CA2596147A1 - Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques - Google Patents
Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne des nouveaux matériaux à base de polyaminoacides modifiés, biodégradables, utiles notamment pour la vectorisation de principe(s) actif(s) (PA). L'invention vise aussi de nouvelles compositions pharmaceutiques, cosmétiques, diététiques ou phytosanitaires à base de ces polyaminoacides. Le but de l'invention est de fournir une nouvelle matière première polymère, susceptible d'être utilisée pour la vectorisation de PA et permettant de satisfaire de manière optimale à toutes les spécifications requises en l'espèce : biocompatibilité, biodégradabilité, aptitude à s'associer facilement avec de nombreux principe s actifs ou à les solubiliser, et à libérer ces principes actifs in vivo. Ce b ut est atteint par la présente invention qui concerne des nouveaux copolyhydroxyalkylglutamines, comprenant des unités glutamines et éventuellement des unités glutamates, et qui sont porteuses de groupements hydrophobes comportant de 8 à 30 atomes de carbone. Ces copolyhydroxyalkylglutamines sont amphiphiles et sont aptes à se transformer aisément et économiquement en particules de vectorisation de principes actif s, ces particules étant elles même propres à former des suspensions colloïdales aqueuses stables.
Description
COPOLYHYDROXYALKYLGLUTAMINES FONCTIONNALISES PAR DES
GROUPEMENTS HYDROPHOBES ET LEURS APPLICATIONS NOTAMMENT
THERAPEUTIQUES
La présente invention concerne des nouveaux matériaux biodégradables à base de copolyaminoacides, utiles notamment pour la vectorisation de principe(s) actif(s) (PA).
L'invention vise aussi de nouvelles compositions pharmaceutiques, cosmétiques, diététiques ou phytosanitaires à base de ces polyaminoacides modifiés. Ces compositions peuvent être du type de celles permettant la vectorisation de PA et se présentant, de préférence, sous forme d'émulsions, de micelles, de particules, de gels, d'implants ou de films.
Les PA considérés sont, avantageusement, des composés biologiquement actifs et qui peuvent être administrés à un organisme animal ou humain par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale, buccale, etc.
Les PA plus particulièrement, mais non limitativement, concernés par l'invention sont des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligo ou des polynucléotides, et des molécules organiques. Mais il peut aussi s'agir de produits cosmétiques ou de produits phytosanitaires, tels que des herbicides, des insecticides, des fongicides, etc.
Dans le domaine de la vectorisation des principes actifs notamment médicamenteux, il existe un besoin, dans beaucoup de cas :
= de les protéger contre la dégradation (hydrolyse, précipitation sur site, digestion enzymatique etc..) jusqu'à ce qu'ils atteignent leur site d'action, = et/ou de contrôler leur vitesse de libération afin de maintenir un niveau thérapeutique sur une durée définie, soit = et/ou de les véhiculer (en les protégeant) au site d'action.
A ces fins, plusieurs types de polymères ont été étudiés et certains sont même disponibles commercialement. On peut citer, par exemple, les polymères du type polylactique, polylactique-glycolique, polyoxyéthylène-oxypropylène, polyaminoacide ou encore polysaccharide. Ces polymères constituent des matières premières permettant de fabriquer, par exemple, des implants massiques, des microparticules, des nanoparticules, des vésicules, des micelles ou des gels. Outre le fait que ces polymères doivent être adaptés à la fabrication de tels systèmes, ils doivent également être biocompatibles, non-toxiques, non-immunogènes, économiques et ils doivent pouvoir être facilement
GROUPEMENTS HYDROPHOBES ET LEURS APPLICATIONS NOTAMMENT
THERAPEUTIQUES
La présente invention concerne des nouveaux matériaux biodégradables à base de copolyaminoacides, utiles notamment pour la vectorisation de principe(s) actif(s) (PA).
L'invention vise aussi de nouvelles compositions pharmaceutiques, cosmétiques, diététiques ou phytosanitaires à base de ces polyaminoacides modifiés. Ces compositions peuvent être du type de celles permettant la vectorisation de PA et se présentant, de préférence, sous forme d'émulsions, de micelles, de particules, de gels, d'implants ou de films.
Les PA considérés sont, avantageusement, des composés biologiquement actifs et qui peuvent être administrés à un organisme animal ou humain par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale, buccale, etc.
Les PA plus particulièrement, mais non limitativement, concernés par l'invention sont des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligo ou des polynucléotides, et des molécules organiques. Mais il peut aussi s'agir de produits cosmétiques ou de produits phytosanitaires, tels que des herbicides, des insecticides, des fongicides, etc.
Dans le domaine de la vectorisation des principes actifs notamment médicamenteux, il existe un besoin, dans beaucoup de cas :
= de les protéger contre la dégradation (hydrolyse, précipitation sur site, digestion enzymatique etc..) jusqu'à ce qu'ils atteignent leur site d'action, = et/ou de contrôler leur vitesse de libération afin de maintenir un niveau thérapeutique sur une durée définie, soit = et/ou de les véhiculer (en les protégeant) au site d'action.
A ces fins, plusieurs types de polymères ont été étudiés et certains sont même disponibles commercialement. On peut citer, par exemple, les polymères du type polylactique, polylactique-glycolique, polyoxyéthylène-oxypropylène, polyaminoacide ou encore polysaccharide. Ces polymères constituent des matières premières permettant de fabriquer, par exemple, des implants massiques, des microparticules, des nanoparticules, des vésicules, des micelles ou des gels. Outre le fait que ces polymères doivent être adaptés à la fabrication de tels systèmes, ils doivent également être biocompatibles, non-toxiques, non-immunogènes, économiques et ils doivent pouvoir être facilement
2 éliminés du corps et/ou être biodégradables. Sur ce dernier aspect, il est de surcroît essentiel que la biodégradation dans l'organisme génère des produits non-toxiques.
Un autre aspect aussi important dans le développement d'un polymère associatif est sa solubilité dans l'eau. La possibilité de solubiliser une quantité
élevée de polymère permet d'avoir un rapport polymère/principe actif adapté au profil de libération souhaité.
A titre d'illustration de l'art antérieur concernant des polymères employés comme matières premières pour la réalisation de systèmes de vectorisation de PA, divers brevets ou demandes de brevet ou articles scientifiques sont évoqués ci-après.
Le brevet US-B-4,652,441 décrit des microcapsules de polylactide encapsulant l'hormone LH-RH. Ces microcapsules sont produites en préparant une émulsion eau-dans-huile-dans-eau et comprennent une couche interne aqueuse contenant l'hormone, une substance (gélatine) fixant cette dernière, une couche huileuse de polylactide, ainsi qu'une couche externe aqueuse (alcool polyvinylique). La libération du PA peut se faire sur une période de plus de deux semaines après injection sous-cutanée.
Le brevet US-B-6,153,193 décrit des compositions à base de micelles de poly(oxyéthylène)-poly(oxypropylène) amphiphiles, pour la vectorisation d'anti-cancéreux tel que l'adriamycine.
Akiyoshi et al. (J. Controlled Release 1998, 54, 313-320) décrivent des pullulans qui sont rendus hydrophobes par greffage de cholestérol et qui forment des nanoparticules dans l'eau. Ces nanoparticules aptes à se complexer de manière réversible avec l'insuline, forment des suspensions colloïdales stables.
Le brevet US-B-4,351,337 décrit des copolyaminoacides amphiphiles, à base de leucine et de glutamate, utilisables sous forme d'implants ou de microparticules pour la libération contrôlée de principes actifs. La libération de ces derniers peut se faire sur une durée très longue dépendant de la vitesse de dégradation du polymère.
Le brevet US-B-4,888,398 décrit des polymères à base de polyglutamate ou polyaspartate, et éventuellement polyleucine, avec des groupements pendants de type alkyloxycarbonylméthyle, placés de façon aléatoire sur la chaîne polyaminoacide. Ces polyaminoacides, greffés par des groupements latéraux e.g.
méthoxycarbonylméthyle, sont utilisables sous forme d'implants biodégradables contenant un PA à libération prolongée.
Un autre aspect aussi important dans le développement d'un polymère associatif est sa solubilité dans l'eau. La possibilité de solubiliser une quantité
élevée de polymère permet d'avoir un rapport polymère/principe actif adapté au profil de libération souhaité.
A titre d'illustration de l'art antérieur concernant des polymères employés comme matières premières pour la réalisation de systèmes de vectorisation de PA, divers brevets ou demandes de brevet ou articles scientifiques sont évoqués ci-après.
Le brevet US-B-4,652,441 décrit des microcapsules de polylactide encapsulant l'hormone LH-RH. Ces microcapsules sont produites en préparant une émulsion eau-dans-huile-dans-eau et comprennent une couche interne aqueuse contenant l'hormone, une substance (gélatine) fixant cette dernière, une couche huileuse de polylactide, ainsi qu'une couche externe aqueuse (alcool polyvinylique). La libération du PA peut se faire sur une période de plus de deux semaines après injection sous-cutanée.
Le brevet US-B-6,153,193 décrit des compositions à base de micelles de poly(oxyéthylène)-poly(oxypropylène) amphiphiles, pour la vectorisation d'anti-cancéreux tel que l'adriamycine.
Akiyoshi et al. (J. Controlled Release 1998, 54, 313-320) décrivent des pullulans qui sont rendus hydrophobes par greffage de cholestérol et qui forment des nanoparticules dans l'eau. Ces nanoparticules aptes à se complexer de manière réversible avec l'insuline, forment des suspensions colloïdales stables.
Le brevet US-B-4,351,337 décrit des copolyaminoacides amphiphiles, à base de leucine et de glutamate, utilisables sous forme d'implants ou de microparticules pour la libération contrôlée de principes actifs. La libération de ces derniers peut se faire sur une durée très longue dépendant de la vitesse de dégradation du polymère.
Le brevet US-B-4,888,398 décrit des polymères à base de polyglutamate ou polyaspartate, et éventuellement polyleucine, avec des groupements pendants de type alkyloxycarbonylméthyle, placés de façon aléatoire sur la chaîne polyaminoacide. Ces polyaminoacides, greffés par des groupements latéraux e.g.
méthoxycarbonylméthyle, sont utilisables sous forme d'implants biodégradables contenant un PA à libération prolongée.
