WO2019110625A1 - Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes - Google Patents

Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Download PDF

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David Duracher
Alexandre Geissler
Richard Charvet
Guilhem MORA
Romain Noel
You-Ping Chan
Nicolas Laurent
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Adocia
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the invention relates to insulin (s) injection therapies for treating diabetes.
  • the invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals.
  • Insulin therapy or diabetes therapy by insulin injection, has seen remarkable progress in recent years thanks to the development of new insulins offering better correction of blood glucose in patients compared to insulin. human and which better simulate the physiological activity of the pancreas.
  • ADOs oral antidiabetic drugs
  • Metformin oral antidiabetic drugs
  • the patient may be treated with basal insulin insulin glargine or insulin detemir in addition to ADOs, and then, depending on the course of the disease, treatment with basal insulin and insulin. prandial.
  • GLP-1 RA for Glucagon-Like Peptide-1 receptor agonists are insulinotropic or incretinic peptides, and belong to the family of gastrointestinal hormones (or Gut Hormones) that stimulate insulin secretion when the blood glucose is too high, for example after a meal.
  • the gastrointestinal hormones are also called satiety hormones. These include GLP-1 RA (Glucagon-like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative of proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin which have peptide or protein structures. They also stimulate insulin secretion in response to glucose and fatty acids and are therefore potential candidates for the treatment of diabetes.
  • GLP-1 RA Glucagon-like peptide-1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative of proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin which have peptide or protein structures. They also stimulate insulin secretion in response to glucose and
  • the GLP-1 RA are the ones that have brought the best results to date in the development of drugs. They allowed patients with type II diabetes to lose weight while having better control of their blood sugar.
  • a diabetic patient currently has, schematically, two types of insulins with complementary actions: the prandial insulins (or so-called insulins fast acting) and basal insulins (or so-called slow acting insulins).
  • Prandial insulins allow rapid management (metabolization and / or storage) glucose provided during meals and snacks.
  • the patient should inject mealtime insulin before each food intake, ie approximately 2 to 3 injections per day.
  • the most widely used prandial insulins are: recombinant human insulin, NovoLog ® (insulin aspart of NOVO NORDISK), Humalog ® (insulin lispro by ELI LILLY) and Apidra ® (insulin glulisine from SANOFI).
  • the basal insulins ensure the maintenance of glycemic homeostasis of the patient, outside the periods of food intake. They act essentially to block the endogenous production of glucose (hepatic glucose).
  • the daily dose of basal insulin is usually 40-50% of the total daily insulin requirement. Depending on the basal insulin used, this dose is given in 1 or 2 injections, regularly distributed during the day.
  • the most commonly used basal insulins are Levemir ® (insulin detemir from NOVO NORDISK) and Lantus ® (insulin glargine from SANOFI).
  • NPH NPH insulin for Neutral Protamine Hagedorn, Humulin NPH ® , Insulatard ®
  • This formulation is the result of a precipitation of human insulin (anionic at neutral pH) by a cationic protein, protamine.
  • the microcrystals thus formed are dispersed in an aqueous suspension and dissolve slowly after subcutaneous injection. This slow dissolution ensures prolonged release of insulin. However this release does not ensure a constant concentration of insulin over time.
  • the release profile is bell-shaped and lasts only between 12 and 16 hours. It is injected twice a day. This insulin based NPH is much less effective than modern basal insulins, Levemir ® and Lantus ® .
  • NPH is an intermediate-acting basal insulin.
  • basal insulins can be classified according to the technical solution that allows to obtain the prolonged action and to date two approaches are used.
  • insulin detemir is the binding to the albumi in vivo. It is an analogue, soluble at pH 7, which comprises a fatty acid side chain (tetradecanoyl) attached to position B29 which, in vivo, allows this insulin to associate with albumin. Its prolonged action is mainly due to this affinity for albumin after subcutaneous injection.
  • Another soluble insulin at pH 7 is degludec insulin sold under the name Tresiba® d . It also comprises a fatty acid side chain attached to insulin (hexadecandioyl-YL-Glu).
  • Insulin glargine is an analogue of human insulin obtained by elongation of the C-terminal portion of the B chain of human insulin by two arginine residues, and by substitution of the asparagine residue A21 with a residue of glycine (US 5,656,722).
  • the addition of two arginine residues was designed to adjust the pI (isoelectric point) of insulin glargine to physiological pH, and thus render this insulin analog human insoluble in a physiological medium.
  • the substitution of I ⁇ 21 was designed to make insulin glargine stable at acidic pH and can thus formulate it as an injectable solution at acidic pH.
  • the passage of insulin glargine from an acidic pH (pH 4-4.5) at a physiological pH (neutral pH) causes its precipitation under the skin.
  • the slow redissolution of insulin glargine micro-particles ensures a slow and prolonged action.
  • Insulin glargine is considered today as the most widely used basal insulin.
  • the necessarily acidic pH of the basal insulin formulations, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, insulin glargine type, can be a real drawback, because this acidic pH of the formulation of insulin glargine sometimes causes patients to experience pain during injection and especially prevents any formulation with other proteins and in particular with prandial insulins because they are not stable at acidic pH.
  • the impossibility of formulating a prandial insulin, at acid pH is due to the fact that a mealtime insulin undergoes, under these conditions, a secondary reaction of deamidation in position A21, which makes it impossible to meet the stability requirements applicable to the drugs. injectables.
  • compositions in the form of an aqueous solution for injection whose pH is between 6.0 and 8.0, comprising at least (a) a basal insulin whose the isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5 and (b) a co-polyamino acid carrying carboxylate charges substituted with hydrophobic radicals.
  • compositions of the prior art have the major disadvantage of not being sufficiently stable to meet the specifications applicable to pharmaceutical formulations.
  • the affinity of the co-polyamino acids according to the invention for insulin glargine has been increased in that it makes it possible to obtain solubilization and stabilization of insulin glargine solutions at a concentration of ratio [Hy] / [basal insulin] lower than that of the prior art; these results are moreover obtained without altering or even improving the propensity of insulin glargine to precipitate as demonstrated in the experimental part.
  • Co-polyamino acids bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy according to the invention have excellent resistance to hydrolysis. This can especially be verified under accelerated conditions, for example by hydrolysis tests at basic pH (pH 12).
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • radical or spacer Q [- *] i being bonded to the at least two glutamic or aspartic unit chains PLG by an amide function and
  • radical or spacer Q [- *] i being bonded to at least one hydrophobic radical-Hy of formula X below defined by an amide function.
  • said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] i to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] i either by a glutamic or aspartic unit.
  • the amide function linking said radical or spacer Q [- *] i to at least one hydrophobic radical-Hy of formula X results from the reaction between an amine function and an acid function borne either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] i by the precursor Hy 'of the hydrophobic radical-Hy;
  • At least one hydrophobic radical -Hy is linked either to a terminal "amino acid” unit or to a carboxyl function carried by one of the PLG glutamic or aspartic unit chains.
  • radical or spacer Q [- *] i being linked to the at least two chains of glutamic or aspartic units P LG by an amide function and
  • radical or spacer Q [- *] i being bonded to the at least one hydrophobic radical-Hy of formula X by an amide function.
  • said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] i to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] i either by a glutamic or aspartic unit.
  • the amide function linking said radical or spacer Q [- *] i to at least one hydrophobic radical-Hy of formula X results from the reaction between an amine function and an acid function borne either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] i by the precursor Hy 'of the hydrophobic radical-Hy.
  • the pH of the compositions according to the invention is between 6.0 and 8.0, preferably between 7 and 7.8, preferably between 6.6 and 7.8 or even more preferentially between 6 and 8.0. 8 and 7.6.
  • Said co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is soluble in aqueous solution at pH between 6.0 and 8.0, at a temperature of 25 ° C. and at a concentration of less than 60 mg / ml.
  • compositions which satisfy the criteria of the visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain any visible particles, but also colorless.
  • aqueous injectable solution water-based solutions that meet the requirements of EP and US pharmacopoeia.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units non-cyclic linear chains of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a C-terminal portion. , corresponding to the carboxylic acid of one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine of the other end of the sequence.
  • soluble capable of allowing to prepare a clear solution and free of particles at u concentration less than 60 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a random co-polyamino acid in the sequence of glutamic and / or aspartic units.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • radical or spacer Q [- *] i (i> 3) is represented by a radical of formula II:
  • radicals Q being identical or different and chosen from the group consisting of the following radicals of formulas III to VI, to form
  • At least one of ui "or U2" is different from 0.
  • ui 'and U2' are the same or different and,
  • Fc, Fc 'and Fc are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions. In one embodiment, if Fc, Fc 'and Fc "are -CO- then at least one of v, v' and v" is different from 0.
  • Hy and P LG being bound to Q [- *], by a function Fx or Fy by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or -CO- LG P or Hy.
  • a real isation mode 1 ⁇ q ⁇ 4.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula III is a diamine chosen from the group consisting of ethylene diamine, butylenediamine, hexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5-diamine. nopentane ,.
  • t 2 and the precursor of the radical of formula III is ethylene diamine.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is butylenediamine.
  • t 6 and the precursor of the radical of formula III is hexylenediamine.
  • t 3 and the precursor of the radical of formula III is 1,3-diaminopropane.
  • t 5 and the precursor of the radical of formula III is 1,5-diaminopentane.
  • the precursor of the radical of formula III is an amino acid. In one embodiment, the precursor of the radical of formula III is an amino acid selected from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
  • t 2 and and the precursor of the radical of formula III is beta-alanine.
  • t 6 and and the precursor of the radical of formula III is aminohexanoic acid.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is aminobutanoic acid.
  • the precursor of the radical of formula III is a diacid.
  • the precursor of the radical of formula III is a diacid selected from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • t 2 and and the precursor of the radical of formula
  • t 3 and the precursor of the radical of formula III is glutaric acid.
  • t 4 and the precursor of the radical of formula III is adipic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula IV is a diamine chosen from the group consisting of diethyleneglycoldiamine, triethyleneglycol diamine, 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine, and 1-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine. amino-4,7,10-trioxa-13-tridecanamine.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • whose precursor is selected from the group consisting of amino acids.
  • the precursor of the radical of formula V is an amino acid selected from the group consisting of lysine, ornithine and 2,3-diaminopropionic acid.
  • At least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula V is a triacid selected from the group consisting of tricarballylic acid.
  • at least one of Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula V is a triamine selected from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine).
  • At least one of Q ' is a radical of formula VI
  • the precursor of the radical of formula VI is a triamine selected from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula VI is spermidine.
  • w "i 0 and the precursor of the radical of formula VI is norspermidine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula VI is a tetra mi ne.
  • w " ⁇ 1 and the precursor of the radical of formula VI is triethylenetetramine
  • the PLGs are linked to Fx with Fx -NH- or to Fy by the carbonyl function at the C-terminal position of the PLG.
  • the Hy are linked to Fy by a carbonyl function of Hy carried by GpR, GpA, GpG, GpH, GpL or GpC.
  • co-polyamino acid is a copolyamino acid of general formula I:
  • Hy defined by the formula X is linked to Q 'via a covalent bond to Fa, Fa', Fb, Fb ', Fd, Fd' or Fy thus forming an amide bond
  • Hy is linked to Q 'via a covalent linkage between Fy and a carbonyl function of Hy carried by GpR, GpA, GpG, GpH, GpC or GpL to form an amide bond.
  • Q ' is a radical of formula VI.
  • co-polyamino acid is a copolyamino acid of general formula I:
  • Hy is defined by the formula X, bound to Q 'via a covalent bond to Fc, Fc', Fc ', Fb, Fb', Fa or Fa 'thus forming an amide bond
  • Hy is bound to Q 'via a covalent linkage with a G-R-GpR, GpG, GpA, GpH, GpL or GpC-supported carbonyl function to form an amide linkage.
  • Hy is bound to Q 'via a covalent linkage with an amine function of Hy carried by GpR, GpG, GpA, GpL or GpH to form an amide bond.
  • the P LG chains are linked to Q 'via a covalent bond between Fc, Fc ", Fb, Fb', Fa or Fa 'and the carbonyl function at the C-terminal position of the PLG chain, thus forming an amide bond.
  • the PLG chains are linked to Q 'via a covalent bond between Fc, Fc ", Fb, Fb', Fa or Fa 'and the amine function in the N-terminal position of the PLG chain, forming thus an amide bond.
  • Q ' is a radical of formula V linked to one or two radicals of formula III and 2 ⁇ q ⁇ 3.
  • Q ' is a radical of formula V linked to one or two radicals of formula IV and 2 ⁇ q ⁇ 3.
  • the 2 PLG chains being bound to Q 'via a covalent bond with Fa, Fa', Fb, Fb 'or Fc, Fc', Fc ", thus forming an amide bond.
  • the 2 Hy are defined by the formula X, bound to Q 'via a covalent bond with Fc', forming an amide bond, and the 2 PLG chains being bound to Q 'via a covalent bond with Fc ", thereby forming an amide bond.
  • q 2.
  • Fc is -CO- and Fa, Fa ', Fb and Fb' are -NH-.
  • Fc ' is -NH- and Hy is linked to Fc' by the carbonyl function carried by GpR, GpG, GpA GpH, GpC or GpL of Hy.
  • Fc "is -NH- and PLG is linked to Fc" by the carbonyl function at the C-terminal position of the PLG.
  • Q is a radical formed from the radicals chosen from the radicals of formula IV or V with at least two radicals of formula V, with 2 ⁇ q ⁇ 3 and Q [-] i is a radical in which i-4.
