KR20070101337A - 소수성기로 관능화시킨 코폴리히드록시알킬글루타민 및특히 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

소수성기로 관능화시킨 코폴리히드록시알킬글루타민 및특히 치료를 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20070101337A
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레미 술라
유-핑 찬
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플라멜 테크놀로지스
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Abstract

본 발명은 변형된 폴리아미노산을 기재로 하고, 활성 성분(들) (AP)의 벡터화용으로 사용될 수 있는 신규의 생분해성 물질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 폴리아미노산 기재의 신규의 의약, 화장, 식이 요법 또는 식물 위생 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 활성 성분의 벡터화용으로 사용될 수 있고, 상기 분야에서 요구되는 모든 명세사항, 즉 생체적합성, 생분해성 및 많은 활성 성분과 용이하게 결합될 수 있는 능력 또는 상기 성분을 용해시키는 능력 및 생체 내에서 동일한 것을 방출할 수 있는 능력을 최적으로 만족시킬 수 있는 신규의 중합체 원료 물질을 제공하는 것이다. 상기 목적은 글루타민 단위 및 필요에 따라 글루타메이트 단위를 포함하고, 8∼30개의 탄소 원자를 함유하는 소수성기를 가진 신규의 코폴리히드록시알킬글루타민으로 달성된다. 상기 코폴리히드록시알킬글루타민은 양친매성이고, 용이하게 그리고 경제적으로 활성 성분의 벡터화용 입자로 전환될 수 있으며, 이에 의하여 상기 입자는 안정한 수성 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있다.

Description

소수성기로 관능화시킨 코폴리히드록시알킬글루타민 및 특히 치료를 위한 이의 용도 {COPOLYHYDROXYALKYLGLUTAMINES WHICH ARE FUNCTIONALISED WITH HYDROPHOBIC GROUPS AND APPLICATIONS THEREOF, SUCH AS IN THERAPEUTICS}
본 발명은 활성 성분 (active principle(s); AP)의 벡터화(vectorization)에 특히 유용한, 코폴리아미노산을 기재로 하는 신규의 생분해성 물질에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 변형 폴리아미노산을 기재로 하는 신규의 의약, 화장, 식이 요법 또는 식물 보호 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 AP의 벡터화를 가능하게 하는 형태일 수 있고, 좋기로는 에멀젼, 미셀, 입자, 겔, 임플란트 또는 필름의 형태이다.
고려되는 AP는 유리하게는, 경구, 비경구, 비강, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막, 뇌, 구강(buccal) 등의 경로를 통하여 동물 또는 사람의 체내로 투여될 수 있는 생물학적 활성 화합물이다.
본 발명에서 더욱 특별히 고려되는 AP는 단백질, 당단백질, 펩티드, 다당류, 리포다당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 유기 분자들이지만, 이것으로 한정되지 않는다. 그러나, 이들은 또한 화장품, 또는 제초제, 살충제, 살진균제 등의 식물 보호 제품일 수도 있다.
활성 성분, 특히 의약 활성 성분의 벡터화 분야에서는 많은 경우에,
· 활성 성분이 자신들의 작용 부위에 도달할 때까지 분해 (가수 분해, 그 부위에서의 침전, 효소 소화 등)되지 않도록 보호하고/하거나,
· 활성 성분의 방출 속도를 조절하여 소정 기간 동안 일정한 수준으로 유지되도록 하고/하거나,
· 활성 성분을 (보호하면서도) 작용 부위로 전달할 필요가 있다.
이를 위하여, 몇 가지 종류의 중합체가 연구되고 어떤 중합체는 시판되기도 한다. 예를 들어, 폴리락틱, 폴리락틱-글리콜릭, 폴리옥시에틸렌-옥시프로필렌, 폴리아미노산 또는 다당류형의 중합체를 들 수 있다. 이들 중합체는 벌크 임플란트, 마이크로 입자, 나노 입자, 베지클, 미셀 또는 겔 등을 제조하는 데 있어서 출발 물질을 구성한다. 이들 중합체가 이들 계를 제조하는 데에 적합해야 한다는 사실 이외에, 이들 중합체는 생체 적합성(biocompatible), 무독성, 비면역원성 및 경제성도 있어야 하며, 체내로부터 쉽게 제거되고/제거되거나 생분해성이어야 한다. 이 마지막 측면과 관련하여서는, 체내에서의 생분해에 의하여 무독성 생성물이 생성되어야 하는 것도 필수적이다.
또한, 회합(會合) 중합체의 개발에서 중요한 또 다른 측면은, 물에 대한 용해도이다. 다량의 중합체를 용해할 수 있는 가능성은 목적하는 방출 프로파일에 적합한 중합체/활성 성분 비율을 가지게 할 수 있다.
AP 벡터화계를 제조하는 데 있어서 출발 물질로서 사용되는 중합체와 관련한 종래 기술을 예시하기 위하여, 다양한 특허, 특허 출원 또는 학술 논문을 이하에서 논의한다.
미국 특허 US-B-4　652　441은 호르몬 LH-RH를 캡슐화하는 폴리락티드 마이크로 캡슐을 기재하고 있다. 이들 마이크로캡슐은 호르몬이 함유된 수성 내층, 이 호르몬을 고정하기 위한 물질 (젤라틴), 폴리락티드 유성층 및 나아가 수성 외층 (폴리비닐 알코올)을 포함하는 수중유중수(水中油中水) 에멀젼을 제조함으로써 생성된다. AP는 피하 주사 후 2 주 이상의 기간에 걸쳐 방출될 수 있다.
미국 특허 US-B-6　153　193은 아드리아마이신 등의 항암제의 벡터화를 위한, 양친매성(兩親媒性) 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 미셀을 기재로 하는 조성물을 기재하고 있다.
문헌 (Akiyoshi et al., J. Controlled Release 1998, 54, 313-320)은 콜레스테롤을 그래프트(graft)시켜 소수성이 되고, 수중에서 나노 입자를 형성하는 풀룰란을 기재하고 있다. 이들 나노 입자는 인슐린과 가역적으로 복합체를 형성할 수 있으며, 안정한 콜로이드 현탁액을 형성한다.
미국 특허 US-B-4　351　337은 활성 성분의 조절된 방출을 위하여 임플란트 또는 마이크로 입자의 형태로 사용될 수 있는, 루이신 및 글루타메이트를 기재로 하는 양친매성 아미노산 공중합체를 기재하고 있다. 상기 활성 성분은 매우 장기간에 걸쳐 방출되는데, 그 기간은 이 공중합체의 분해 속도에 좌우된다.
