JP4992089B2 - ジアミノシクロヘキサン白金(ii)とブロック共重合体との配位化合物及びそれを含有する抗がん剤 - Google Patents
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Description
本発明者等の一部は、キャリア自体がRESにより認識される程度が低く、一方で、高い血管透過性を有するものとして、特定の親−疎水性ブロック共重合体のナノサイズを有する多分子間会合体(高分子ミセル)に、薬物、特に、抗癌剤(アドリアマイシン、シスプラチン等)を搭載もしくは内包したDDSを開発し、このような系を利用することにより、薬物を標的の固形がん細胞ないし組織に効率よく集積せしめることに成功した(例えば、アドリアマイシンについては、特許文献1又は特許文献2;シスプラチンについては、非特許文献1、特許文献3又は特許文献4参照されたい。これらの文献または後述する文献は、後にまとめて列挙する。)。
シスプラチン(シス−ジアンミンジクロロ白金;CDDPと略記する)は、特に生殖器のがん等に有効であることから、その強力な毒性に拘わらず抗がん剤として広く使用されてきた。特許文献3又は4に記載のCDDP内包高分子ミセルは、遊離のCDDPに比べて毒性を著しく低減でき、しかもがん細胞ないし組織にある程度選択的に集積できる点で、極めて有望な抗がん剤であるといえる。前記のCDDP内包高分子ミセル以外にも、CDDPが発見された1960年代から今日に至るまで、CDDPの多種多様な誘導体又はアナログが提案されてきた。これらの誘導体又はアナログの中でも、ジクロロ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)(以下、DACHPtと略記する場合あり)は、CDDPよりも毒性が低く、多くのCDDPに耐性のがんにおいてCDDPと交差耐性を示さないなど、CDDPよりも広範囲かつ、特異な活性スペクトルを示すことで注目を集めてきた。
ところが、DACHPtは水溶性が極めて低いこと等の理由で臨床使用されるに至っていない(非特許文献2参照)。DACHPtの水溶性を高める目的で、多種多様な誘導体又はアナログが提案されてきたが、それらの中で、オキザレート(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)(オキザリプラチン(oxaliplatin)とも称されている)は、臨床試験を経た後(例えば、非特許文献3参照)、第三世代白金薬物として、2002年代に米国の食品医薬品局(the Food and Drug Administration)において製造販売の許認可を得た後、現在まで、世界各国で相当の量が臨床使用されている。これは、他のDACHPtの多種多様な誘導体にみられた安定性、水溶性、処方、安全性等についての問題が、オキザリプラチンでは殆ど存在しないか、又は大幅に軽減していることによる。
しかし、抗がん剤としてさらなる改善された特性を有するDACHPtの誘導体が提供できれば、がん化学療法の進歩に貢献できるであろう。比較的最近になって、ポリ(エチレングリコール)−マロネート−Pt−DACHコンジュゲートが提供された(例えば、非特許文献4参照)。この非特許文献4には、さらに、当該コンジュゲートは、DACHPtの水溶性を著しく高めることに成功し、腫瘍を移植された実験動物に薬物を腹腔内投与する治療プロトコールによりDACHPtより優れた抗腫瘍効果を有することが示唆されている。また、pH7.4のリン酸緩衝液(PBS)における白金の放出試験により、2時間以内に50%を超えるPt−DACHが放出されることも教示されている。このような放出挙動を示す非特許文献4のコンジュゲートは、静脈内投与等される場合には長期の血液循環内の滞留を望むことは困難であろう。また、当該コンジュゲートは治療実験の結果について、類似体の中で最も優れた特性を有するとされるオキザリプラチンの結果と対比されていないので確かでないが、オキザリプラチンより優れた抗がん剤が提供できているとは、必ずしもいえない。
再度、本発明者等が好ましいものと考える抗がん剤についての特性は、上述したように、まず、第一にDDSもしくは薬物誘導体がRES等の処理等による非特異的消失から薬物を防護でき、安定かつ長期に血液循環中に存在することが可能であること、加えて、第二に、現実に治療効果を発揮する上ではDDSもしくは薬物誘導体が、血液等の生物学的媒体中では高い安定性を示すものの、一度、標的部位に送達されたら、その部位において活性型の薬物を効率よく放出できることにある。この第一の特性と第二の特性は、相反する性質ともみなせるものの、特許文献1及び特許文献3の例は、意外にも、臨床使用に可能な程度にこれらの両性質を備えた薬物とブロック共重合体のコンジュゲート(conjugate)を提供できたものである。
ところで、DACHPtに関連する、上述した非特許文献4に記載された、DACHPtの2個の配位子クロロをポリ(エチレングリコール)末端に結合したマロネートの2つのカルボキシレートで置換したコンジュゲートは、PBS中での時期尚早なPt−DACHをもたらし、上記第二の特性の一つである、生物学的媒体中での安定性については懸念がある。