  • the 2 PLG chains being bound to Q 'via a covalent bond with Fd or Fd', thus forming an amide bond.
  • Q ' are chosen from the group of radicals of formulas III, IV, V or VI with at least two radicals chosen from radicals of formula V and radicals of formula VI, with 2 ⁇ 2> q ⁇ 5 and Q [-] i is a radical in which 4 ⁇ i ⁇ 6
  • co-polyamino acid is a copolyamino acid of general formula I:
  • Hy defined by the formula X is linked to Q 'via a covalent bond with Fa, Fb, Fc or Fy, forming an amide bond,
  • the k chains P LG being bound to Fa, Fa ', Fb, Fb', Fc ", Fd or Fd 'by a covalent bond, thus forming an amide bond.
  • Hy is defined by the formula X, linked to Q 'via a covalent bond with Fc, forming an amide bond,
  • Fc is ligated to a PLG chain by covalent bonding to form an amide bond.
  • Fc is -N H- and is bonded to PLG by the carbonyl at the C-terminal position to form an amide bond .
  • Fc is -NH- and is bonded to the Hy carbonyl carried by GpR, GpA, GpG, GpH, GpL or GpC.
  • said hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X as defined below: Formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
  • GpG and GpH identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ': * - NH - G - NH - *
  • GpA is selected from the radicals VIII
  • a ' is selected from radicals of formula VIII', VIII "or VIII '"
  • -GpL is chosen from the radicals of formula XII Formed the XII,
  • GpC is a radical of formula IX:
  • Formula IX * indicates the sites of attachment of the different groups linked by amide functions
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2;
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • A, A 1, I and A3, which may be identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • - G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more function (s) free carboxylic acid.
  • H is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • R is a radical chosen from the group consisting of a linear or branched divalent alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more -CONH2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for P LG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from radicals of formula X in which
  • - GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ": ;
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG: * - NH - G - NH - *
  • GpC is a radical of formula IX:
  • GpA is a radical of formula VUIb and
  • a ' is equal to 2 then a is equal to 1, and GpA is a radical of formula Villa; b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • r is an integer equal to 0 or 1
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • - Ai is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic nucleus comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • H is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical bearing one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms bearing one or more functions -CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of polymerization DP in glutamic or aspartic units for the P LG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VII or VII ": ;
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or XI ':
  • GpA is chosen from the radicals of formulas, Ville or VUId:
  • GpC is a radical of formula IX
  • Formula IX * indicates the sites of attachment of the different groups linked by amide functions
  • a ' is an integer equal to 2 or 3 and
  • GpA is a radical of formula Ville or VUId
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is 0 then d is 1 or 2; d is an integer of 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer of 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • r is an integer equal to 0 or 1
  • s' is an integer equal to 1;
  • Al, A2, A3, which are identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • the hydrophobic radical (s) Hy of formula X being linked to Q: via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by Q, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the precursor of Q and an acid function carried by the precursor Hy ' of the hydrophobic radical, and o via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl carried by Q, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor Hy 'of the hydrophobic radical and a function acid carried by the precursor of the radical Q.
  • G is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • H is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions; COIMH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for P LG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali metal salt selected from the group consisting of Na + and K + .
  • R is a radical chosen from the group consisting of:
  • GpR is a radical of formula VII of 2 to 12 carbon atoms or if GpR is a radical of formula VII 'of 1 to 11 carbon atoms;
  • a divalent alkyl radical linear or branched, comprising if GpR is a radical of formula VII of 2 to 11 carbon atoms or if GpR is a radical of formula VII 'of 1 to 11 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or several functions -CONH2, and
  • an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radicals to Q [- *] i.
  • the radicals -Hy are attached to Q [- *] i via amide functions.
  • the radicals Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH and GpC are each independently identical or different from one residue to another.
  • r 0 and the hydrophobic radical of formula X is bonded to Q via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by Q thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the precursor of Q and an acid function carried by the precursor Hy 'of the hydrophobic radical.
  • r 1 and the hydrophobic radical of formula X is bound to Q:
  • Formula Xa in which GpA is a radical of formula VIII and A 'is chosen from the radicals of formula VIII' with s' 0 and GpA is a radical of formula VIIIb
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Al, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • Formula Xb in which GpA is a radical of formula VIII and A 'is chosen from the radicals of formula VIII' with s' 1 and GpA is a radical of formula Formula Villa Villa Formula
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Al, a ', r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • Formula Xb in which GpA is a radical of formula VIII and A is chosen from the radicals of formula VIII "with s' 1 and GpA is a radical of formula Ville City Formula
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Al, A2, r, g, h, a ', I and G have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Al, A2, A3, a ', r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc wherein GpR is a radical of formula VU '. Formula VU '
  • said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from radicals of formula Xc as defined below: Formula Xc wherein GpR is a radical of formula VII. Formula VU '
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical-Hy is chosen from radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd 'as defined below. :
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, and a have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g and h have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r, a and g have the definitions given above.
  • GpR, GpG, GpA, GpC, r and g have the definitions given above.
  • GpR, GpA, GpC, r, a 'and a have the definitions given above.
  • GpR, GpA, GpC, r and a have the definitions given above.
  • GpA is a radical chosen from radicals of formula VUId and GpR, GpC, r are as defined above.
  • co-polyamino acid is a copolyamino acid of general formula I:
  • co-polyamino acid is a copolyamino acid of general formula I:
  • Q ' are chosen from the group of radicals of formulas III, IV, V or VI with at least one radical of formula V and at least one radical of formula VI, with 2 ⁇ q ⁇ And Q [- *] i is a radical in which 4 ⁇ i ⁇ 6 and said co-polyamino acid is a copolyamino acid of general formula I:
  • r 0, and GpA is chosen from radicals of formula Villa and VIIIb.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp or Xm wherein r-1 and GpR is a radical of formula VII
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • GpR is a radical of formula VII, VII 'or VU ", wherein R is a linear radical polyether comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the GpA radical of formula Villa is chosen from the group consisting of the radicals of formulas VIIIaa and VUIab hereinafter represented:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the radical GpA of formula Villa is a radical of formula
  • VUIab hereinafter represented:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg,
  • GpA radical of formula Ville is chosen from the group consisting of radicals in which Al and A2, which are identical or different, are chosen from linear alkyl radicals.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg,
  • GpA radical of formula Ville is chosen from the group consisting of radicals in which Al and A2, which are identical or different, are chosen from linear alkyl radicals comprising from 3 to 4 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg,
  • GpA radical of formula Ville is chosen from the group consisting of radicals in which Al and A 2 , which are identical, are chosen from linear alkyl radicals comprising 3 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg,
  • radical GpA of formula Ville is chosen from the group consisting of the radicals VlIIca and VlIIcb:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the radical GpA of formula Ville is a radical of formula VlIIca.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the radical GpA of formula Ville is a radical of formula VIIIcb.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the precursor of the GpA radical of formula Ville is chosen from the group consisting of the triamines which are spermidine and norspermidine:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the precursor of the radical GpA of formula City is the spermidi ne.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI or Xp in which the precursor GpA Radical Formula City is norspermidine.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula Xm in which the radical GpA is selected from the group of radicals of the formula VUId in which Ai, fKi and As, which are identical or different, are chosen from linear alkyles containing from 3 to 4 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula Xm in which the radical GpA of formula IIG is selected from the group the group of radicals of form VUId wherein Al and Al identical are selected from linear al kyl radicals comprising 3 carbon atoms and A 2 is selected from linear al kyl radicals comprising 4 carbon atoms.
  • the radical GpA of formula IIG is selected from the group the group of radicals of form VUId wherein Al and Al identical are selected from linear al kyl radicals comprising 3 carbon atoms and A 2 is selected from linear al kyl radicals comprising 4 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula Xm in which the radical GpA of formula VUId is a radical of formula VlIIda:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula Xm in which the precursor of the GpA radical of formula VIIId is spermine:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh, Xi , Xj, Xk, XI, Xn, Xp or Xm wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals of formulas IXa ', IXb' or IXe 'hereinafter shown:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xd ', Xe, Xf, Xg, Xh, Xi , Xj, Xk, XI, Xn, Xp or Xm wherein the GpC radical is of formula IXa '.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xp or Xm in which the GpC radical of formula IX is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IXa ', IXb' or IXe 'in which b is equal to 0, corresponding respectively to formulas IXd, IXe , and IXf hereinafter represented:
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn in which wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of linear alkyl radicals comprising from 11 to 25 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xc, Xe,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xc, Xe,
  • the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn in which in which the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn in which wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals wherein Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals of between 19 and 25 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn in which wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals wherein Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals of between 19 and 25 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn in which in which the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp in which Wherein the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, XI, Xj, XI, Xp in which
  • the GpC radical of formula IX is selected from the group consisting of radicals in which Cx is selected from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xc,
  • co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can undergo structural rearrangements.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
  • D is, independently, either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH2- group (glutamic unit),
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • R a and R a ' which may be identical or different, are a radical chosen from the group consisting of H, a C 2 to C 10 linear acyl group, a C 3 to C 10 branched acyl group, a benzyl group and an amino acid unit. "Terminal and a pyroglutamate,
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from co-polyamino acids of formula XXXa in which Ra and R a ', identical or different, are selected from the group consisting of H and pyroglutamate.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below :
  • D represents, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • R a and Ra ' which may be identical or different, are a radical chosen from the group consisting of an H, a C 2 to C 10 linear acyl group, a C 3 to C 10 branched acyl group, a benzyl, an "amino acid”unit; terminal and a pyroglutamate,
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid bearing a radical -Hy,
  • N2 + rri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P LG chains of the co-polyamino acid not bearing the -Hy radical
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa "below :
  • D is, independently, either a -CH 2 - (aspartic unit) group or a -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit) group,
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • Ra and Ra which may be identical or different, are at least one hydrophobic radical-Hy and a radical chosen from the group consisting of -Hy, H, a C2-C10 linear acyl group, a branched C3 acyl group, and CIO, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • N + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
  • R2 represents a radical or spacer of formula Q [- *] i as previously defined
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations
  • R b and R b ' are a radical NR'R ", R' and R" are identical or different are selected from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2-IOC, benzyl and said alkyl R 'and R "may together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or may contain heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'below :
  • D independently represents either -CH 2 - (aspartic unit) or -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit),
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations, Q, Hy and j have the meanings given above.
  • Rb and Rb are a radical -NR'R ", R 'and R" identical or different being selected from the group consisting of H, alkyls linear or branched or cyclic C2 to CIO, benzyl and said alkyl R 'and R "may together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or may include heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • n l + m l represents the number of glutamic units or aspartic units of the P chains LG of the co-polyamino acid bearing a radical -Hy
  • n2 + m2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the P chains LG of the co-polyamino acid not carrying a radical -Hy
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb "below :
  • D is, independently, either -CH2- (aspartic unit) or -CH2-CH2- (glutamic unit),
  • X represents a cationic entity selected from the group comprising alkaline cations, Rb and Rb, identical or different, are at least one hydrophobic radical-Hy and a radical chosen from the group consisting of a hydrophobic radical -Hy and a radical -NR'R ", R 'and R" identical or different being chosen from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 to C10 alkyls, benzyl and said R 'and R "alkyls may together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or may comprise heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • n + m represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per co-polyamino acid chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250;
  • composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acid comprises aspartate units, then the co-polyamino acid may further comprise monomeric units of formula
  • a "co-polyamino acid with random grafting" is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXa 'and XXXb'.
  • co-polyamino acid with defined grafting is a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXa, XXXa '", XXXb and XXXb'".
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa, XXXa, XXXb. , XXXb 'or XXXb "wherein the co-polyamino acid is selected from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, XXXa ', XXXa ", XXXb , XXXb 'or XXXb "wherein the co-polyamino acid is selected from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH 2 -CH 2 - (glutamic unit).
  • the hydrophobic radical by basal insulin is defined as being the ratio of their respective molar concentrations: [Hy] / [basal insulin] (mol / mol) to obtain the expected performances, namely the solubilization of the basal insulin at pH between 6.0 and 8.0, the basal insulin precipitation and the stability of the compositions according to the invention.
  • the minimum value of the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin], measured is the value at which the basal insulin is solubilized, since solubilization is the minimum effect to obtain; this solubilization conditions all the other technical effects that can only be observed if the basal insulin is solubilized at pH between 6.0 and 8.0.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin [Hy] / [basal insulin] may be greater than the minimum value determined by the solubilization limit.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the composition according to the invention is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition according to the invention is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the invention also resides in a method for preparing stable injectable compositions.
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula X.
  • the invention also relates to the co-polyamino acid of formula I Q [Hy] j [PLG] k
  • radical or spacer Q [- *] i being linked to the at least two chains of glutamic or aspartic units P LG by an amide function and
  • radical or spacer Q [- *] i being bonded to at least one hydrophobic radical - Hy of formula X hereinafter defined by an amide function.
  • Said amide functions linking said radical or spacer Q [- *] i to the at least two chains of glutamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] i either by a glutamic or aspartic unit.