미국 특허 US-B-4　888　398은 폴리아미노산 사슬에서 무작위로 위치하는 알킬옥시카르보닐메틸형의 펜던트기가 있는, 폴리글루타메이트 또는 폴리아스파르테이트와, 필요에 따라 폴리루이신을 기재로하는 중합체를 기재하고 있다. 메톡시카르 보닐메틸과 같은 측기(側基)로 그래프트된 이들 폴리아미노산은 서방성(徐放性) AP를 함유하는 생분해성 임플란트의 형태로 사용될 수 있다.
미국 특허 US-B-5　904　936은 생체 활성 단백질을 변성시키지 않으면서 이들과 자발적으로 결합할 수 있는 안정한 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있는, 폴리루이신-폴리글루타메이트 블록중합체로부터 얻어진 나노 입자를 기재하고 있다. 상기 단백질은 이후에 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 생체 내에서 방출될 수 있다.
미국 특허 US-B-5　449　513은 폴리(β-벤질-L-아스파르테이트) 등의 폴리아미노산 블록 및 폴리옥시에틸렌 블록을 포함하는 양친매성 블록 공중합체를 기재하고 있다. 이들 폴리옥시에틸렌-폴리벤질아스파르테이트 중합체는 아드리아마이신 또는 인도메타신과 같은 소수성 활성 분자를 캡슐화할 수 있는 미셀을 형성한다.
특허 출원 WO-A-99/61512는 소수성기 (폴리리신 또는 오르니틴에 결합된 팔미트산) 및 친수성기 (폴리옥시에틸렌)로 관능화된 폴리리신 및 폴리오르니틴을 기재하고 있다. 이들 중합체들, 예컨대 폴리옥시에틸렌 및 팔미토일 사슬로 그래프트된 폴리리신은 콜레스테롤이 존재하는 상태에서 독소루비신 또는 DNA를 캡슐화할 수 있는 베지클을 형성한다. 이들 폴리리신 기재 중합체는 생리학적 매질에서 양이온성이다.
본 출원인의 미국 특허 US-B-6　630　171은 안정한 콜로이드 현탁액을 형성할 수 있고, 생물학적 활성 단백질과 이들을 변성시키지 않고 자발적으로 결합할 수 있는, 블록 또는 무작위의 폴리(나트륨 글루타메이트)-폴리(메틸, 에틸, 헥사데실 또는 도데실 글루타메이트) 중합체를 기재하고 있다. 그 후 이들 단백질은 생체 내 에서 조절된 방식으로 오랜 기간에 걸쳐서 방출될 수 있다. 이들 양친매성 직쇄 코폴리아미노산은 소수성 알킬 측쇄의 존재에 의해서 변형된다. 이들 알킬기는 중합체에 에스테르기를 통해서 공유 결합적으로 그래프트된다. 이들 중합체는 생리학적 매질 중에서 음이온성이다.
동일한 분야에서, 본 출원인은 수개의 특허 출원에서 관련된 개념의 폴리글루타메이트 기재 중합체 (음이온성)를 설명한 바 있다.
특허 출원 WO-A-03/104　303은 α-토코페롤로 관능화된 음이온성 폴리아미노산을 기재하고 있다.
특허 출원 WO-A-2004/013　206은 소수성기를 포함하고, 이들 기가 2개의 아미드 관능기를 함유하는 연결기를 통해서, 더 구체적으로는 리신 또는 오르니틴 형태의 스페이서를 통해서 중합체와 연결된 것을 특징으로 하는 음이온성 폴리아미노산을 기재하고 있다.
특허 출원 WO-A-2004/060　968은 루신 및/또는 이소루신 및/또는 발린 및/또는 페닐알라닌 기재의 1개 이상의 올리고아미노산기로 관능화된 폴리아미노산을 기재하고 있다.
특허 출원 WO-A-87/03891은 단지 중합체의 말단에서만 2개 이상의 소수성기를 가진 직쇄, 분지 또는 스타(star) 양친매성 중합체를 기재하고 있다. 상기 특허 출원은 상기 특허의 모든 실시예에 의해서 입증되는 것과 같이, 본질적으로 폴리에틸렌 글리콜 기재의 중성 친수성 중합체에 관한 것이다. 그러나, 이러한 종류의 중합체는 생분해성이 아니고, 이는 중요한 결점이 된다.
특허 출원 WO-A-02/098　951 및 WO-A-02/098　952는 중합체의 한쪽 말단에 1 또는 2개의 소수성기를 가진 폴리알킬글루타민을 기재하고 있다. 이들 중합체는 리포좀을 형성할 수 있고, 수용성(水溶性) 소분자(小分子) (활성 성분)를 캡슐화시킬 수 있다.
특허 출원 WO-A-03/002　096은 펜던트 소수성기 및 중합체의 한쪽 말단에서의 폴리에틸렌 글리콜 사슬 양쪽 모두를 함유하는 폴리히드록시에틸아스파르타미드를 기재하고 있다. 이들 중합체는 나노 입자를 형성할 수 있고, 활성 성분을 캡슐화시킬 수 있다.
특허 출원 WO-A-02/28521은 활성 성분 (AP)의 생체적합성 벡터화용 입자 (VP)의 현탁액을 기재하고 있다. 이들 VP는, 예컨대 폴리[(LEU)-블록-(GLN-N-히드록시에틸)]x와 같은 중성 친수성 폴리아미노산 (폴리NIAA)/중성 소수성 폴리아미노산 (폴리NOAA) 디블록(diblock) 공중합체를 기재로 한다. 이들 폴리NIAA/폴리NOAA 입자는 콜로이드 현탁액 중에서, 용해되지 않은 형태로, 1개 이상의 AP를 결합시킬 수 있고, 특히 생체 내에서 지속된 및/또는 지연된 방식으로, 이를 방출할 수 있다. 또한, 본 발명은 VP가 유도되는 고체 분말에 관한 것이고, 또한 이러한 고체 및 폴리NIAA/폴리NOAA 기재 VP의 이러한 현탁액의 제조에 관한 것이다. 이들 신규의 VP는 자발적으로, 계면 활성제 또는 유기 용매의 도움 없이 안정한 수성 현탁액을 형성한다. 또한, 본 발명은 건조형의 VP, 이들의 제조 방법 및 활성 성분과 결합한 이들 VP를 포함하는 의약 조성물 (건조형 또는 현탁액형)에 관한 것이다.