したがって、CDDPについて特許文献3では成功したものの、PEGで修飾したポリカルボン酸を介する配位結合の形成を利用する上で共通する、ポリ(エチレングリコール)−block−ポリ(グルタミン酸)のブロック共重合体(以下、PEG−P(Glu)と略記する場合もある)の使用が、DACHPtについても好結果をもたらす保証はないのである。
しかしながら、DACHPtの2個の配位子であるクロロを予め中性配位子である水で置換しておき、水中でPEG−P(Glu)(PEG部分のMw=12,000、P(Glu)の重合度は46であり、分子量分布(Mm/Mn=1.06))を用いて、所謂、配位化合物ないし配位錯体の範疇の化合物を生成すると、通常、かような配位化合物ないし配位錯体の生成に伴って、該化合物による高分子ミセルが形成する。こうして得られた高分子ミセル(コンジュゲートもしくはDACHPt内包高分子ミセル)は、意外にも、37℃におけるリン酸緩衝化生理食塩水中で、12時間の誘導期間を経た後、初めて、高分子ミセルから白金錯体を徐放(sustained release)することが本発明者等により確認された(非特許文献5参照)。非特許文献5には、また、該高分子ミセル錯体は、上記のように生理学的媒体中で究めて高い安定性を示すにもかかわらず、驚くべきことに、大腸がんC−26細胞株を担持するCDF1マウスを用いる静脈内投与試験において、腫瘍への白金の集積が、オキザリプラチンに比し、著しく高く、また、大腸がんC−26細胞株に対するin vitroの細胞毒性がオキザリプラチンに比し、著しく高いことも記載されている。
引用文献の一覧
非特許文献5に記載されたDACHPt内包もしくは搭載高分子ミセルは、抗がん剤としてオキザリプラチンより優れた特性を有するものの、もし可能であるなら、効能の面で更に改善された化合物を入手することのニーズは依然として存在する。
そこで、本発明者等は、DACHPt内包もしくは搭載高分子ミセルの構造と薬効の関連性についてさらに検討を重ねてきた。その結果、当該配位化合物の生成機序を考慮すれば、一般に、白金に対する配位子であるカルボキシル基を担持するP(Glu)鎖が短くなればなるほど得られる配位化合物の安定性が低下するものと考えられるものの、非特許文献5に記載されたPEG−P(Glu)共重合体におけるP(Glu)の重合度は46より、有意に短い鎖長を有し、かつ水性媒体中で高分子ミセルを形成できる鎖長のPEG鎖を有する共重合体を用いてDACHPtとのコンジュゲートを形成してみた。その結果、PEG鎖の長さの変動は、得られるコンジュゲート(配位化合物)または該配位化合物に由来する高分子ミセルの水性媒体中での安定性等にあまり影響を与えないものの、P(Glu)鎖の重合度もしくはGluの反復単位の数の平均値が35未満、好ましくは33以下、より好ましくは30以下で、15以上、好ましくは17以上、より好ましくは20以上の共重合体を用いて形成されたDACHPtとのコンジュゲートは、意外にも、理学的媒体中で所定の安定性が維持できることのみならず、肝臓を初めとする健常な臓器に対する集積性等に伴う毒性を有意に低減でき、しかもin vivoで高い抗がん効果を示すことが確認できた。
したがって、本発明によれば、(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)部分と、一般式(1−a)又は(1−b):
上式中、R1は水素原子又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1−12アルキル基を表し、L1、L2は連結基を表し、R3は水素原子、アミノ基の保護基、疎水性基又は重合性基を表し、R4はヒドロキシル基又は開始剤残基を表し、R5はそれぞれ独立して水素原子、アルカリ金属のイオン又はカルボキシル基の保護基を表し、mは35〜20,000の整数であり、nは35未満で15以上の整数、好ましくは、17〜30の整数であり、但し、n個のR5中、水素原子又はアルカリ金属のイオンが80%以上を占める、
で表されるブロック共重合体に由来するブロック共重合体部分(すなわち、ブロック共重合体のR5として、80%以上を占める水素原子又はアルカリ金属のイオンが部分的又は全て除かれている)を含んでなる配位化合物であって、該(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)部分の白金と該ブロック共重合体部分の1個もしくは2個のカルボキシレート基との配位結合を介して形成された配位化合物が、提供される。
好ましい態様の本発明としては、前記の一般式(1−a)又は(1−b)に関して、
(i)R5の全てが水素原子又はアルカリ金属イオンを表す;
(ii)配位結合が(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)部分の白金と前記ブロック共重合体部分の1個のカルボキシレート基を介して形成されている場合には、該白金の残りの結合手に配位子として水分子(aqua)又はクロロが結合している;
(iii)L1が−(CH2)b−NH−であり、bが1〜5の整数であり、そしてL2が−(CH2)c−CO−であり、cが1〜5の整数である;
(iv)mが40〜500の整数であり、そしてnが17〜25である;
