JP5095896B2 - 有効成分のための担体としてのサブミクロンの大きさの粒子のコロイド懸濁液およびそれを調製するための方法 - Google Patents
有効成分のための担体としてのサブミクロンの大きさの粒子のコロイド懸濁液およびそれを調製するための方法 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明の分野は、活性成分(PA)を投与するために有用である担体粒子(PV)の分野である。活性成分は、好ましくは、経口、鼻、膣、目、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹膜内、脳内、または腸管外経路などにより動物またはヒトに対して投与するための医薬または栄養分である。しかしながら、これは、また化粧品または除草剤、殺害虫剤(pesticide)、殺昆虫剤(insecticide)または殺菌剤などのような植物生産用製品も含む。化学的性質の観点では、限定されないが、本発明において特に含まれるPAは、例えば、たんぱく質、糖たんぱく質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチド、ポリ核種および有機分子である。
【0002】
本発明は、より正確には、ポリアミノ酸(PAA)に基づく、有利には、サブミクロンのタイプの担体粒子のコロイド懸濁液に関する。本発明は、被覆されていない粒子それ自体、および考えられるPAが負荷される粒子からなるPAのための担体系の両方に関する。本発明はまた、それらのPVを含む粉状固体にも関する。本発明はまた、PAの有無に関わらない前記粒子のコロイド懸濁液を調製するための方法にも関する。
【0003】
先行技術
PVへのPAの封入は、特に、作用の持続時間の変更、および/または治療の部位へのPVの輸送、および/または前記PAの生物学的利用性の増加を意図する。多数の封入技術がすでに提案されている。そのような技術は、身体のために利用可能な量を所望のレベルに維持するために、一方で、身体による攻撃(加水分解、酵素による消化など)にたいしてPAを保護しながら、治療作用の部位へのPAの輸送を可能とし、他方、作用の部位でPAの放出を制御することが意図される。身体中におけるこれらの移動と滞留の変化に関与するPAは、例えば、たんぱく質であるが、しかし、合成または天然起源の完全に異なる有機分子である生成物でもあり得る。
【0004】
M.J.ハンフリーによる概説(S.デービスおよびL.イラムにより刊行された、ペプチド薬剤のためのデリバリーシステム、プレナム・プレス、ニューヨーク、1986年)は、PAの生物学的利用性の向上に関連する問題ならびに担体および制御された放出系の利点を報告する。
【0005】
PVを形成することが考えられ得る全ての材料の中で、ポリマーは、その固有の特性のためにますます使用されている。PVについて得ることを所望する仕様に関しては、それらは特に要求が多く、特に以下の仕様を含む。
【0006】
1 PVについて所望される第1の仕様は、PVを構成するポリマーが生体適合性であり、(分泌により)排除されることが可能であり、および/または生分解性であり、さらに好ましくは、身体にとって毒性でない生成物に代謝されることであろう。加えて、身体における生分解が十分に短い持続時間のものであることが適切であろう。
【0007】
2 PVは有機溶媒および/または界面活性剤の補助無しで安定な水性懸濁液を形成することが可能であることが有益であろう。
【0008】
3 PVは、液体中での懸濁状態において、細孔直径が0.2μm以下であるフィルターにより滅菌ろ過を受けることが可能であるのに十分に小さいサイズを有することもまた望ましいであろう。
【0009】
4 PVおよびPV−PA系はPAが変性しない方法により得られることが望ましい。
【0010】
5 PVは、有利には、PAの放出の速度を制御することを可能とすべきである。
【0011】
6 もう1つの重要な仕様は、PV−PA系が優れた注射可能な医薬を構成し得ることであろう。例えば、静脈内または筋肉内注射のような注射による投与のためのこの向上した性質、「注射可能性」は、
(i)(所定の治療投与量についての)減少した注射量
(ii)小さな粘性
を特徴とする。
PAの治療投与量がPAの最少量と結びつくとき上記2つの特性が満足される。言葉を変えれば、PVは、大きなPA負荷率を有するべきである。
【0012】
7 注射可能性調製物におけるPVに特有の経費は減少させるべきであり、ここでもまた、PVは大きなPA負荷率を有することが適切である。最終的な分析において、小さなサイズと大きな負荷率は、PVについて探索される主要な仕様である。
【0013】
8 また、PVを構成するポリマーは、免疫応答を誘発しないことも有益である。
【0014】
以下に記載される従前の技術上の提案が、それら全ての仕様を満足させるために試みられた。例示として、従前の提案(a)から(h)を記述することができる。
【0015】
(a)特許US−A−5286495は、反対の電荷を有する物質、すなわち、アルギン酸塩(負に荷電)およびポリリシン(正に荷電)を用いて水相中のたんぱく質の気化(vaporization)により封入する方法に関する。この製造方法は、35μmを超えるサイズを有する粒子を製造することを可能とする。
【0016】
(b)さらに、エマルジョン技術が、PAを負荷された微小粒子(microparticle)を調製するために通常用いられる。例えば、特許出願WO91/06286、WO91/06287およびWO89/08449は、有機溶媒が例えば、ポリ乳酸タイプ(polylactic type)のポリマーを溶解させるために用いられるそのようなエマルジョン技術を開示する。しかしながら、その溶媒は、特にペプチドまたはポリペプチドPAを変性させることが見出された。
【0017】
(c)マーセル編集、デッカー社刊行(1977)の「分子進化と生命の起源」においてX.フォックスおよびK.ドーズにより1970年から記載されてきたプロティノイド(proteinoid)と呼ばれる生体適合性PVもまた公知である。したがって、特許出願WO88/01213は、溶解性がpHに依存する合成ポリペプチドの混合物に基づく系を提案する。この発明により母材となる微小粒子を得るために、微小粒子はポリペプチドの混合物を可溶化し、次いで、pHの変化とともに、微小粒子は、プロティノイド粒子の沈殿を引き起こす。沈殿がPAの存在下で実施されるとき、PAは、粒子に封入される。
【0018】
(d)注意すべきものとして、本発明に特異的であるPAの担体形成の分野とは異なる分野に属する米国特許第4351337号もまた言及され得る。この特許は、身体の中のまったく正確な部位で接着し位置する塊の移植物(mass implant)を開示する。それらの移植物は、アミノ酸のN−カルボキシ無水物(NCA)モノマーの共重合により得られる、例えば、ポリ(グルタミン酸−ロイシン)またはポリ(ベンジルグルタメート−ロイシン)のようなコポリ(アミノ酸)であるコポリマーからなる微小サイズ(160μmおよび2000μmに等しい長さを有する)の中空管またはカプセルである。PAの封入は、ポリマーとPAの混合物のための溶媒の蒸発させる技術により起こる。米国特許第4450150号は、上記米国特許第4351337号と同じ種類に属し、本質的には同じ目的を有する。構成成分のPAAは、ポリ(グルタミン酸−エチルグルタメート)である。