  • the amide function linking said radical or spacer Q [- *] i to at least one hydrophobic radical - Hy of formula X results from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical or spacer Q [- *] i by the precursor Hy 'of the hydrophobic radical-Hy,
  • the invention also relates to the compound of formula Ib precursor of the co-polyamino acid of formula I defined above:
  • said compound of formula Ib consisting of the precursor of the linear or branched radical or spacer Q "'[- *] consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms chosen from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions said radical Q '"[- *] j bearing at least one hydrophobic radical monovalent-Hy bonded by amide bonds, and
  • the invention also relates to the co-polyamino acid of formula the precursor of the co-polyamino acid of formula I defined above:
  • said co-polyamino acid of formula la carrying carboxylate charges and consisting of at least two chains of glutamic or aspartic units P LG linked together by the precursor of the radical or spacer Linear or branched chain consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen atoms and oxygen and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions,
  • radical or locus Q "[- *] k being bonded to the at least two chains of glutamic or aspartic units P LG by an amide function and bearing after binding to the at least two chains of glutamic or aspartic units P LG at least amine or acid reactive functions, free,
  • Said amide functions linking said radical or spacer Q "[- *] k to the at least two chains of glyamic or aspartic units result from the reaction between an amine function and an acid function respectively carried either by the precursor Q 'of the radical; or spacer Q "[- *] k either by a glutamic or aspartic unit,
  • the at least one reactive functional group is not bonded to a radical Q 'or to the at least two chains of glutamic or aspartic units, they constitute carboxylic acid or amine free functions.
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by ring opening polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or an aspartic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a derivative of N-carboxy glutamic acid anhydride or a derivative thereof. of aspartic acid N-carboxyanhydride as described in Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of methyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA methyl N-carboxyanhydride polyglutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl polyglutamate N-carboxyanhydride
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is methyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative of Aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ).
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 (Touraud, F. et al.) And references cited therein.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative of Aspartic acid N-carboxyanhydride using as initiator hexamethyldisilazane as described in J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H .; et al.) Or a silylated amine as described in J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H. et al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. aspartic acid N-ca rboxyanhydride, polymerization initiated by the amine functions carried by the radical or spacer Q [- *] i.
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl poly-glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxanhydride (GluOtBu-NCA), initiated polymerization by the amine functions carried by the radical or spacer Q [- *] ,.
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl poly-glutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl polyglutamate N-carboxanhydride
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of the methyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GiuOMe-CA). ), polymerization initiated by the amine functions carried by the radical or spacer
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of the benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L-GluOBzl- NCA), polymerization initiated by the amine functions carried by the radical or spacer
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or a derivative thereof. aspartic acid N-ca rboxyanhydride, polymerization initiated by the amine functions carried by the precursor of the radical Q [- *] k [Hy] j .
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative chosen from the group consisting of by N-carboxyanhydride methyl poly-glutamate (GluOMe-NCA), benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate (GluOBzl-NCA) and t-butyl polyglutamate N-carboxanhydride (GluOtBu-NCA), initiated polymerization by the amine functions carried by the precursor of the radical Q [- *] k [Hy] j.
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride methyl poly-glutamate
  • GluOBzl-NCA benzyl N-carboxyanhydride polyglutamate
  • GluOtBu-NCA t-butyl polyglutamate N-carboxanhydride
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of methyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride (L-GluOMe-IMCA ), polymerization initiated by the amine functions carried by the precursor of the radical Q [ - * MHy] j.
  • L-GluOMe-IMCA methyl poly-L-glutamate N-carboxyanhydride
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of the benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L-GluOBzl- CA), polymerization initiated by the amine functions carried by the precursor of the radical Q [- * MHyjj.
  • LG P chains constituting the co-polyamino acid are obtained by polymerization of the benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L-GluOBzl- CA), polymerization initiated by the amine functions carried by the precursor of the radical Q [- * MHyjj.
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of PLG chains constituting the co-polyamino acid, including the polymerization of a glutamic acid N-carboxyanhydride derivative or of an aspartic acid N-ca rboxyanhydride derivative comprises a step of hydrolyzing ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in an acidic medium or hydrolysis in a basic medium or may be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acidic medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains constituting the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the PLG chains containing the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from group consisting of sodium polyglutamate and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the LG P chains constituting the co-polyamino acid are derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • composition according to the invention is characterized in that the amide bonds present in the co-polyamino acid are derived from amide bond formation processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the amide bonds present in the co-polyamino acid are derived from amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the amide bonds present in the co-polyamino acid are derived from amide bond formation processes described in patent FR 2,840,614 (Chan, YP) and al.).
  • the composition according to the invention is characterized in that the amide bonds present in the co-polyamino acid between the P LG chains and the radical or spacer Q [- *] i and between the radical or spacer and the hydrophobic radical -Hy arise from amide bond formation processes well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the amide bonds present in the co-polyamino acid between the P LG chains and the radical or spacer Q [- *] i and between the radical or spacer and the hydrophobic radical -Hy arise from amide bond formation processes used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the amide bonds present in the co-polyamino acid between the P LG chains and the radical or spacer Q [- *] i and between the radical or spacer Q [- *] i and the hydrophobic radical -Hy arise from amide bond formation processes described in patent FR 2,840,614 (Chan, YP et al).
  • the units used for insulins are those recommended by pharmacopoeia whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
  • Basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 insoluble insulin at pH 7 and whose duration of action is between 8 and 24 hours or more in the standard models of diabetes .
  • basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by introduction of basic amino acids such as Arginine or Lysine. They are described for example in the following patents, patent applications or publications WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6,100,376, the content of which is incorporated by reference.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • Insulin glargine is marketed under the trademark Lantus ® (100 U / ml) or Toujeo ® (300 U / ml) by SAIMOFI.
  • the basal insulin with an isoelectric point between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
  • a biosimilar Insulin glargine is being commercialized under the brand Abasaglar ® or Basaglar® by Eli Lilly.
  • compositions according to the invention comprise between 40 and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 150 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 250 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • the mass ratio between the basal insulin, whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and the co-polyamino acid, or co-polyamino acid / basal insulin is between 0.2 and 8.
  • the mass ratio is between 0.2 and 6.
  • the mass ratio is between 0.2 and 5.
  • the mass ratio is between 0.2 and 4.
  • the mass ratio is between 0.2 and 3.
  • the mass ratio is between 0.2 and 2.
  • the weight ratio is between 0.2 and 1. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg. / mL.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the compositions according to the invention further comprise a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • Prandial insulin is understood to mean a so-called fast or "regular" insulin.
  • fast prandial insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” meal insulin is human insulin.
  • the prandial insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • Human insulin is for example marketed under the brands Humulin ® (ELI LILLY) and Novolin ® (NOVO NORDISK).
  • the so-called fast acting mellitus insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their time of action.
  • the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra®) and insulin aspart (NovoLog® ).
  • the prandial insulin is insulin lispro.
  • the mealtime insulin is insulin glulisine.
  • the mealtime insulin is insulin aspart.
  • compositions according to the invention comprise in total between 40 and 500 U / mL of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise in total between 60 and 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise in total between 100 and 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8. and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8. 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 700 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 600 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8. 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 500 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 400 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8. 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 300 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 266 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 200 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • the compositions according to the invention comprise a total of 100 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • the proportions between the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the prandial insulin are for example in percent of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50. , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL.
  • any other proportion can be realized.
  • compositions according to the invention comprising a total of 40 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention further comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones the hormones selected from the group consisting of GLP-1 RA (glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghrelin and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA GLP-1 RA selected from the group consisting of exenatide or Byetta ® (AstraZeneca), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable
  • the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin® (ASTRA-ZENECA).
  • gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is liraglutide or Victoza ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum ® , its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is Dulaglutide or Trulicity ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue is meant, when it is used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other amino acid residues and / or in which one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or in which one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology allowed for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or a chemically modified analogue with a substituent that is not present in the peptide or the protein or the reference analogue, i.e., a peptide or protein that has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is selected from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 100 mg / mL.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in a range of 0.01 to 10 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.04 to 0.5 mg / mL.
  • the concentration of liraglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 1 to 10 mg / mL.
  • the concentration of lixisenatide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in a range of 0.01 to 1 mg / mL.
  • the concentration of albiglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 5 to 100 mg / ml.
  • the concentration of dulaglutide, its analogues or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of pramlintide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • compositions according to the invention are produced by mixing commercial solutions of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and commercial solutions of GLP-1 RA. of analog or derivative of GLP-1 RA in volume ratios ranging from 10/90 to 90/10. [000435] In one embodiment, the composition according to the invention comprises a daily dose of basal insulin and a daily dose of gastrointestinal hormone.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and, between 0.05 and and 0.5 mg / mL exenatide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / mL liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and 0.01. at 1 mg / mL lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100. mg / mL albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / ml and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and of 0.1 at 10 mg / mL dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 500 U / L of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / m L of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 300 U / m L of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 200 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (ie approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 100 U / mL of basal insulin whose isoelectric point is between
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.04 to 0.5 mg / ml. mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.01 to 1 mg / ml. of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 5 to 100 mg / ml of albiglutide. .
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 5000 mM.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 4000 mM.
  • compositions according to the invention further comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 3000 .mu.M.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 2000 ⁇ M.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 0 and 1000 ⁇ M.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 50 and 600 ⁇ M.
  • compositions according to the invention further comprise zinc salts at a concentration of between 100 and 500 ⁇ M.
  • compositions according to the invention also comprise zinc salts at a concentration of between 200 and 500 ⁇ M.
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer selected from the group consisting of a phosphate buffer, Tris (trishydroxymethylaminomethane) and sodium citrate.
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium citrate.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or in admixture.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention also comprise a surfactant.
  • the surfactant is selected from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are selected from the group consisting of glycerine, sodium chloride, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may further comprise all the excipients according to the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • the transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.0 and 8.0, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a prandial insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 7.0 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a mealtime insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single dose formulations at pH between 7.0 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 7.0 and 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as previously defined.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.8, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a prandial insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.8 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as than previously defined.
  • the invention also relates to single-dose formulations with a pH of between 6.6 and 7.6 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a prandial insulin.
  • the invention also relates to single-dose formulations at a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations having a pH of between 6.6 and 7.6, comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone. as defined previously.
  • the single-dose formulations further comprise a co-polyamino acid as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • the mealtime insulin is human insulin.
  • insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the prandial insulin is selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra) and insulin aspart (NovoLog ®).
  • the prandial insulin is insulin lispro.
  • the mealtime insulin is insulin glulisine.
  • the mealtime insulin is insulin aspart.
  • GLP-1 RA analog or derivative of GLP-1 RA is selected from the group comprising exenatide (Byetta ®), liraglutide (Victoza ®), lixisenatide (Lyxumia ®), albiglutide (Tanzeum ®), dulaglutide (Trulicity ® ) or a derivative thereof.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide. [000531] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
  • the solubilization at pH between 6.0 and 8.0 of the basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, by the co-polyamino acids carrying carboxylate charges and at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, through a change in the appearance of the solution.
  • the Applicant has also been able to verify that a prandial insulin mixed at pH between 6.0 and 8.0 in the presence of a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention. and a basal insulin whose isoelectric poi nt is between 5.8 and 8.5, retains its fast insulin action.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a solution of prandial insulin, and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a solution of GLP-1 RA, an analogue or derivative of GLP-1 RA, and a co-polyamino acid carrying charges carboxylates and at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being possible by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a solution of prandial insulin, a solution of GLP-1 RA or an analogue or derivative of GLP-1 RA and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and at least one hydrophobic radical according to invention, in aqueous solution or in freeze-dried form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the mixture of basal insulin and co-polyamino acid is concentrated by ultrafiltration before mixing with the prandial insulin in aqueous solution or in freeze-dried form.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture.
  • excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®)
  • pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy may be in protected form before the grafting on P LG via an acid-protecting group, this protection is carried out for example by esterification with using methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-butanol.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free (s) or in the form of a cation salt.
  • alkali selected from the group consisting of Na + and K +.
  • the one or more amine function (s) may be in protected form before the grafting on LG P via an amine protecting group, this protection is carried out for example by an acidic or basic hydrolysis under heat via the phenylmethoxycarbonyl group or the 1, 1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is performed so that the function (s) amine (s) free (s).
  • Humalog® 100 IU / mL, 0.17 IU / kg
  • Lantus ® 100 IU / mL, 0.50 U / kg
  • composition CB3-10 (266 U / ml, 0.67 U / kg)
  • hydrophobic intermediate compounds linked to the pacer are shown in Table 1 by the corresponding hydrophobic molecule before grafting on the co-polyamino acid.
  • Table 1 List of hydrophobic intermediate compounds related to spacer.
  • Molecule 1 Product obtained by coupling between lauric acid and L-proline
  • Molecule 3 Product obtained by the reaction between spermidine and 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino) -2-phenylacetonitrile (Boc-ON)
  • Molecule 4 Product obtained by coupling between molecule 2 and molecule 3
  • Molecule 5 Product obtained by the reaction between myristoyl chloride and L-proline
  • the reaction mixture is stirred for 10 min at 0 ° C and then 1 h at 0 ° C to 20 ° C.
  • the organic phase is separated, washed with a solution of 10% HCl (3 ⁇ 430 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (430 mL), dried over Na 2 SO 4, filtered through cotton and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is solubilized in heptane (315 mL) and then pentane (1.6 L) is added with mechanical stirring. A white solid is obtained after sintering and drying under reduced pressure.
  • Molecule 7 Product Obtained by the Reaction Between Molecule 3 and Molecule 6 [000551] By a Method Similar to that Used for the Preparation of Molecule 4 and Applied to Molecule 3 (3.00 g, 8.68 mmol) and at molecule 6 (6.00 g, 7.89 mmol), a colorless oil of molecule 7 is obtained.
  • Molecule 8 Product obtained by the reaction between norspermidine and tert-butylphenylcarbonate
  • aqueous phase is washed with methyl tert-butyl ether (MTBE, 2 ⁇ 500 mL), basified to pH 12 with 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the product is extracted with DCM (4 x 250 mL).