(v)配位化合物が水性媒体中で、一般式(1−a)又は(1−b)で表されるブロック共重合体におけるポリ(エチレングリコール)セグメントをシェルとし、そしてポリ(グルタミン酸)セグメントをコアとするナノ粒子に1,2−ジアミノシクロヘキサン白金(II)が内包された形態にある高分子ミセルを形成し得る;又は
(vi)(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)部分の白金(Pt)対該ブロック共重合体部分のカルボキシル基(Pt/COO−)の当量比が0.3〜1である、
配位化合物が提供される。
別の態様の本発明として、上記の配位化合物と製薬学的に許容される賦形剤を含んでなる抗がん剤組成物が提供される。
また、別の態様の本発明として、がん患者を治療するための医薬製剤を調製するための上記の配位化合物の使用が提供される。
さらなる態様として、がん患者に治療有効量の上記の配位化合物を投与することを含んでなるがん患者の治療方法が提供される。
<発明の具体的な記述>
本発明に従う配位化合物(また、配位錯体ともいう)では、DACHPtにおける離脱基(又は配位子)の内の2個のクロロがP(Glu)セグメントの側鎖カルボキシレートの少なくとも1個により置換されており、2個のクロロの内の1個はアクア化(水分子がその酸素原子の孤立電子対で白金イオンに配位している状態をいう)されているか、又はそのままクロロであってもよい。また、該錯体では、DACHPtの他の配位子1,2−ジアミノシクロヘキサンは残存している。上記のクロロの2個が2個のカルボキシレートにより置換されている場合、該2個のカルボキシレートは単一のポリマー分子の隣接もしくは相当隔離したものに由来するか、又は複数のポリマー分子に由来することができる。限定されるものでないが、該配位化合物の構造式およびそれらが水性媒体溶媒中で形成するとみなせるDACHPt内包ミセルの構造についての概念図は、非特許文献5のFig.2を参照できる。
DACHPt部分は、非特許文献2に.記載されているとおり各種の立体異性体でありうるが、本発明の目的に従う限り、いずれか一種の異性体又は各種異性体の混合物であることができる。しかし、オキザリプラチンがとる立体配置に沿うのが好ましい。
上記の一般式中の各基又は部分の定義は、当業者が通常認識している意味又は内容を有するものとして解釈されねばならない。限定されるものでないが、以下に、具体例を挙げる。
R1についていう、未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1−12アルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、デシル、ウンデシル等が挙げられる。また、置換された場合の置換基としてはアセタール化ホルミル基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C2−7アシルアミド基、同一もしくは異なるトリ−C1−6アルキルシロキシ基、シロキシ基又はシリルアミノ基が挙げられる。置換基がアセタール化ホルミル基であるときは、酸性の温和な条件下で加水分解して他の置換基であるホルミル基(−CHO:またはアルデヒド基)に転化できる。かようなホルミル基、又は上記のカルボキシル基もしくはアミノ基は、例えば、本発明に従う配位化合物を生成した後に対応する保護された形態の基又は部分から脱保護もしくは転換して生ぜしめ、次いで必要に応じ、適当な抗体もしくはその特異的な結合性を有する断片(F(ab)2、F(ab)、又は葉酸、等)を共有結合することにより該配位化合物に標的指向性を付与するために利用できる。このような官能基を片末端に有するPEGセグメントは、例えば、WO96/32434、WO96/33233、WO97/06202に記載のブロック共重合体のPEGセグメント部の製造法によって、都合よく形成できる。
こうして形成されるPEGセグメント部分とP(Glu)セグメント部分との結合は、一般式(1−a)又は(1−b)で示されるブロック共重合体の製造方法に応じて、適当な連結様式をもとり得、そして本発明の目的に沿う限り、どのような連結基で結合されていてもよい。製造方法は特に限定されるものではないが、一般式(1−a)又は(1−b)の錯体を製造する場合の一方法として、末端にアミノ基を有するPEG誘導体を用いて、そのアミノ末端から、例えば、γ−ベンジル−L−グルタメートのN−カルボン酸無水物(NCA)を開環重合させてブロック共重合体を合成し、その後側鎖ベンジル基を他のエステル基に変換するか、又は部分もしくは完全加水分解することにより目的のブロック共重合体を得る方法が挙げられる。この場合共重合体の構造は一般式(1−a)となり、連結基L1は用いたPEGセグメントの末端構造に由来する構造となるが、好ましくは−(CH2)b−NH−である(ここで、bは1〜5の整数である。)。
また、P(Glu)セグメント部分を合成してから、予め用意したPEGセグメント部分と結合させる方法でも、本発明の共重合体は製造可能であり、この場合結果的に上記の方法で製造したものと同一の構造となることもあるが、一般式(1−b)に対応する構造となることもあり、連結基L2は特に限定されるものではないが、好ましくは−(CH2),−CO−である(ここで、cは1〜5の整数である。)。