3 Le brevet US-B-5,904,936 décrit des nanoparticules obtenues à partir d'un polymère bloc polyleucine-polyglutamate, aptes à former des suspensions colloïdales stables et capables de s'associer spontanément avec des protéines biologiquement actives sans les dénaturer. Ces dernières peuvent ensuite être libérées in vivo de manière contrôlée, sur une longue période.
Le brevet US-B-5,449,513 décrit des copolymères bloc amphiphiles comprenant un bloc polyoxyéthylène et un bloc polyaminoacide, par exemple poly(béta-benzyl-L-aspartate). Ces polymères polyoxyéthylène-polybenzylaspartate forment des micelles qui sont aptes à encapsuler des molécules actives hydrophobes telles que l'adryamicine ou l'indométhacine.
La demande de brevet WO-A-99/61512 décrit des polylysines et des polyornithines fonctionnalisées par un groupe hydrophobe (acide palmitique relié à la polylysine ou ornithine) et un groupe hydrophile (polyoxyéthylène). Ces polymères, par exemple la polylysine greffée avec des chaînes polyoxyéthylène et palmitoyle forment, en présence de cholestérol, des vésicules capables d'encapsuler la doxorubicine ou l'ADN.
Ces polymères à base de polylysines sont cationiques en milieu physiologique.
Le brevet US-B-6,630,171 de la demanderesse, décrit des polymères blocs ou aléatoires poly(glutamate de sodium)-poly(glutamate de méthyle, d'éthyle, d'hexadécyle ou de dodécyle), aptes à former des suspensions colloïdales stables et capables de s'associer spontanément avec des protéines biologiquement actives sans les dénaturer. Ces dernières peuvent ensuite être libérées in vivo de manière contrôlée, sur une longue période. Ces copolyaminoacides linéaires amphiphiles sont modifiés par la présence d'une chaîne latérale alkyle hydrophobe. Ces groupements alkyles sont greffés de façon covalente sur le polymère via une fonction ester. Ces polymères sont anioniques en milieu physiologique.
Dans le même domaine, la demanderesse a décrit dans plusieurs demandes de brevets, des polymères à base de polyglutamate (anioniques) avec des concepts apparentés.
La demande WO-A-03/104303 décrit des polyaminoacides anioniques fonctionnalisés par de l'alpha-tocophérol.
La demande WO-A-2004/013206 décrit des polyaminoacides anioniques comportant des groupements hydrophobes et caractérisés en ce que ces groupements sont reliés au polymère par l'intermédiaire d'une rotule contenant deux fonctions amides, et plus précisément via un espaceur de type lysine ou ornithine.
Le brevet US-B-5,449,513 décrit des copolymères bloc amphiphiles comprenant un bloc polyoxyéthylène et un bloc polyaminoacide, par exemple poly(béta-benzyl-L-aspartate). Ces polymères polyoxyéthylène-polybenzylaspartate forment des micelles qui sont aptes à encapsuler des molécules actives hydrophobes telles que l'adryamicine ou l'indométhacine.
La demande de brevet WO-A-99/61512 décrit des polylysines et des polyornithines fonctionnalisées par un groupe hydrophobe (acide palmitique relié à la polylysine ou ornithine) et un groupe hydrophile (polyoxyéthylène). Ces polymères, par exemple la polylysine greffée avec des chaînes polyoxyéthylène et palmitoyle forment, en présence de cholestérol, des vésicules capables d'encapsuler la doxorubicine ou l'ADN.
Ces polymères à base de polylysines sont cationiques en milieu physiologique.
Le brevet US-B-6,630,171 de la demanderesse, décrit des polymères blocs ou aléatoires poly(glutamate de sodium)-poly(glutamate de méthyle, d'éthyle, d'hexadécyle ou de dodécyle), aptes à former des suspensions colloïdales stables et capables de s'associer spontanément avec des protéines biologiquement actives sans les dénaturer. Ces dernières peuvent ensuite être libérées in vivo de manière contrôlée, sur une longue période. Ces copolyaminoacides linéaires amphiphiles sont modifiés par la présence d'une chaîne latérale alkyle hydrophobe. Ces groupements alkyles sont greffés de façon covalente sur le polymère via une fonction ester. Ces polymères sont anioniques en milieu physiologique.
Dans le même domaine, la demanderesse a décrit dans plusieurs demandes de brevets, des polymères à base de polyglutamate (anioniques) avec des concepts apparentés.
La demande WO-A-03/104303 décrit des polyaminoacides anioniques fonctionnalisés par de l'alpha-tocophérol.
La demande WO-A-2004/013206 décrit des polyaminoacides anioniques comportant des groupements hydrophobes et caractérisés en ce que ces groupements sont reliés au polymère par l'intermédiaire d'une rotule contenant deux fonctions amides, et plus précisément via un espaceur de type lysine ou ornithine.
4 PCT/EP2006/050369 La demande WO-A-2004/060968 décrit des polyaminoacides fonctionnalisés par au moins un groupement oligoaminoacide à base de leucine et/ou isoleucine et/ou valine et/ou phénylalanine.
La demande de brevet WO-A-87/03891 décrit des polymères amphiphiles, linéaires, branchés ou en étoile, avec au moins deux groupements hydrophobes liés seulement à leurs extrémités. Cette demande de brevet concerne essentiellement des polymères hydrophiles neutres à base de polyéthylène glycol, comme en témoigne tous les exemples de ce brevet. Or, ce type de polymère n'est pas biodégradable, ce qui constitue un inconvénient majeur.
Les demandes de brevet WO-A-02/098951 et WO-A-02/098952 décrivent des polyalkyleglutamines ayant un ou deux groupements hydrophobes à une extrémité
du polymère. Ces polymères sont aptes à former des liposomes et à encapsuler des petites molécules (principe actif) hydrosolubles.
La demande de brevet WO-A-03/002096 décrit des polyhydroxyéthylaspartamide ayant à la fois une chaîne de polyéthylène-glycol à une extrémité du polymère et des groupements hydrophobes pendants. Ces polymères sont aptes à former des nanoparticles et à encapsuler des principes actifs.
La demande de brevet WO-A-02/28521 décrit une suspension de particules biocompatibles de vectorisation (PV) de principes actifs (PA). Ces PV sont à
base d'un copolymère dibloc polyaminoacide neutre hydrophile (polyAANI) / polyaminoacide neutre hydrophobe (polyAANO), par exemple PoLY[(LEu)-BLOC-(GLN-N-HYDROXYETHYL)]X Çes particules de polyAANUpolyAANO sont aptes à associer en suspension colloïdale à l'état non dissous, au moins un PA et à libérer celui-ci, notamment in vivo, de manière prolongée et/ou retardée. L'invention vise, également, un solide pulvérulent à partir duquel sont issues les PV ainsi que la préparation de ce solide et de cette suspension de PV à base de polyAANI/polyAANO. Ces nouvelles PV forment spontanément et sans l'aide de tensioactifs ou de solvants organiques, des suspensions aqueuses stables. L'invention concerne également les PV sous forme sèche, leur procédé
de préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques (forme sèche ou suspension) comprenant ces PV associés à un principe actif.
Ainsi, même si de très nombreuses solutions techniques sont développées et proposées dans l'art antérieur pour la vectorisation des principes actifs médicamenteux, la réponse à l'ensemble des exigences est difficile à obtenir et demeure perfectible. Plus spécifiquement, l'invention concerne des polyaminoacides biodégradables connus, transformables en nano- ou micro-particules colloïdales de vectorisation aptes à s'associer réversiblement à des principes actifs.
Dans ce contexte, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de fournir de nouveaux copolyaminoacides amphiphiles, linéaires ou branchés et essentiellement neutres, solubles dans une large gamme de pH Ces polymères représentent un perfectionnement par rapport à ceux décrits dans les brevets ou demandes de brevets cités plus haut, en termes de vectorisation d'un principe actif tel qu'une protéine thérapeutique.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est que ces polymères soient aptes à être utilisés pour la vectorisation de PA et permettent de satisfaire de manière optimale à toutes les spécifications du cahier des charges, à savoir notamment :
o capacité :
~ à former aisément et économiquement des suspensions colloïdales aqueuses stables, ~ à s'associer facilement avec de nombreux principes actifs, ~ et à libérer ces principes actifs in vivo, o biocompatibilité, o biodégradabilité, o stabilité à l'hydrolyse.
Cet objectif, parmi d'autres, est atteint par la présente invention qui concerne tout d'abord un copolhydroxyalkylglutamine comprenant une multiplicité de groupements hydrophobes (GH) pendants et identiques ou différents entre eux.
Au sens de l'invention, le terme "multiplicité" signifie que le copolhydroxyalkylglutamine comprend, en moyenne, au moins deux GH pendants par molécule. Il est possible conformément à l'invention que le copolhydroxyalkylglutamine présente, en plus des GH
pendants, des GH fixés sur au moins l'une des extrémités des chaînes de copolymère.
Suivant une modalité préférée de l'invention, ce copolhydroxyalkylglutamine comporte en moyenne au moins 3 groupements hydrophobes (GH) par chaîne copolymère.
Le copolyhydroxyalkylglutamine est également porteur de groupements hydroxyalkylamine. Ces groupements hydroxyalkylamine sont de préférence liés au copolymère par l'intermédiaire d'une liaison amide.
Il est du mérite de la demanderesse d'avoir mis au point une nouvelle famille de copolymères à base de polyhydroxyalkylglutamines "essentiellement neutres" et fonctionnalisés par une multiplicité de groupements hydrophobes et aptes à
former des systèmes colloïdaux stables. La capacité de modifier le nombre de charges anioniques sur la surface d'un colloïde permet de modifier notamment leur interaction avec les protéines et/ou des cellules du vivant, permettant ainsi de faire varier leur biodisposition (voir par exemple l'article de Furumoto et al. J. Controlled Release 2004, 97, 133-141).
Ces nouveaux polymères se sont avérés être particulièrement bien adaptés pour la vectorisation des protéines. De plus, ils sont facilement dégradés, en présence d'enzymes, en catabolites/métabolites non toxiques (acides aminés).
Au sens de l'invention et dans tout le présent exposé, les termes "association" ou "associer" employés pour qualifier les relations entre un ou plusieurs principes actifs et les copolyhydroxyalkylglutamines , signifient en particulier que le ou les principes actifs sont liés au(x) copolyhydroxyalkylglutamine(s) notamment par une interaction hydrophobe, et/ou sont encapsulés par le ou les copolyhydroxyalkylglutamine.