따라서, 의학적 활성 성분의 벡터화용으로, 비록 매우 많은 기술적인 해법이 종래 기술에서 개발되고 제안되어 있지만, 모든 요건에 대한 해답을 얻기는 어렵고, 개선이 필요하다. 더 구체적으로, 본 발명은 활성 성분과 가역적으로 결합할 수 있는 콜로이드성 벡터화 나노 입자 또는 마이크로 입자로 전환될 수 있는, 공지의 생분해성 폴리아미노산에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서, 본 발명의 필수적인 목적 중의 하나는 넓은 pH 범위에 걸쳐서 가용성이고, 직쇄 또는 분지형이며, 필수적으로 중성 양친매성인 신규의 공중합아미노산을 제공하는 것이다. 이들 중합체는 치료 단백질 등의 활성 성분의 벡터화의 측면에서, 전술한 특허 또는 특허 출원에서 기재된 것에 비하여 개선을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 필수적인 목적 중의 하나는, 이들 중합체는 AP의 벡터화용으로 사용될 수 있어야만 하고, 모든 상세 사항, 특히
ㅇ 다음의 능력, 즉
■ 안정한 수성 콜로이드 현탁액을 쉽고 경제적으로 형성하는 능력,
■ 많은 활성 성분과 용이하게 결합하는 능력,
■ 생체 내에서 이들 활성 성분을 방출하는 능력,
ㅇ 생체 적합성
ㅇ 생분해성
ㅇ 가수 분해에 대한 안정성
이 최적으로 충족되도록 하여야 한다.
무엇보다도, 이러한 목적은 다수의 펜던트(pendent)와, 동일하거나 상이한 소수성기 (HG)들을 포함하는 코폴리히드록시알킬글루타민과 우선적으로 관련이 있는 본 발명에 의해 달성된다.
본 발명에 있어서, "다수"라는 용어는 코폴리히드록시알킬글루타민이 평균적으로 분자당 2개 이상의 펜던트 HG를 포함한다는 것을 의미한다. 본 발명에서, 코폴리히드록시알킬글루타민은, 펜던트 HG 이외에 공중합체 사슬의 말단 중 적어도 1개에 부착된 HG를 함유할 수 있다.
본 발명의 양호한 하나의 실시 상태에 의하면, 이러한 코폴리히드록시알킬글루타민은 평균적으로 공중합체 사슬마다 3개 이상의 소수성기 (HG)를 포함한다.
또한, 코폴리히드록시알킬글루타민은 히드록시알킬아민기를 함유한다. 이러한 히드록시알킬아민기는 좋기로는 아미드 결합을 통해 공중합체와 결합된다.
확실하게, 본 출원인은 다수의 소수성기로 관능화시키고, 안정한 콜로이드계를 형성할 수 있는 "필수적으로 중성인" 폴리히드록시알킬글루타민 기재의 신규의 공중합체군을 개발하였다. 콜로이드 표면에서 음이온성 전하의 수를 변화시키는 능력이 특히 단백질 및/또는 살아 있는 세포와 이들의 상호 작용을 변화시키는 것을 가능하게 하므로, 이들의 생체 이용율(利用率)을 변화시키는 것을 가능하게 한다 (예컨대, 논문, Furumoto et al. J. Controlled Release 2004, 97, 133-141 참조).
이들 신규의 중합체는 단백질의 벡터화용으로 특히 적합하다는 것이 증명되었다. 더욱이, 이들은 효소의 존재하에서 비독성 이화(異化) 물질/대사 물질 (아미노산)로 쉽게 분해된다.
본 발명의 목적과 본 명세서를 통해서, 1개 이상의 활성 성분과 코폴리히드록시알킬글루타민 사이의 관계를 한정하기 위해서 사용되는 "회합" 및 "회합시키다"라는 용어는, 구체적으로 활성 성분(들)이 코폴리히드록시글루타민(들)과 특히 소수성 상호 작용을 통해 연결되고/연결되거나 코폴리히드록시알킬글루타민(들)에 의해서 캡슐화한다는 것을 의미한다.
글루타메이트 단위(unit)를 관능화시키는 데 사용될 수 있는 히드록시알킬아민기는 서로 동일하거나 상이하고, 예를 들어 다음의 기, 즉 2-히드록시에틸아민, 3-히드록시프로필아민, 2,3-디-히드록시프로필아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 6-히드록시에틸아민 중에서 선택된다.
1개 이상의 소수성기 HG는 소수성기 HG를 코폴리글루타메이트 사슬 (예컨대, 골격(backbone) 코폴리글루타메이트 주쇄)에 연결하기 위한 1개 이상의 스페이서 연결기 (또는 단위) ("스페이서")를 함유하는 소수성 그래프트에 포함되는 것이 유리하다. 이러한 연결기는, 예컨대 1개 이상의 직접적인 공유 결합 및/또는 1개 이상의 아미드 결합 및/또는 1개 이상의 에스테르 결합을 포함하여도 좋다. 예를 들어, 연결기는, 특히 코폴리글루타메이트의 구성 단량체와는 상이한 "아미노산" 단위, 아미노알콜 유도체, 폴리아민 유도체 (예컨대, 디아민류), 폴리올 유도체 (예컨대, 디올류) 및 히드록시산 유도체를 포함하는 군에 속하는 종류이어도 좋다.
코폴리글루타메이트 또는 폴리알킬글루타민 사슬에 HG를 그래프트시키는 것이, 코폴리글루타메이트 또는 코폴리히드록시알킬글루타민 사슬에 결합할 수 있는 HG 전구체를 사용하여 수행될 수 있다.
HG 전구체는 실제적으로는 알콜류와 아민류를 이에 한정됨이 없이 포함하는 기가 당업자에 의해 용이하게 관능화될 수 있기 때문에, 이들 중에서 선택된다. HG를 그래프트시키는 것은 아래의 본 발명에 따른 변형된 폴리아미노산의 생산 공정의 설명에서 더 상세하게 설명된다.
한 가지 양호한 특징에 따르면, 소수성 그래프트의 소수성기 HG는 8∼30개의 탄소 원자를 함유한다.
→ 이들 소수성기 HG는,
· 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하여도 좋은 직쇄 또는 분지형 C8∼C30 알킬기와,
· 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하여도 좋은 C8∼C30 알킬아릴 또는 아릴알킬기와,
· 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하여도 좋은 C8∼C30 (폴리)시클릭기 중에서 유리하게 그리고 신중하게 선택된다.