一般式(1−a)又は(1−b)中のR5は、それぞれ独立して水素原子又はカルボキシル基の保護基であることができる。カルボキシル基の保護基としては、限定されるものでないが、ベンジル、ベンズヒドリル又はC1−6アルキル基が挙げられ、アルキル基の具体的なものとしては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを挙げることができる。
R3はそれぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチル基等であることができ、また、ベンジルカルボニル又はベンズヒドリルカルボニル基等の疎水性基であることができ、また、アクリロイル又はメタクリルロイル基等の重合性基であることもできる。
R4はそれぞれ独立して、ヒドロキシル基又はカルボキシル基の保護基、例えばベンジルオキシ、t−ブチルオキシ又はメトキシ基等であることができ、また、ベンジルオキシ又はベンズヒドリルオキシ基等の疎水性基であることができ、また、アリルオキシ又はビニルフェニルメトキシ基等の重合性基であることもできる。かような重合性基は、本発明に従う、配位化合物からなる高分子ミセルを形成した後、必要により、重合させることにより高分子ミセルの構造をより堅牢にすることができる。しかし、本発明の配位化合物により形成される高分子ミセルは水性媒体中で相当に安定であるので、かような重合を必要としないであろう。
mは、35〜20,000、好ましくは40〜500の整数であり、そしてnは、35未満で15以上、好ましくは17〜33、より好ましくは20〜30また、約20の整数である。P(Glu)鎖の重合度もしくはGluの反復単位の数の平均値が35未満、好ましくは33以下、より好ましくは30以下で、15以上、好ましくは17以上、より好ましくは20以上の共重合体をこれらの数値は、各セグメントが形成された場合に存在し得る分子量分布の平均値(ピーク値)を意味する。上記の非特許文献5にも記載されているとおり、ブロック共重合体として、分子量分布の極めて狭い、例えば、Mm/Mn=1.06に匹敵する、Mm/Mnが1.04〜1.1の範囲内にあるものを使用すると、上記のとおりに選択した、反復単位の数または重合度により、本発明の目的とする効果が確実に達成できる。このような分子量分布の狭いブロック共重合体は、後述する製造例により都合よく得ることができる。
また、一般式(1−a)又は(1−b)の共重合体における、P(Glu)セグメントにおけるn個のR5は、約80%以上が、好ましくは約100%が水素原子もしくはアルカリ金属イオンである。水素原子もしくはアルカリ金属イオン以外のカルボキシル基の保護基が存在する場合、それらはランダムに反復単位(Glu)中に存在することができる。
本発明の配位化合物は、好ましくは、1,2−ジアミノシクロヘキサン白金(II)部分の白金(Pt)対該ブロック共重合体に由来するブロック共重合体部分のカルボキシル基(カルボキシルアニオン)の当量比(Pt/COO−)が0.05以上より好ましくは0.1以上、特に好ましくは、0.3〜1.0または1.2である。該当量比の上限は、配位化合物としては、理論上2.0であることができるが、抗がん剤とするときには本発明の目的に沿う限度において、DACHPtを該共重合と配位化合物を形成しているジアミノシクロヘキサン白金(II)部分の他に、含んでいてもよい。
本発明に従う、配位化合物は、非特許文献5に記載された方法に従って製造することができる。具体的には、水性溶媒中で、DACHPtの白金(Pt)と該ブロック共重合体部分のカルボキシルアニオンとの結合を形成することのできる、Ptとカルボキシル基の当量比および条件下で反応させ、こうして得られるジアミノシクロヘキサン白金(II)部分と該共重合体部分とを含んでなる配位化合物を回収することにより都合よく製造することができる。ここで、DACHPtは、予め、水性溶媒中で、硝酸銀と反応させてDiaquo DACH Platinを生成させ、その際の副生成物である塩化銀を除去して得られる水溶液中に存在する状態のまま、上記の錯体形成反応に付すことができる。
反応条件としては、目的の配位化合物が得られる限りいかなる条件を設定してもよいが、Pt対カルボキシル基の当量比が、0.1以上、好ましくは、0.3以上となり、そして最大で1となるようにDiaquo DACH Platinとブロック共重合体の使用量を選び、そして両反応体が溶解又は一部懸濁している濃度、反応温度5〜60℃を選ぶのがよい。
本明細書に言う、水性媒体もしくは水性溶媒とは、水(特に、脱イオン水)または各種無機もしくは有機緩衝剤を、また、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール等の水混和有機溶媒を、上記の配位化合物の形成反応に悪影響を及ぼさない範囲で含んでいてもよい溶媒又は溶液を意味する。生成した配位化合物は、通常目視した場合、水性溶媒中で可溶化ないしは均質に懸濁した状態にある高分子ミセル(通常、動的光散乱法により測定した場合20nm〜100nmの平均粒径を有する。)として存在する。こうような高分子ミセルは、ナノコロイド粒子又はナノ粒子(平均直径の寸法がナノオーダーにある)懸濁物から粒子を単離、精製する常法により、反応混合物から回収することができる。この方法の典型的なものとしては、限外濾過法、ダイアフィルトレーション、透析法が挙げられる。