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • DCM dimethyl tert-butyl ether
  • Molecule 9 Product obtained by the reaction between molecule 6 and molecule 8
  • Molecule 10 Product obtained by the reaction between molecule 6 and [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] acetic acid
  • Molecule 11 Product Obtained by the Reaction Between Molecule 3 and Molecule [000558] By a Method Similar to That Used for the Preparation of Molecule 4 Applied to Molecule 3 (2.24 g, 6.49 mmol) and to the molecule (4.90 g, 5.41 mmol) dissolved in DMF (15 mL), a colorless oil of molecule 11 is obtained after purification by flash chromatography (eluent: DCM, methanol). Yield: 5.30 g (79%)
  • Molecule 12 Product Obtained by the Reaction Between Molecule 6 and Methyl Ester of N-epsilon-tert-butyloxycarbonyl-L-Lysine (HLys (Boc) OMe)
  • a solution of molecule 12 (55.8 g, 55.61 mmol) in 1: 1 THF / methanol (370 mL) is cooled to 0 ° C. and then a solution of LiOH (2.0 g, 83 g) is added. 41 mmol) in water (185 mL) is slowly added. The reaction medium is stirred for 16 h at 0 ° C and then 30 min at room temperature. The residue is concentrated under reduced pressure, taken up in DCM (500 mL) and acidified with an aqueous solution of 10% HCl to pH 1. DCM (500 mL) is added, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with DCM (2 x 300 mL). The combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of NaCl (2 ⁇ 300 mL), dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. A white solid of molecule 13 is obtained after crystallization in acetone.
  • Molecule 14 Product Obtained by the Reaction Between Molecule 13 and / V-Boc Ethylenediamine

Abstract

L'invention concerne une composition stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et b) un co-polyaminoacide de formule (I) : Q[Hy]j[PLG]k dans laquelle; j ≥1; k ≥2.

Description

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 ET UN CO-POLYAMINOACIDE PORTEUR DE
CHARGES CARBOXYLATES ET DE RADICAUX HYDROPHOBES
[0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et u n co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes.
[0003] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas.
[0004] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l 'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale.
[0005] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée.
[0006] Les GLP-1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, pa r exemple après un repas.
[0007] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. El les comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l 'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète.
[0008] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie.
[0009] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité.
[00010] D'autre part, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente) .
[00011] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ 2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline humaine recombinante, NovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI).
[00012] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique) . La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus® (insuline glargine de SANOFI) .
[00013] On notera pour être exhaustif que la NPH (insuline NPH pour Neutral Protamine Hagedorn ; Humuline NPH®, Insulatard®) est la plus ancienne insuline basale. Cette formu lation est le résultat d'une précipitation de l'insuline humaine (anionique à pH neutre) pa r une protéine cationique, la protamine. Les microcristaux ainsi formés sont dispersés dans une suspension aqueuse et se dissolvent lentement après injection sous-cutanée. Cette dissolution lente assure une libération prolongée de l'insuline. Cependant cette libération n'assure pas une concentration constante d'insuline au cours du temps. Le profil de libération est en forme de cloche et dure seulement entre 12 et 16 heures. Elle est donc injectée deux fois par jour. Cette insuline basa le NPH est bien moins performante que les insulines basales modernes, Levemir® et Lantus®. La NPH est une insuline basale à action intermédiaire.
[00014] Le principe de la NPH a évolué avec l'apparition des insulines analogues rapides pour donner des produits appelés « Premix » offrant à la fois une action rapide et une action intermédiaire. NovoLog Mix® (NOVO NORDISK) et Humalog Mix® (ELI LILLY) sont des formulations comprenant une insuline analogue rapide, Novolog® et Humalog®, com plexée partiellement par la protami ne. Ces formulations contiennent ainsi des microcristaux d'insuline analogue dont l'action est dite intermédiaire et une partie d'insuline restée soluble dont l'action est rapide. Ces formulations offrent bien l'avantage d'une insuline rapide mais elles ont aussi le défaut de la NPH, c. -à-d. une durée d'action limitée entre 12 et 16 heures et une insuline libérée en « cloche ». Cependant, ces produits permettent au patient de s'injecter en une seule fois une insuline basale à action intermédiaire avec une insuline prandiale à action rapide. Or nombreux sont les patients soucieux de réduire leur nombre d'injections,
[00015] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées.
[00016] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumi ne in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaîne latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l'albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée.
[00017] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu'elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour.
[00018] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba®d. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée su r l'insuline (hexadecandioyl-Y-L-Glu) .
[00019] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-termi nale de la chaîne B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21 , par un résidu de glycine (US 5,656,722) . L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pi (point isoélectrique) d'i nsuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique.
[00020] Aussi, la substitution de IΆ21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée.
[00021] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi -constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se li miter à une seule injection par jour.
[00022] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée.
[00023] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21 , ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables.
[00024] A ce jour, dans les demandes WO 2013/021143 Al, WO 2013/104861 Al, WO 2014/124994 Al et WO 2014/124993 Al il a été démontré qu'il était possible de solubiliser ces insulines basales, de type insuline glargine dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH neutre, tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in -vivo (sous la peau), indépendamment du pH.
[00025] La demande WO 2013/104861 Al, en particulier, décrit des compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins (a) une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 et (b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates substitué par des radicaux hydrophobes.
[00026] Ces compositions de l'art antérieur ont l'inconvénient majeur de ne pas être suffisamment stables pour répondre aux cahiers des charges applicables aux formulations pharmaceutiques.
[00027] Il existe donc un besoin de trouver une solution qui permet de solubiliser une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 tout en conservant son profil basal après injection mais qui permettent également de satisfaire à des conditions de stabilité physique standard pour les produits pharmaceutiques à base d'insuline.
[00028] De manière surprenante, la demanderesse a trouvé que les co- polyaminoacides porteu rs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention permettent d'obtenir des compositions sous forme de solutions qui non seulement répondent aux exigences décrites dans WO 2013/104861 Al mais qui de plus sont en mesure de conférer une stabilité physique améliorée auxdites compositions sans avoir à augmenter la quantité d'excipients utilisée.
[00029] Ces performances a priori jamais atteintes sont de plus conservées lorsque l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est associée dans la composition avec une insuline prandiale et/ou une hormone gastro-intestinale.
[00030] Ainsi, de façon surprenante, l'affinité des co-polyaminoacides selon l'invention pour l'insuline glargine a été augmentée en ce qu'elle permet d’obtenir une solubilisation et une stabilisation des solutions d'insuline glargine à un ratio [Hy]/[insuline basale] inférieu r à celui de l'art antérieur ; ces résultats sont de plus obtenus sans altérer, voire en améliorant, la propension de l'insuline glargine à précipiter comme cela est démontré dans la partie expérimentale.
[00031] Cette amélioration de l'affinité permet en outre dans le cadre de traitements chroniques de limiter le niveau d'exposition auxdits excipients.
[00032] Les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy selon l'i nvention présentent une excellente résistance à l'hydrolyse. Ceci peut notamment être vérifié en conditions accélérées, par exemple par des tests d'hydrolyse à pH basique (pH 12) .
En outre des tests d'oxydation forcée, par exemple du type oxydation de Fenton, montrent que les co-polyami noacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy présentent une bonne résistance à l'oxydation .
[00033] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et
8,5 et
b) un co-polyaminoacide de formule G
Q[Hy]j][PLG]k[Hy]hy[Hy]hY'
Formule G
Dans laquelle :
j > 1 ; k > 2
hy > 0 et hy' > 0
ledit co-polyaminoacide de formule G étant porteur de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]i (i>3 avec i = j + k) linéaire ou ramifié au moins trivalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d 'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles ledit radical Q[— *]i portant au moins un radical hydrophobe monovalent— Hy;
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG par une fonction amide et,
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié au au moins un radical hydrophobe— Hy de formule X ci-après définie par une fonction amide.
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]i aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]i soit par une unité glutamique ou aspartique. - la fonction amide liant ledit radical ou spacer Q[— *]i au, au moins un radical hydrophobe— Hy de formule X résulte de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]i soit par le précurseur Hy' du radical hydrophobe— Hy ; et
- lorsque hy et hy' ¹ 0 alors au moins un radical hydrophobe -Hy est lié soit à une unité « acide aminé » terminale, soit à une fonction carboxyle portée par une des chaînes des unités glutamiques ou aspartiques PLG.
[00034] Dans un mode de réalisation, hy et hy' sont égaux à 0 et l 'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et
8,5 et
b) un co-polyaminoacide de formule I
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Dans laquelle :
j > 1 ; k > 2 ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG liées entre elles pa r un radical ou spacer Q[— *]i (i>3 avec i = j + k) linéaire ou ramifié au moins trivaient constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieu rs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles ledit radical Q[— *]i portant au moins un radical hydrophobe monovalent— Hy de formule X ;
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié au au moins un radical hydrophobe— Hy de formule X par une fonction amide.
- lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]i aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— * ] i soit par une unité glutamique ou aspartique. - la fonction amide liant ledit radical ou spacer Q[— *]i au, au moins un radical hydrophobe— Hy de formule X résulte de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]i soit par le précurseur Hy' du radical hydrophobe— Hy.
[00035] Le pH des compositions selon l 'invention est compris entre 6,0 et 8,0, de préférence compris entre 7 et 7,8, de préférence compris entre 6,6 et 7,8 ou encore plus préférentiellement entre 6,8 et 7,6.
[00036] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6,0 et 8,0, à une température de 25°C et à une concentration au moins égale à 60 mg/ml.
[00037] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[00038] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US .
[00039] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaî nements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-termi nale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l 'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement. [00040] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à u ne concentration inférieure à 60 mg/ml dans de l'eau distillée à 25°C.
[00041] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00042] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00043] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00045] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— * ]i (i >3) est représenté par un radical de formule II :
Q[— *]i = C[Q ]q)[-*]l
Formule II
Dans laquelle 1 < q < 5
Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI suivantes, pour former
Q[— *]i (i ³ 3)
Figure imgf000009_0001
Formule IV
Dans laquelle :
Au moins un des ui" ou U2" est différent de 0.
Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si U2" ¹ 0 alors U2' ¹ 0,
ui' et U2' sont identiques ou différents et,
2 < u £ 4,
0 < ui' < 4,
0 < ui" < 4,
0 < u2' < 4
0 £ u2" < 4 et,
Figure imgf000010_0001
Formu le V
Dans laquelle :
v, v' et v" identiques ou différents,
v + v' + v" < 15
Figure imgf000010_0002
Formule VI
Dans laquelle :
wi' est différent de 0,
0 < w2" < 1,
wi £ 6 et wi'< 6 et/ou w2 < 6 et w2'< 6
avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa ', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -N H- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide,
[00046] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -NH-, alors t>2.
[00047] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO-, alors t³ l .
[00048] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO- et -NH- , alors t³ l .
[00049] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et ui'³2 et/ou
U2'³ 2.
[00050] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.
[00051] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.
[00052] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions. [00053] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.
[00054] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wl et wl' > 2 et/ou w2 et w'2 >2.
[00055] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, wl et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.
[00056] Dans un mode de réal isation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, wl et wl' > 1 et/ou w2 et w2' > 1.
[00057] Hy et P LG étant liés à Q[— *], par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du P LG ou de Hy. [00058] Dans un mode de réal isation, 1 < q < 4.
[00059] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" £ 15 ,
[00060] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
III,
Figure imgf000011_0001
Formule III
[00061] dont le précurseur est une diamine.
[00062] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylène diamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1 ,3-diaminopropane et le 1,5-diami nopentane,.
[00063] Dans un mode de réalisation, t = 2 et le précurseur du radical de formule III est l'éthylène diamine.
[00064] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est la butylènediamine.
[00065] Dans un mode de réalisation, t = 6 et le précurseur du radical de formule III est l'hexylènediamine.
[00066] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est le 1 ,3-diaminopropane.
[00067] Dans un mode de réalisation, t = 5 et le précurseur du radical de formule III est le 1,5-diaminopentane.
[00068] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide. [00069] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoique, l'acide aminohexanoique et la béta-alanine.
[00070] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule III est la béta-alanine.
[00071] Dans un mode de réalisation, t = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoique.
[00072] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminobutanoique.
[00073] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide.
[00074] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l 'acide adipique.
[00075] Dans un mode de réalisation, t = 2 et et le précurseur du radical de formule
III est l'acide succinique.
[00076] Dans un mode de réalisation, t = 3 et le précurseur du radical de formule III est l'acide glutarique.
[00077] Dans un mode de réalisation, t = 4 et le précurseur du radical de formule III est l'acide adipique.
[00078] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
IV,
Figure imgf000012_0001
dont le précurseur est une diamine.
[00079] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule IV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycoldiamine, le triéthylèneglycol diamine, le l-amino-4,9-dioxa-12-dodecanamine et le 1-amino- 4,7,10-trioxa- 13-tridecanamine.
[00080] Dans un mode de réalisation, u = u 'i = 2, u"i= l, u"2 = 0 et le précurseur du radical de formule IV est le diéthylèneglycol diamine.
[00081] Dans un mode de réalisation, u - u'i = u'2 =
Figure imgf000012_0002
= 1 et le précurseur du radical de formule IV est le triéthylèneglycol diamine. [00082] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, u"i= ur,2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine
[00083] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = u"i= 2, u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule IV est le 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridecanediamine.