Les groupements hydroxyalkylamine utilisables pour fonctionnaliser les unités glutamates du copolyhydroxyalkylglutamine sont identiques ou différents entre eux et sont par exemple choisis parmi les groupements suivants: le 2-hydroxyéthylamine, le hydroxypropylamine, le 2,3-dihydroxypropylamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et le 6-hydroxyhexylamine.
Avantageusement, au moins l'un des groupements hydrophobes GH est inclus dans un greffon hydrophobe comprenant au moins une rotule (ou motif) d'espacement ("spacer") permettant de relier le groupement hydrophobe GH à une chaîne de copolyglutamates (par exemple une chaîne principale - squelette-copolyglutamates).
Cette rotule peut comprendre, e.g. au moins une liaison covalente directe et/ou au moins une liaison amide et/ou au moins une liaison ester. Par exemple, la rotule peut être du type de celles appartenant au groupe comportant notamment: les unités "acide aminé"
différentes de l'unité monomérique constitutive du copolyglutamates , les dérivés des aminoalcools, les dérivés des polyamines (par exemple les diamines), les dérivés des polyols (par exemple les diols) et les dérivés des hydroxyacides.
Le greffage des GH sur la chaîne copolyglutamates ou polyalkylglutamine peut passer par la mise en oeuvre de précurseurs de GH, aptes à se lier à la chaîne copolyglutamates ou copolyhydroxyalkylglutamines.
Les précurseurs des GH sont, en pratique et sans que cela ne soit limitatif, choisis dans le groupe comprenant les alcools et les amines, ces composés pouvant être fonctionnalisés facilement par l'homme de l'art. Le greffage des GH est explicité plus en détail ci-après dans la description du procédé d'obtention des polyaminoacides modifiés selon l'invention.
Suivant une caractéristique préférée, le groupement hydrophobe GH du greffon hydrophobe comporte de 8 à 30 atomes de carbone.
--> Ces groupements hydrophobes GH sont avantageusement et judicieusement sélectionnés dans le groupe comprenant :
= les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, = les alkylaryles ou arylalkyles en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, = et les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome.
Les rotules formant avec les GH des greffons hydrophobes, peuvent être di-, tri- ou tétravalentes (voire pentavalentes et plus). Dans le cas d'une rotule divalente, le greffon hydrophobe comporte un seul groupement GH, tandis qu'une rotule trivalente confère au greffon hydrophobe un caractère bifide, c'est à dire que le greffon présente deux "pattes"
GH. A titre d'exemple de rotule trivalente on peut citer, entre autres, des unités "acide aminé", par exemple "acide glutamique" ou des restes polyols, par exemple glycérol.
Ainsi, deux exemples avantageux mais non limitatifs de greffons hydrophobes comprenant des GH bifides sont les dialkyles glycérol et les dialkyles glutamate.
Les groupements hydrophobes GH peuvent être, par exemple, dérivés de groupements choisis dans le groupe comprenant :
l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'héxadécanol, l'octadécanol, l'oleylalcool, le tocophérol ou le cholestérol.
De préférence, le squelette du copolyglutamate selon la présente invention comprend des unités d'alpha-L-glutamate et/ou d'alpha-L-glutamique.
De manière plus préférée encore, les copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention répondent à l'une des formules générales (I) suivantes:
C
O NH
O
N O N -~J A m î
N n H
O
O B O O
(GH) p dans laquelle :
~ A représente indépendamment :
- Un groupement NHR2 dans laquelle R2 représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C 10 ou ramifié en C3 à C 10 ou un benzyle, - Une unité acide aminé terminale liée par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifié par une amine ou un alcool répondant aux définitions NHR2 et OR2 respectivement.
~ B est un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants:
-0-, -NH-, -N-alkyle- (C1 à C5), un résidu d'acide aminé (de préférence naturel), un diol, un triol, une diamine, une triamine, un aminoalcool ou un hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ~ C est un groupement mono, di ou trihydroxy(C1 à C6)alkyl, de préférence l'hydroxyéthyle, l'hydroxy-propyle ou le trishydroxyméthylméthane.
~ D représente un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à
C 10, ou un pyroglutamate;
~ Les groupements hydrophobes GH représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi:
= Les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou = Les alkylaryles ou arylalkyle en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence 0 et/ou N et/ou S), ou = Les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S);
~ R représente un H ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant :
- les cations métalliques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant : le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ;
- les cations organiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant :
= les cations à base d'amine, = les cations à base d'oligoamine, = les cations à base de polyamine (la polyéthylèneimine étant particulièrement préférée), = les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, - ou les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine;
~ m, n et q sont des entiers positifs;
~(m)/(m+q+n) est défini comme le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes GH et varie de 0,5 à 90 % molaire sous condition que chaque chaîne de copolymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes;
~(m+q+n) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500;
~(q)/(m+q+n) varie de 0 à 60 % molaire ;
~ p est un entier variant de 1 à 3.
De préférence, les groupements hydrophobes GH sont disposés de façon aléatoire.
Il est par ailleurs préférable que le taux de greffage molaire en motif hydrophobe des copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention, soit compris entre 2 et 100 %, et de préférence entre 5 et 50 % sous condition que chaque chaîne de polymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes.
Le rapport (q)/(m+q+n) des copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention signifient qu'ils peuvent contenir de 0 à environ 60 % molaire de fonctions carboxyliques ou carboxylates.
Selon une autre caractéristique remarquable de l'invention, les polymères selon l'invention ont une masse molaire qui se situe entre 2 000 et 200 000 g/mole, et de préférence entre 5 000 et 100 000 g/mole.
Suivant une variante le copolyhydroxyalkylglutamine selon l'invention peut être porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène (de préférence éthylène)glycol lié à
une unité glutamate.
Naturellement, l'invention couvre également des mélanges de polyaminoacides modifiés tels que définis ci-dessus.
De manière remarquable, les copolyhydroxyalkylglutamines de l'invention sont susceptibles d'être utilisés de plusieurs façons selon la nature des groupements hydrophobes et le degré de polymérisation du copolyglutamate. Les méthodes de mise en forme d'un polymère pour l'encapsulation d'un principe actif sous les diverses formes visées par l'invention sont connues de l'homme de l'art. Pour plus de détails, on peut se référer, par exemple à ces quelques références particulièrement pertinentes :
"Microspheres, Microcapsules and Liposomes ; vol 1. Preparation and chemical applications" Ed. R. Arshady, Citus Books 1999. ISBN : 0-9532187-1-6.
"Sustained-Release Injectable Products" Ed. J. Senior et M. Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN : 1-57491-101-5.
"Colloidal Drug Delivery Systems" Ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994.
ISBN :
0-8247-9214-9.
"Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology" Ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN : 0-8247-0369-3.
Ces copolyhydroxyalkylglutamines sont en outre extrêmement intéressants du fait que, selon la longueur du copolymère (degré de polymérisation) et la nature des groupements hydrophobes, ils se dispersent dans l'eau à pH 7,4 (par exemple avec un tampon phosphate) pour donner des solutions ou des suspensions colloïdales ou des gels structurés ou non, en fonction de la concentration en copolymères. De plus, les copolyhydroxyalkylglutamines (sous forme de particules ou non), peuvent encapsuler ou s'associer aisément avec des principes actifs tels que des protéines, peptides ou petites molécules. La mise en forme préférée est celle décrite dans le brevet US-B-6,630,171 de la demanderesse et qui consiste à disperser le copolymère dans l'eau et à
incuber la solution en présence d'un principe actif (PA). Cette solution colloïdale de particules de vectorisation constituées des copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention, peut ensuite être filtrée sous 0,2 m puis directement injectée à un patient.
Quand le rapport hydrophile/hydrophobe diminue, le copolymère peut alors former des microparticules capables d'associer ou d'encapsuler des PA. Dans ce contexte, la mise en forme des microparticules peut se faire en co-solubilisant le PA et le polymère dans un solvant organique approprié puis le mélange précipité dans l'eau. Les particules sont ensuite récupérées par filtration et peuvent ensuite être utilisées pour une administration par voie orale (sous forme de gélule, sous forme compactée et/ou enrobée ou bien encore sous forme dispersée dans une huile) ou par voie parentérale après redispersion dans l'eau.
Selon une variante, le copolymère peut être solubilisé dans un solvant biocompatible tel que la N-méthylpyrrolidone l'éthanol ou une huile appropriée telle que le Mygliol puis injecté en intramusculaire ou sous-cutanée ou dans une tumeur. La diffusion du solvant ou de l'huile conduit à la précipitation du copolymère sur le site d'injection et forme ainsi un dépôt. Ces dépôts assurent ensuite une libération contrôlée par diffusion et/ou par érosion et/ou par dégradation hydrolytique ou enzymatique du copolymère.
Indépendamment du fait que la forme microparticulaire du polymère selon l'invention est préférée, les copolymères de l'invention, sous forme neutre ou ionisée, sont de façon plus générale, utilisables seuls ou dans une composition liquide, solide ou gel et dans un milieu aqueux ou organique.
Il convient de comprendre que le copolymère à base de copolyglutamines contenant des fonctions résiduelles carboxyliques, sont soit neutres (forme COOH), soit ionisées (anion COO-), selon le pH et la composition. En solution aqueuse, le contre-cation peut être un cation métallique tel que le sodium, le calcium ou le magnésium, ou un cation organique tel que la triéthanolamine, la tris(hydroxyméthyl)-aminométhane ou une polyamine tel que la polyéthylèneimine.
Les copolymères de l'invention sont par exemple obtenus par des méthodes connues de l'homme de l'art. Tout d'abord, rappelons que pour l'obtention de polyaminoacide de type alpha, la technique la plus courante est basée sur la polymérisation d'anhydrides de N-carboxy-aminoacides (NCA), décrites, par exemple, dans l'article "Biopolymers, 1976, 15, 1869 et dans l'ouvrage de H.R.
Kricheldorf "alpha-Aminoacid-N-carboxy Anhydride and related Heterocycles" Springer Verlag (1987). Le dérivé de NCA est de préférence NCA-Glu-O-Bz (Bz = Benzyle), car le groupement benzyle peut être sélectivement hydrolysé sans toucher d'autres fonctions chimiques des homopolymères ou du groupement hydrophobe.