こうして単離、精製された薬物内包高分子ミセル溶液は、そのまま滅菌処理、必要により、注射剤として適するそれ自体既知の助剤又は賦形剤を添加して、注射剤としてもよく、また、高分子ミセル溶液を濃縮後、例えば、凍結乾燥して、固体状の微細粉体としてもよい。該微細粉体は、再度、注射可能な溶液中にかなり高濃度で溶解ないし分散でき、しかも、本発明に従う薬物内包高分子ミセルは、例えば、オキザリプラチンに比べても、臓器、例えば腎臓、肝臓、脾臓等、特に、肝臓への集積性が低く、延いては全身的な毒性が低く、極めて高い安全性のもとで使用できる。また、オキザリプラチンに比べて有意に高い抗がん作用を発揮する。注射液としては、特に、ボーラス注入することのできる医薬製剤とすることもできる。
前記微細粉体は、必要により製薬学的に許容され得る賦形剤と配合して、各種の投与形式に適合する剤形に加工することができる。かような賦形剤の代表例は、脱イオン水、一定のpHに緩衝化された水溶液、オリゴもしくはポリエチレングリコール、単糖もしくはオリゴ糖、糖アルコール、等であることができる。しかし、好ましくは、非経口的投与、特に静脈内もしくは皮下投与に適する剤形の組成物として提供する。
例えば、静脈内投与をする場合の用量は、実験動物またはボランティアによる小実験を行い、それらの結果を考慮して、さらには患者の状態を考慮して専門医が決定するのが好ましい。しかし、限定されるものでないが、一般に、1日1回1.0〜1000mg/m2(患者の体表面積)であることができ、また、10〜200mg/m2(患者の体表面積)を1日1回数日間連続投与し、一定期間休薬するか、または、50〜500mg/m2(患者の体表面積)を1日1回投与した後、数日間休薬し、再度投与する等の投与スケジュールにより、適当な用量を選ぶことができる。
本発明の配位化合物は、ジクロロ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)、又はオキザリプラチンと同様の抗腫瘍活性スペクトルを有する。こうして、本発明は、上記の配位化合物を有効成分とする抗がん剤組成物も提供する。
本発明によれば、限定されるものでないが、例えば、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎孟・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、頭頸部癌、胞肺癌、食道癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、胃癌、および直腸癌を治療するための医薬製剤又は医薬組成物を提供できる。
本発明に従う配位化合物又は薬物内包高分子ミセルは、他の抗腫瘍剤又は抗がん剤と組み合わせて使用できる。これらの抗がん剤としては、組み合わせ使用により悪影響が生じないものであるなら、如何なる薬剤であってもよいが、例えば、シタラビン、5−FU、ドキソルビシン、タキソール、カルボプラチン、シスプラチン等であることができる。しかし、特に好ましいのは、上述した、WO02/26241A1に記載されたシスプラチン内包高分子ミセル(または共重合体とシスプラチンの配位化合物)と本発明の配位化合物との組み合わせ使用である。
図2は、PEG−P(Glu)12−20の1H−NMRチャートを示す(測定条件:濃度10mg/mL、溶媒:DMSO−d6、積算回数:64回、温度:25℃)。
図3は、DACHPt内包高分子ミセルの動的散乱(DLS)測定の結果を表す分布図である。
図4は、実験動物への薬物の静脈内投与による抗腫瘍効果(A)を表すグラフであり(縦軸が相対的な腫瘍サイズを表し、横軸が時間(日)を表す)、そして体重変化(B)を表すグラフである(縦軸が動物の相対的な体重を表し、横軸が時間(日)を表す)。×印は無治療(対照)、△印はオキザリプラチン6mg/kg、◇印は同4mg/kg、□印は同2mg/kg、◆印は比較DACHPt内包高分子ミセル(PEG−P(Glu)12−46使用)の4mg/kg、■印は同2mg/kg、及び▲印は同6mg/kgを、それぞれ投与した結果である。
図5は、実験動物への薬物の静脈内投与による抗腫瘍効果を表すグラフである(縦軸が相対的な腫瘍サイズを表し、横軸が時間(日)を表す)。■印は無治療(対照)、●印は本発明のDACHPt内包高分子ミセル(PEG−P(Glu)12−20使用)の6mg/kg,▲印は同4mg/kg、◆印は同2mg/kg、○印はオキザリプラチン10mg/kg、△印は同6mg/kg、◇印は同4mg/kg、×印は同2mg/kgを、それぞれ投与した結果である。
図6は、実験動物へのオキザリプラチンの静脈内投与による体重変化を表すグラフである(縦軸が動物の相対的体重を表し、横軸が時間(日)を表す)。■印は無治療(対照)、○印は10mg/kg、△印は6mg/kg、◇印は4mg/kg、×印は2mg/kgを、それぞれ投与した結果である。
図7は、実験動物へのDACHPt内包高分子ミセル(PEG−P(Glu)12−20使用)の静脈内投与による体重変化を表すグラフである(縦軸が動物の相対的体重を表し、横軸が時間(日)を表す)。■印は無治療(対照)、●印は6mg/kg、▲印は4mg/kg、◆印は2mg/kgを、それぞれ投与した結果である。