【0019】
(e)特許出願PCT/FR WO97/02810は、少なくとも部分的に結晶性である生分解性ポリマー(乳酸ポリマー)の粒子とこの粒子に吸収されたPAの複数層状粒子を含む有効成分の制御された放出のための組成物を開示する。この場合において、有効成分の放出は、脱着により起こる。
【0020】
(f)刊行物「ケミストリー・レターズ1995、707、アキヨシら」は、コレステロールのグラフト形成により疎水化された多糖類により複合する超分子によるインスリンの安定化に関する。
【0021】
(g)「マクロモレキュールズ1997、30、4013−4017」において見られる記事は、L−フェニルアラニン、(−ベンジル−L−グルタメートまたはO−(テトラ−O−アセチル−D−グルコピラノシル)−L−セリンに基づくポリペプチドブロックおよびポリ(2−メチル−2−オキサゾリン)またはポリ(2−フェニル−2−オキサゾリン)のような合成ブロックで構成されるコポリマーを記述する。ポリマーは、酵素リパーゼと結合することが可能である400nmの粒子を形成するように水性媒体中で凝集する。結合という用語は、ここでは、たんぱく質が(共有結合ではなく)物理的現象により粒子上に吸着することを意味する。
【0022】
(h)特許出願FR2746035号は、特に、28ページ3から16行において、ポリロイシン/グルタミン酸ナトリウムタイプのポリアミノ酸、画分ココナッツ油(ミグリオール(登録商標))および脱イオン水もしくは緩衝生理食塩水(リン酸バッファー25℃でpH7.4)から得られる複合ゲル微小粒子のコロイド懸濁液を記述する。それらの複合ゲル微小粒子の平均基準直径(mean reference diameter)D[4,3]は2800nmである。FR2746035の全ての例から、最小平均基準直径D[4,3]は1900nmに等しいことが明瞭である。
【0023】
さらに、それらの複合ゲル微小粒子は、ファクターTa≧7%に従い、コロイド懸濁液中に非溶解状態でインスリンと結合し得ない。それらの条件の下で、複合ゲル微小粒子は仕様と合致せず、特に、注射可能性および結合およびインスリンの放出についての能力に関する仕様と合致しないことが明らかである。
【0024】
加えて、FR2746035による方法は、非芳香族極性溶媒を含まず、微小粒子の形成は、水性媒体中では自発的に起こらないが、しかし、回転子/固定子(rotor/stator)タイプの装置の補助による強い均質化の使用を含む。
【0025】
(i)PCT出願WO96/29991の主題は、PAの担体形成にとって有用なポリアミノ酸粒子である。それらの粒子は、10ないし500nm、好ましくは30ないし400nmのサイズを有する。このPCT出願の例において、粒子のサイズは、回転半径により測定される。それらの例において得られる粒子の回転半径は、55から280nmまで変化する。コロイド粒子のサイズを測定するための他の技術が存在する。準弾性光散乱(quasielastic light scattering;QELS)による粒子の平均流体力学(hydrodynamic)直径(Dh)の定量は、簡便な方法の測定の例である。本開示の全体において、Dhを測定するためのMd手順は参照として採用される。Mdは後に記述される。したがって、PCT WO96/29991の例による粒子のDhは、150nmから750nmまで大きくなる。ここで問題のPVは、親水性毛(hydrophilic hair)により取り囲まれる疎水性核(hydrophobic core)からなることが注意されるべきである。それらの目的物の流体力学的直径は、例えば、書物、B.J.ベルーおよびR.ペカラン著(Wiley,1976)「動的光散乱」およびR.F.プロブスタイン著(Wiley,1994)「物理化学的流体力学」に説明されている回転半径の2倍未満である。粒子についての負荷率Taは、インスリンの質量対乾燥PVの質量の比により簡便に表現される。WO96/29991の例によれば、インスリンからなるPAについては、多くとも0.065mg/mgであり、それは、PAAの質量に対して6.5乾燥重量%のインスリンである。Taは、後に記載される手順Maにより測定される。WO96/29991による粒子は、PAAを水溶液との接触にもたらすことにより自発的に生成する。PAAは、中性で疎水性のアミノ酸モノマーAAOおよびイオン化性で親水性のモノマーAAIを含む。それらのPAAは、ジオキサン/トルエン混合物の溶液中でAAI前駆体(例えば、Glu−OMe)のNCAおよびAAO(例えば、Leu)のNCAの共重合により調製される。溶液中で得られるコポリ(Glu−OMe)(Leu)は、水中での沈殿、ろ過および乾燥により回収される。このコポリマーは次いで、コポリマーが溶解するトリフルオロ酢酸(TFA)にコポリマーを含ませることにより酸加水分解に供される。コポリマー(Glu−O−Na)(Leu)は、中和、透析、ろ過および凍結乾燥の後回収される。このcoPAAは、NaClの水溶液中に分散し、ナノ粒子の懸濁液は、自発的に生成する。上記のように、ナノ粒子は、150nmを超えるDhサイズおよび6.50%のインスリン負荷率Taを有する。
【0026】
それゆえ、上記初期の技術的提案、特に提案(i)は、上記新たな仕様、特にろ過による滅菌についての能力、大きな分解速度、注射による医薬の投与についての制約に対する適合性、小さな経費および大きなPA負荷率を不完全にしか満足させないことが上記から明らかである。
【0027】
滅菌ろ過能力については、PV粒子は、液体中の懸濁状態において、詰まることなく、カットオフが0.2μm以下であるフィルターを通過するのに十分に小さいことが重要である。そのようなろ過滅菌の簡便さと効率は、注射用医薬について特に歓迎される。
【0028】
PVの注射のための能力については、PAの所定の投与について、少量の液体懸濁物を注射することが可能であり、この懸濁物があまり粘性でないことが適切である。このことは、PAの目標治療投与量と比較して賦形剤(PV)の量を減少させることを可能とし、PAの負荷能力を増加させながら可能な限り小さいサイズを有するPVを提供することを可能とすることを含む。
【0029】
PVの生分解性に関する仕様については、PVのサイズが小さいほど、生分解性が優れ、その急速な除去がなされ得る。
【0030】
加えて、経済的な理由のためにそして注射可能な医薬の許容量を高めるために賦形剤(PV)の量を減少させることが可能であることが容易に理解される。
【0031】
発明の簡単な開示
これらの状況の下で、本質的な目的は、界面活性剤または有機溶媒の補助無しにPVの安定な水性懸濁液を自発的に生成する新規なPVを提供することを可能とすることである。
【0032】
本発明のもう1つの本質的な目的は、安定な水性コロイド懸濁液または粉状形態として、そしてポリ(アミノ酸)(PAA)に基づいて新規なPVを提供することであり、それらの新規のPVは、上記仕様の仕様1から8を可能な限り多く満足させる。
【0033】
本発明のもう1つの本質的な目的は、PCT出願WO96/29991において開示されている粒子を改善することである。
【0034】
本発明のもう1つの本質的な目的は、特にPA負荷率の点でおよびPAの放出の動力学の制御の点で、その特性が完全に制御されるPVの新規な懸濁液を提供することである。
【0035】