[00084] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
V,
Figure imgf000013_0001
Formule V
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.
[00085] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine et l'acide 2,3- diaminopropionique.
[00086] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Figure imgf000013_0002
Formule V
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.
[00087] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est un triacide choisi dans le groupe constitué par l 'acide tricarballylique.
[00088] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est l'acide tricarballylique. [00089] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Figure imgf000014_0001
Formule V
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.
[00090] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule V est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine) .
[00091] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule V est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamlne) .
Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule VI,
Figure imgf000014_0002
Formule VI dont le précurseur est une triamine.
[00092] Dans un mode de réalisation,
Figure imgf000014_0003
= 0 et le précurseur du radical de formule VI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.
[00093] Dans un mode de réalisation, w"2=0 et le précurseur du radical de formule VI est la spermidine.
[00094] Dans un mode de réalisation, w"i=0 et le précurseur du radical de formule VI est la norspermidine.
[00095] Dans un mode de réalisation,
Figure imgf000014_0004
= 0 et le précurseur du radical de formule VI est la diéthylènetriamine.
[00096] un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule VI est la bis(hexaméthylène)triamine.
[00097] Dans un mode de réalisation, w"2= l et le précurseur du radical de formule VI est une tetra mi ne.
[00098] Dans un mode de réalisation, w"2= 1 et le précurseur du radical de formule VI est une tetra mi ne choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine. [00099] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de for ule VI est la spermine.
[000100] Dans un mode de réalisation, w"å = 1 et le précurseur du radical de formule VI est la triethylènetétramine. Dans un mode de réalisation, les P LG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG.
[000101] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.
[000102] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx - -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000103] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000104] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000105] Dans un mode de réalisation, les Hy sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par une fonction carbonyle de Hy portée par GpR, GpA, GpG, GpH, GpL ou GpC.
[000106] Dans un mode de réalisation, les Hy sont liés à Fy par une fonction carbonyle de Hy portée par GpR, GpA, GpG, GpH, GpL ou GpC.
[000107] Dans un mode de réalisation, les Hy sont liés à Fx avec Fx = -NH- par une fonction carbonyle de Hy portée par GpR, GpA, GpG, GpH, GpL ou GpC.
[000108] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.
[000109] Dans un mode de réalisation, les Hy sont liés à Fx avec Fx = -CO- par un atome d 'azote de Hy porté par GpR, GpA, GpG, GpL ou GpH .
[000110] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules VI, III et IV et Q comprend un radical de formule VI avec q > 1 et Q[— *]i est un radical dans lequel i = 3
et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Avec j = l et k=2
Hy défini par la formule X est lié à Q' via une liaison covalente à Fa, Fa', Fb, Fb', Fd, Fd' ou Fy formant ainsi une liaison amide
les 2 chaînes PLG étant liées à Q' via une liaison covalente à Fa, Fa', Fb, Fb', Fd, Fd' ou Fy, formant ainsi une liaison amide. [000111] Dans un mode de réalisation q = 1.
[000112] Dans un mode de réalisation, Hy est lié à Q' via une liaison covalente entre Fy et une fonction carbonyle de Hy portée par GpR, GpA, GpG, GpH, GpC ou GpL pour former une liaison amide.
[000113] Dans un mode de réalisation, les P LG sont liés à Q' via une liaison covalente entre Fd, Fd' (Fd et Fd' = -NH-) et la fonction carbonyle en position C terminale de la chaîne PLG, formant ainsi une liaison amide.
[000114] Dans un mode de réalisation Q' est un radical de formule VI.
[000115] Dans un mode de réalisation Q' est un radical de formule VI dans laquelle :
W2=w"z=0 et 3 <wi <4 et 3 <wi'<4.
[000116] Dans un mode de réalisation, Q' est un radical de formule VI dans laquelle W2=w"2= 0 et wi=3 et wi'=4.
[000117] Dans un mode de réalisation, Q' est un radical de formule VI dans laquelle W2=w"2= 0 et wi=wi'=3.
[000118] Dans un mode de réalisation Fd= Fd'=-NH- et sont liées chacune indépendamment par une liaison covalente à une fonction carbonyle terminale d'un PLG formant une liaison amide et Fy est liée par une liaison covalente à une fonction carbonyle de l'hydrophobe Hy formant une liaison amide.
[000119] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules III, IV et V et Q comprend au moins un radical de formule V avec q > 1 et Q[— *] i est un radical dans lequel i=3
et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy] [PLG]k
Formule I
Avec j = l et k=2
Hy étant défini par la formule X, lié à Q' via une liaison covalente à Fc, Fc', Fc" , Fb, Fb', Fa ou Fa' formant ainsi une liaison amide
les 2 chaînes PLG étant liées à Q' via une liaison covalente avec Fc, Fc', Fc" , Fb, Fb', Fa ou Fa', formant ainsi une liaison amide. [000120] Dans un mode de réalisation, Hy est lié à Q' via une liaison covalente avec une fonction carbonyle de Hy portée par GpR, GpG, GpA, GpH, GpL ou GpC pour former une liaison amide.
[000121] Dans un mode de réalisation, Hy est lié à Q' via une liaison covalente avec une fonction amine de Hy portée par GpR, GpG, GpA, GpL ou GpH pour former une liaison amide.
[000122] Dans un mode de réalisation, les chaînes P LG sont liées à Q' via une liaison covalente entre Fc, Fc", Fb, Fb', Fa ou Fa' et la fonction carbonyle en position C terminale de la chaîne PLG, formant ainsi une liaison amide.
[000123] Dans un mode de réalisation, les chaînes PLG sont liées à Q' via une liaison covalente entre Fc, Fc", Fb, Fb', Fa ou Fa' et la fonction amine en position N terminale de la chaîne PLG, formant ainsi une liaison amide.
[000124] Dans un mode de réalisation Q' est un radical de formule V et q = 1.
[000125] Dans un mode de réalisation Q' est un radical de formule V lié à un ou deux radicaux de formule III et 2 <q < 3.
[000126] Dans un mode de réalisation Q' est un radical de formule V lié à un ou deux radicaux de formule IV et 2 <q < 3. [000127] Dans un mode de réalisation Q' est un radical de formule V lié à un radical de formule III et q = 2.
[000128] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules III, IV ou V et Q comprend au moi ns deux radicaux de formule V, avec 2 < q < 4 et Q[— *]i est un radical dans lequel i =4 et ledit co- polyaminoacide de formule I est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Avec j=2 et k=2 les 2 Hy étant définis par la formule X, liés à Q' via une liaison covalente avec Fa, Fa', Fb, Fb' ou Fc, Fc', Fc" formant une liaison amide,
les 2 chaînes PLG étant liées à Q' via une liaison covalente avec Fa, Fa', Fb, Fb' ou Fc, Fc', Fc", formant ainsi une liaison amide. [000129] Dans un mode de réalisation, les 2 Hy étant définis par la formule X, liés à Q' via une liaison covalente avec Fc', formant une liaison amide, et les 2 chaînes PLG étant liées à Q' via une liaison covalente avec Fc", formant ainsi une liaison amide. [000130] Dans un mode de réalisation, q = 2.
[000131] Dans un mode de réalisation, q = 3
[000132] Dans un mode de réalisation, q = 4,
[000133] Dans un mode de réalisation, Fc est -CO- et Fa, Fa', Fb et Fb' sont -NH-.
[000134] Dans un mode de réalisation, Fc' est -NH- et Hy est lié à Fc' par la fonction carbonyle portée par GpR, GpG, GpA GpH, GpC ou GpL de Hy.
[000135] Dans un mode de réalisation, Fc" est -NH- et PLG est lié à Fc" par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG. [000136] Dans un mode de réalisation Q est un radical formé des radicaux choisis dans les radicaux de formules IV ou V avec au moins deux radicaux de formule V, avec 2 <q < 3 et Q[— ]i est un radical dans lequel i-4.
[000137] Dans un mode de réalisation Q est un radical formé des radicaux choisis dans les radicaux de formules III ou V avec au moins deux radicaux de formule V, avec 2 <q< 3 et Q[— ]i est un radical dans lequel i=4.
[000138] Dans un mode de réalisation Q est un radical formé des radicaux choisis dans les radicaux de formule V avec au moins deux radicaux de formule V, avec 2 <q < 3 et Q[— ]i est un radical de formule dans lequel i =4.
[000139] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules VI et III et Q comprend au moins deux radicaux de formule VI, avec 2 < q < 3 et Q[— *]i est un radical dans lequel i=4 et ledit co- polyaminoacide de formule I est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formu le I
Avec j = 2 et k=2 les 2 Hy étant définis par la formule X, liés à Q' via une liaison covalente avec Fy, formant une liaison amide,
les 2 chaînes PLG étant liées à Q' via une liaison covalente avec Fd ou Fd', formant ainsi une liaison amide. [000140] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules VI et III et Q comprend au moins deux radicaux de formule VI, avec q = 3 et Q[— *]i est un radical dans lequel 1=4
[000141] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisi dans le groupe des radicaux de formules III, IV, V ou VI avec au moins deux radicaux choisis parmi les radicaux de formule V et les radicaux de formule VI, avec 2 < q < 5 et Q[— ] i est un radical dans lequel 4 < i < 6
et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Avec j = l et 3 < k < 5
Hy défini par la formule X est lié à Q' via une liaison covalente avec Fa, Fb, Fc ou Fy, formant une liaison amide,
les k chaînes P LG étant liées à Fa, Fa', Fb, Fb', Fc", Fd ou Fd' par une liaison covalente, formant ainsi une liaison amide.
[000142] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe des radicaux de formules III, IV, V ou VI avec au moins deux radicaux choisis parmi les radicaux de formule V et les radicaux de formule VI, avec 2 < q < 3 et Q[— *]i est un radical dans lequel i =4 et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formu le générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Avec j = l et k>3
Hy étant défini par la formule X, lié à Q' via une liaison covalente avec Fc, formant une liaison amide,
les 3 chaînes PLG étant liées à Fc", Fd, Fd' par une liaison covalente, formant ainsi une liaison amide.
[000143] Dans un mode de réalisation, Q est un radical formé d'au moins un radical de formule VI et d 'au moins un radical de formule V avec q > 2 et Q[— *]i est un radical dans lequel i=4 [000144] Dans un mode de réalisation, avec j = 1 et k=3
Fc' avec Fc' = -CO- est lié à Fy par liaison covalente pour former une liaison amide
Fc" est lié à une chaîne PLG par liaison covalente pour former une liaison amide. [000145] Dans un mode de réalisation, Fc" est -N H- et est lié au PLG par le carbonyle en position C terminale pour former une liaison amide.
[000146] Dans un mode de réalisation, Fc est -NH- et est lié au carbonyle de Hy porté par GpR, GpA, GpG, GpH, GpL ou GpC . [000147] Dans un mode de réalisation ledit radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000020_0001
Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000020_0004
;
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000020_0002
* - NH - G - NH - *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de for ule VIII
Figure imgf000020_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'"
Figure imgf000021_0001
Formule VIII' Formule VIII" Formule VIII'"
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000021_0002
Formu le XII,
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000021_0003
Formule IX les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
Figure imgf000021_0004
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
A, Ai, i et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, ■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
6 < x < 11,
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
- H est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant u ne ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical al kyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de ca rbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés à Q :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par Q formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur de Q et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par Q, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le précurseur du radical Q,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes P LG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000148] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
- 1 = 0,
de formule Xd telle que définie ci-dessous
Figure imgf000023_0001
Formule Xd dans laquelle
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000023_0005
;
GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG :
Figure imgf000023_0002
* - NH - G - NH - *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule
Figure imgf000023_0003
— * Formu le VUIb
GpC est un radical de formule IX :
Figure imgf000023_0004
Formule IX
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 ou a' = 2 ou a' = 3 si a = 1 ;
- a' est un entier égal à 1 ou 2 et
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule VUIb et,
o si a' est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule Villa ; - b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
r est un entier égal à 0 ou à 1, et
s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
- Ai est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
» Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- H est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical al kyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de ca rbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
- Le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés à Q :
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par Q formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur de Q et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par Q, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'u ne fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du radical Q. le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaî nes P LG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. [000149] Dans un mode de réalisation ledit radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous dans laquelle I = 0,
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 et A' choisi parmi les radicaux de formule VIII" ou VIII'", :
Figure imgf000025_0001
Formule Xd
dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII" :
Figure imgf000025_0004
;
GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou XI':
* - NH - G - NH - *
Figure imgf000025_0002
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formules, Ville ou VUId :
A-|— Na1 H— *
*— N bΐ
X
A9— Na2H— *
Formule Ville
Figure imgf000025_0003
Formule VUId; GpC est un radical de formule IX
Figure imgf000026_0001
Formule IX les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 2 si a = 1 ;
a' est un entier égal à 2 ou à 3 et
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 et,
o si a' est égal à 2 ou 3 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule Ville ou VUId ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
r est un entier égal à 0 ou à 1, et
s' est un entier égal à 1 ;
Ai, A2, A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
B est un radical al kyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
» Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
Le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés à Q : o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par Q formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur de Q et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe , et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par Q, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur d u radical Q.
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- H est un radical al kyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes P LG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000150] Dans un mode de réalisation, R est un radical choisi dans le groupe constitué par :
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule VII de 2 à 12 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule VII ' de 1 à 11 atomes de carbone ;
o un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié, comprenant si GpR est un radical de formule VII de 2 à 11 atomes de carbone ou si GpR est un radical de formule VII ' de 1 à 11 atomes de carbone, ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonctions -CONH2, et
o un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. [000151] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au à Q[— *]i. Les radicaux -Hy sont rattachés à Q[— *]i via des fonctions amides.