図8は、実験動物への薬物の静脈内投与による抗腫瘍効果を表すグラフである(縦軸が生存動物の数を表し、横軸が生存時間(日)を表す)。◆印は無治療(対照)、■印はオキザリプラチン10mg/kg、▲印は同6mg/kg、×印は同4mg/kg、●印は同2mg/kg、□印は本発明のDACHPt内包高分子ミセル(PEG−P(Glu)12−20使用)の6mg/kg、◇印は同4mg/kg、○印は同2mg/kgを、それぞれ投与した結果を示す。
図9は、実験動物への薬物の静脈内投与による臓器への薬物の集積挙動を表すグラフである(縦軸が、臓器重量当り白金の用量%であり、横軸が時間である)。(a)及び(b)は、それぞれ腎臓及び肝臓への集積を示し、■印は比較DACHPt内包高分子ミセル(PEG−P(Glu)12−35使用)の投与を、そして□印はCDDPの投与の結果を示す。
図10は、Colon−26移植CDF−1マウスに対するオキザリプラチンおよびDACHPt内包ミセルの経静脈内投与24時間後における腫瘍、腎臓、肝臓、脾臓への集積性を示すグラフである(グラフ中の黒塗りバーはオキザリプラチンを、白抜きバーはPEG−P(Glu)12−20のDACHPt内包ミセルを、斜線が加入されたバーはPEG−P(Glu)12−40のDACHPt内包ミセルを、そして点線の加入されたバーはPEG−P(Glu)12−70のDACHPt内包ミセルを投与した事例である。)。
図11は、オキザリプラチンおよびDACHPt内包ミセルの腫瘍に対する集積選択性を示すグラフである(グラフ中の各バーは、図10と同じ意味を有する。)。
製造例1:ブロック共重合体の製造
ここでは、上記の構造式で表されるブロック共重合体の製造例を記載する。
片末端に一級アミノ基を有する分子量12000(mの平均値が約273に相当する)のポリ(エチレングリコール)[以下、(PEG)と略記する]1gを開始剤として、γ−ベンジル−L−グルタメート0.43gを開環重合し、PEG−ポリ(γ−ベンジル−L−グルタミン酸)[以下、−(PBLG)と略記する]を得た。ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)(条件:濃度1mg/ml、カラム:TSK−gel G4000HHR+G3000HHR、溶離液;N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)+10mM LiCl、流速:0.8mL/min、検出:示差屈折率計、温度:40度)により、単峰性のブロック共重合体が合成されたことが確認された(図1)。
本発明で使用するPEG−P(Glu)は、PEG−PBLGのベンジルエステルを0.5N NaOH中のアルカリ加水分解で脱保護することにより調製した。生成物について、1H−NMR測定により、ブロック共重合体の組成を確認したところ、PBLGの重合度は20であった(図2)。
以下の例において、ブロック共重合体の表記は(PEGの分子量×10−3)−(ポリアミノ酸の重合度)とする:例えば、PEG−P(Glu)12−20は、PEGの平均分子量が約12000でP(Glu)の平均重合度が約20であることを意味する。
製造例2:配位化合物の製造
ジクロロ(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)(DACHPt)100mgを水中に懸濁し、硝酸銀をモル比で1倍になるように加え、DACHPtをより水溶性の高い水溶性の水和錯体とした。沈殿として得られる塩化銀は、遠心分離処理、次いで0.22μmフィルターを通過させることにより除去した。(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II)部とブロック共重合体部を含む配位錯体から形成される高分子ミセル(以下、DACHPt内包高分子ミセルともいう)は、37℃の水中でDACH−Ptの対応する水和錯体とPEG−P(Glu)12−20をGlu残基に対するDACH−Ptのモル比が1.0になるように混合し、120時間反応させることにより調製した。調製された高分子ミセルは、限外ろ過(分画分子量:100,000)により精製された。動的光散乱(DLS)により、粒径測定を行った結果を図3に示す。図3より、平均粒径約40nmの単分散な粒子の形成が確認された。
治療実験例1(比較):
マウス大腸ガンColon−26細胞株を下腹部に移植したCDF1マウス(n=4,雌,6週齢)に対し、オキザリプラチン(Oxaliplatin)(比較対照)およびPEG−P(Glu)12−46(非特許文献5に記載のブロック共重合体由来:比較例)から形成されたDACHPt内包高分子ミセルを尾静脈より投与した時の腫瘍の体積変化及びマウスの体重変化をそれぞれ図4(A)および(B)に示す。本実験では、腫瘍を移植後9日間成長させ、腫瘍体積が100mm3程度に達した後、治療を開始した。また、本実験では、オキザリプラチンおよびDACHPt内包高分子ミセルをDACHPt換算でそれぞれ、2、4及び6mg/kgの投与量にて2日おきに4回投与することにより治療を行った。DACHPt内包高分子ミセルは、2mg/kgの投与量においては有意な毒性を示すことなく、オキザリプラチンに比べて顕著に高い抗腫瘍効果を示したが、4および6mg/kgの投与量においては8日後(4回目の投与後)に毒性を示し、マウスの体重が80%以下まで減少した。特に、6mg/kgの投与量においては、治療を行ったすべてマウスの死亡が認められた。これは、PEG−P(Glu)12−46から形成されたDACH−Pt内包高分子ミセルが肝臓に非特異的に集積する(後述の比較実験例参照)ことも一因であると考えられる。