本発明のもう1つの本質的な目的は、注射可能な医療用懸濁液を提供することである。そのような懸濁液について要求される仕様は、注射のための少ない量と小さな粘性である。注射投与量当たりのコロイド粒子の質量は、治療効率を損なわないように、コロイド粒子により運ばれる有効成分PAの量を限定することなく可能な限り小さいことが重要である。
【0036】
本発明のもう1つの本質的な目的は、上記目標とされる仕様を満足させる有効成分を運ぶための粒子を含み、投与、例えばヒトまたは動物への経口投与のための適当で適切なガレン形態(galenic form)を構成する水性コロイド懸濁液または粉状固体を提供することである。
【0037】
本発明のもう1つの本質的な目的は、滅菌目的のための0.2μmフィルター上でろ過され得る有効成分を運ぶための粒子を含むコロイド懸濁液を提供することである。
【0038】
本発明のもう1つの本質的な目的は、特に有効成分のための担体として有用であるPAA粒子(乾燥または液体中の懸濁液として)を調製するための方法を提案するものであり、PAA粒子は、使用する上でより単純であるように前記方法にとって必須であり、有効成分を変性させず、得られる粒子の平均粒子サイズの精密な制御を常に可能とする。
【0039】
本発明のもう1つの本質的な目的は、
・医薬(例えばワクチン)の調製であって、特に投与、特に、経口、鼻、膣、目、皮下、静脈内、筋肉内、真皮内、腹膜内、脳内または腸管外投与のための医薬であって、それらの医薬の有効成分が、特に、たんぱく質、糖たんぱく質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドであることが可能である医薬の調製、
・および/または栄養分の調製、
・および/または化粧品または植物保護製品の調製、
・および/または有機医薬分子の調製
のための水性懸濁液または固体形態としての上記粒子の使用である。
【0040】
本発明のもう1つの本質的な目的は、PAAに基づき、PAのための担体として機能することが可能であるサブミクロンの大きさのPV懸濁液であって、特にヒトまたは動物に対して前記PAの投与のための医薬であるもの、または代わりに、栄養分、植物保護または化粧品PAのためのものを提供することである。
【0041】
本発明のもう1つの目的は、製造が容易で経済的であり、加えて生体適合性であり、きわめて高いレベルの生物学的利用性のPAを提供することが可能である有効成分の長期の放出のための系のような医薬を提供することである。
【0042】
本発明のもう1つの本質的な目的は、本来的に免疫発現性でなく(nonimmunogenic)、1種類以上の抗原との組み合わせの形態にあるワクチンを運ぶための系を提供することである。
【0043】
(なかんづく)製品に関連する目的は、何よりもまず、特に有効成分PAを運ぶために用いられ得るサブミクロンの大きさに構築された粒子の安定なコロイド懸濁液であって、それらの粒子は個別化された(別々の)超分子配列であり、
・その配列は、ペプチド結合を有し、少なくとも2つの異なるタイプの反復するアミノ酸:親水性AAIおよび疎水性中性AAOを含む直鎖の両親媒性ポリアミノ酸(PAA)に基づき、それぞれのタイプのアミノ酸は相互に同一か異なり、
・そしてその配列は、特に、生体内で、延長されているかおよび/または遅延した様式で、コロイド懸濁液中で、溶解していない状態で、少なくとも1種のPAを結合し、それを放出することが可能であり、
・ポリマー鎖のAAIはイオン化性側鎖を有するアミノ酸から選ばれ、カルボキシル形態および/または塩の形態における中性アミノ酸GluおよびAspが特に好ましいこと、
・ポリマー鎖のAAOは天然中性アミノ酸を含む群より選ばれ、好ましくは、Leu、Ile、Val、Ala、Gly、Pheを含む下位の群に属する天然中性アミノ酸から選ばれること、
・該粒子は、界面活性剤の不在下で4ないし13のpHで水相において安定であること、
・インスリンに関する担体粒子の負荷率Taは、担体粒子の質量に対する結合されたインスリン質量の%として表現され、手順Maにより測定され、Taは、
7≦Ta
好ましくは8≦Ta≦50
そしてさらにより好ましくは10≦Ta≦30
であること、
・平均流体力学直径Dhはナノメートル(nm)で表現され、手順Mdにより測定され、Dhは、
10nm≦Dh≦150nm
好ましくは、20nm≦Dh≦100nm
であることを特徴とする
安定なコロイド懸濁液に関する本発明により達成される。
【0044】
発明の詳細な説明
DhおよびTa測定についての手順MdおよびMaが以下に詳細に説明される。
【0045】
手順Md:
粉状PAA粉末を、pH7.4、25℃で、0.01ないし0.5g/l、好ましくは0.1g/lに等しいポリマー濃度で0.15M塩化ナトリウム水溶液中に懸濁させる。この懸濁液を、4時間攪拌し、次いで、488nmの波長を有し、垂直に偏光するレーザー光線で機能するブルックヘブン(Brookhaven)タイプの光散乱装置の散乱セルに導入する。流体力学的直径を、マニュアル「界面活性剤科学シリーズ」第22巻、界面活性剤溶液、R.ザナ編集第3章M.デッカー社、1984年において記載されている累積率方法(cumulant method)により電界自己相関関数から計算する。
【0046】
手順Ma:
(a)インスリン水溶液の調製:
凍結乾燥されたヒト組み換えインスリン(シグマNo.10259)を、25℃で5分間かけて0.1N HCl溶液に注ぐ。次いでこの溶液を、リン酸緩衝溶液に注ぎ、これを、0.1N NaOHを加えることにより最終的に中和する。次いで、この溶液を、室温で30分間保ち、次いで、0.8〜0.2μアクロディスクメンブレン上でろ過する。インスリンの質量を、60IU/mlの濃度を得るために、溶液の所望の体積に従って計算する。
【0047】
(b)インスリン溶液中に組み合わせられるPAA中の担体粒子の分散:
凍結乾燥されたPVを、10mgPV/ml溶液の量でインスリン溶液に加える。この混合物を、2、3回ボルテックス上で攪拌し、次いで、18時間室温でロッキングシェーカー(振動振とう器)内に置く。次いで、コロイド懸濁液を4℃で貯蔵する。
【0048】
(c)結合したインスリンからの遊離インスリンの分離および遊離インスリンの分析:
インスリンとPVを含む溶液を、20℃で60000gで1時間遠心分離する。上清は、限外ろ過膜(カットオフ値100000Da)を備えた管の中に入れ、20℃で2時間3000gで遠心分離する。ろ液の中のインスリンを、HPLCにより分析する。
【0049】
安定な水性コロイド懸濁液または粉状固体の形態において、これらの新規の担体粒子PVの発明の基礎の1つは、ポリマー群の画期的な選択と画期的な方法の選択によるものであって、これらにより界面活性剤または溶媒の不在下で安定な水性コロイド懸濁液を形成するサブミクロンサイズの粒子を得ることが可能となる。
【0050】
安定な水性コロイド懸濁液または粉状固体状態でのそれらの新規な担体粒子PVのもう1つの発明の基礎は、Ta≧7%の負荷率およびDa≦150nmのサイズによる特定のサブミクロンの構造の粒子の群の画期的選択による。この選択は、粒子を製造するための方法についての大規模で長い研究の結果である。実際、ポリアミノ酸の粒子のサイズの減少および負荷容量の増大は、予見的に明らかではなかった。したがって、PCT出願WO96/29991において教示されるポリアミノ酸のナノ粒子を製造するための方法を用いて、当業者は、上記規定の新たな仕様に対応する粒子を得て、「計測する」ことが可能ではなかった。
