Filing
- 2004-12-08 PL PL04807038T patent/PL1695991T3/pl unknown
- 2004-12-08 AU AU2004297126A patent/AU2004297126B2/en not_active Ceased
- 2004-12-08 US US10/581,914 patent/US8012463B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-08 PT PT04807038T patent/PT1695991E/pt unknown
- 2004-12-08 EP EP04807038A patent/EP1695991B1/en not_active Not-in-force
- 2004-12-08 SI SI200431346T patent/SI1695991T1/sl unknown
- 2004-12-08 KR KR1020067011436A patent/KR100982933B1/ko active IP Right Grant
- 2004-12-08 AT AT04807038T patent/ATE458022T1/de active
- 2004-12-08 RU RU2006124552/04A patent/RU2335512C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-12-08 DE DE602004025612T patent/DE602004025612D1/de active Active
- 2004-12-08 DK DK04807038.7T patent/DK1695991T3/da active
-
2010
- 2010-02-19 CY CY20101100171T patent/CY1110233T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MARIE FILIPOVA-VOPRSALOVA et al. BIODISTRIBUTION OF TRANS-1, 2-DIAMINOCYCLOHEXANE-TRIMELLITATO-PLATINUM (II) ATTACHED TO MACROMOLEKULAR CARRIERS I. POLY(HYDROXYETHYL-D, L-ASPARAGINE) CARRIER, JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, 1991, VOL.17, №1, PAGES 89-97. HEATHER J. MUENCHEN ET AL., ENCHANCED IMMUNE SYSTEM ACTIVATION AFTER TREATMENT WITH NOVEL ANTINEOPLASTIC PLATINUM AGRNTS, ANTICANCER RESEARCH, 1998, VOL.18, №4A, PAGES 2631-2636. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2569847C2 (ru) * | 2011-03-31 | 2015-11-27 | Нанокэрриер Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая блок-сополимер, включающий соединение бороновой кислоты |
| RU2561728C2 (ru) * | 2012-12-05 | 2015-09-10 | Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг | 1,2-циклогександиаминплатина (ii)-бис (4-метилбензолсульфонат) и его гидраты |
| RU2715048C2 (ru) * | 2015-09-14 | 2020-02-25 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Полимерный конъюгат гексакоординированного комплекса платины |
| RU2721725C2 (ru) * | 2015-12-22 | 2020-05-21 | Ниппон Каяку Кабусики Каися | Полимерный конъюгат координационного комплекса платины (ii) с производным сульфоксида |
| US10946028B2 (en) | 2015-12-22 | 2021-03-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of sulfoxide derivative-coordinated platinum(II) complex |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE458022T1 (de) | 2010-03-15 |
| EP1695991B1 (en) | 2010-02-17 |
| CA2548457C (en) | 2010-08-24 |
| AU2004297126A1 (en) | 2005-06-23 |
| DK1695991T3 (da) | 2010-04-19 |
| WO2005056641A1 (ja) | 2005-06-23 |
| AU2004297126B2 (en) | 2010-11-25 |
| KR100982933B1 (ko) | 2010-09-17 |
| DE602004025612D1 (de) | 2010-04-01 |
| US8012463B2 (en) | 2011-09-06 |
| PT1695991E (pt) | 2010-03-02 |
| CA2548457A1 (en) | 2005-06-23 |
| EP1695991A1 (en) | 2006-08-30 |
| EP1695991A4 (en) | 2009-06-24 |
| ES2337904T3 (es) | 2010-04-30 |
| SI1695991T1 (sl) | 2010-04-30 |
| JP3955992B2 (ja) | 2007-08-08 |
| JPWO2005056641A1 (ja) | 2007-07-05 |
| KR20060123299A (ko) | 2006-12-01 |
| CN1890295A (zh) | 2007-01-03 |
| CN100457185C (zh) | 2009-02-04 |
| CY1110233T1 (el) | 2015-01-14 |
| PL1695991T3 (pl) | 2010-05-31 |
| RU2006124552A (ru) | 2008-01-20 |
| US20070148125A1 (en) | 2007-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2335512C2 (ru) | Координационный комплекс диаминоциклогексана платины (ii) с блоксополимером, содержащим сегмент поли(карбоновой кислоты), и включающий его противораковый агент | |
| EP1867673B1 (en) | Coordination compound composed of diaminocyclohexane platinum (ii) and block copolymer and anti-cancer agent comprising the same | |
| Nishiyama et al. | Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system | |
| WO2006115293A1 (ja) | ｐＨ応答性高分子ミセルの調製に用いる新規ブロック共重合体及びその製造法 | |
| Jun et al. | Selective tumor targeting by enhanced permeability and retention effect. Synthesis and antitumor activity of polyphosphazene–platinum (II) conjugates | |
| KR101275968B1 (ko) | 백금 착물의 폴리머화 배위 화합물의 제조 방법 | |
| Avaji et al. | Synthesis and properties of a new micellar polyphosphazene–platinum (II) conjugate drug | |
| KR101891655B1 (ko) | 페닐보론산이 결합된 고분자를 포함하는 약물 전달체 | |
| EP1618117B1 (en) | Tumor selective and biodegradable polyphosphazene-platinum(ii) conjugate antitumor agent, and preparation method thereof | |
| JP5155388B2 (ja) | 癌組織選択性と生分解性を有する環状ホスファゼン三量体−白金（ｉｉ）錯体コンジュゲート抗癌剤及びその製造方法 | |
| CN112546236B (zh) | 一种pH敏感的双药物骨架聚合物前药及其制备方法和应用 | |
| JPH0762049B2 (ja) | 高分子マイトマイシンｃ誘導体及びその製造方法 | |
| CN115141217B (zh) | 二硫代氨基甲酯混价铜配合物及其热敏水凝胶的制备方法 | |
| WO2011007824A1 (ja) | 抗腫瘍性組成物および腫瘍の治療方法 | |
| CN117442750A (zh) | 一种甲氨蝶呤介导的肿瘤靶向性金属有机框架药物组合物，其制备方法及应用 | |
| Gasser et al. | Polymeric Encapsulation of a Ruthenium (II) Polypyridyl Complex: From Synthesis to in vivo Studies against High-Grade Epithelial Ovarian Cancer | |
| Howell et al. | Poly (amidoamine) dendrimer-supported |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191209 |