治療実験2(本発明):
治療実験1(比較)と同様に、マウス大腸ガンColon−26細胞株を下腹部に移植したCDF1マウス(n=6,雌,6週齢)に対し、オキザリプラチン(Oxaliplatin)(比較対照)および製造例2にしたがって調製を行ったPEG−P(Glu)12−20から形成されたDACHPt内包高分子ミセルを尾静脈より投与した時の腫瘍の体積変化を図5に示す。また、本実験において、オキザリプラチンおよびPEG−P(Glu)12−20から形成されたDACHPt内包高分子ミセルによる治療後のマウスの体重変化をそれぞれ図6および7に示す。本実験では、腫瘍移植後9日目から治療を開始し、所定の投与量のオキザリプラチン(2、4、6および10mg/kg)およびDACHPt内包高分子ミセル(2、4および6mg/kg(DACH−Pt換算))を、それぞれ、2日おきに3回投与することにより治療を行った。オキザリプラチン治療群(投与量2〜10mg/kg)と比較して、DACHPt内包高分子ミセルは、4および6mg/kgの投与量において顕著な抗腫瘍効果を示した(図5)。それにも拘らず、DACH−Pt内包高分子ミセル(4および6mg/kg)は致命的な全身毒性を示さなかった(図7)。
一方、オキザリプラチンは、体重が80%まで減少する投与量(10mg/kg)で治療を行った場合(図6)においても、DACHPt内包高分子ミセル投与群に見られたような顕著な腫瘍増殖抑制効果は観察されなかった。同実験におけるマウスの生存数(匹数)を図8に示す。オキザリプラチン10mg/kg投与群においては、無治療群(コントロール)よりも早いマウスの死亡が確認され、この投与量ではオキザリプラチンは致命的な毒性を惹起するものと考えられる。しかし、低い投与量(2、4、6mg/kg)でオキザリプラチンによる治療を行ったマウスについては、ほとんど延命効果が認められなかった。これに対し、PEG−P(Glu)12−20から形成されたDACH−Pt内包ミセルは、すべての投与量において、明らかな延命効果を示した(図8)。特に、2mg/kgの投与量でDACHPt内包高分子ミセルによる治療を行った場合、全く体重減少が見られなかったが(図7)、一方では、極めて顕著な(1ヶ月以上の)延命効果が確認された(図8)。以上の結果より、PEG−P(Glu)12−20から形成されたDACHPt内包高分子ミセルは、毒性、治療効果の両面において、オキザリプラチンより著しく優れた製剤であると結論づけられる。
この結果は、治療実験例1の非特許文献5に従う、PEG−P(Glu)12−46から形成されたDACHPt内包高分子ミセルがオキザリプラチンに比べて良好な腫瘍増殖抑制効果を示すものの、高投与量では毒性を示し、2mg/kg以上の投与量では顕著な体重減少が認められた結果(図4)と比較して、PEG−P(Glu)12−20から形成されたDACHPt内包高分子ミセルが、より高い治療効果(延命効果)と高い投与量における毒性の軽減を実現できる(すなわち、治療効果と安全性が保証される有効治療域が拡大された)ことを意味する。PEG−P(Glu)12−46から形成されたDACHPt内包高分子ミセルの毒性は、肝臓への顕著な集積に起因すると考えられるが、PEG−P(Glu)12−20から形成されたDACHPt内包高分子ミセルはおそらく肝臓に対し低い集積性を示し、これによって毒性が大幅に軽減されたのであろうと推測される。すなわち、DACHPt内包高分子ミセルの肝臓への集積を抑制し、高い安全性と治療効果を実現するためには、PEG−P(Glu)ブロック共重合体のポリグルタミン酸(P(Glu))鎖長の適正な選択が重要であり、その臨界鎖長が存在することが認められた。
その他の比較試験(参考例):
(a)in vitroでの細胞毒性試験
上記に従って得られたDACHPt内包高分子ミセルを用いてマウス結腸26(C−26)細胞株に対する細胞毒性試験を行った。
PEG−P(Glu)12−35を用いて調製したCDDP内包高分子ミセル(特許文献4参照)、及び上記のDACHPt内包高分子ミセル、それぞれのマウス結腸26(C−26)細胞株に対する増殖阻害活性を、MTT法で評価した。5000個の細胞を、96穴のマルチプレート中の10%ウシ胎仔血清含有RPMI 1640培地50μ1において培養した。48時間及び72時間薬剤に細胞をさらした。MTT溶液を加え、6時間後に0.01M HC1を添加した10重量%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)含有溶液150μlを加えた。次いで、24時間後の570nmにおける生成されたホルマザンの吸光度により細胞の生存度を測定した。これらの結果から、50%阻害濃度(IC50)は、培養時間48時間及び72時間のとき、それぞれ、DACHPt内包高分子ミセルでは、2.3μg/m及び1.5μg/m1であるのに対し、CDDP内包高分子ミセルでは、20.3μg/m及び7.5μg/mであった。