[000152] Dans les formules VII, VU' et VU", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
- à Q[— *]i et
à GpG si g = 1 ou à GpA si g = 0.
[000153] Dans les formules Villa, VUIb, Ville et VUId, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpA :
Figure imgf000028_0001
[000154] Dans la formule IX, le * indique le site de rattachement de GpC :
Figure imgf000028_0002
Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont des fonctions amides.
[000155] Les radicaux Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.
[000156] Dans un mode de réalisation, r=0 et le radical hydrophobe de formule X est lié à Q via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par Q formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur de Q et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe.
[000157] Dans un mode de réalisation, r= l et le radical hydrophobe de formule X est lié à Q :
« via une liaison covalente entre un atome d 'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par Q, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du radical Q ou,
■ via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par Q, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction amine du précurseur Q' du radical Q.
[000158] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1, alors :
les GpL ou GpH (si 1 =0) ou GpC (si 1= h = 0) sont liés à N„i et Na2 et Q[-*]i est lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g = 0) à Nri , ou
les GpL ou GpH (si 1 = 0) ou GpC (si 1 = h = 0) sont liés à Nai et Npi, et Q[-*]i est lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g= 0) à Na2 ; ou
- les GpL ou GpH (si 1 = 0) ou GpC (si 1 = h=0) sont liés à NU2 et Npi, et Q[-*]i est lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g= 0) à N«i.
[000159] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 0, alors :
- les GpC sont liés à N„i et Na2 et Q[-*]i (si g = 0) ou GpG est lié à Npi ; ou
les GpC sont liés à Nai et Npi, et Q[-*] i (si g = 0) ou GpG est lié à N « ; ou les GpC sont liés à Na et Npi, et Q[-*]i (si g = 0) ou GpG est lié à N«i.
[000160] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r = 1, alors
les GpL ou GpH (si 1 =0) ou GpC (si 1 = h=0) sont liés à Nai, N « et Npi et Q[-*]iest lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g= 0) à Np ; ou
les GpL ou GpH (si 1=0) ou GpC (si 1 = h=0) sont liés à N«i, N «2 et Np2 et Q[-*]iest lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g= 0) à pi ; ou
- les GpL ou GpH (si 1 = 0) ou GpC (si 1 = h=0) sont liés à Nai, Npi et Np2 et Q[-*]iest lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g= 0) à N«2 ; ou
les GpL ou GpH (si 1 = 0) ou GpC (si 1= h=0) sont liés à Na2, Npi et Np? et Q[-*]iest lié via -GpR-GpG- ou -GpR- (si g= 0) à N«i. [000161] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r =
0, alors
les GpC sont liés à Nai, N«2 et Npi et Q[-*]i (si g = 0) ou GpG est lié à N 2 ; ou les GpC sont liés à Nai, Na2 et Np2 et Q[-*]i (si g = 0) ou GpG est lié à Npi ; ou les GpC sont liés à N«i, Npi et N 2 et Q[-*]i (si g = 0) ou GpG est lié à N„2 ; ou les GpC sont liés à N«2, Npi et N 2 et Q[-*] i (si g = 0) ou GpG est lié à N«i [000162] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 ( 11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[000163] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9
< x < 15).
[000164] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000030_0001
Formule Xa dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s'=0 et GpA est un radical de formule Formule VlIIb
O
ü A-,-N— * Formule VlIIb
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, r, g, h , I et G ont les définitions données précédemment.
[000165] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 de formule Xb telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000030_0002
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s' = 1 et GpA est un radical de formule Formule Villa
Figure imgf000030_0003
Formule Villa
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, a', r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[000166] Dans un mode de réalisation, ledit radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 tel le que définie ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s'= l et GpA est un radical de formule Ville
Figure imgf000031_0002
Formule Ville
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, r, g, h, a', I et G ont les définitions données précédemment.
[000167] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci- dessous :
Figure imgf000031_0003
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s'= l, et GpA est un radical de formule VlIId
Figure imgf000031_0004
*— Npi
Figure imgf000031_0005
Formule VlIId ;
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, A2, A3, a', r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment.
[000168] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc, telle que définie ci-desso
Figure imgf000031_0006
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII.
Figure imgf000032_0001
Formule VIT
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, let G ont les définitions données précédemment. [000169] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000032_0002
Formule Xc dans laquelle GpR est u n radical de formule VU'.
Figure imgf000032_0003
Formule VU'
[000170] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule Xc telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000032_0004
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VU".
Figure imgf000032_0005
Formule VU'
[000171] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000032_0006
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0 et GpC est un radical de formule IXa
Figure imgf000032_0007
Formule IXa
[000172] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000033_0001
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd
Figure imgf000033_0002
Formule IXd
[000173] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000033_0003
Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e= l et GpC est un radical de formule IXb
Figure imgf000033_0004
Formule IXb
[000174] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous :
GpC Formule Xd'.
[000175] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I , h sont égaux à 0, de formule Xd' telle que définie ci-dessous :
GpC Formule Xd'
dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0, b= 0 et GpC est un radical de formule IXe
Figure imgf000034_0001
Formule IXe
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VlIIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante :
Figure imgf000034_0002
Formule Xe
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et I = 0 représentée par la formule Xf suivante :
Figure imgf000034_0003
Formule Xf
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et G = 1 représentée par la formule Xg suivante :
Figure imgf000034_0004
GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a'= 1 représentée par la formule Xh suivante :
Figure imgf000035_0001
Formule Xh
GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 1 représentée par la formule Xi suivante :
*-{GPR)— ( GpG)— GpA - (GpC)2
r Formule Xi
GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.
[000181] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0, représentée par la formule Xj suivante :
Figure imgf000035_0002
formule Xj
GpR, GpA, GpC, r, a' et a ont les définitions données précédemment.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a' = 1, représentée par la formule Xk suivante :
Figure imgf000035_0003
formule Xk
GpR, GpA, GpC, r et a ont les définitions données précédemment.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule X sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0 et g = 0 et a = 1 et a' = 2, représentée par la formule XI suivante :
Figure imgf000035_0004
Formule XI dans laquelle GpR, GpA, GpC et r ont les définitions données précédemment. [000184] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule X sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 et g = I = 0, représentée par la formule Xn suivante :
Figure imgf000036_0001
Formule Xn
[000185] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule X sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 2 et g = I = 0, représentée par la formule Xp suivante :
Figure imgf000036_0002
Formule Xp
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes de formule X sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle a = 1, g, h et I =0 et a' = 3, représentée par la formule Xm suivante :
Figure imgf000036_0003
Formule Xm
dans laquelle GpA est un radical choisi parmi les radicaux de formule VUId et GpR, GpC, r ont les définitions données précédemment.
[000187] Dans un mode de réalisation, a =0,
[000188] Dans un mode de réalisation h= 1 et g=0,
[000189] Dans un mode de réalisation h= 0 et g = l,
[000190] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules VI, III et IV et Q comprend au moins un radical de formule VI avec q > 1 et Q[— *] i est un radical dans lequel i = 3
et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
avec j= 1 et k= 2. [000191] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules III, IV et V et Q comprend au moins un radical de formule V avec q > 1 et Q[— *] i est un radical dans lequel i = 3
et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
avec j = 1 et k=2.
[000192] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux de formules III, IV ou V et Q comprend au moins deux radicaux de formule V, avec 2 < q < 3 et Q[— *]i est un radical dans lequel i=4 et ledit co polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Avec j = 2 et k=2.
[000193] Dans un mode de réalisation les q Q' sont choisis dans le groupe des radicaux de formules III, IV, V ou VI avec au moins un radical de formule V et au moins un radical de formule VI, avec 2 < q < 3 et Q[— *]i est un radical dans lequel 4 < i < 6 et ledit co-polyaminoacide est un copolyaminoacide de formule générale I :
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I Avec i = l et 3 < k <5
[000194] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = l et h = 0.
[000195] Dans un mode de réalisation, r= l et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VII' ou VII" et h = 0.
[000196] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 0.
[000197] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et GpR est un radical de formule VII' et h = 1.
[000198] Dans un mode de réalisation, r= l, g =0, GpR est un radical de formule VII',
GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0. [000199] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VlIIb et h = 1.
[000200] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, GpR est un radical de formule VIT, GpA est un radical de formule Villa et h = 0.
[000201] Dans un mode de réalisation, r= l , g=0, GpR est un radical de formu le VU',
GpA est un radical de formule Villa et h = 1.
[000202] Dans un mode de réalisation, r= l, g =0, GpR est un radical de formule VIT, GpA est un radical de formule VlIIb et h = 0.
[000203] Dans un mode de réalisation, r= l , g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule VlIIb et h = 1.
[000204] Dans un mode de réalisation, r=0 , et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb.
[000205] Dans un mode de réalisation, r=0 , g=0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb.
[000206] Dans un mode de réalisation, r=0 , GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VlIIb et h =0
[000207] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xc, Xe, Xd, Xg, Xh Xj ou Xk dans laquelle r est égal à 1 (r= l ) et a est égal à 0 (a = 0).
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xd, Xd'Xe, Xg, Xh Xj ou Xk dans laquelle r est égal à 0 (r=0) et a est égal à 0 (a = 0).
[000209] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk ,CI, Xn, Xp ou Xmdans laquelle r est égal à 1 (r= l ) et a est égal à 1 (a = l).
[000210] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe,Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI ; Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII. [000211] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Xa, Xe, Xh, Xk ou XI , dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII.
[000212] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Xf, Xi ou XI dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII.
[000214] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII dans laquelle R est un radical alkyle li néaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= 1 et GpR est un radical de formule VII dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r- 1 et GpR est un radical de formule VII
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VU' dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII ou VII', dans laquelle R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VU' ou VII, dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2) .
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est, caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VU' ou VII"dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000040_0001
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VU' ou VII", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VU' ou VU", dans laquelle R est un radical éther.
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VII' ou VU", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VII' ou VII" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000041_0001
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VU' ou VII", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VII' ou VU", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de ca rbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical de formule VII, VII' ou VII", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0002
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xf, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xd, Xn, Xp ou Xm dans laquelle r= l et GpR est un radical, dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000042_0003
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hyd rophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xg, Xf, Xh ou Xi dans laquelle g = l et GpG est choisi parmi les radicaux de formules Xla, Xlb, XIc, Xld, Xl'e ou Xl'f ci-dessous représentées.
Figure imgf000042_0001
[000235] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe ou Xf dans laquelle h = l et GpH est choisi parmi les radicaux de formules Xla, Xlb, XIc, Xld, Xl'e ou Xl'f ci-dessous représentées.
Figure imgf000043_0001
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk ou Xn dans laquelle a est égal à 1 (a = 1 ) et a'= l , le radical GpA est un radical de formule VUIb et Ai est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous i
Figure imgf000043_0002
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj ,XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Villa est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules VlIIaa et VUIab ci-après représentées :
Figure imgf000044_0002
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj ,XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Villa est un radical de formule
VUIab ci-après représentée :
Figure imgf000044_0001
[000239] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg,
Xf, Xi, Xj ,XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Ville est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Ai et A2 identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires.
[000240] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg,
Xf, Xi, Xj, XI ou Xpdans laquelle le radical GpA de formule Ville est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Ai et A2, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant de 3 à 4 atomes de carbone.
[000241] Dans u n mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg,
Xf, Xi, Xj,XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Ville est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Ai est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 3 atomes de carbone et A2 est choisi parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 4 atomes de carbone. [000242] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg,
Xf, Xi, Xj, XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Ville est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Ai et A2, identiques sont choisis parmi les radicaux alkyles linéaires comprenant 3 atomes de carbone.
[000243] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg,
Xf, Xi, Xj, XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Ville est choisi dans le groupe constitué des radicaux VlIIca et VlIIcb :
Figure imgf000045_0003
[000244] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Ville est un radical de formule VlIIca .
Figure imgf000045_0001
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI ou Xp dans laquelle le radical GpA de formule Ville est un radical de formule VlIIcb.
Figure imgf000045_0002
[000246] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI ou Xp dans laquelle le précurseur du radical GpA de formule Ville est choisi dans le groupe constitué des triamines que sont la spermidine et la norspermidine :
Figure imgf000046_0001
[000247] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de form ule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi , Xj,XI ou Xp dans laquelle le précurseur du radical GpA de formule Ville est la spermidi ne.
Figure imgf000046_0003
[000248] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce q ue le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xb, Xc, Xg, Xf, Xi, Xj, XI ou Xp dans laquelle le précurseur du rad ical GpA de formule Ville est la norspermidine.
Figure imgf000046_0002
[000249] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce q ue le radical hydrophobe est un rad ical de formule Xm dans laquelle le rad ical GpA est chosi dans le groupe des radicaux de formu le VUId dans laquelle Ai, fKi et As, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux al kyles li néaires comprenant de 3 à 4 atomes de carbone.
[000250] Dans u n mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Xm dans laquelle le radical GpA de formu le IIG est choisi dans le groupe le groupe des radicaux de form ule VUId dans laquelle Ai et A3 identiques sont choisis parm i les radicaux al kyles linéaires comprenant 3 atomes de carbone et A2 est choisi parm i les radicaux a l kyles li néaires comprenant 4 atomes de ca rbone.