【0051】
結局、ポリマーの組成と操作条件を変更することにより、本発明者は、PAAに基づき、まったく驚嘆させ、予測できずに、WO96/29991による粒子の負荷特性より3倍まで大きいであろうインスリンについての負荷容量Taを有する極めて小さなサイズの構造化された粒子を単離することが可能であった。
【0052】
有利には、本発明による懸濁液は、特許出願FR2746035による微小粒子の懸濁液と違って、サブミクロンの大きさの粒子が以下の3種の化合物、
−I)油分
−II)水相
−III)少なくとも2種の異なるタイプのアミノ酸コモノマー:親水性AAIおよび疎水性AAOを含む少なくとも1種の合成非架橋直鎖コポリアミノ酸
の存在からその凝集(cohesion)を獲得しないことを特徴とする。
【0053】
PAAポリマーの構造およびアミノ酸の性質は、
・ポリマー鎖が小さなサイズの粒子(PV)の形態で自発的に構築されるように、
・粒子が水の中で及び生理学的媒体中で安定なコロイド懸濁液を形成するように、
・PVが、たんぱく質を変性させない自発的機構により水性媒体中でたんぱく質または他のPAと結合するように、
・PVが生理学的媒体、より正確には、体内でPAを放出するように、そして、放出の動力学がPVの前駆体であるPAAポリマーの性質に依存するように、選ばれる。
【0054】
したがって、PAAの特定の構造を変化させることにより、動力学的および定量的観点からPAを結合し、放出する現象を制御することが可能である。
【0055】
出願人の功績は、両親媒性であり、それゆえ、PAA中でPVの特性、すなわち、
・目標の治療適用に遭遇する生理学的媒体のpHと相容性であるPVのコロイド懸濁液を自発的に形成する可能性、
・PAの溶媒として機能し、たんぱく質の場合には非変性である水とは異なる別の薬剤の不在下でのPAのPVとの自発的な結合、
・生理学的条件の下で、治療分野における有益な使用(PA担体化)を予見することを可能とする薬物動態学および薬力学的プロフィールを有するPA−PV結合複合体からPAを放出する可能性
を有し、さらに、
・滅菌目的のために0.2μm以下のカットオフ値を有するろ過性を有し、
・より優れて生分解性であり、
・最適化された注射性能を有する
新規な特性を有するポリアミノ酸の特定の組成をPVの構成材料として選んだことである。
【0056】
小さなナノメートルサイズおよび大きな負荷率であるところのPVの主要技術的機能によりそれらの新たな特性を得ることが可能である。
【0057】
それらのPAAをさらにもう少し規定するために、PAAは、交互順序の秩序ある(ブロック)タイプまたは不規則順序の秩序のないタイプのものであり得ることを指摘することが可能である。
【0058】
したがって、本発明によるPVの第1の態様によれば、構成成分PAAは「ブロック」タイプのものであり、
・10%≦AAO/(AAO+AAI)≦70%、
・好ましくは20%≦AAO/(AAI+AAO)≦60%、
・さらにより好ましくは35%≦AAO/(AAI+AAO)≦50%
であるようなAAO/(AAI+AAO)モル比を特徴とする。
【0059】
有利には、AAOの数として表現されるそれぞれのAAOブロックの絶対長は、
・好ましくはAAO>10、
・さらにより好ましくは、20≦AAO≦100
というものである。
【0060】
本発明によるPVの第2の態様によれば、構成成分PAAは、「ランダム」タイプのものであり、すなわち、AAIモノマーとAAOモノマーの同時共重合により調製され、AAO/(AAO+AAI)モル比は、
・AAO/(AAO+AAI)>10%、
・好ましくは、AAO/(AAO+AAI)≧20%、
・さらにより好ましくは、30%≦AAO/(AAI+AAO)≦70%
というものである。
【0061】
有利には、それらのランダムPAAの分子量Mwは、
・Mw≧2000g/mol、
・好ましくは、Mw≧5500g/mol、
・さらにより好ましくは、5500g/mol≦Mw≦200000g/mol
というものである。
【0062】
本発明の好ましい特徴によれば、粒子の構成成分ブロックまたはランダムPAAは、30ないし600、好ましくは50ないし200、さらにより好ましくは60ないし150の重合度(DP)を有する。
【0063】
有利には、PV粒子の構成成分PAAは「ジブロック」PAAである。
【0064】
本発明は、上記規定のような被覆されていない粒子の懸濁液のみならず、少なくとも1種の有効成分PAを含む粒子にも関する。好ましくは、本発明により懸濁液は、水性であり安定である。PAを負荷されているか負荷されていないそれらの粒子は、有利には、液体、好ましくは水性液体における分散形態(懸濁液)で存在するが、しかし、また上記規定のPVの懸濁液から得られた粉状固体状態でも存在し得る。
【0065】
したがって、本発明は、PVのコロイド懸濁液(好ましくは水性懸濁液)以外に、PVを含み、本発明による懸濁液から得られる粉状固体に関する。
【0066】
本発明のもう1つの本質的な主題は、コロイド懸濁液および粉状固体の形態の両方の(上記記載の)選択された粒子の調製に関する。考えられる調製の方法は、本質的には、前駆体PAAを合成することおよびそれらを構造化粒子に転換することからなる。
【0067】
より正確には、このことは、何よりもまず、特に有効成分を運ぶために用いられることが可能なサブミクロンの大きさで構築された粒子を調製するための方法を含み、それらの粒子は、別々の超分子配列であって、該配列は、
・結合(−AAI親水性およびAAO疎水性)を有する直鎖両親媒性ポリアミノ酸(PAA)に基づき、それぞれのタイプのアミノ酸は相互に同一であるかまたは異なり、
・nmで表現され、手順Mdにより測定された平均直系Dhが
10≦Dh≦150
好ましくは20≦Dh≦100
であり、
・一方で水性媒体に溶媒または界面活性剤を加える必要無しに水性媒体中での単純な混合により安定なコロイド懸濁液を形成することが可能であり、
・他方、%として表現され、手順Maにより測定された負荷率Taが、7≦Ta、好ましくは8≦Ta≦25であるように、液体媒体中で少なくとも1種のPA、特にインスリンと結合し得、他方延長され、制御された様式で特に生体内でPAを放出することが可能である
配列である。
【0068】
この方法は、
1.一方でNCA−pAAI(「pAAI」はAAIの前駆体を指称する)および他方でNCA−AAOの少なくとも2つの異なるタイプのモノマー、アミノ酸のN−カルボキシ無水物(NCA)の共重合が、
・好ましくは、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMAc)、ピロリドンを含み、NMPが特に好ましい群より選ばれる少なくとも1種の非芳香族極性溶媒の存在下で、
・および、任意に、好ましくは、ピロリドン、水、アルコールを含み、メタノールが特に好ましい群より選ばれる少なくとも1種のプロトン性共溶媒の存在下で
実施され、
2.水性酸相が上記有機媒体に加えられる加水分解、好ましくは酸加水分解を用いて粒子の前駆体PAAコポリマーの反復するpAAIモチーフが反復するAAIモチーフに変換され、
3.任意に、反応媒体が中和され、
4.任意に、反応媒体が構造化粒子の水性懸濁液を得るために透析により精製され、