HG 소수성 그래프트와 함께 형성하는 연결기는 2가, 3가 또는 4가 (또는 5가 및 그 이상)이어도 좋다. 2가 연결기의 경우, 소수성 그래프트는 단지 1개의 HG기를 포함하는 반면, 3가 연결기는 소수성 그래프트에 두 갈래의 성질을 준다. 즉, 상기 그래프트는 2개의 HG "발(feet)"을 가진다. 3가 연결기의 예를 들면, 무엇보다도 예컨대 "글루탐산" 등의 "아미노산" 단위, 또는 예컨대 글리세롤 등의 폴리올을 포함한다. 따라서, 두 갈래의 HG를 포함하는 소수성 그래프트의 유리하지만, 비한정적인 2개의 예는 디알킬글리세롤 및 디알킬 글루타메이트이다. 예를 들어, 소수성기 HG는 옥탄올, 도데칸올, 테트라데칸올, 헥사데칸올, 옥타데칸올, 올레일 알코올, 토코페롤 또는 콜레스테롤을 포함하는 군에서 선택되는 기로부터 유도될 수 있다.
본 발명에 따른 코폴리글루타메이트의 골격은 α-L-글루타메이트 및/또는 α-L-글루타믹 단위를 포함하는 것이 좋다.
본 발명에 따른 코폴리히드록시알킬글루타민은 다음의 일반식 (I) 중의 하나에 상응하는 것이 더욱 좋다.
Figure 112007060098251-PCT00001
식 중,
■ A는 독립적으로,
- R2가 H, 직쇄형 C2∼C10 또는 분지형 C3∼C10 알킬, 또는 벤질을 나타내는 것인 NHR2기와,
- 각각 NHR2 및 OR2의 정의에 상응하는 아민 또는 알콜에 의하여 필요에 따라 변형시킨 질소 및 산성 작용기(들)를 통하여 결합된 말단 아미노산 단위를 나타내고,
■ B는, 좋기로는 다음의 라디칼, 즉
-O-, -NH-, -N-(C1∼C5)알킬-, 아미노산 잔기 (좋기로는 천연 아미노산의 아미노산 잔기), 디올, 트리올, 디아민, 트리아민, 아미노 알코올 또는 히드록시산으로서 1∼6개의 탄소 원자를 함유하는 것 중에서 선택되는 것인 2가, 3가 또는 4가 결합기이며,
■ C는 모노, 디 또는 트리히드록시 (C1∼C6) 알킬기, 좋기로는 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 트리스히드록시메틸메탄이고,
■ D는 H, 직쇄형 C2∼C10 또는 분지형 C3∼C10 아실기, 또는 피로글루타메이트이고,
■ 소수성기 HG는, 서로 독립적으로,
· 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자 (좋기로는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하여도 좋은 직쇄형 또는 분지형 C8∼C30 알킬,
· 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자 (좋기로는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하여도 좋은 C8∼C30 알킬아릴 또는 아릴알킬, 또는
· 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자 (좋기로는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하여도 좋은 C8∼C30 (폴리)시클릭으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고,
■ R은 H, 또는 좋기로는,
- 금속 양이온, 유리하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘을 포함하는 부분 그룹 중에서 선택되는 것,
- 유기 양이온, 유리하게는
· 아민 기재 양이온,
· 올리고아민 기재 양이온,
· 폴리아민 기재 양이온 (폴리에틸렌이민이 특히 양호함),
· 아미노산 기재 양이온, 유리하게는 리신 또는 아르기닌 기재의 양이온을 포함하는 클래스 중에서 선택되는 것, 또는
- 양이온성 폴리아미노산, 유리하게는 폴리리신 또는 올리고리신을 포함하는 부분 그룹 중에서 선택되는 것을 포함하는 군에서 선택되는 양이온성 종이며,
■ m, n 및 q는 양의 정수이고,
■ (m)/(m+q+n)는 소수성기 HG의 그래프트된 몰 정도(molar degree of grafting)로서 정의되고, 각 공중합체 사슬이 평균적으로 적어도 3개의 소수성 그래프트를 함유하는 조건에서 0.5∼90 몰%의 범위이며,
■ (m+q+n)는 10∼1,000, 좋기로는 30∼500의 범위이고,
■ (q)/(m+q+n)은 0∼60　mol%의 범위이며,
■ p는 1∼3 범위의 정수이다.
좋기로는, 소수성기 HG는 무작위로 분포된다.
본 발명에 따른 코폴리히드록시알킬글루타민의 소수성 단위로 그래프트된 몰 정도는, 각 중합체 사슬이 평균적으로 3개 이상의 소수성 그래프트를 함유하는 조건하에서 2%∼100%, 좋기로는 5%∼50%인 것이 더욱 양호하다.
본 발명에 따른 코폴리히드록시알킬글루타민의 (q)/(m+q+n) 비율은 이들이 카르복실릭 또는 카르복실레이트 작용기를 0∼약 60 몰% 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 주목할만한 특징에 따르면, 본 발명에 따른 중합체는 몰질량이 2,000∼200,000 g/몰, 좋기로는 5,000∼100,000 g/몰이다.
하나의 변형예에 따르면, 본 발명에 따른 코폴리히드록시알킬글루타민은 글루타메이트 단위에 연결된 폴리알킬렌 (좋기로는 에틸렌) 글리콜형의 1개 이상의 그래프트를 함유할 수 있다.
당연히, 본 발명은 또한 상기 정의된 변형된 폴리아미노산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 코폴리히드록시알킬글루타민은 소수성기의 성질 및 코폴리글루타메이트의 중합 정도에 따라서, 몇 가지 방식으로 사용될 수 있다는 점이 매우 주목할 만하다.
본 발명이 목적하는 다양한 형태의 활성 성분의 캡슐화용 중합체의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 더욱 상세하게는, 예컨대 다음과 같은 특히 적절하게 선택된 참고 문헌에 의해 참조될 수 있다.
" Microspheres , Microcapsules and Liposomes ; vol 　l. Preparation and chemical applications ” Ed. R.　Arshady, Citus Books 1999. ISBN: 0-9532187-1-6.
" Sustained - Release Injectable Products ” Ed. J.　Senior and M.　Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN: 1-57491-101-5.
" Colloidal Drug Delivery Systems”Ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994. ISBN: 0-8247-9214-9.
" Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology ” Ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN: 0-8247-0369-3.