Un certain nombre de polymères utilisables selon l'invention, par exemple, de type poly(alpha-L-glutamique), poly(alpha-D-glutamique), poly(alpha-D,L-glutamate) et poly(gamma-L-glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement.
De préférence, on synthétise les copolymères de l'invention selon 2 voies.
Dans la première; on greffe tout d'abord simultanément ou en séquence le groupement hydroxyalkylamine (par exemple l'éthanolamine) et le groupement B-GH (par exemple le dodecylamine) sur un poly(acide-L-glutamique). Cette réaction peut se faire dans un solvant tel que le DMF, le DMSO ou la NMP selon le schéma suivant.
o c i o N H O NH
q ~pD
~ H~ HB-GH, NHz C
A N lp D O H
~N~ N ],D
~o O O A H Jn O
O OH O
O B
GH
Le poly(acide-L-glutamique) peut être synthétisé selon la voie décrite dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. Dans le cas où le groupement HB-GH est lié via une fonction ester, il est plus aisé de greffer d'abord le groupement B-GH par une réaction de couplage classique en utilisant un carbodiimide avant de greffer l'alkylamine.
c O OH o O NH
O HB-GH J
Carbiimide ND D
A D
N A H A N m H"J
O
0 OH HB-GH, NH2-C
O B
O B
GH
GH
Dans la deuxième, on réalise d'abord un poly(alkyl-L-glutamine) selon une voie décrite dans la littérature (voir par exemple WO-A-02/098951) et on greffe le groupement hydrophobe GH sur les groupements OH de l'alkylamide du polymère.
La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques est bien connue de l'homme de l'art (voir par exemples les brevets ou demandes de brevet de la demanderesse cités précédemment).
Ces méthodes seront mieux comprises à travers la description des exemples.
Il doit être observé que le degré de polymérisation est défini par le rapport molaire de l'initiateur sur celle du monomère.
Le couplage du greffon hydrophobe à GH avec une fonction acide du polymère est réalisé
aisément par réaction du polyaminoacide en présence d'un carbodiimide comme agent de couplage et optionnellement, un catalyseur tel que le 4-diméthylaminopyridine et dans un solvant approprié tel que la diméthylformamide (DMF), la N-méthyl pyrrolidone (NMP) ou la diméthylsulfoxide (DMSO). Le carbodiimide est par exemple, le dicyclohexylcarbo-diimide ou le diisopropylcarbodiimide. Les réactifs de couplage tels que les chloroformates peuvent également être utilisés pour la formation de liaisons amides (voir par exemple l'ouvrage de Bodanszky Principles of Peptide Synthesis Springer Verlag 1984 pour des exemples d'agents de couplages). Le taux de greffage est contrôlé
chimiquement par la stoechiométrie des constituants et réactifs ou le temps de réaction. Les greffons hydrophobes fonctionnalisés par un acide aminé autre celui du polymère sont obtenus par couplage peptidique classique ou par condensation directe par catalyse acide.
Ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une composition pharmaceutique, cosmétique, diététique ou phytosanitaire comprenant au moins un copolyhydroxyalkylglutamine tel que défini ci-dessus et éventuellement au moins un principe actif, qui peut être thérapeutique, cosmétique, diététique ou phytosanitaire.
Suivant une disposition intéressante de l'invention, le principe actif est associé
au(x) polyaminoacide(s) modifiés par une ou plusieurs liaisons autre(s) qu'une (ou que des) liaison(s) chimique(s) covalente(s).
Les techniques d'association d'un ou de plusieurs PA aux polyaminoacides modifiés selon l'invention, sont décrites notamment dans le brevet US-B-6,630,171. Elles consistent à
incorporer au moins un principe actif dans le milieu liquide contenant des Particules de Vectorisation (PV), de manière à obtenir une suspension colloïdale de PV
chargées en ou associées avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) PA. Cette incorporation, qui conduit à
un piégeage de PA par les PV, peut être réalisée de la manière suivante :
= mise en solution aqueuse de PA, puis ajout des PV, soit sous forme de suspension colloïdale, soit sous forme de PV isolées (lyophilisat ou précipité) ;
= ou ajout de PA, soit en solution, soit à l'état pur ou préformulé, à une suspension colloïdale de particules PV, éventuellement préparée extemporanément par la dispersion de PV sèches dans un solvant approprié, tel que l'eau.
De préférence, le principe actif est une protéine, une glycoprotéine, une protéine liée à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol (de préférence PolyEthylèneGlycol (PEG) : "protéine-PEGylée"), un polysaccharide, un liposaccharide, un oligonucléotide, un polynucléotide ou un peptide.
Selon une variante, le principe actif est une "petite" molécule organique hydrophobe, hydrophile ou amphiphile.
Au sens du présent exposé, une "petite" molécule est notamment une petite molécule non protéinique.
Comme exemples de PA susceptibles d'être associés aux polyaminoacides selon l'invention, qu'ils soient ou non sous forme de (nano ou micro)particules, on peut citer :
o les protéines telles que l'insuline, les interférons, les hormones de croissance, les interleukines, l'érythropoïétine ou les cytokines ;
o les peptides telles que la leuprolide ou la cyclosporine ;
o les petites molécules telles que celles appartenant à la famille des anthracyclines, des taxoïdes ou des camptothécines ;
o et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, la composition de l'invention est sous forme d'un gel, d'une solution, d'une suspension, d'une émulsion, de micelles, de nanoparticules, de microparticules, d'un implant, d'une poudre ou d'un film.
Suivant l'une de ses formes particulièrement préférées, la composition, chargée ou non en principe actif(s), est une suspension colloïdale stable de nanoparticules et/ou de microparticules et/ou de micelles polyaminoacides, dans une phase aqueuse.
Selon une autre mode de réalisation, la composition de l'invention est sous forme de solution dans un solvant biocompatible et peut être injectée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou dans une tumeur.
La composition selon l'invention, dès lors qu'elle est pharmaceutique, peut être administrée par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou buccale.
Il est également envisageable que la composition soit sous forme de solution dans un solvant ou un mélange de solvants biocompatibles, susceptible d'être injectée en sous-cutané, intramusculaire ou dans une tumeur.
Selon une autre mode de réalisation, la composition peut éventuellement contenir un excipient pour l'ajustement du pH et/ou de l'osmolarité et/ou pour améliorer la stabilité
(anti-oxydants) et/ou comme agent anti-microbiens. Ces excipients sont bien connus de l'homme de l'art (se référer à l'ouvrage : Injectable Drug Developement, P.K.
Gupta et al.
Interpharm Press, Denver, Colorado 1999).
Selon une autre variante, la composition selon l'invention est formulée de telle sorte qu'elle soit apte à former un dépôt sur le site d'injection. Le dépôt peut, par exemple, être au moins en partie provoqué par une protéine physiologique présente in-vivo.
L'invention vise aussi des compositions qui comprennent des polyaminoacides selon l'invention et des principes actifs et qui sont susceptibles d'être utilisées pour la préparation :
= de médicaments, en particulier pour administration orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale ou intracérébrale, les principes actifs de ces médicaments pouvant être, notamment, des protéines, des glycoprotéines, des protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol {par exemple PolyEthylèneGlycol (PEG), on parle alors de protéines "PEGylées"}, des peptides, des polysaccharides, des liposaccharides, des oligonucléotides, des polynucléotides et des petites molécules organiques hydrophobes, hydrophiles ou amphiphiles ;
= et/ou des nutriments ;
= et/ou de produits cosmétiques ou phytosanitaires.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention vise un procédé de préparation :
= de médicaments, en particulier pour administration orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapérito-néale ou intracérébrale, les principes actifs de ces médicaments pouvant être, notamment, des protéines, des glycoprotéines, des protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol {par exemple PolyEthylèneGlycol (PEG), on parle alors de protéines "PEGylées"}, des peptides, des polysaccharides, des liposaccharides, des oligonucléotides, des polynucléotides et des petites molécules organiques hydrophobes, hydrophiles ou amphiphiles ;
= et/ou des nutriments ;
= et/ou de produits cosmétiques ou phytosanitaires ;
ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre au moins un homopolyaminoacide tel que défini ci-dessus et/ou la composition elle aussi décrite supra.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique consistant essentiellement à administrer la composition telle que décrite dans le présent exposé, par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou buccale.
Suivant une variante particulière de l'invention, cette méthode de traitement thérapeutique consiste essentiellement à mettre la composition telle que décrite supra sous forme de solution dans un solvant biocompatible puis à l'injecter en sous-cutané, intramusculaire ou dans une tumeur, de préférence de manière à ce qu'elle forme un dépôt sur le site d'injection.
L'invention sera mieux comprise et ses avantages et variantes de mise en oeuvre ressortiront bien des exemples qui suivent et qui décrivent la synthèse des polymères de l'invention, leur transformation en système de vectorisation de PA (suspension colloïdale aqueuse stable) et la démonstration de la capacité d'un tel système de s'associer à une protéine pour former des compositions pharmaceutiques.
EXEMPLES :
Exemple 1 synthèse du polymère (1), pHEG C12 H
O N--,~-~O,L
O
H
N ] H
H2N m H 1 O
O
H~--OH
Indices et groupements : m = 102, n = 18, L=COC11H23 (lauroyl) g d'un poly(acide glutamique) de degré de polymérisation (DP) 120 sont solubilisés, par chauffage à 80 C, dans 77 ml de DMF dans un ballon tricol de 250 ml. A cette solution refroidie à-15 C, sont ajoutés 6.35 g d'isobutyl chloroformate puis 5.33 g de N-méthyl morpholine. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes en laissant remonter la température à 0 C. Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à-15 C avant de procéder à
l'ajout d'une solution de sel de tosyle de laurate de 2-aminoéthyle dans le DMF (2.58 g dans 25 ml). Le milieu réactionnel est agité 30 minutes en laissant remonter à 0 C.
Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à-15 C avant de procéder à l'ajout des 9.5 g d'éthanol amine. La température remonte à l'ambiante en 1.5 heure. Au bout de ce temps, le milieu réactionnel est dilué dans 920 ml d'eau avant de procéder à une diafiltration contre 5 volumes d'eau salée (0.9% NaC1) et 8 volumes d'eau. La solution de polymère est ensuite congelée et lyophilisée. 5.2 g du polymère (2) sont obtenus, soit 68% de rendement. Le pourcentage de greffon C12 déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 14.4%. Le pourcentage d'hydroxyethyl glutamine déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 86.0%. Le Mn (déterminé par GPC NMP) est de 22.7 kg/mol en équivalents PMMA.