5.任意に、この懸濁液が濃縮され、
6.任意に、粒子を含む粉状固体を集めるために液体媒体が除去される
ことを特徴とする。
【0069】
該方法の第1工程は、例えば、記事「バイオポリマーズ、15、1869(1976)」およびH.R.クリシェルドルフによる書物「アミノ酸−N−カルボキシ無水物および関連するヘテロ環」、スプリンガー・バーラグ出版(1987)において記載されているN−カルボキシ−アミノ酸(NCA)の無水物の重合の公知技術に基づいている。沈殿ならびに水および非芳香族極性有機溶媒の存在下での酸加水分解の使用を回避しながらの慎重に選ばれた極性非芳香族非プロトン性共重合溶媒の使用は、大きいPA負荷能力を有する構造化された分離したサブミクロンの大きさの粒子をもたらし、水性媒体中で安定なコロイド懸濁液を形成する新規で発明的な方法を構成する。それらの粒子は、初期の提案(d)と関連する上記タイプの微視的凝集沈殿とはまったく比較不可能である。
【0070】
1つの変形によれば、工程1の最後に、得られたコポリマーポリ(AOO)(pAAI)は、好ましくは水中で、沈殿し、この沈殿は、回収される。この変形は、コポリマーポリ(AAO)(pAAI)が安定な中間生成物を生成する沈殿の形態で単離される粒子を調製するためのバッチ様式に対応する。この沈殿は、例えば、ろ過され、洗浄され、そして乾燥され得る。
【0071】
さらにより好ましくは、NCA−pAAIは、例えば、NCA−Glu−O−Me、NCA−Glu−O−EtまたはNCA−Glu−O−Bz(Me=メチル、Et=エチル、Bz=ベンジル)のようなO−アルキル化グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のNCAである。
【0072】
公知の方式では、共重合は、20ないし120℃の温度で、大気圧で、そして例えばNH3 のようなアミン含有開始剤の存在下で起こる。合成の間の非芳香族極性溶媒(好ましくはNMP)中のNCAおよび/またはポリマーの濃度、および/またはプロトン性共溶媒の濃度または性質のような他の実験パラメーターは、当業者に公知の所望の効果にしたがって調節され得る。
【0073】
酸加水分解(工程2)は、水ならびに、リン酸もしくは塩酸(後者が好ましい)のような少なくとも1種の無機酸および/またはトリフルオロ酢酸(TFA)、酢酸、ジクロロ酢酸または有機スルホン酸のような有機酸を用いて実施される。
【0074】
加水分解のための酸性水性相中の重量部で表現される水/酸比は、有利には、
・60/1から2/1、
・好ましくは40/1から2/1、
・さらにより好ましくは、20/1から2/1
である。
【0075】
重量部で表現される、加水分解のための酸性水相/NMPの比は、有利には、
・5/100から200/100
・好ましくは10/100から100/100
・さらにより好ましくは20/100から80/100
である。
【0076】
ポリマー濃度、反応混合物の温度、加水分解のために酸性水相を加える方式、減圧の使用、反応の持続時間などのような他のパラメーターは、所望の効果に従って調節され、当業者に周知である。
【0077】
中和(工程3)は、実際、例えば、水酸化ナトリウムを用いて実施される。
【0078】
次いで、中和の後に生成する塩ならびに溶媒は、いずれか適切な物理的分離処理により、例えば、ダイアフィルトレーション(透析)(工程4)、ろ過、pH修飾、クロマトグラフィーなどにより除去される。
【0079】
これは、例えば、蒸留もしくは限外ろ過、遠心分離のようないずれか他の適切な物理的手段により濃縮され得る構造化粒子の水性懸濁液を与える。
【0080】
工程6において、液体懸濁媒体から粒子を分離するために、水相は、任意に、例えば(例えばオーブン中での)乾燥により、凍結乾燥または限外ろ過、遠心分離のようないずれか他の適切な物理的手段により除去される。白色の粉状固体は、この工程6の終わりに回収される。
【0081】
1つの変形によれば、濃縮工程は、グルタミン酸塩モノマーの親水性部分を酸に変換し、それらを水に不溶性にするpHの減少のような化学的処理により実施され得る。それらの酸性PAA中間体は、ろ過され、洗浄され、乾燥され得る。前記酸性中間体は、粒子の懸濁液を得るために後の工程において化学的塩基で中和されうる。
【0082】
上記方法の工程1、2、3、4および任意に工程5の使用は、サブミクロンの大きさの粒子のコロイド懸濁液の調製およびPAについての大きな負荷率に対応することに注意すべきである。
【0083】
コロイド懸濁液の調製の間に、工程2の両親媒性PAAポリ(AAO)(AAI)は、AAIの少なくとも一部が溶解性であり、AAOの少なくとも一部が不溶性である水性媒体中に置かれる。PAAは、この水性媒体中でナノ粒子の形態で存在する。
【0084】
本発明によるPV懸濁液を調製するための代替法は、上記の、そして生成物としての、そして生成の代替方法による粉状固体をAAOのための非溶媒水性媒体と接触させることからなる。
【0085】
1種類以上のPAを粒子と結合させることを実施するために、本発明によるいくつかの方法を用いることが可能である。それらの方法の発明を限定しない例が以下に列挙される。
【0086】
第1の方法によれば、PAの粒子との結合は、PAを含む液相(水性または別のもの)を粒子のコロイド懸濁液と接触させることにより実施される。
【0087】
第2の方法によれば、PAの粒子との結合は、固体状態のPAを粒子のコロイド懸濁液と接触させることにより実施される。固体PAは、例えば、凍結乾燥、沈殿または粉末形態などで存在し得る。
【0088】
第3の方法によれば、生成物としてそしてその製造特性により上記の粉状固体(PAA)は、PAを含む液相(水性または別のもの)と接触される。
【0089】
第4の方法によれば、生成物としてそしてその製造特性により上記粉状固体が固体形態のPAと接触される。次いで、固体のこの混合物は、液相、好ましくは水溶液中に分散される。
【0090】
これらの全ての方法において、用いられるPAは、純粋または事前配合(preformulated)形態で存在し得る。
【0091】
ナノメートルサイズの粒子が与えられれば、懸濁液は滅菌フィルター上でろ過され得、そのことは、容易に、そしてより少ないコストで無菌の注射可能な医療用液体を得ることを可能とする。本発明により粒子のサイズを制御し、25ないし100nmのDh値を達成することが可能であるという事実は、大きな利益である。
【0092】
本発明はまた、上記方法の新規な中間生成物であって、粒子の前駆体であるPAAコポリマーからなることを特徴とする新規な中間生成物にも関する。
【0093】
産業上の利用
本発明の側面のもう1つによれば、本発明は、上で規定した、および/または上記提示の方法により得られる、懸濁液および/または粉状固体に関し、この懸濁液およびこの固体は、好ましくは、
・ワクチン、
・その中で最も好ましく選択されるものがヘモグロビン、チトクローム、アルブミン、インターフェロン、抗原、抗体、エリスロポイエチン、インスリン、成長ホルモン、第VIIIおよび第IX因子、インターロイキンまたはそれらの混合物、造血刺激因子であるところのたんぱく質および/またはペプチド、
・ヘパリンが特に選択されるところの多糖、
・好ましくはRNAおよび/またはDNAオリゴヌクレオチドである核酸、