[000251 ] Dans un mode de réalisation , la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est u n radical de formule Xm dans laquelle le radical GpA de formule VUId est un radical de formule VlIIda :
Figure imgf000047_0002
[000252] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule Xm dans laquelle le précurseur du radical GpA de formule VlIId est la spermine :
Figure imgf000047_0003
[000253] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xpou Xm dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXa', IXb' ou IXe' ci-après représentées :
Figure imgf000047_0001
[000254] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xp ou Xm dans laquelle le radical GpC est de formule IXa'. [000255] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xp ou Xm dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXa', IXb' ou IXe' dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXd, IXe, et IXf ci-après représentées :
Figure imgf000048_0001
[000256] Dans un mode de réalisation , la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xd, Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xp ou Xm dans laquelle le radical GpC répond à la formule IX ou IXa' dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXd.
[000257] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xd, Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xp ou Xm dans laquelle le radical GpC de formule IX dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
[000258] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, Xj, Xk, XI, Xn, Xp ou Xm dans laquelle le radical GpC de formule répond à la formule IX ou IXa dans lesquelles b = 1, est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
Figure imgf000049_0002
[000259] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk , Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant de 11 à 25 atomes de carbone.
[000260] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xc, Xe,
Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant de 11 à 25 atomes de carbone.
[000261] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xc, Xe,
Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou I '= 1 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone. [000262] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xc, Xe, Xg, Xh , Xj, Xk, Xn, dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des rad icaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0001
[000263] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg,
Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000264] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000050_0003
[000265] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xndans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule
IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le cro pe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000050_0004
[000266] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesq uels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. [000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci -dessous :
Figure imgf000051_0002
[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 19 et 25 atomes de carbone.
[000270] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000051_0001
[000271] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg, Xh, Xj, Xk, Xn dans laquelle a'= l ou l'= l dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 19 atomes de carbone. a,=2 ou =2
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi , Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou l'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000273] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou l'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou =2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou !'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci -dessous ;
Figure imgf000052_0002
[000276] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou l'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou l'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou l'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
Figure imgf000052_0001
[000279] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, Xi, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou I '= 2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg, XI, Xj, XI, Xp dans laquelle a'=2 ou l'=2 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000053_0001
[000281] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xg, Xj, Xm dans laquelle a'=3 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 7 et 13 atomes de carbone. [000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xg, Xj, Xm dans laquelle a'=3 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 7 et 13 atomes de carbone.
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xc,
Xg, Xj, Xm dans laquelle a'=3 dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 7, 9 ou 11 atomes de carbone.
[000284] Lorsque le co-polyaminoacide comprend u ne ou plusieurs unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux.
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
Figure imgf000054_0001
Formule XXXa
dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un g roupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Ra et Ra', identiques ou différents, sont un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ; [000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et Ra', identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par un H et un pyroglutamate.
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :
Figure imgf000055_0001
Formule XXXa'
Dans laquelle ;
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• Ra et Ra', identiques ou différents, sont un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
• n2+rri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
• hi+P2 = n et rm+r = m
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa" suivante :
Figure imgf000056_0001
Formule XXXa
Dans laquelle :
• D représente, indépendamment, soit un g roupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• Ra et Ra', identiques ou différents, sont au moins un radical hydrophobe - Hy et un radical choisi dans le groupe constitué par -Hy, un H, un g roupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
Figure imgf000056_0002
formule XXXb dans laquelle, • D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• R2 représente un radical ou spacer de formule Q[— *]i tel que précédemment défini,
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Rb et Rb', identiques ou différents, sont un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
XXXb'
[000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
Figure imgf000057_0001
Formule XXXb' dans laquelle
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins, Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• Rb et Rb', identiques ou différents, sont un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• n l+m l représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy
• n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy
• n l+n2 = n et m l +m2 = m n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000291] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb" suivante :
Figure imgf000058_0001
Formule XXXb
Dans laquelle
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins, * Rb et Rb', identiques ou différents, sont au moins un radical hydrophobe - Hy et un radical choisi dans le groupe constitué par un radical hydrophobe -Hy et un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
* Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
* n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
[000292] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule
Figure imgf000059_0001
Formule XXXX Formule XXXX' [000293] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXa' et XXXb'.
[000294] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co- polyaminoacide de formule XXXa, XXXa'", XXXb et XXXb'".
[000295] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXa", XXXb, XXXb' ou XXXb" dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). [000296] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, XXXa', XXXa", XXXb, XXXb' ou XXXb" dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co-polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .
[000297] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives : [Hy]/[insuline basale] (mol/mol) pour obtenir les performances attendues, à savoir la solu bilisation de l'insuline basale à pH compris entre 6,0 et 8,0, la précipitation de l'insuline basale et la stabilité des compositions selon l'invention .
[000298] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale], mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, car la solubilisation est l'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale est solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0.
[000299] Dans les compositions selon l'i nvention, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] peut être supérieur à la valeur minimale déterminée par la limite de solubilisation.
[000300] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] <2.
[000301] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,75.
[000302] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,5.
[000303] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 1,25.
[000304] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale
[Hy]/[insuline basale] < 1,00.
[000305] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,75.
[000306] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuli ne basale] < 0,5.
[000307] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [Hy]/[insuline basale] < 0,25. [000308] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités gl utamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités gl utamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0, 2.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000319] L'invention réside en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[000320] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule X.
[000321] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également le co- polyaminoacide de formule I Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Dans laquelle :
j > 1 ; k > 2 - ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]i (i >3 avec i = j + k) linéaire ou ramifié au moins trivalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles ledit radical Q[— *]i portant au moins un radical hydrophobe monovalent— Hy;
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié au au moins un radical hydrophobe — Hy de formule X ci-après définie par une fonction amide.
- Lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q[— *]i aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]i soit par une unité glutamique ou aspartique.
- La fonction amide liant ledit radical ou spacer Q[— *]i au, au moins un radical hydrophobe — Hy de formule X résulte de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q[— *]i soit par le précurseur Hy' du radical hydrophobe— Hy,
- Le radical -Hy étant défini ci-dessus,
- Le radical ou spacer Q[— *]i étant défini ci-dessus.
[000322] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également le composé de formule Ib précurseur du co-polyaminoacide de formule I ci-dessus défini :
Q"'[Hy]j
Formule Ib
Dans laquelle :
j ³ 1
- ledit composé de formule Ib étant constitué du précurseur du radical ou spacer Q"'[— *]j linéaire ou ramifié constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles ledit radical Q'"[— *]j portant au moins un radical hydrophobe monovalent— Hy lié par des liaisons amides, et
- le précurseur du radical ou spacer Q'"[— *]j portant au moins k fonctions réactives amine ou acide, libres,
- Lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q'"[— *]j à l'au moins radical hydrophobe -Hy résultant de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' du radical ou spacer Q'"[— *]j soit par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy,
- Ledit radical ou spacer Q'"[— *]-j étant choisi parmi les radicaux de formule Q[— *] j = ([Q']q)[— *]j , dans laquelle 1< q < 5
• les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI ci-dessus définies, pour former Q[— *]j (j > 3), dont les fonctions Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
• deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente et une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,
• et lorsque les au moins deux fonctions réactives ne sont pas liées à un radical Q' ou à un radical hydrophobe -Hy elles constituent des fonctions libres acide carboxylique ou amine.
[000323] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également le co- polyaminoacide de formule la précurseur du co-polyaminoacide de formule I ci-dessus défini :
Q"[PLG]k
Formule la
Dans laquelle :
k > 2
- ledit co-polyaminoacide de formule la étant porteur de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par le précurseur du radical ou spacer Q"[—*]k linéaire ou ramifié constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles,
- ledit radical ou s pacer Q"[— *]k étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et, portant après liaison aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG au moins j fonctions réactives amine ou acide, libre,
- Lesdites fonctions amides liant ledit radical ou spacer Q"[— *]k aux au moins deux chaînes d'unités g lutamiques ou aspartiques résultent de la réaction entre une fonction amine et une fonction acide respectivement portées soit par le précurseur Q' d u radical ou spacer Q"[— *]k soit par une unité glutamique ou aspartique,
- Ledit radical ou spacer Q"[— *]k étant choisi parmi les radicaux de formule Q"[— *]k = ([Q']q)[— *]k, dans laquelle 1 < q < 5
■ les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI ci-dessus définies, pour former Q[— *]k (k > 3), dont les fonctions Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
• deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,
■ et lorque la au moins fonction réactive n'est pas liée à un radical Q' ou à aux au moins deux chaî nes d'unités glutamiques ou aspartiques elles constituent des fonctions libres acide carboxylique ou amine.
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation .
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique. [000326] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxy anhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym . Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ . ) .
[000327] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000328] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe- NCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).
[000329] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000330] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) .
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur u n complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J. ).
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801 ,226 (Touraud, F. ; et al . ) et les références citées par ce brevet.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H . ; et al. ) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H . ; et al . ). [000334] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-ca rboxyanhydride d'acide aspartique, polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le radical ou spacer Q[— *]i.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe- NCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- ca rboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA), polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le radical ou spacer Q[— *],.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation du N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GiuOMe- CA), polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le radical ou spacer
Q[—*]i.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation du N-carboxyanhyd ride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl- NCA), polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le radical ou spacer
Q[— *l··
[000338] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-ca rboxyanhydride d'acide aspartique, polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le précurseur du radical Q[— *]k[Hy]j. [000339] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe- NCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- ca rboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA), polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le précurseur du radical Q[— *]k[Hy]j. [000340] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation du N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe- IMCA), polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le précurseur du radical Q[— *MHy]j.
[000341] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont obtenues par polymérisation du N-carboxyanhyd ride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl- CA), polymérisation initiée par les fonctions amine portées par le précurseur du radical Q[-*MHyjj.
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse des chaînes PLG constituant le co- polyaminoacide incluant la polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-ca rboxyanhydride d'acide aspartique comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000343] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation .
[000344] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000345] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation .
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000348] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG constituant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes PLG contistuant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000350] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000351] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les chaînes P LG constituant le co-polyaminoacide sont issues d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les liaisons amides présentes dans le co-polyaminoacide sont issues de procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les liaisons amides présentes dans le co-polyaminoacide sont issues de procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les liaisons amides présentes dans le co-polyaminoacide sont issues de procédés de formation de liaison amide décrits dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al .) .
[000356] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les liaisons amides présentes dans le co-polyaminoacide entre les chaînes P LG et le radical ou spacer Q[— *]i et entre le radical ou spacer Q[— *]i et le radical hydrophobe -Hy sont issues de procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les liaisons amides présentes dans le co-polyaminoacide entre les chaînes P LG et le radical ou spacer Q[— *]i et entre le radical ou spacer Q[— *]i et le radical hydrophobe -Hy sont issues de procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000358] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que les liaisons amides présentes dans le co-polyaminoacide entre les chaînes P LG et le radical ou spacer Q[— *]i et entre le radical ou spacer Q[— *]i et le radical hydrophobe -Hy sont issues de procédés de formation de liaison amide décrits dans le brevet FR 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al. ). [000359] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après :
Figure imgf000069_0001
[000360] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète.
[000361] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6, 100,376 dont le contenu est incorporé par référence.
[000362] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SAIMOFI.
[000363] Dans un mode de réalisation, l'insuli ne basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire.
[000364] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar® ou Basaglar® par ELI LILLY.
[000365] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 U/mL d 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000366] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuli ne basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000367] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000368] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5.
[000369] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5.
[000370] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention compren nent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8, 5.
[000371] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5.
[000372] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5.
[000373] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5.
[000374] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5.
[000375] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co- polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8.
[000376] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6.
[000377] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5.
[000378] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4.
[000379] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3.
[000380] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2.
[000381] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 1. [000382] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.
[000383] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL. [000384] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.
[000385] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000386] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 5 mg/ml .
[000387] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mg/ml. [000388] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000389] On entend par insuline prandiale une i nsuline dite rapide ou « regular ».
[000390] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués pa r l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000391] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000392] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000393] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK) . [000394] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting ) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000395] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®) .
[000396] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000397] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000398] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000399] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 40 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000400] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 60 et 800 U/mL d 'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000401] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000402] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est com pris entre 5,8 et 8,5.
[000403] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000404] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'i nvention comprennent au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000405] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent au total 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000406] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 U/mL d'insuli ne avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000407] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000408] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l 'invention comprennent au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000409] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000410] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000411] Les proportions entre l 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée.
[000412] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprenant au total 40 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d 'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000413] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une hormone gastrointestinale.
[000414] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000415] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000416] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin® ®(ASTRA-ZENECA) .
[000417] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000418] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000419] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000420] Dans un mode de réalisation, l 'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000421] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000422] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000423] On entend par « analogue », lorsqu'i l est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou pl usieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %.
[000424] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000425] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000426] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.
[000427] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL.
[000428] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000429] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000430] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000431] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL.
[000432] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/mL.
[000433] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0, 1 à 5 mg/mL.
[000434] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de solutions commerciales de GLP- 1 RA, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. [000435] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d 'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro intestinale.
[000436] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, entre 0,05 et 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000437] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000438] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000439] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000440] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000441] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000442] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000443] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000444] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000445] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/ L d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8, 5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000446] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [000447] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000448] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/m L d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000449] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000450] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000451] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000452] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000453] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000454] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/m L d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000455] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000456] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000457] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000458] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide. [000459] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000460] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à lOmg/mL de dulaglutide.
[000461] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000462] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000463] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000464] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8, 5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000465] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000466] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000467] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000468] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000469] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000470] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide. [000471] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8, 5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000472] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8, 5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000473] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention compren nent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8, 5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000474] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8, 5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000475] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000476] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 5000 mM .