Exemple 2: synthèse du polymère (2), pHEG T
O T
O
H
N ] H
H2N m H Jn O
O
H--\--OH
Indices et groupements : m = 211, n = 9, T D,L-alpha-tocophérol (T) g d'un poly(acide glutamique) de degré de polymérisation (DP) 220 et greffé à
4%
molaire de façon statistique avec de l'alpha-tocophérol synthétique (obtenu selon le mode opératoire décrit dans WO-A-03/104303) sont solubilisés, par chauffage à 80 C, dans 77 ml de DMF dans un ballon tricol de 250 mL. A cette solution refroidie à 0 C, sont ajoutés 5,3 ml d'isobutyl chloroformate puis 4,5 ml de N-méthyl morpholine. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes avant de procéder à l'ajout des 8,3 ml d'éthanol amine. La température, maintenue 5 minutes à 0 C, remonte ensuite à l'ambiante et le milieu est agité 2 heures. Au bout de ce temps, le milieu réactionnel est bloqué avec 2 ml de HC1 1N
et est ensuite dilué dans 600 ml d'eau avant de procéder à une dialyse (tube 1 kD) contre 1 volume d'eau salée (0.9% NaC1) et 3 volumes d'eau. La solution de polymère est ensuite congelée et lyophilisée. 6.1 g du polymère (3) sont obtenus, soit 96% de rendement. Le pourcentage de tocophérol déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 4.5%. Le pourcentage d'hydroxyethyl glutamine déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 95%.
Le Mn (déterminé par GPC NMP) est de 116 kg/mol en équivalents PMMA.
Exemple 3 : Synthèse du polymère Cl, PHEG -distearylamine Le polymère comparatif C1 a été synthétisé selon l'exemple 4 de la demande de brevet WO-A-02/098952. Le polymère contient un groupement distearylamine en bout de chaîne constituée de 40 unités de polyhydroxyethylglutamine.
Exemple 4 : Etude d'association avec l'insuline On prépare une solution aqueuse contenant 10 mg de polymère par millilitre à
pH 7,4 et 200 UI d'insuline (7,4 mg). On laisse incuber les solutions pendant deux heures à
température ambiante et on sépare l'insuline libre de l'insuline associée par ultrafiltration (seuil à 100 KDa, 15 minutes sous 10000G à 18 C). L'insuline libre récupérée dans le filtrat est ensuite dosée par CLHP (Chromatographie Liquide Haute Performance) et l'on déduit la quantité d'insuline associée. Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
Polymère % association Les résultats démontrent que les polymères de l'invention sont capables d'associer fortement l'insuline pour donner des suspensions colloïdales de taille supérieure à
100 KDa et les taux d'association avec l'insuline sont très élevés. Le polymère C1 ayant un groupement hydrophobe distéaryl en bout de chaîne est moins efficace. La capacité
d'association de ces polymères les rend aptes à être utilisés comme agents de vectorisation.
Exemple 5: Solubilité du polymère en fonction du pH
La solubilité du polymère 2 a été comparée à celle du polymère de référence, polyglutamate de sodium greffé par de l'alpha-tocophérol à environ 5% molaire, synthétisé comme décrit dans la demande de brevet WO-A-03/104303 (polymère C2). Le résultat est le suivant :
Polymère à 20 mg/ml Solubilité à pH 7.4 Solubilité à pH < 5 Polymère de référence C2 Oui Non Polymère 2 Oui Oui Il apparaît que la solubilité du polymère 2 s'étend sur une large gamme de Ph.
La demande de brevet WO-A-87/03891 décrit des polymères amphiphiles, linéaires, branchés ou en étoile, avec au moins deux groupements hydrophobes liés seulement à leurs extrémités. Cette demande de brevet concerne essentiellement des polymères hydrophiles neutres à base de polyéthylène glycol, comme en témoigne tous les exemples de ce brevet. Or, ce type de polymère n'est pas biodégradable, ce qui constitue un inconvénient majeur.
Les demandes de brevet WO-A-02/098951 et WO-A-02/098952 décrivent des polyalkyleglutamines ayant un ou deux groupements hydrophobes à une extrémité
du polymère. Ces polymères sont aptes à former des liposomes et à encapsuler des petites molécules (principe actif) hydrosolubles.
La demande de brevet WO-A-03/002096 décrit des polyhydroxyéthylaspartamide ayant à la fois une chaîne de polyéthylène-glycol à une extrémité du polymère et des groupements hydrophobes pendants. Ces polymères sont aptes à former des nanoparticles et à encapsuler des principes actifs.
La demande de brevet WO-A-02/28521 décrit une suspension de particules biocompatibles de vectorisation (PV) de principes actifs (PA). Ces PV sont à
base d'un copolymère dibloc polyaminoacide neutre hydrophile (polyAANI) / polyaminoacide neutre hydrophobe (polyAANO), par exemple PoLY[(LEu)-BLOC-(GLN-N-HYDROXYETHYL)]X Çes particules de polyAANUpolyAANO sont aptes à associer en suspension colloïdale à l'état non dissous, au moins un PA et à libérer celui-ci, notamment in vivo, de manière prolongée et/ou retardée. L'invention vise, également, un solide pulvérulent à partir duquel sont issues les PV ainsi que la préparation de ce solide et de cette suspension de PV à base de polyAANI/polyAANO. Ces nouvelles PV forment spontanément et sans l'aide de tensioactifs ou de solvants organiques, des suspensions aqueuses stables. L'invention concerne également les PV sous forme sèche, leur procédé
de préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques (forme sèche ou suspension) comprenant ces PV associés à un principe actif.
Ainsi, même si de très nombreuses solutions techniques sont développées et proposées dans l'art antérieur pour la vectorisation des principes actifs médicamenteux, la réponse à l'ensemble des exigences est difficile à obtenir et demeure perfectible. Plus spécifiquement, l'invention concerne des polyaminoacides biodégradables connus, transformables en nano- ou micro-particules colloïdales de vectorisation aptes à s'associer réversiblement à des principes actifs.
Dans ce contexte, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de fournir de nouveaux copolyaminoacides amphiphiles, linéaires ou branchés et essentiellement neutres, solubles dans une large gamme de pH Ces polymères représentent un perfectionnement par rapport à ceux décrits dans les brevets ou demandes de brevets cités plus haut, en termes de vectorisation d'un principe actif tel qu'une protéine thérapeutique.
Un autre objectif essentiel de la présente invention est que ces polymères soient aptes à être utilisés pour la vectorisation de PA et permettent de satisfaire de manière optimale à toutes les spécifications du cahier des charges, à savoir notamment :
o capacité :
~ à former aisément et économiquement des suspensions colloïdales aqueuses stables, ~ à s'associer facilement avec de nombreux principes actifs, ~ et à libérer ces principes actifs in vivo, o biocompatibilité, o biodégradabilité, o stabilité à l'hydrolyse.
Cet objectif, parmi d'autres, est atteint par la présente invention qui concerne tout d'abord un copolhydroxyalkylglutamine comprenant une multiplicité de groupements hydrophobes (GH) pendants et identiques ou différents entre eux.
Au sens de l'invention, le terme "multiplicité" signifie que le copolhydroxyalkylglutamine comprend, en moyenne, au moins deux GH pendants par molécule. Il est possible conformément à l'invention que le copolhydroxyalkylglutamine présente, en plus des GH
pendants, des GH fixés sur au moins l'une des extrémités des chaînes de copolymère.
Suivant une modalité préférée de l'invention, ce copolhydroxyalkylglutamine comporte en moyenne au moins 3 groupements hydrophobes (GH) par chaîne copolymère.
Le copolyhydroxyalkylglutamine est également porteur de groupements hydroxyalkylamine. Ces groupements hydroxyalkylamine sont de préférence liés au copolymère par l'intermédiaire d'une liaison amide.
Il est du mérite de la demanderesse d'avoir mis au point une nouvelle famille de copolymères à base de polyhydroxyalkylglutamines "essentiellement neutres" et fonctionnalisés par une multiplicité de groupements hydrophobes et aptes à
former des systèmes colloïdaux stables. La capacité de modifier le nombre de charges anioniques sur la surface d'un colloïde permet de modifier notamment leur interaction avec les protéines et/ou des cellules du vivant, permettant ainsi de faire varier leur biodisposition (voir par exemple l'article de Furumoto et al. J. Controlled Release 2004, 97, 133-141).
Ces nouveaux polymères se sont avérés être particulièrement bien adaptés pour la vectorisation des protéines. De plus, ils sont facilement dégradés, en présence d'enzymes, en catabolites/métabolites non toxiques (acides aminés).
Au sens de l'invention et dans tout le présent exposé, les termes "association" ou "associer" employés pour qualifier les relations entre un ou plusieurs principes actifs et les copolyhydroxyalkylglutamines , signifient en particulier que le ou les principes actifs sont liés au(x) copolyhydroxyalkylglutamine(s) notamment par une interaction hydrophobe, et/ou sont encapsulés par le ou les copolyhydroxyalkylglutamine.
Les groupements hydroxyalkylamine utilisables pour fonctionnaliser les unités glutamates du copolyhydroxyalkylglutamine sont identiques ou différents entre eux et sont par exemple choisis parmi les groupements suivants: le 2-hydroxyéthylamine, le hydroxypropylamine, le 2,3-dihydroxypropylamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et le 6-hydroxyhexylamine.
Avantageusement, au moins l'un des groupements hydrophobes GH est inclus dans un greffon hydrophobe comprenant au moins une rotule (ou motif) d'espacement ("spacer") permettant de relier le groupement hydrophobe GH à une chaîne de copolyglutamates (par exemple une chaîne principale - squelette-copolyglutamates).
Cette rotule peut comprendre, e.g. au moins une liaison covalente directe et/ou au moins une liaison amide et/ou au moins une liaison ester. Par exemple, la rotule peut être du type de celles appartenant au groupe comportant notamment: les unités "acide aminé"
différentes de l'unité monomérique constitutive du copolyglutamates , les dérivés des aminoalcools, les dérivés des polyamines (par exemple les diamines), les dérivés des polyols (par exemple les diols) et les dérivés des hydroxyacides.