또한, 이러한 코폴리히드록시알킬글루타민은, 공중합체의 길이 (중합 정도) 및 소수성기의 성질에 따라 이들이 pH 7.4의 수중에서 (예를 들면, 인산염 완충제가 있는 경우) 분산되어 공중합체의 농도에 의하여 콜로이드 용액 또는 현탁액 또는 구조화 또는 비구조화 겔을 형성한다는 사실 때문에 매우 유리하다. 더욱이, 코폴리히드록시알킬글루타민 (입자 또는 기타의 형태)은 단백질, 펩티드 또는 소분자 등의 활성 성분과 용이하게 캡슐화 또는 결합할 수 있다. 양호한 제조 방법은 본 출원인의 특허 US-B-6　630　171에 기재된 것으로서, 이는 공중합체를 수중에 분산시키는 공정 및 활성 성분 (AP)의 존재하에 용액을 인큐베이팅하는 공정으로 이루어진다. 그 후 본 발명에 따른 코폴리히드록시알킬글루타민으로 이루어지는 이러한 벡터화 입자의 콜로이드 용액을 0.2 μm 필터로 여과한 후 환자에게 직접적으로 주입한다.
친수성/소수성 비율이 감소하는 경우, 공중합체는 AP를 회합 또는 캡슐화할 수 있는 마이크로 입자를 형성할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 마이크로 입자의 형성은 AP와 중합체를 적절한 유기 용매 중에 함께 용해시킨 후, 그 혼합물을 수중에서 침전시킴으로써 일어날 수 있다. 그 후, 입자를 여과에 의해 회수한 다음, 수중에 다시 분산시킨 후에 경구 투여용 (겔 캡슐의 형태, 콤팩트한 형태 및/또는 코팅된 형태, 또는 그 대신에 오일에 분산된 형태) 또는 비경구 투여용으로 사용할 수 있다.
하나의 변형예에 따르면, 공중합체는 생체 적합성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 에탄올 또는 적절한 오일 예컨대 Myglyol®중에 용해시킨 후, 근육 내 또는 피하 또는 종양 내에 주입될 수 있다. 용매 또는 오일의 분산은 주입 부위에서의 공중합체의 침착(沈着)을 초래하여 침착물을 형성한다.
그 후, 이러한 침착물은 공중합체의 분산 및/또는 침식 및/또는 가수 분해 또는 효소 분해에 의하여 조절된 방출을 제공한다.
본 발명에 따른 중합체의 마이크로캡슐화 형태가 양호하다는 사실과는 독립적으로, 중성 또는 이온화 형태의 본 발명의 공중합체는 단독으로 또는 액체, 고체 또는 겔 조성물 중에서 및 수성 또는 유기 매질 중에서 더 일반적으로 사용될 수 있다.
코폴리글루타민 기재 공중합체가 pH 및 조성물에 따라 중성 (COOH형) 또는 이온화 (COO- 음이온) 중 어느 하나인 카르복실릭 잔기를 함유한다는 것이 이해될 것이다. 수용액 중에서, 반대 양이온은 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘 등의 금속 양이온, 또는 트리에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄 또는 폴리에틸렌이민과 같은 폴리아민 등의 유기 양이온일 수 있다.
본 발명의 공중합체는, 예컨대 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라서 얻는다. 우선, α형의 폴리아미노산을 얻기 위한 가장 일반적인 기술은, 예컨대 논문 ("Biopolymers", 1976, 15, 1869) 및 문헌 (H.R.　Kricheldorf "alpha - Aminoacid -N-carboxy Anhydride and related Heterocycles" Springer Verlag (1987))에 기재된 N-카르복시아미노산 (NCA) 무수물의 중합에 기초하고 있다. NCA 유도체는, 벤질기가 호모중합체 또는 소수성기의 기타의 화학적 관능기에 영향을 주지 않고 선택적으로 가수 분해될 수 있기 때문에, 좋기로는 NCA-Glu-O-Bz (Bz　= 벤질)이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 소정 수의 중합체로서는, 예를 들어 가변 질량의 폴리(α-L-글루타믹), 폴리(α-D-글루타믹), 폴리(α-D,L-글루타메이트) 및 폴리(γ-L-글루타믹) 형태가 시판된다.
좋기로는, 본 발명의 공중합체는 두 가지 경로에 따라 합성된다. 제1 경로에서는, 먼저 히드록시알킬아민 (예컨대, 에탄올아민)기 및 B-HG기 (예컨대, 도데실아민)를 동시에 또는 순차적으로 폴리(L-글루탐산)에 그래프트시킨다. 이러한 반응은 DMF, DMSO 또는 NMP 등의 용매에서 다음의 도해에 따라 일어날 수 있다.
Figure 112007060098251-PCT00002
폴리(L-글루탐산)은 특허 출원 FR-A-2　801　226에 기재된 경로에 따라 합성될 수 있다. HB-HG기가 에스테르 관능기를 통해서 결합된 경우, 알킬아민을 그래프트시키기 전에 카르보디이미드를 사용하는 표준 커플링 반응을 통해서 B-HG기를 먼저 그래프트시키는 것이 더욱 용이하다.
Figure 112007060098251-PCT00003
제2 경로에서는, 폴리(알킬-L-글루타민)을 먼저 문헌 (예컨대, WO-A-02/098 951 참조)에 기재된 경로에 따라 제조하고, 소수성기 HG를 중합체의 알킬아미드의 OH기에 그래프트시킨다.
관능기의 커플링 반응 및 중합 화학은 표준적이고, 당업자에게 잘 공지되어 있다 (예컨대, 전술한 본 출원인의 특허 또는 특허 출원을 참조).
이들 방법은 실시예의 설명을 통해서 보다 명확히 이해될 것이다. 중합 정도가 개시제의 몰비와 단량체의 몰비로서 정의된다는 것이 관찰될 것이다.