・様々な抗癌化学療法クラスに属する非ペチド(petido)たんぱく質分子、特に、アントラサイクリンおよびタキソイド、
・およびそれらの混合物
から選ばれる少なくとも1種の有効成分を含む。
【0094】
本発明はまた、栄養分、植物保護または化粧用PAを負荷された懸濁液および/または粉末固体にも関する。
【0095】
最終的に、本発明は、製薬学的、栄養分、植物保護、化粧用の特許権を持つ製品に関し、本発明は、PAを負荷され、上記定義の懸濁液および/または粉状固体を含むことを特徴とする。
【0096】
もう1つの主題によれば、本発明はまた、PAの放出が制御された系のような医薬の製造のためのPAを負荷された(懸濁液または固体形態の)PVの使用にも関する。
【0097】
医薬の場合には、それらは、例えば、好ましくは、経口、鼻、膣、目、皮下、静脈内、筋肉内、真皮内、腹膜内、脳内または腸管外経路により投与され得るものであり得る。
【0098】
想定され得る化粧品用途は、例えば、本発明によるPVと組み合わせられたPAを含み、真皮間経路により適用され得る組成物である。
【0099】
関連する植物保護生成物は、例えば、除草剤、殺害虫剤、殺昆虫剤、殺菌剤などでありうる。
【0100】
以下の例は、様々の生成物/方法/用途側面について本発明をよりよく理解することを可能とするであろう。それらの例は、有効成分を負荷されているかまたは別に有するポリアミノ酸の粒子の調製を例示し、それらの例は同様に、それらの粒子の構造上の特色および特性を提示する。
【0101】
例
例1−ブロックポリアミノ酸ポリ(Leu/Glu)40/80ジブロックからの担体粒子の水性安定コロイド懸濁液および微粉砕固体形態における製造
112.4gのNCA−GluOMe(0.60mol)および449gのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに、20℃に温度設定された1リットル反応器に導入する。溶解の後、1,4−ジオキサン中のアンモニアの0.34M溶液(1.25mol%/NCA)21.38gを加える。重合をガスベルジャーに放出される二酸化炭素を測定してモニターし、1860と1790cm-1におけるNCAの振動バンド特性の消失を確認する。30分後、631gのNMP中の47.17gのNCAロイシン(0.30mol)を導入する。10分の反応の後、温度を60℃に増加させる。重合を上記のようにモニターし、2時間後完了する。得られる反応混合物の温度を80℃まで上昇させる。31.5gの濃塩酸(35%、12M)を加え、30分間機械的攪拌をし、350gの反応混合物が工程1の終わりに得られる。ついで、反応器を6時間600ミリバールに調節された減圧下に置く。次いで、31.5gの35%塩酸と126gの水の混合物を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールの減圧の第2相に置く。この例において、全体としての水/純粋な塩酸の比は質量比で7.6/1であり、酸性水相/NMPの比は質量比で60/100である。
【0102】
ついで、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(35質量%)で中和する。中和の間生成するNMPと塩化ナトリウムを1000ダルトンのMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上で20倍体積のミリQ水に対するダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子の安定な水溶性コロイド懸濁液はこのようにして得られる。ナノ粒子の懸濁液は最終的に凍結乾燥される。
【0103】
ロイシンモチーフの含有量は、プロトン核磁気共鳴により定量される(Gluの4Hについて2.10、2.22、および2.58ppmおよびLeuの6Hについて0.85ppmのシグナル)。平均流体力学的直径(Dh)は、(Mdにしたがって)70nmである。
【0104】
例2−ポリ(Leu/Glu)40/80のナノ粒子とのインスリンの結合
手順Maが用いられる。HPLCクロマトグラフィーにより分析される遊離インスリンの濃度は、0.59mg/mlに等しく、1.51mg/mlに等しい結合したインスリン濃度はそこから推論される。10mg/mlのコロイド溶液についての負荷容量は、1.51mg/mlのインスリンに達する。したがって、結合したインスリンの質量対bLE(Ta)質量の比は、15.1%である。
【0105】
例3−ブロックPAAポリ(Leu/glu)25/70ジブロックから担体粒子の安定なコロイド水性懸濁液および粉状固体形態の製造
146.4gのNCA GluOMeを586gのNMPに溶解し、それに、18.43gの0.48Mのメタノールによるアンモニア溶液を加える。NCA GluOMeの重合が完了するとき708gのNMP中の43.9gのNCA Leuの溶液を導入し、NCA Leuの重合をモノマーが消失するまで継続する。次いで、媒体を80℃に加熱し、129.4gの35%HClをそこに30分から1時間滴下して加える。600ミリバールの減圧を6時間適用し、次いで、追加の129.4gの35%HClを517.5gの水との混合物として加える。次いで、250ミリバールの減圧を18時間適用する。この工程の後、温度を50℃に下げ、1リットルの水を導入し、続いてpHを7.4にもたらすために280mlの35%NaOHを導入する。次いで、懸濁液をろ過し(5μm)、溶媒と塩を除去するために水中で透析し(カットオフ値1000Da)、最終的にろ過する(0.22μm)。この懸濁液は、直接用いられ得るかまたは、水の蒸留(工程5)または凍結乾燥(工程6)のような後の処理に供され得る。
【0106】
(Mdによる)平均流体力学的直径Dhは14.8%である。手順Maにより定量されるインスリン負荷率Taは35nmである。
【0107】
例4−ブロックポリアミノ酸、ポリ(Leu/Glu)50/70ジブロックからの担体ナノ粒子の安定な水性コロイド懸濁液の製造およびナノ粒子の特性
38.9gのNCA−GluOMe(0.208mol)と156gのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに、30℃に温度設定された0.5リットル反応器に導入する。溶解の後、5.79gの0.407Mのメタノールのアンモニア溶液(1.25mol%/NCA)を加える。重合をガスベルジャーに放出される二酸化炭素を測定することによりモニターし、1860および1790cm-1でのNCAの振動バンド特性の消失から確認する。30分後、263gのNMP中の23.3gのNCAロイシン(0.148mol)を導入する。反応の10分後、温度を60℃に上げる。重合を上記のようにモニターし、重合は、1〜2時間後に完了する。すでに得られた反応混合物の温度を80℃に上げる。41.9gの塩酸(質量で35%)を反応混合物に30分間機械的攪拌とともに加える。次いで、反応器を6時間600ミリバールに調節された減圧下に置く。次いで、41.9gの35%塩酸と167.5gの水の混合物を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールの減圧の第2相に置く。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(35質量%)で中和する。中和の間に生成するNMPと塩化ナトリウムを1000ダルトンのMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上で20倍体積のミリQ水でダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液がこのようにして得られる。ナノ粒子の懸濁液は、最終的には凍結乾燥される。