Le greffage des GH sur la chaîne copolyglutamates ou polyalkylglutamine peut passer par la mise en oeuvre de précurseurs de GH, aptes à se lier à la chaîne copolyglutamates ou copolyhydroxyalkylglutamines.
Les précurseurs des GH sont, en pratique et sans que cela ne soit limitatif, choisis dans le groupe comprenant les alcools et les amines, ces composés pouvant être fonctionnalisés facilement par l'homme de l'art. Le greffage des GH est explicité plus en détail ci-après dans la description du procédé d'obtention des polyaminoacides modifiés selon l'invention.
Suivant une caractéristique préférée, le groupement hydrophobe GH du greffon hydrophobe comporte de 8 à 30 atomes de carbone.
--> Ces groupements hydrophobes GH sont avantageusement et judicieusement sélectionnés dans le groupe comprenant :
= les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, = les alkylaryles ou arylalkyles en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, = et les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome.
Les rotules formant avec les GH des greffons hydrophobes, peuvent être di-, tri- ou tétravalentes (voire pentavalentes et plus). Dans le cas d'une rotule divalente, le greffon hydrophobe comporte un seul groupement GH, tandis qu'une rotule trivalente confère au greffon hydrophobe un caractère bifide, c'est à dire que le greffon présente deux "pattes"
GH. A titre d'exemple de rotule trivalente on peut citer, entre autres, des unités "acide aminé", par exemple "acide glutamique" ou des restes polyols, par exemple glycérol.
Ainsi, deux exemples avantageux mais non limitatifs de greffons hydrophobes comprenant des GH bifides sont les dialkyles glycérol et les dialkyles glutamate.
Les groupements hydrophobes GH peuvent être, par exemple, dérivés de groupements choisis dans le groupe comprenant :
l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'héxadécanol, l'octadécanol, l'oleylalcool, le tocophérol ou le cholestérol.
De préférence, le squelette du copolyglutamate selon la présente invention comprend des unités d'alpha-L-glutamate et/ou d'alpha-L-glutamique.
De manière plus préférée encore, les copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention répondent à l'une des formules générales (I) suivantes:
C
O NH
O
N O N -~J A m î
N n H
O
O B O O
(GH) p dans laquelle :
~ A représente indépendamment :
- Un groupement NHR2 dans laquelle R2 représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C 10 ou ramifié en C3 à C 10 ou un benzyle, - Une unité acide aminé terminale liée par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifié par une amine ou un alcool répondant aux définitions NHR2 et OR2 respectivement.
~ B est un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants:
-0-, -NH-, -N-alkyle- (C1 à C5), un résidu d'acide aminé (de préférence naturel), un diol, un triol, une diamine, une triamine, un aminoalcool ou un hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ~ C est un groupement mono, di ou trihydroxy(C1 à C6)alkyl, de préférence l'hydroxyéthyle, l'hydroxy-propyle ou le trishydroxyméthylméthane.
~ D représente un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à
C 10, ou un pyroglutamate;
~ Les groupements hydrophobes GH représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi:
= Les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou = Les alkylaryles ou arylalkyle en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence 0 et/ou N et/ou S), ou = Les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S);
~ R représente un H ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant :
- les cations métalliques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant : le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ;
- les cations organiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant :
= les cations à base d'amine, = les cations à base d'oligoamine, = les cations à base de polyamine (la polyéthylèneimine étant particulièrement préférée), = les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, - ou les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine;
~ m, n et q sont des entiers positifs;
~(m)/(m+q+n) est défini comme le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes GH et varie de 0,5 à 90 % molaire sous condition que chaque chaîne de copolymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes;
~(m+q+n) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500;
~(q)/(m+q+n) varie de 0 à 60 % molaire ;
~ p est un entier variant de 1 à 3.
De préférence, les groupements hydrophobes GH sont disposés de façon aléatoire.
Il est par ailleurs préférable que le taux de greffage molaire en motif hydrophobe des copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention, soit compris entre 2 et 100 %, et de préférence entre 5 et 50 % sous condition que chaque chaîne de polymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes.
Le rapport (q)/(m+q+n) des copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention signifient qu'ils peuvent contenir de 0 à environ 60 % molaire de fonctions carboxyliques ou carboxylates.
Selon une autre caractéristique remarquable de l'invention, les polymères selon l'invention ont une masse molaire qui se situe entre 2 000 et 200 000 g/mole, et de préférence entre 5 000 et 100 000 g/mole.
Suivant une variante le copolyhydroxyalkylglutamine selon l'invention peut être porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène (de préférence éthylène)glycol lié à
une unité glutamate.
Naturellement, l'invention couvre également des mélanges de polyaminoacides modifiés tels que définis ci-dessus.
De manière remarquable, les copolyhydroxyalkylglutamines de l'invention sont susceptibles d'être utilisés de plusieurs façons selon la nature des groupements hydrophobes et le degré de polymérisation du copolyglutamate. Les méthodes de mise en forme d'un polymère pour l'encapsulation d'un principe actif sous les diverses formes visées par l'invention sont connues de l'homme de l'art. Pour plus de détails, on peut se référer, par exemple à ces quelques références particulièrement pertinentes :
"Microspheres, Microcapsules and Liposomes ; vol 1. Preparation and chemical applications" Ed. R. Arshady, Citus Books 1999. ISBN : 0-9532187-1-6.
"Sustained-Release Injectable Products" Ed. J. Senior et M. Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN : 1-57491-101-5.
"Colloidal Drug Delivery Systems" Ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994.
ISBN :
0-8247-9214-9.
"Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology" Ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN : 0-8247-0369-3.
Ces copolyhydroxyalkylglutamines sont en outre extrêmement intéressants du fait que, selon la longueur du copolymère (degré de polymérisation) et la nature des groupements hydrophobes, ils se dispersent dans l'eau à pH 7,4 (par exemple avec un tampon phosphate) pour donner des solutions ou des suspensions colloïdales ou des gels structurés ou non, en fonction de la concentration en copolymères. De plus, les copolyhydroxyalkylglutamines (sous forme de particules ou non), peuvent encapsuler ou s'associer aisément avec des principes actifs tels que des protéines, peptides ou petites molécules. La mise en forme préférée est celle décrite dans le brevet US-B-6,630,171 de la demanderesse et qui consiste à disperser le copolymère dans l'eau et à
incuber la solution en présence d'un principe actif (PA). Cette solution colloïdale de particules de vectorisation constituées des copolyhydroxyalkylglutamines selon l'invention, peut ensuite être filtrée sous 0,2 m puis directement injectée à un patient.
Quand le rapport hydrophile/hydrophobe diminue, le copolymère peut alors former des microparticules capables d'associer ou d'encapsuler des PA. Dans ce contexte, la mise en forme des microparticules peut se faire en co-solubilisant le PA et le polymère dans un solvant organique approprié puis le mélange précipité dans l'eau. Les particules sont ensuite récupérées par filtration et peuvent ensuite être utilisées pour une administration par voie orale (sous forme de gélule, sous forme compactée et/ou enrobée ou bien encore sous forme dispersée dans une huile) ou par voie parentérale après redispersion dans l'eau.
Selon une variante, le copolymère peut être solubilisé dans un solvant biocompatible tel que la N-méthylpyrrolidone l'éthanol ou une huile appropriée telle que le Mygliol puis injecté en intramusculaire ou sous-cutanée ou dans une tumeur. La diffusion du solvant ou de l'huile conduit à la précipitation du copolymère sur le site d'injection et forme ainsi un dépôt. Ces dépôts assurent ensuite une libération contrôlée par diffusion et/ou par érosion et/ou par dégradation hydrolytique ou enzymatique du copolymère.
Indépendamment du fait que la forme microparticulaire du polymère selon l'invention est préférée, les copolymères de l'invention, sous forme neutre ou ionisée, sont de façon plus générale, utilisables seuls ou dans une composition liquide, solide ou gel et dans un milieu aqueux ou organique.
Il convient de comprendre que le copolymère à base de copolyglutamines contenant des fonctions résiduelles carboxyliques, sont soit neutres (forme COOH), soit ionisées (anion COO-), selon le pH et la composition. En solution aqueuse, le contre-cation peut être un cation métallique tel que le sodium, le calcium ou le magnésium, ou un cation organique tel que la triéthanolamine, la tris(hydroxyméthyl)-aminométhane ou une polyamine tel que la polyéthylèneimine.
Les copolymères de l'invention sont par exemple obtenus par des méthodes connues de l'homme de l'art. Tout d'abord, rappelons que pour l'obtention de polyaminoacide de type alpha, la technique la plus courante est basée sur la polymérisation d'anhydrides de N-carboxy-aminoacides (NCA), décrites, par exemple, dans l'article "Biopolymers, 1976, 15, 1869 et dans l'ouvrage de H.R.
Kricheldorf "alpha-Aminoacid-N-carboxy Anhydride and related Heterocycles" Springer Verlag (1987). Le dérivé de NCA est de préférence NCA-Glu-O-Bz (Bz = Benzyle), car le groupement benzyle peut être sélectivement hydrolysé sans toucher d'autres fonctions chimiques des homopolymères ou du groupement hydrophobe.
Un certain nombre de polymères utilisables selon l'invention, par exemple, de type poly(alpha-L-glutamique), poly(alpha-D-glutamique), poly(alpha-D,L-glutamate) et poly(gamma-L-glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement.
De préférence, on synthétise les copolymères de l'invention selon 2 voies.
Dans la première; on greffe tout d'abord simultanément ou en séquence le groupement hydroxyalkylamine (par exemple l'éthanolamine) et le groupement B-GH (par exemple le dodecylamine) sur un poly(acide-L-glutamique). Cette réaction peut se faire dans un solvant tel que le DMF, le DMSO ou la NMP selon le schéma suivant.
o c i o N H O NH
q ~pD
~ H~ HB-GH, NHz C
A N lp D O H
~N~ N ],D
~o O O A H Jn O
O OH O
O B
GH
Le poly(acide-L-glutamique) peut être synthétisé selon la voie décrite dans la demande de brevet FR-A-2 801 226. Dans le cas où le groupement HB-GH est lié via une fonction ester, il est plus aisé de greffer d'abord le groupement B-GH par une réaction de couplage classique en utilisant un carbodiimide avant de greffer l'alkylamine.
c O OH o O NH
O HB-GH J
Carbiimide ND D
A D
N A H A N m H"J
O
0 OH HB-GH, NH2-C
O B
O B
GH
GH
Dans la deuxième, on réalise d'abord un poly(alkyl-L-glutamine) selon une voie décrite dans la littérature (voir par exemple WO-A-02/098951) et on greffe le groupement hydrophobe GH sur les groupements OH de l'alkylamide du polymère.