중합체의 산 관능기와 소수성 그래프트 HG의 커플링은 커플링제로서 카르보디이미드 및 필요에 따라 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매의 존재하에 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 적합한 용매 중에서 폴리아미노산을 반응시킴으로써 용이하게 수행된다. 예컨대, 카르보디이미드는 디시클로헥실-카르보디이미드 또는 디이소프로필카르보디이미드이다. 클로로포르메이트 등의 커플링 시약이 아미드 결합을 만드는 데에도 역시 사용될 수 있다 (예컨대, 문헌 Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis" Springer Verlag 1984 for examples of coupling agents을 참조). 그래프트되는 정도는 구성 성분 및 시약의 화학량론 또는 반응 시간을 통하여 화학적으로 조절된다. 중합체의 아미노산과 상이한 아미노산으로 관능화한 소수성 그래프트는 표준 펩티드 커플링에 의해 또는 직접적인 산 촉매 축합에 의해 얻는다. 이들 기술은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 1개 이상의 코폴리히드록시알킬글루타민 및 필요에 따라 치료, 화장, 식이요법 또는 식물 보호 활성 성분일 수 있는 1개 이상의 활성 성분을 포함하는 의약, 화장, 식이요법 또는 식물 보호 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 유리한 배열에 따르면, 활성 성분은 1개 (또는 그 이상)의 공유 화학 결합(들) 이외의 1개 이상의 결합으로 변형된 폴리아미노산(들)과 결합된다. 본 발명에 따른 변형된 폴리아미노산과 1개 이상의 AP를 결합시키는 기술은 특히 특허 US-B-6　630　171에 기재되어 있다. 이 기술은 1개 이상의 활성 성분을 벡터화 입자 (VP)를 함유하는 액체 매질 속으로 혼입시켜서, 1개 이상의 활성 성분(들) AP를 함유하거나 또는 이와 결합된 VP의 콜로이드 현탁액을 얻는 것으로 이루어진다.
VP에 의해서 AP를 붙잡도록 하는 이러한 배합은 다음의 방식, 즉
· 수용액 중에 AP를 용해시키고, 이어서 콜로이드 현탁액의 형태 또는 분리된 VP의 형태 (동결건조체(lyophilizate) 또는 침전물) 중의 어느 하나인 VP를 첨가시키는 방식, 또는
· 용액 또는 순수한 상태 또는 예비 배합된 형태 중의 어느 하나인 AP를, 필요에 따라 물 등의 적절한 용매 중에 건조 VP를 분산시킴으로써 미리 제조된 VP 입자의 콜로이드 현탁액에 첨가하는 방식으로 수행될 수 있다.
좋기로는, 활성 성분은 단백질, 당단백질, 1개 이상의 폴리알킬렌 글리콜 사슬에 연결된 단백질 (좋기로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG): "단백질-PEG화 (protein-PEGylated)"), 다당류, 리포당류, 올리고뉴크레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 펩티드이다.
한 가지 변형예에 따르면, 활성 성분은 소수성, 친수성 또는 양친매성 유기 "소"분자이다.
본 명세서에서, "소"분자는 특히 단백질이 아닌 소분자이다.
본 발명에 따른 폴리아미노산과 결합될 수 있는 AP의 예로는, 이들이 (나노 또는 마이크로) 입자의 형태인지 여부를 불문하고,
ㅇ 인슐린, 인터페론, 성장 호르몬, 인터루킨, 에리트로포이에틴 또는 시토카인 등의 단백질,
ㅇ 류프롤리드 또는 시클로스포린 등의 펩티드,
ㅇ 안트라시클린, 탁소이드 또는 캄프토테신 패밀리에 속하는 것 등의 소분자,
ㅇ 이들의 혼합물
을 들 수 있다.
하나의 구체적인 예에 따르면, 본 발명의 조성물은 겔, 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 나노 입자, 마이크로 입자, 임플란트, 분말 또는 필름의 형태이다.
특히 양호한 형태 중의 하나에 따르면, 활성 성분(들) 함유 또는 불함유 조성물은, 수성상 중에서 폴리아미노산의 미셀 및/또는 마이크로 입자 및/또는 나노 입자의 안정한 콜로이드 현탁액이다.
또 다른 구체적인 예에 따르면, 본 발명의 조성물은 생체 적합성 용매 중의 용액 형태이고, 피하, 근육 내 또는 종양 내에 주입될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 제약용인 경우, 경구, 비경구, 비강, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막, 뇌 또는 구강 경로를 통하여 투여될 수 있다.
또한, 조성물이 피하, 근육 또는 종양 내로 주입 가능한, 생체 적합성 용매 또는 용매의 혼합물 중의 용액의 형태인 것을 고려할 수 있다.
또 다른 구체적인 예에 따르면, 조성물은 필요에 따라 pH 및/또는 삼투몰농도(osmolarity)의 조절을 위해 및/또는 안정성의 개선 (항산화제)을 위해 및/또는 항균제로서 부형제를 함유하여도 좋다. 이들 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있다 (문헌; Injectable Drug Development, P.K.　Gupta et　al. Interpharm Press, Denver, Colorado 1999 참조).
또 다른 변형예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 주입 위치에서 침착물을 형성할 수 있도록 배합된다. 예를 들어, 침착은 생체 내에 존재하는 생리학적 단백질에 의해 적어도 부분적으로 기인할 수 있다.
또한 본 발명은,
· 의약품의 활성 성분이 특히 단백질, 당단백질, 1개 이상의 폴리알킬렌 글리콜 사슬에 연결된 단백질 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 연결된 단백질, 이 경우 이를 PEG화 단백질이라고 부름), 펩티드, 다당류, 리포당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친매성 유기 소분자일 수 있는, 특히 경구, 경비, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막 또는 뇌 투여용의 의약품 및/또는
· 영양제 및/또는
· 화장품 또는 식물 보호 제품의
제조에 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 폴리아미노산 및 활성 성분을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은, 상기 정의된 1개 이상의 호모폴리아미노산 및/또는 역시 상기 정의된 조성물 사용하는 것을 필수적으로 포함하는 것을 특징으로 하는,
· 의약품의 활성 성분이 특히 단백질, 당단백질, 1개 이상의 폴리알킬렌 글리콜 사슬에 연결된 단백질 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 연결된 단백질, 이 경우 이를 PEG화 단백질이라고 부름), 펩티드, 다당류, 리포당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친매성 유기 소분자일 수 있는, 특히 경구, 경비, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막 또는 뇌 투여용의 의약품 및/또는
· 영양제 및/또는
· 화장품 또는 식물 보호 제품의
제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 경구, 비경구, 경비, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막, 뇌 또는 구강 경로를 통하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 필수적으로 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 특정 변형예에 따르면, 이러한 치료 방법은 상기 조성물을 생체적합성 용매 중의 용액의 형태로 사용하여, 이를 피하, 근육 또는 종양 내에, 좋기로는 주입 부위에서 침착물을 형성하도록 주입하는 것을 필수적으로 포함한다.