【0108】
平均流体力学的直径Dhは、凍結乾燥された生成物の水性懸濁液についてMdにしたがって測定される。インスリン負荷率Taは、手順Maに従って定量される。
【0109】
例5−ブロックポリアミノ酸、ポリ(Leu/Glu)25/35ジブロックからの担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液の製造およびナノ粒子の特性
38.9gのNCA−GluOMe(0.208mol)および156gのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに30℃で温度設定された0.5リットル反応器に導入した。溶解の後、5.78gの0.452Mのメタノールのアンモニア溶液(1.25mol%/NCA)を加える。重合を、ガスベルジャーに放出される二酸化炭素を測定することによりモニターし、1860および1790cm-1でのNCAの振動バンド特性の消失により確認する。30分後、5219gのNMP中の23.3gのNCAロイシン(0.149mol)の溶液を導入する。10分の反応の後、温度を60℃に上げる。重合を上記のようにモニターし、重合を1〜2時間後完了させる。すでに得られた反応混合物の温度を80℃に上げる。42.0gの塩酸(35質量%)を反応混合物に30分間機械的攪拌とともに加える。次いで、反応器を、6時間600ミリバールで調節された減圧下に置く。次いで、42.0gの35%塩酸と167.9gの水の混合物を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールの減圧の第2相に置く。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(35質量%)で中和する。中和の間に生成するNMPと塩化ナトリウムを、1000ダルトンのMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上で20倍体積のミリQ水に対するダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液がこのように得られる。ナノ粒子の懸濁液は最終的に凍結乾燥される。
【0110】
ロイシンモチーフの含有量は、プロトン核磁気共鳴により定量される(Gluの4Hについて2.10、2.22および2.58ppmおよびLeuの6Hについて0.85ppmのシグナル)。平均流体力学的直径Dhは、凍結乾燥された生成物の水性懸濁液についてMdにしたがって測定される。インスリン負荷率は、Maに従って定量される。
【0111】
例6−ブロックポリアミノ酸、ポリ(Leu/Glu)50/150ジブロックからの担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液の製造およびナノ相の特性
46.4gのNCA−GluOMe(0.248mol)および186gのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を、攪拌とともに、30℃で温度設定された0.5リットル反応器に導入する。溶解の後、6.90gの0.19Mのメタノールのアンモニア溶液(1.25mol%/NCA)を加える。重合を、ガスベルジャーに放出される二酸化炭素を測定することによりモニターし、1860および1790cm-1でのNCAの振動バンド特性の消失により確認する。30分後、218gのNMP中の12.97gのNCAロイシン(0.083mol)の溶液を導入する。反応の10分後、温度を60℃に上げる。重合を上記のようにモニターし、1〜2時間後完了させる。すでに得られた反応混合物の温度を80℃に上げる。40.3gの塩酸(35質量%)を、反応混合物に30分間機械的攪拌とともに加える。次いで、反応器を6時間600ミリバールに調節した減圧下に置く。次いで、40.3gの35%塩酸と161.3gの水の混合物を60分間加え、続いて、18時間250ミリバールで減圧の第2相に置く。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(35質量%)で中和する。
【0112】
中和の間の生成するNMPおよび塩化ナトリウムを、1000ダルトンのMWCOを有する膜(ペリコンIIシステム、ミリポア)上の20倍体積のミリQ水に対するダイアフィルトレーションにより除去する。担体ナノ粒子の安定なコロイド水性懸濁液は、このようにして得られる。ナノ相の懸濁液は、最終的に凍結乾燥される。
【0113】
ロイシンモチーフの含有量を、プロトン核磁気共鳴により定量する(Gluの4Hについての2.10、2.22および2.58ppmおよびLeuの6Hについての0.85ppmのシグナル)。平均流体力学的直径Dhは、Mdにしたがって測定される。インスリン負荷率は、Maに従って定量される。
【0114】
例7−PCT特許WO96/29991の教示により生成する粒子の性質の比較例
特許WO96/29991の教示により得られる粒子は、図1において表されているものである。有利には、本発明による粒子は、透過式電子顕微鏡の下で撮影された写真に対応する添付の図2において表されているものである。
【0115】
形態およびサイズの差異は、一方で先行技術によるPVを表す比較の図1および他方本発明によるPVを示す図2において歴然と表されている。形態についての注意すべき差異がここで観察される。図2のPVは、大きな大きさの粒子の大半が偏長の形態を示すようになっている。
【0116】
例8−ポリマーポリ(Leu/Glu)40/80による例2に従って調製されたコロイド懸濁液の安定性の試験
例2の粉状粉末は、リン酸バッファー中に60mg/mlの粉末の量で溶解させられる。pHを7.3に調節し、懸濁液の浸透圧モル濃度(osmolality)を5M NaCl溶液を用いて300mOsm/kgに調節した。溶液を滅菌10mlボトルに5mlの割合で分ける前にろ過した(0.22μm)。試料の安定性を4ヶ月間評価した。試料の半分を4℃(±2℃)に保ち、他方、他の試料を、実験室温度、25℃(±5℃)に維持した。所定の時間に、試料は貯蔵場所から集められ、分析の前に室温で1時間平衡化された。分析方法を詳述し、結果を2つの表の形態で表す。
【0117】
1)コロイド溶液の均質性の確認:懸濁液を攪拌することなく、100μl試料を、ボトルの頂部、中部および底部の溶液の状態を表すために3回採集する。それぞれの試料の屈折率を純水に対して較正されたアッベ屈折計により25℃で測定する。それぞれの試料について3回の読み取りがなされ、3回の平均値が比較される。溶液の濃度のどんな変化も屈折率の違いをもたらす。
【0118】
2)流体力学的直径の測定:分析される溶液の100μl試料は、0.15M NaCl溶液により120倍に希釈され、コロイド粒子のDhは、プロトコールMdにより測定される。
【0119】