La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques est bien connue de l'homme de l'art (voir par exemples les brevets ou demandes de brevet de la demanderesse cités précédemment).
Ces méthodes seront mieux comprises à travers la description des exemples.
Il doit être observé que le degré de polymérisation est défini par le rapport molaire de l'initiateur sur celle du monomère.
Le couplage du greffon hydrophobe à GH avec une fonction acide du polymère est réalisé
aisément par réaction du polyaminoacide en présence d'un carbodiimide comme agent de couplage et optionnellement, un catalyseur tel que le 4-diméthylaminopyridine et dans un solvant approprié tel que la diméthylformamide (DMF), la N-méthyl pyrrolidone (NMP) ou la diméthylsulfoxide (DMSO). Le carbodiimide est par exemple, le dicyclohexylcarbo-diimide ou le diisopropylcarbodiimide. Les réactifs de couplage tels que les chloroformates peuvent également être utilisés pour la formation de liaisons amides (voir par exemple l'ouvrage de Bodanszky Principles of Peptide Synthesis Springer Verlag 1984 pour des exemples d'agents de couplages). Le taux de greffage est contrôlé
chimiquement par la stoechiométrie des constituants et réactifs ou le temps de réaction. Les greffons hydrophobes fonctionnalisés par un acide aminé autre celui du polymère sont obtenus par couplage peptidique classique ou par condensation directe par catalyse acide.
Ces techniques sont bien connues de l'homme de l'art.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une composition pharmaceutique, cosmétique, diététique ou phytosanitaire comprenant au moins un copolyhydroxyalkylglutamine tel que défini ci-dessus et éventuellement au moins un principe actif, qui peut être thérapeutique, cosmétique, diététique ou phytosanitaire.
Suivant une disposition intéressante de l'invention, le principe actif est associé
au(x) polyaminoacide(s) modifiés par une ou plusieurs liaisons autre(s) qu'une (ou que des) liaison(s) chimique(s) covalente(s).
Les techniques d'association d'un ou de plusieurs PA aux polyaminoacides modifiés selon l'invention, sont décrites notamment dans le brevet US-B-6,630,171. Elles consistent à
incorporer au moins un principe actif dans le milieu liquide contenant des Particules de Vectorisation (PV), de manière à obtenir une suspension colloïdale de PV
chargées en ou associées avec un ou plusieurs principe(s) actif(s) PA. Cette incorporation, qui conduit à
un piégeage de PA par les PV, peut être réalisée de la manière suivante :
= mise en solution aqueuse de PA, puis ajout des PV, soit sous forme de suspension colloïdale, soit sous forme de PV isolées (lyophilisat ou précipité) ;
= ou ajout de PA, soit en solution, soit à l'état pur ou préformulé, à une suspension colloïdale de particules PV, éventuellement préparée extemporanément par la dispersion de PV sèches dans un solvant approprié, tel que l'eau.
De préférence, le principe actif est une protéine, une glycoprotéine, une protéine liée à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol (de préférence PolyEthylèneGlycol (PEG) : "protéine-PEGylée"), un polysaccharide, un liposaccharide, un oligonucléotide, un polynucléotide ou un peptide.
Selon une variante, le principe actif est une "petite" molécule organique hydrophobe, hydrophile ou amphiphile.
Au sens du présent exposé, une "petite" molécule est notamment une petite molécule non protéinique.
Comme exemples de PA susceptibles d'être associés aux polyaminoacides selon l'invention, qu'ils soient ou non sous forme de (nano ou micro)particules, on peut citer :
o les protéines telles que l'insuline, les interférons, les hormones de croissance, les interleukines, l'érythropoïétine ou les cytokines ;
o les peptides telles que la leuprolide ou la cyclosporine ;
o les petites molécules telles que celles appartenant à la famille des anthracyclines, des taxoïdes ou des camptothécines ;
o et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, la composition de l'invention est sous forme d'un gel, d'une solution, d'une suspension, d'une émulsion, de micelles, de nanoparticules, de microparticules, d'un implant, d'une poudre ou d'un film.
Suivant l'une de ses formes particulièrement préférées, la composition, chargée ou non en principe actif(s), est une suspension colloïdale stable de nanoparticules et/ou de microparticules et/ou de micelles polyaminoacides, dans une phase aqueuse.
Selon une autre mode de réalisation, la composition de l'invention est sous forme de solution dans un solvant biocompatible et peut être injectée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou dans une tumeur.
La composition selon l'invention, dès lors qu'elle est pharmaceutique, peut être administrée par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou buccale.
Il est également envisageable que la composition soit sous forme de solution dans un solvant ou un mélange de solvants biocompatibles, susceptible d'être injectée en sous-cutané, intramusculaire ou dans une tumeur.
Selon une autre mode de réalisation, la composition peut éventuellement contenir un excipient pour l'ajustement du pH et/ou de l'osmolarité et/ou pour améliorer la stabilité
(anti-oxydants) et/ou comme agent anti-microbiens. Ces excipients sont bien connus de l'homme de l'art (se référer à l'ouvrage : Injectable Drug Developement, P.K.
Gupta et al.
Interpharm Press, Denver, Colorado 1999).
Selon une autre variante, la composition selon l'invention est formulée de telle sorte qu'elle soit apte à former un dépôt sur le site d'injection. Le dépôt peut, par exemple, être au moins en partie provoqué par une protéine physiologique présente in-vivo.
L'invention vise aussi des compositions qui comprennent des polyaminoacides selon l'invention et des principes actifs et qui sont susceptibles d'être utilisées pour la préparation :
= de médicaments, en particulier pour administration orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale ou intracérébrale, les principes actifs de ces médicaments pouvant être, notamment, des protéines, des glycoprotéines, des protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol {par exemple PolyEthylèneGlycol (PEG), on parle alors de protéines "PEGylées"}, des peptides, des polysaccharides, des liposaccharides, des oligonucléotides, des polynucléotides et des petites molécules organiques hydrophobes, hydrophiles ou amphiphiles ;
= et/ou des nutriments ;
= et/ou de produits cosmétiques ou phytosanitaires.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention vise un procédé de préparation :
= de médicaments, en particulier pour administration orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapérito-néale ou intracérébrale, les principes actifs de ces médicaments pouvant être, notamment, des protéines, des glycoprotéines, des protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol {par exemple PolyEthylèneGlycol (PEG), on parle alors de protéines "PEGylées"}, des peptides, des polysaccharides, des liposaccharides, des oligonucléotides, des polynucléotides et des petites molécules organiques hydrophobes, hydrophiles ou amphiphiles ;
= et/ou des nutriments ;
= et/ou de produits cosmétiques ou phytosanitaires ;
ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre au moins un homopolyaminoacide tel que défini ci-dessus et/ou la composition elle aussi décrite supra.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique consistant essentiellement à administrer la composition telle que décrite dans le présent exposé, par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou buccale.
Suivant une variante particulière de l'invention, cette méthode de traitement thérapeutique consiste essentiellement à mettre la composition telle que décrite supra sous forme de solution dans un solvant biocompatible puis à l'injecter en sous-cutané, intramusculaire ou dans une tumeur, de préférence de manière à ce qu'elle forme un dépôt sur le site d'injection.
L'invention sera mieux comprise et ses avantages et variantes de mise en oeuvre ressortiront bien des exemples qui suivent et qui décrivent la synthèse des polymères de l'invention, leur transformation en système de vectorisation de PA (suspension colloïdale aqueuse stable) et la démonstration de la capacité d'un tel système de s'associer à une protéine pour former des compositions pharmaceutiques.
EXEMPLES :
Exemple 1 synthèse du polymère (1), pHEG C12 H
O N--,~-~O,L
O
H
N ] H
H2N m H 1 O
O
H~--OH
Indices et groupements : m = 102, n = 18, L=COC11H23 (lauroyl) g d'un poly(acide glutamique) de degré de polymérisation (DP) 120 sont solubilisés, par chauffage à 80 C, dans 77 ml de DMF dans un ballon tricol de 250 ml. A cette solution refroidie à-15 C, sont ajoutés 6.35 g d'isobutyl chloroformate puis 5.33 g de N-méthyl morpholine. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes en laissant remonter la température à 0 C. Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à-15 C avant de procéder à
l'ajout d'une solution de sel de tosyle de laurate de 2-aminoéthyle dans le DMF (2.58 g dans 25 ml). Le milieu réactionnel est agité 30 minutes en laissant remonter à 0 C.
Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à-15 C avant de procéder à l'ajout des 9.5 g d'éthanol amine. La température remonte à l'ambiante en 1.5 heure. Au bout de ce temps, le milieu réactionnel est dilué dans 920 ml d'eau avant de procéder à une diafiltration contre 5 volumes d'eau salée (0.9% NaC1) et 8 volumes d'eau. La solution de polymère est ensuite congelée et lyophilisée. 5.2 g du polymère (2) sont obtenus, soit 68% de rendement. Le pourcentage de greffon C12 déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 14.4%. Le pourcentage d'hydroxyethyl glutamine déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 86.0%. Le Mn (déterminé par GPC NMP) est de 22.7 kg/mol en équivalents PMMA.
Exemple 2: synthèse du polymère (2), pHEG T
O T
O
H
N ] H
H2N m H Jn O
O
H--\--OH
Indices et groupements : m = 211, n = 9, T D,L-alpha-tocophérol (T) g d'un poly(acide glutamique) de degré de polymérisation (DP) 220 et greffé à
4%
molaire de façon statistique avec de l'alpha-tocophérol synthétique (obtenu selon le mode opératoire décrit dans WO-A-03/104303) sont solubilisés, par chauffage à 80 C, dans 77 ml de DMF dans un ballon tricol de 250 mL. A cette solution refroidie à 0 C, sont ajoutés 5,3 ml d'isobutyl chloroformate puis 4,5 ml de N-méthyl morpholine. Le milieu réactionnel est agité 15 minutes avant de procéder à l'ajout des 8,3 ml d'éthanol amine. La température, maintenue 5 minutes à 0 C, remonte ensuite à l'ambiante et le milieu est agité 2 heures. Au bout de ce temps, le milieu réactionnel est bloqué avec 2 ml de HC1 1N
et est ensuite dilué dans 600 ml d'eau avant de procéder à une dialyse (tube 1 kD) contre 1 volume d'eau salée (0.9% NaC1) et 3 volumes d'eau. La solution de polymère est ensuite congelée et lyophilisée. 6.1 g du polymère (3) sont obtenus, soit 96% de rendement. Le pourcentage de tocophérol déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 4.5%. Le pourcentage d'hydroxyethyl glutamine déterminé par RMN 1H dans le TFA-d est de 95%.