(b)生体内分布
Balb/cマウス(n=3、雌、6週令、20−25g)に、右側腹部からC−26細胞株(1×106)を皮下接種した。腫瘍接種後21日目に遊離のCDDPおよびDACHPt高分子ミセル(各薬物換算で100μg)を尾静脈から投与した。投与後1、4、24時間目に、肝臓,腎臓を切除した。器官を秤量し,温硝酸に溶解した。溶液を乾燥した。塩酸を加えた直後にICP−MSで白金の量を測定した。結果を図9(a)及び(b)に示す。(a)は腎臓への各薬物の集積挙動を示し、(b)は肝臓への各薬物の集積挙動を示す。得られた結果から、DACHPtミセルは血流中を長期滞留し、正常組織に特異な集積を示すことなく、固形がんに効果的に集積することが分かる。PEG−P(Glu)12−35を用いて調製したDACHPt高分子ミセルは,実験腫瘍細胞株に対し,対応するCDDP内包高分子ミセルより有意に高い細胞増殖抑制を示すが、肝臓へ経持的に集積する傾向を示す。
上記試験で使用したDACHPt内包高分子ミセルは、以下のように製造した。19mgのDACHPtを10m1の蒸留水に懸濁し、12.3mgの硝酸銀と混合した([AgNO3]/[DACHPt]のモル比=1.5)。混合液を、暗所で24時間、25℃に保持した。反応後に塩化銀の沈殿が析出した。次いで、反応混合物を3000rpmで5分間遠心して塩化銀の沈殿を除去した。こうして得られるDiaquo DACHPt含有上澄液を、0.22mmのフィルターを通して精製した。製造例1に項に記載されている構造式で表されるPEG−P(Glu)のPEGセグメントの数平均分子量が約12,000になるようなm値を有しP(Glu)のnの平均値が約35となるブロック共重合体(以下、PEG−P(Glu)12−35という)24.4mgを調製し、上記の上澄液10m1に加えた(「Diaquo−DACHPt」/[Glu]のモル比=1)。こうして得られた溶液を、製造例2に記載のように処理してDACHPt内包高分子ミセルを得た。
実験3:組成の異なるブロック共重合体から形成されたDACHPt内包高分子ミセルの体内分布評価等
CDF−1マウス(n=3、雌、6週令、20−25g)に、右側腹部からC−26細胞株(1×106)を皮下接種した。腫瘍接種後14目目に、遊離のオキザリプラチンおよびPEG−P(Glu)12−20、12−40、12−70から形成されたDACHPt内包高分子ミセル(各薬物換算で100μg)を尾静脈から投与した。投与後24時間目に、腫瘍、腎臓、肝臓,腎臓を切除した。器官を秤量し,温硝酸に溶解した。溶液を乾燥した。塩酸を加えた直後にICP−MSで白金の量を測定した。結果を図10(A)に示す。PEG−P(Glu)12−20、12−40、12−70から形成されたDACHPt内包高分子ミセルは、オキザリプラチンのそれぞれ11、16、21倍の固形ガンに対する集積を示した。一方、正常臓器である肝臓に対して、PEG−P(Glu)12−20、12−40、12−70から形成されたDACHPt内包高分子ミセルは、オキザリプラチンのそれぞれ4.4、14、20倍の集積を示し、PEG−P(Glu)12−20からなる高分子ミセルは肝臓に対して低い集積性を有することが明らである。同様に、腎臓および脾臓に対しても、PEG−P(Glu)12−20からなる高分子ミセルは、他の組成と比較して低い集積性を示すことが確認された。
固形ガンに対する集積の選択性を評価するために、腫瘍に対する集積量を正常臓器に対する集積量で除した値を図10(B)に示す。その結果、DACHPt内包高分子ミセルは、組成に拘わらずオキザリプラチンより高い腫瘍選択性を示した。とりわけ、PEG−P(Glu)12−20からなる高分子ミセルは、他の薬剤と比較して、高い腫瘍選択性を有することが明らかとなった。
以上から明らかなように、DACHPt内包高分子ミセルの正常組織(特に、肝臓)に対する集積性は、PEG−P(Glu)の組成に依存しており、そのP(Glu)の臨界鎖長は20から40の間に存在するものと考えられる。すなわち、その臨界鎖長以下において、DACHPt内包高分子ミセルは、固形ガンに集積する一方で、正常組織に対しては低い集積性を示し、高い腫瘍選択的集積性を達成することができる。
Claims (3)
- (1,2−ジアミノシクロへキサン)白金(II)部分と、一般式(1−a)または(1−b):
で表されるブロック共重合体に由来するブロック共重合体部分を含んでなる配位化合物であって、該(1,2−ジアミノシクロへキサン)白金(II)部分の白金と該ブロック共重合体部分の1個もしくは2個のカルボキシレ一ト基との配位結合を介して形成された配位化合物。 - mが40〜500の整数であり、そしてnが17〜30である、請求項1記載の配位化合物。
- (1,2−ジアミノシクロへキサン)白金(II)部分の白金(Pt)対該ブロック共重合体部分のカルボキシル基(Pt/COO−) の当量比が0.3〜1である請求項1に記載の配位化合物。
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