3)粘度の測定:測定は、20.0℃+/−0.1℃(ペルティエ効果による調節)の温度で、コーン/プレーン(Cone/Plane)形態(コーンは4cm/2℃)を備えるAR1000流動計(rheometer)(TAインストルメンツ)を用いて0.75ml試料で実施される。剪断勾配の関数としての粘度曲線が、1から100s-1で変化する勾配について記録される。それらの濃度で、溶液はわずかに流動流体化し(rheofluidizing)、選択される粘度値は、10s-1の勾配について取られる。
【0120】
4℃および25℃でのエージングの後に得られる結果は、表1および2の中にまとめられる。
【表1】
【0121】
【表2】
【0122】
例9−インスリンを含む粒子の懸濁液の投与後の動物体内でのインスリンの放出の試験
配合物は、(例3の)PVとインスリンから調製され、それぞれの量は、組み合わせ率の測定(Ma)により定量される。
【0123】
10ないし12kgの重量の4匹のビーグル犬(雄と雌)の群を18時間絶食させる。調製物は、1mlのPBSバッファー中に80IUのインスリンおよび56mgのPVで製剤され、構成される。次いで、犬は、2IU/kgの重量の割合でこのインスリン調製物の皮下投与を受ける。血液試料が注射の前(−2h、−1hおよび0h)および後(1h、2h、4h、6h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h、40h、44h、48h)のグルコースおよびインスリンの分析のために集められる。グルコース濃度は、グルコースオキシダーゼ法により試料について測定され、血清インスリンは、放射線免疫学的方法を用いて分析される。図3は、この製剤についてのグルコースの変化の平均を与える。図4は、この製剤についての血清インスリンの変化の平均を与える。
【0124】
この例は、生物学的活性を通して、本発明の2つの有利な側面、たんぱく質の変性が起こらないことならびに>24hまで放出を延長する可能性を示す。
【図面の簡単な説明】
【図1】 特許WO96/29991の教示により得られるロイシン50/グルタミン酸塩50のブロックコポリマーIaに対応するナノ粒子。
【図2】 本発明によるブロックコポリマーにより得られるナノ粒子(例2)。ここでの棒線はたった50nmを表すことに注意すべきである。
【図3】 2 IU/kgの量でインスリンを負荷されたPV製剤の注射の後のグルコース濃度(4匹の犬で%基準の平均)の変化。
【図4】 2 IU/kgの量でインスリンを負荷されたPV製剤の注射の後の血清インスリン濃度(4匹の犬での平均)の変化。
Claims (17)
- 有効成分(PA)を運ぶためのサブミクロンの大きさの粒子の水性安定コロイド懸濁液の調製方法であって、
・前記粒子はα-ペプチド結合を有する直鎖の両親媒性ポリアミノ酸(PAA)に基づき個別化された超分子配列であり、その配列は、2つの異なるタイプの反復するアミノ酸:Gluから成る親水性アミノ酸(AAI)およびLeuから成る疎水性中性アミノ酸(AAO)を含み、および
・前記方法は以下の工程を含む;
1)O-アルキル化グルタミン酸のN−カルボキシアミノ酸の無水物からなるモノマーとロイシンのN−カルボキシアミノ酸の無水物を、N−メチルピロリドン(NMP)の存在下で、非プロトン性溶媒から成る共溶媒の不存在下で、共重合すること;
2)工程1)において得られるコポリマーが水相との接触にもたらされ、工程1)において得られるコポリマーの反復して現れる親水性アミノ酸前駆体(pAAI)モチーフが反復して現れる親水性アミノ酸(AAI)モチーフに変換され;
3)反応媒体が中和され;
4)反応媒体が構築された粒子の水性懸濁液を精製するために透析され;
5)工程4)の懸濁液が濃縮される。 - 6)液体媒体が粒子を含む粉状固体から除去される工程を、さらに含む、請求項1記載の方法。
- 工程1)の共重合化溶媒が、プロトン性溶媒、水およびアルコールから選択される少なくとも1種の共溶媒を更に含む、請求項1記載の方法。
- 工程1)の終わりで、得られるコポリマーポリ(疎水性中性アミノ酸(AAO))(親水性アミノ酸前駆体(pAAI))が沈殿し、沈殿が回収されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 粉状固体が、疎水性中性アミノ酸(AAO)のための非溶媒水性媒体との接触にもたらされる工程を、さらに含む、請求項2記載の方法。
- PAの粒子との結合がPAを含む液相を粒子のコロイド懸濁液との接触によりもたらされる工程を、さらに含む、請求項1記載の方法。
- PAの粒子との結合が固体状態のPAを粒子のコロイド懸濁液との接触によりもたらされる工程を、さらに含む、請求項1記載の方法。
- 請求項2記載の方法により得られる粉状固体がPAを含む液相との接触によりもたらされる工程を含む懸濁液を調製する方法。
- 請求項2記載の方法により得られる粉状固体が固体形態のPAとの接触によりもたらされ、固体のこの混合物が液相中に分散される工程を含む懸濁液を調製する方法。
- 粒子の前駆体である両親媒性ポリアミノ酸(PAA)コポリマーからなることを特徴とする請求項4記載の方法により得られた中間生成物。
- 構築された粒子は、延長されているか、および/または遅延した様式で、コロイド懸濁液中で、溶解していない状態で、少なくとも1種のPAを結合し、それを放出することが可能である、請求項1記載の方法により得られた、コロイド懸濁液
- 請求項1記載の方法により得られた、コロイド懸濁液であって、
・懸濁液は、界面活性剤の不在下で4ないし13のpHで安定であり、
・インスリンについての負荷率Taは、コポリマーの質量に対する結合されたインスリン質量の%として表現され、Taは、7≦Taであり、および
・平均流体力学直径Dhはナノメートル(nm)で表現され、Dhは、10nm≦Dh≦150nmである、
コロイド懸濁液。 - 請求項1記載の方法により得られた、コロイド懸濁液であって、
粒子の構成成分両親媒性ポリアミノ酸(PAA)が、「ブロック」両親媒性ポリアミノ酸(PAA)であり、
・%として表現される疎水性中性アミノ酸(AAO)(親水性アミノ酸(AAI)+疎水性中性アミノ酸(AAO))モル比が、10%≦疎水性中性アミノ酸(AAO)/(親水性アミノ酸(AAI)+疎水性中性アミノ酸(AAO))≦70%、であり、
・鎖の重合度DPが30ないし600である、
コロイド懸濁液。 - 粒子の構成成分両親媒性ポリアミノ酸(PAA)が「ジブロック」両親媒性ポリアミノ酸(PAA)である請求項13記載のコロイド懸濁液。
- ・ワクチン、
・ヘモグロビン、チトクローム、アルブミン、インターフェロン、抗原、抗体、エリスロポイエチン、インスリン、成長ホルモン、第VIIIおよび第IX因子、インターロイキンまたはそれらの混合物、造血刺激因子から選ばれるたんぱく質および/またはペプチド、
・多糖、
・核酸、
・様々な抗癌化学療法クラスに属する非ペプチドたんぱく質分子、
・およびそれらの混合物
から選ばれる少なくとも1種の有効成分を含む請求項6乃至9のいずれか1項記載の方法により得られる懸濁液。 - 少なくとも1種の栄養分、植物保護または化粧用有効成分を含む請求項6乃至9のいずれか1項記載の方法により得られる懸濁液。
- 請求項15または16記載の懸濁液を含むことを特徴とする製薬学的、栄養的、植物保護または化粧製品。
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