본 발명의 중합체의 합성, 이들의 AP 벡터화계 (안정한 수성 콜로이드 현탁액)로의 전환 및 이러한 벡터화계가 단백질과 결합하여 의약 조성물을 만드는 능력의 증명을 설명하는 다음의 실시예로부터, 본 발명은 더욱 명백하게 이해될 것이고, 본 발명의 이점 및 실행 변형예가 더욱 명백하게 나타날 것이다.
실시예 1: 중합체 (1), pHEG C12 의 합성
Figure 112007060098251-PCT00004
기호 및 기: m = 102, n = 18, L = COC11H23 (라우릴)
중합도 (DP)가 120인 폴리(글루탐산) 5 g을 250 ml 3목 둥근 바닥 플라스크에서, DMF 77 ml 중에 80℃로 가열하여 용해시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 6.35 g과 이어서 N-메틸모르폴린 5.33 g을 이 용액에 첨가하고, -15℃까지 냉각시켰다. 온도를 0℃까지 상승시키면서, 반응 매질을 15분 동안 교반하였다. 반응 매질을 다시 -15℃로 냉각시킨 후, DMF 중의 2-아미노에틸 라우레이트의 토실 염 용액 (25 ml 중에 2.58 g)을 첨가하였다. 온도를 0℃까지 상승시키면서, 반응 매질을 30분 동안 교반하였다. 반응 매질을 다시 -15℃로 냉각시킨 후, 에탄올아민 9.5 g을 첨가하였다. 1.5 시간에 걸쳐서 온도를 실온으로 상승시켰다. 이 시간 후에, 반응 매질을 물 920 ml 중에서 희석한 후, 5 부피의 염수 (0.9% NaCl) 및 8 부피의 물에 대해서 정용여과(diafiltration)를 수행하였다. 그 후, 중합체 용액을 냉동시키고 동결 건조시켰다. 중합체 (2)를 5.2 g 얻었다. 즉, 수율은 68%이었다. TFA-d 중에서 H1 NMR에 의하여 측정된 C12 그래프트의 백분율은 14.4%이었다. TFA-d 중에서 H1 NMR에 의하여 측정된 히드록시에틸글루타민의 백분율은 86.0%이었다. Mn (GPC NMP에 의해 측정됨)은 PMMA 등가량으로서 22.7 kg/몰이었다.
실시예 2: 중합체 (2), pHEG T의 합성
Figure 112007060098251-PCT00005
기호 및 기: m = 211, n = 9, T = D,L-α-토코페롤 (T)
중합도 (DP)가 220이고, 합성 α-토코페롤로 무작위적으로 4 몰% 그래프트된 폴리(글루탐산) 5 g (WO-A-03/104　303에 기재된 방법으로 얻음)을 250 ml 3목 둥근 바닥 플라스크에서, DMF 77 ml 중에 80℃로 가열하여 용해시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 5.3 ml와 N-메틸모르폴린 4.5 ml를 이 용액에 첨가하고, 0℃까지 냉각시켰다. 반응 매질을 15분 동안 교반한 후, 에탄올아민 8.3 ml를 첨가하였다. 온도를 5분 동안 0℃에서 유지시킨 다음 실온으로 상승시키고, 매질을 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 매질을 1N HCl 2 ml로 억제(quench)시킨 후, 물 600 ml 중에서 희석하고, 이어서 1 부피의 염수 (0.9% NaCl) 및 3 부피의 물에 대해서 투석하였다 (1 kD 튜브). 그 후, 중합체 용액을 냉동시키고 동결 건조시켰다. 중합체 (3)을 6.1 g 얻었다. 즉, 수율은 96%이었다. TFA-d 중에서 H1 NMR에 의하여 측정된 토코페롤의 백분율은 4.5%이었다. TFA-d 중에서 H1 NMR에 의하여 측정된 히드록시에틸글루타민의 백분율은 95%이었다. Mn (GPC NMP에 의해 측정됨)은 PMMA 등가량으로서 116 kg/몰이었다.
실시예 3: 중합체 C1 , PHEG - 디스테아릴아민의 합성
비교 중합체 C1을 특허 출원 WO-A-02/098 952의 실시예 4에 따라 합성하였다. 이 중합체는 40개의 폴리히드록시에틸글루타민 단위로 이루어진 사슬의 말단에 디스테아릴아민기를 함유한다.
실시예 4: 인슐린과의 결합의 연구
pH 7.4에서 1 밀리리터에 대하여 중합체 10 mg 및 인슐린 200 IU (7.4 mg)를 함유하는 수용액을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 인규베이트하고, 한외여과에 의하여 유리 인슐린을 회합된 인슐린으로부터 분리하였다 (100 kDa에서의 역치(threshold), 18℃ 10,000×G에서 15분). 이어서, 여과물로부터 회수한 유리 인슐린을 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)로 분석하여, 회합된 인슐린의 양을 도출하였다. 그 결과를 다음의 표 1에 나타낸다.
중합체 회합 %
1 96
2 98
C1 81
결과는 본 발명의 중합체는 인슐린과 강하게 회합하여 크기가 100 kDa을 초과하는 콜로이드 현탁액을 제공할 수 있고, 인슐린과의 회합 정도가 매우 높다는 것을 증명한다. 사슬 말단에 소수성 디스테아릴기를 가진 중합체 C1은 덜 효과적이다. 이들 중합체의 회합 능력은 벡터화제로서의 사용을 적합하도록 만든다.
실시예 5: pH 의 함수로서 중합체의 가용성( solubility )
중합체 2의 가용성를 참조 중합체, 즉 특허 출원 WO-A-03/104　303에 기재된 바와 같이하여 합성한, 약 5 몰%의 α-토코페롤로 그래프트된 나트륨 폴리글루타메이트 (중합체 C2)의 가용성과 비교하였다. 결과는 다음과 같다.
20 mg/ml에서 중합체 pH 7.4에서 가용성 pH<5에서 가용성
참조 중합체 C2 예 아니오
중합체 2 예 예
중합체 2의 가용성은 넓은 pH 범위에 걸친다는 것이 나타난다.