Le Mn (déterminé par GPC NMP) est de 116 kg/mol en équivalents PMMA.
Exemple 3 : Synthèse du polymère Cl, PHEG -distearylamine Le polymère comparatif C1 a été synthétisé selon l'exemple 4 de la demande de brevet WO-A-02/098952. Le polymère contient un groupement distearylamine en bout de chaîne constituée de 40 unités de polyhydroxyethylglutamine.
Exemple 4 : Etude d'association avec l'insuline On prépare une solution aqueuse contenant 10 mg de polymère par millilitre à
pH 7,4 et 200 UI d'insuline (7,4 mg). On laisse incuber les solutions pendant deux heures à
température ambiante et on sépare l'insuline libre de l'insuline associée par ultrafiltration (seuil à 100 KDa, 15 minutes sous 10000G à 18 C). L'insuline libre récupérée dans le filtrat est ensuite dosée par CLHP (Chromatographie Liquide Haute Performance) et l'on déduit la quantité d'insuline associée. Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
Polymère % association Les résultats démontrent que les polymères de l'invention sont capables d'associer fortement l'insuline pour donner des suspensions colloïdales de taille supérieure à
100 KDa et les taux d'association avec l'insuline sont très élevés. Le polymère C1 ayant un groupement hydrophobe distéaryl en bout de chaîne est moins efficace. La capacité
d'association de ces polymères les rend aptes à être utilisés comme agents de vectorisation.
Exemple 5: Solubilité du polymère en fonction du pH
La solubilité du polymère 2 a été comparée à celle du polymère de référence, polyglutamate de sodium greffé par de l'alpha-tocophérol à environ 5% molaire, synthétisé comme décrit dans la demande de brevet WO-A-03/104303 (polymère C2). Le résultat est le suivant :
Polymère à 20 mg/ml Solubilité à pH 7.4 Solubilité à pH < 5 Polymère de référence C2 Oui Non Polymère 2 Oui Oui Il apparaît que la solubilité du polymère 2 s'étend sur une large gamme de Ph.
Claims (22)
1. Copolhydroxyalkylglutamine caractérisé en ce qu'il comprend une multiplicité
de groupements hydrophobes (GH) pendants et identiques ou différents entre eux.
de groupements hydrophobes (GH) pendants et identiques ou différents entre eux.
2. Copolhydroxyalkylglutamine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte en moyenne au moins 3 groupements hydrophobes (GH) par chaîne copolymère.
3. Copolyhydroxyalkylglutamine selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il comprend des groupements hydroxyalkylamine identiques ou différents entre eux et de préférence choisis parmi les groupements suivants:
le 2-hydroxyéthylamine, le 3-hydroxypropylamine, le 2,3-dihydroxypropylamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et le 6-hydroxyhexylamine.
le 2-hydroxyéthylamine, le 3-hydroxypropylamine, le 2,3-dihydroxypropylamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et le 6-hydroxyhexylamine.
4. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupement hydrophobe GH comporte de 8 à 30 atomes de carbone.
5. Copolyhydroxyalkylglutamine selon la revendication 4, caractérisé en ce que les groupements hydrophobes GH sont choisis dans le groupe comprenant :
.cndot. les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, .cndot. les alkylaryles ou arylalkyles en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, .cndot. et les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome.
.cndot. les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, .cndot. les alkylaryles ou arylalkyles en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, .cndot. et les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome.
6. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins l'un des groupements hydrophobes GH est obtenu par greffage, à partir d'un précurseur choisi dans le groupe comprenant: l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'héxadécanol, l'octadécanol, l'oleylalcool, le tocophérol ou le cholestérol.
7. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des unités d'alpha-L-glutamate et/ou d'alpha-L-glutamique.
8. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules générales (I) suivantes:
dans laquelle :
~ A représente indépendamment :
- un groupement NHR2 dans laquelle R2 représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, - une unité acide aminé terminale liée par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifié par une amine ou un alcool répondant aux définitions NHR2 et OR2 respectivement.
~ B est un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants:
-O-, -NH-, -N-alkyle- (C1 à C5), un résidu d'acide aminé (de préférence naturel), un diol, un triol, une diamine, une triamine, un aminoalcool ou un hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ~ C est un groupement mono, di ou trihydroxy(C1 à C6)alkyl, de préférence l'hydroxyéthyle, l'hydroxy-propyle ou le trishydroxyméthylméthane.
~ D représente un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à
C10, ou un pyroglutamate;
~ les groupements hydrophobes GH représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi:
.cndot. les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou .cndot. les alkylaryles ou arylalkyle en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou .cndot. les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S);
~ R représente un H ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant :
- les cations métalliques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant : le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ;
- les cations organiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant :
.cndot. les cations à base d'amine, .cndot. les cations à base d'oligoamine, .cndot. les cations à base de polyamine (la polyéthylèneimine étant particulièrement préférée), .cndot. les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, - ou les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine;
~ m, n et q sont des entiers positifs;
~(m)/(m+q+n) est défini comme le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes GH et varie de 0,5 à 90 % molaire sous condition que chaque chaîne de copolymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes;
~(m+q+n) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500;
~(q)/(m+q+n) varie de 0 à 60 % molaire ;
~ p est un entier variant de 1 à 3.
dans laquelle :
~ A représente indépendamment :
- un groupement NHR2 dans laquelle R2 représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, - une unité acide aminé terminale liée par l'azote et dont la fonction(s) acide(s) est éventuellement modifié par une amine ou un alcool répondant aux définitions NHR2 et OR2 respectivement.
~ B est un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi les radicaux suivants:
-O-, -NH-, -N-alkyle- (C1 à C5), un résidu d'acide aminé (de préférence naturel), un diol, un triol, une diamine, une triamine, un aminoalcool ou un hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ~ C est un groupement mono, di ou trihydroxy(C1 à C6)alkyl, de préférence l'hydroxyéthyle, l'hydroxy-propyle ou le trishydroxyméthylméthane.
~ D représente un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10 ou ramifié en C3 à
C10, ou un pyroglutamate;
~ les groupements hydrophobes GH représentent chacun indépendamment les uns des autres un radical choisi parmi:
.cndot. les alkyles linéaires ou ramifiés en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou .cndot. les alkylaryles ou arylalkyle en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou .cndot. les (poly)cycliques en C8 à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S);
~ R représente un H ou une entité cationique, de préférence sélectionnée dans le groupe comprenant :
- les cations métalliques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant : le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium ;
- les cations organiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant :
.cndot. les cations à base d'amine, .cndot. les cations à base d'oligoamine, .cndot. les cations à base de polyamine (la polyéthylèneimine étant particulièrement préférée), .cndot. les cations à base d'acide(s) aminé(s) avantageusement choisis dans la classe comprenant les cations à base de lysine ou d'arginine, - ou les polyaminoacides cationiques avantageusement choisis dans le sous-groupe comprenant la polylysine ou l'oligolysine;
~ m, n et q sont des entiers positifs;
~(m)/(m+q+n) est défini comme le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes GH et varie de 0,5 à 90 % molaire sous condition que chaque chaîne de copolymère possède en moyenne au moins 3 greffons hydrophobes;
~(m+q+n) varie de 10 à 1000, de préférence entre 30 et 500;
~(q)/(m+q+n) varie de 0 à 60 % molaire ;
~ p est un entier variant de 1 à 3.
9. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les groupements hydrophobes GH sont disposés de façon aléatoire.
10. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que sa masse molaire se situe entre 2.000 et 200.000 g/mole, et de préférence entre 5.000 et 100.000 g/mole.
11. Copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène (de préférence éthylène)glycol lié à une unité glutamate.
12. Composition pharmaceutique, cosmétique, diététique ou phytosanitaire comprenant au moins un copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un principe actif.
14. Composition, notamment selon la revendication 13, caractérisée en ce que le principe actif est associé au(x) copolyhydroxyalkylglutamine(s) par une ou plusieurs liaisons autre(s) qu'une (ou des) liaison(s) chimique(s) covalente(s).
15. Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le principe actif est une protéine, une glycoprotéine, une protéine liée à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol, un polysaccharide, un liposaccharide, un oligonucléotide, un polynucléotide ou un peptide.
16. Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le principe actif est une petite molécule organique hydrophobe, hydrophile ou amphiphile.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisée en ce qu'elle peut être administrée par voie orale, parentérale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale, intracérébrale ou buccale.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion, de micelles, de nanoparticules, de microparticules, d'une poudre ou d'un film.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 18, caractérisée en ce qu'elle est une suspension colloïdale de nanoparticules et/ou de microparticules et/ou de micelles de copolyhydroxyalkylglutamines, dans une phase aqueuse.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 19, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution dans un solvant biocompatible et en ce qu'elle peut être injectée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou dans une tumeur.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce qu'elle est apte à
former un dépôt sur le site d'injection.
former un dépôt sur le site d'injection.
22. Procédé de préparation de médicaments, en particulier pour administration orale, nasale, vaginale, oculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire, intradermique, intrapéritonéale ou intracérébrale, les principes actifs de ces médicaments pouvant être, notamment, des protéines, des glycoprotéines, des protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol, des peptides, des polysaccharides, des liposaccharides, des oligonucléotides, des polynucléo-tides et des petites molécules organiques hydrophobes, hydrophiles ou amphiphiles ;
et/ou des nutriments ;
et/ou de produits cosmétiques ou phytosanitaires ;
caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre au moins un copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et/ou la composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 21.
et/ou des nutriments ;
et/ou de produits cosmétiques ou phytosanitaires ;
caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre au moins un copolyhydroxyalkylglutamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 et/ou la composition selon l'une quelconque des revendications 12 à 21.
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