Claims (22)

  1. 다수의 펜던트기와, 동일하거나 상이한 소수성기 (HG)를 포함하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  2. 제1항에 있어서, 평균적으로 공중합체 사슬마다 3개 이상의 소수성기 (HG)를 포함하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 좋기로는 다음의 기, 즉 2-히드록시에틸아민, 3-히드록시프로필아민, 2,3-디-히드록시프로필아민, 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄 및 6-히드록시헥실아민 중에서 선택되는 것인, 동일하거나 상이한 히드록시알킬아민기를 포함하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소수성기 (HG)는 8∼30개의 탄소 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  5. 제4항에 있어서, 상기 소수성기 HG는,
    · 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하여도 좋은 직쇄 또는 분지형 C8∼C30 알킬기,
    · 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하여도 좋은 C8∼C30 알킬아릴 또는 아릴알킬기,
    · 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하여도 좋은 C8∼C30 (폴리)시클릭기를 포함하는 기를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1개 이상의 상기 소수성기 HG는 옥타놀, 도데카놀, 테트라데카놀, 헥사데카놀, 옥타데카놀, 올레일 알코올, 토코페롤 또는 콜레스테롤을 포함하는 군에서 선택되는 전구체로 출발하여, 그래프트시킴으로써 얻는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, α-L-글루타메이트 단위 및/또는 α-L-글루타믹 단위를 포함하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음의 일반식 (I)의 하나에 상응하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시글루타민.
    Figure 112007060098251-PCT00006
    (I)
    식 중,
    ■ A는 독립적으로,
    - R2가 H, 직쇄형 C2∼C10 또는 분지형 C3∼C10 알킬, 또는 벤질을 나타내는 것인 NHR2기와,
    - 각각 NHR2 및 OR2의 정의에 상응하는 아민 또는 알콜에 의하여 필요에 따라 변형시킨 질소 및 산성 작용기(들)를 통하여 결합된 말단 아미노산 단위를 나타내고,
    ■ B는, 좋기로는 다음의 라디칼, 즉
    -O-, -NH-, -N-(C1∼C5)알킬-, 아미노산 잔기 (좋기로는 천연 아미노산의 아미노산 잔기), 디올, 트리올, 디아민, 트리아민, 아미노 알코올 또는 히드록시산으로서 1∼6개의 탄소 원자를 함유하는 것 중에서 선택되는 것인 2가, 3가 또는 4가 결합기이며,
    ■ C는 모노, 디 또는 트리히드록시(C1∼C6)알킬기, 좋기로는 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 트리스히드록시메틸메탄이고,
    ■ D는 H, 직쇄형 C2∼C10 또는 분지형 C3∼C10 아실기, 또는 피로글루타메이트이고,
    ■ 소수성기 HG는, 서로 독립적으로,
    · 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자 (좋기로는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하여도 좋은 직쇄형 또는 분지형 C8∼C30 알킬 라디칼,
    · 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자 (좋기로는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하여도 좋은 C8∼C30 알킬아릴 또는 아릴알킬 라디칼, 또는
    · 1개 이상의 불포화 및/또는 1개 이상의 헤테로 원자 (좋기로는 O 및/또는 N 및/또는 S)를 함유하여도 좋은 C8∼C30 (폴리)시클릭 라디칼 중에서 선택되는 라디칼을 나타내고,
    ■ R은 H, 또는 좋기로는,
    - 금속 양이온, 유리하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘을 포함하는 부분군(群) 중에서 선택되는 것,
    - 유기 양이온, 유리하게는
    · 아민 기재 양이온,
    · 올리고아민 기재 양이온,
    · 폴리아민 기재 양이온 (폴리에틸렌이민이 특히 양호함),
    · 아미노산 기재 양이온, 유리하게는 리신 또는 아르기닌 기재의 양이온을 포함하는 클래스 중에서 선택되는 것, 또는
    - 양이온성 폴리아미노산, 유리하게는 폴리리신 또는 올리고리신을 포함하 는 부분군 중에서 선택되는 것을 포함하는 군에서 선택되는 양이온성 종이며,
    ■ m, n 및 q는 양의 정수이고,
    ■ (m)/(m+q+n)는 소수성기 HG의 그래프트된 몰 정도로서 정의되고, 각 공중합체 사슬이 평균적으로 적어도 3개의 소수성 그래프트를 함유하는 조건에서 0.5∼90 몰%의 범위이며,
    ■ (m+q+n)는 10∼1,000, 좋기로는 30∼500의 범위이고,
    ■ (q)/(m+q+n)은 0∼60　mol%의 범위이며,
    ■ p는 1∼3 범위의 정수이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소수성기 HG는 무작위로 분포되는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 몰 질량이 2,000∼200,000 g/mol, 좋기로는 5,000∼100,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 글루타메이트 단위와 결합된 폴리알킬렌 (좋기로는 에틸렌) 글리콜형의 적어도 하나의 그래프트를 함유하는 것을 특징으로 하는 코폴리히드록시알킬글루타민.
  12. 제1항 내지 제11항 기재의 코폴리히드록시알킬글루타민을 1개 이상 포함하는 의약 조성물, 화장품 조성물, 식이요법 조성물 또는 식물 보호 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1개 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 활성 성분이, 1개 (또는 그 이상)의 공유 화학 결합(들) 이외의, 1개 이상의 결합을 통해 코폴리히드록시알킬글루타민(들)과 결합되는 것을 특징으로 하는, 특히 제13항에 있어서의 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 단백질, 글리코단백질, 1개 이상의 폴리알킬렌 글리콜 사슬과 결합된 단백질, 다당류, 리포당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 소수성, 친수성 또는 양친매성의 유기 소분자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구, 비경구, 경비, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막, 뇌 또는 구강 경로를 통하여 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 겔, 용액, 에멀젼, 미셀, 나노 입자, 마이크로 입자, 분말 또는 필름의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수성상 중 코폴리히드록시알킬글루타민의 미셀 및/또는 마이크로 입자 및/또는 나노 입자의 콜로이드 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생체 적합성 용매 중의 용액의 형태이고, 피하, 근육 내 또는 종양 내에 주입될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 주입된 자리에서 침착물을 생성할 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 의약품의 활성 성분이 특히 단백질, 글리코단백질, 1개 이상의 폴리알킬렌 글리콜 사슬과 결합된 단백질, 펩티드, 다당류, 리포당류, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 소수성, 친수성 또는 양친매성의 유기 소분자일 수 있고, 특히 경구, 경비, 질, 안구, 피하, 정맥, 근육, 피부, 복막 또는 뇌 투여용인 의약품 및/또는
    영양제 및/또는
    화장품 또는 식물 보호 제품의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항 기재의 1개 이상의 코폴리히드록시알킬글루타민 및/또는 제12항 내지 제21항 중 어느 하나의 항 기재의 조성물을 사용하는 것을 필수적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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