[000477] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 4000 mM .
[000478] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention compren nent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 3000 pM .
[000479] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 2000 pM .
[000480] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM .
[000481] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 600 pM .
[000482] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 100 et 500 pM.
[000483] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 500 pM.
[000484] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [000485] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000486] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM .
[000487] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.
[000488] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000489] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) .
[000490] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium .
[000491] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000492] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000493] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM .
[000494] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000495] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000496] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène giycol et le polysorbate.
[000497] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000498] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine.
[000499] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000500] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000501] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000502] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. [000503] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000504] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.
[000505] L'invention concerne également formulations unidoses à pH compris entre 7,0 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.
[000506] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. L'invention concerne également formulations unidoses à pH compris entre 7,0 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000507] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000508] L'invention concerne également formulations unidoses à pH compris entre 7,0 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000509] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000510] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.
[000511] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000512] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000513] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000514] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.
[000515] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000516] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant u ne insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000517] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.
[000518] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.
[000519] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine.
[000520] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine.
[000521] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000522] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
[000523] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000524] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000525] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000526] Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP- 1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000527] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000528] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastroi ntestinale est le liraglutide.
[000529] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000530] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide. [000531 ] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000532] La solubilisation à pH compris entre 6,0 et 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution .
[000533] La solu bilisation à pH compris entre 6,6 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les co-polyaminoacides porteurs de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention , peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution .
[000534] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale.
[000535] La demanderesse a également pu vérifier qu'une insuline prandiale mélangée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le poi nt isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, conserve son action d'insuline rapide.
[000536] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention , en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessai re, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000537] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000538] La préparation d'une composition selon l'invention présente l 'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1 RA, un analogue ou un dérivé de GLP- 1 RA, et d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000539] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d’une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP- 1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000540] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de co- polyaminoacide est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000541] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000542] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :
- les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+ .
les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1, 1-diméthyléthoxycarbonyle.
Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).
Figure 1 :
A la figure 1, sont représentées les courbes moyennes de glycémie en pourcents de déviation du niveau basal ± erreur standard de la moyenne après les administrations simultanées et séparées de Humalog® ( 100 IU/mL, 0,17 IU/kg) et Lantus® ( 100 IU/mL, 0,50 U/kg) (cercles pleins) et de la composition CB3-10 (266 U/ml, 0,67 U/kg) (carrés vides) ; les administrations ayant été réalisées su r le chien (n = 10), par injection sous- cutanée. Exemples
L'invention est décrite plus en détails au travers des exemples suivants de manière non- limitative.
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hvd
permettant d'obtenir les radicaux -Hv
[000543] Les composés intermédiaires hydrophobes liés au s pacer sont représentés dans le Tableau 1 par la molécule hydrophobe correspondante avant greffage sur le co-polyaminoacide.
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
85
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Tableau 1 : Liste des composés intermédiaires hydrophobes liés au spacer.
Exemple Al - Molécule Al
Molécule 1 : Produit obtenu par couplage entre l'acide laurique et la L-proline
[000544] À une solution d'acide laurique (31,63 g, 157,9 mmol) dans le THF ( 1 L) à température ambiante sont ajoutés successivement du N,N- dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (33,24 g, 161, 1 mmol) et du N-hyd roxysuccini ide (NHS) ( 18,54 g, 161, 1 mmol) . Après 18 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min et filtré sur fritté. De la L-proline (20 g, 173,72 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) ( 137,5 mL) et de l'eau ( 120 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est dilué dans l'eau (500 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 500 mL), acidifiée jusqu'à pH ~1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 300 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide.
Rendement : 34,3 g (73 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (1H) ; 3,48 ( 1 H) ; 3,56 ( 1H) ; 4,60 ( 1H) .
LC/MS (ESI) : 298,2 ; (calculé ([M + H]+) : 298,2). Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et la L-lysine
[000545] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 1 appliqué à la molécule 1 (33,72 g, 113,36 mmol) et à la L-lysine (8,70 g, 59,51 mmol), un solide blanc de molécule 2 est obtenu.
Rendement : 26,2 g (66 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,26 (32H) ; 1,35-1,65 (8H) ; 1,85-2,35 ( 15H) ; 2,87 (1H) ; 3,40-3,75 (5H) ; 4,50-4,75 (3H) ; 7,87 ( 1H) .
LC/ MS (ESI) : 705,6 ; (calculé ([M+H]+) : 705,6).
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la spermidine et le 2-(tert- butoxycarbonyloxyimino)-2-phénylacétonitrile (Boc-ON)
[000546] À une solution de spermidine (4,07 g, 28,00 mmol ) dans le THF (70 mL) est ajoutée de la triéthylamine (TEA, 8,50 g, 84,01 mmol) et le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C. Une solution de Boc-ON ( 13,66 g, 55,45 mmol) dans le THF (220 mL) est ajoutée au goutte-à-goutte pendant 6 h 30 puis le milieu est agité pendant 18 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est dilué avec du DCM (280 mL) et la phase organique est lavée successivement par une solution aqueuse de soude 1 N (2 x 140 mL), de l'eau (140 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (140 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 3 est obtenu après solubilisation du résidu dans le chloroforme, concentration sous pression réduite et séchage sous vide.
Rendement : 10,25 g (quantitatif)
RMN *H (CDCI3, ppm) : 1,38-1 ,59 (23H) ; 1,61-1,70 (2H) ; 2,60 (2H) ; 2,66 (2H) ; 3,12 (2H) ; 3,20 (2H) ; 4,83 (1H) ; 5, 17 ( 1H) .
LC/ MS (ESI) : 346,3 ; (calculé ([M + H]+) : 346,3).
Molécule 4 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 2 et la molécule 3
[000547] À une solution de molécule 2 (5,56 g, 7,89 mmol) dans le chloroforme (110 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (1 ,04 g, 10,26 mmol), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt, 1,39 g, 10,26 mmol) et du N-(3- diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC, 1,97 g, 10,26 mmol). Après 15 min, la molécule 3 (3,00 g, 8,68 mmol) est ajoutée et le milieu réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée en NH4CI ( 110 mL), une solution aqueuse saturée en NaHC03 (110 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI ( 110 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaunâtre de molécule 4 est obtenue après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 6,20 g (78 %)
RMN !H (CDsOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,46 (78H) ; 2,96-3,31 (6H) ; 3,31-3,76 (8H) ; 4,29-4,55 (2H) ; 4,65-4,85 (1H).
Molécule Al
[000548] À une solution de molécule 4 (6,20 g, 6,00 mmol) dans le DCM (75 mL) est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (15 mL) et le milieu réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après solubilisation du résidu dans le DCM et concentration sous pression réduite.
Rendement : 5,25 g (96 %)
RMN ^ (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,21-2,46 (60H) ; 2,81-3,34 (6H) ; 3,34-3,77 (8H) ; 4,30-4,80 (3H).
LC/ MS (ESI) : 417,0 ; (calculé ([M + 2H]2+) : 416,9) .
Exemple A2 - Molécule A2
Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline
[000549] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N ( 1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chloru re de myristoyle
(322 g, 1,30 mol) en solution dans du DCM ( 1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 2 h puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution de HCl à 37% (215 mL) est ajoutée en 15 min.
Le milieu réactionnel est agité 10 min à 0 °C puis 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution de HCl 10% (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur Na2S04, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (315 mL) puis du pentane (1,6 L) est ajouté sous agitation mécanique. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410,6 g (97 %)
RMN *H (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 ( 1 H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 ( 1 H) .
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M+H]+) : 326,3 ; ( [2M+ H]+) : 651, 5) . Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la L-Lysine
[000550] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 2 et appliqué à la molécule 5 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc de molécule 6 est obtenu après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Rendement : 12,30 g (53 %)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 ( 1H) .
LC/MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M + H]+) : 761,6).
Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et la molécule 6 [000551] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4 et appliqué à la molécule 3 (3,00 g, 8,68 mmol) et à la molécule 6 (6,00 g, 7,89 mmol), une huile incolore de molécule 7 est obtenue.
Rendement : 5,71 g (66 %)
RMN CH (CDsOD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,23-2.48 (86H ) ; 2,96-3,75 (14H) ; 4,30-4,56 (2H) ; 4,65-4,88 ( 1H). Molécule A2
[000552] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à la molécule 7 (5,71 g, 5,24 mmol), une huile incolore de molécule A2 est obtenue.
Rendement : 5, 19 g (99 %)
3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,21-2.46 (68H) ; 2,81-3,32 (6H) ; 3,32-3,78 4,82 (3H).
Figure imgf000090_0001
: 445, 1 ; (calculé ([M + 2H]2+) : 444,9) .
Exemple A3 - Molécule A3
Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la norspermidine et le tert- butylphénylcarbonate
[000554] À une solution de norspermidine ( 15 mL, 107,22 mmol) dans le DMF (70 mL) est ajoutée lentement une solution de tert-butylphénylcarbonate (49,6 mL, 268,06 mmol ) dans le DMF (37 mL) et le mélange est agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau (200 mL) puis acidifié jusqu'à pH 1,4 avec une solution aqueuse de HCl 10 %. La phase aqueuse est lavée au méthyl tert-butyl-éther (MTBE, 2 x 500 mL), basifiée jusqu'à pH 12 avec une solution aqueuse de soude à 10 %, et le produit est extrait au DCM (4 x 250 mL) . Les phases organiques combinées sont séchées sur
Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 8 est obtenu après cristallisation dans l'heptane.
Rendement : 27,97 g (79 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 1,44 ( 18H) ; 1,64 (4H) ; 2,64 (4H) ; 3,20 (4H) ; 5, 16 (2H) LC/MS (ESI) : 332,3 ; (calculé ( [M + H]+) : 332,3).
Molécule 9 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et la molécule 8
[000555] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4 et appliqué à la molécule 6 (18,00 g, 23,65 mmol ) et à la molécule 8 (9,41 g, 28,38 mmol), une huile incolore de molécule 9 est obtenue.
Rendement : 22,83 g (90 %)
RMN CH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 12-2,02 (80H) ; 2,02-2,30 (4H) ; 2,77-3,60 ( 14H) ; 4, 16-4,41 (2H) ; 4,45-4,62 ( 1H) ; 6,59-6,94 (2H) ; 7,60-8,38 (2H).
LC/ MS (ESI) : 1075,3 ; (calculé ([M + H]+) : 1074,9) .
Molécule A3
[000556] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à la molécule 9 (22,80 g, 21,22 mmol), le résidu obtenu est solubilisé dans le DCM, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude 2 N, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Un solide incolore de molécule A3 est obtenu après solubilisation du résidu dans de l'eau ( 1,5 L) et lyophilisation .
Rendement : 17,76 g (96 %)
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1 ,13-2,28 (70H) ; 2,42-2,61 (4H) ; 2,83-3,61 ( 10H) ; 4, 15-4,43 (2H) ; 4,52-4,73 ( 1H) ; 7,63-8,34 (2H).
LC/MS (ESI) : 438,0, 874,9 ; (calculé ([M + 2H]2+) : 437,9, ([M + H]+) : 874,7).
Exemple A4 : molécule A4
Molécule 10 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et l'acide [2-(2- aminoéthoxy)éthoxy]acétique
[000557] À une solution de molécule 6 (8,08 g, 10,61 mmol) dans le DMF anhydre (65 mL) sont ajoutés le NHS ( 1,23 g, 10,72 mmol) puis le DCC (2,21 g, 10,72 mmol) et le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h. Le mélange est filtré sur fritté puis ajouté lentement sur une solution d'acide [2-(2- aminoéthoxy)éthoxy]acétique ( 1,78 g, 10,91) en suspension dans le DMF (50 mL). Après 24 h d'agitation à température ambiante, de l'acétate d'éthyle (220 m L) et une solution aqueuse de HCl 0, 1 N ( 100 mL) sont ajoutés. La phase organique est séparée, lavée par une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Une huile incolore de molécule 10 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanoi).
Rendement : 4,90 g (51 %)
D3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,49 (62H) ; 3,09-3,29 (2H) ; 3,32-3,46 6-3,61 (4H) ; 3,61-3,72 (6H) ; 4, 13 (2H) ; 4,28-4, 55 (3H) ; 7,83-8,26
Figure imgf000092_0001
I) : 906,8 ; (calculé ([M+H]+) : 906,7) .
Molécule 11 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et la molécule 10 [000558] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4 appliqué à la molécule 3 (2,24 g, 6,49 mmol) et à la molécule 10 (4,90 g, 5,41 mmol) en solution dans le DMF ( 15 mL), une huile incolore de molécule 11 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanoi) . Rendement : 5,30 g (79 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,20-2,37 (86H) ; 2,99-3,52 ( 14H) ; 3,52-3,72 (8H) ; 4, 14-4,26 (2H) ; 4,35-4,57 (3H) ; 4,78-5,75 (2H) ; 7,00-7,57 (3H). Molécule A4
[000559] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à la molécule 11 (5,30 g, 4,29 mmol), une huile incolore de molécule A4 est obtenue.
Rendement : 4,30 g (99 %)
RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,88 (6H) ; 1, 16-2,62 (68H) ; 2,95-3,93 (22H) ; 4,30-4,79 (5H) ; 7,52-8,67 (9H).
LC/ MS (ESI) : 517,8, 1033,8 ; (calculé ([M+2H]2+) : 517,4, ([M + H]+) : 1033,8).
Exemple A5 : molécule AS
Molécule 12 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et l'ester méthylique de la /V-epsilon-tert-butyloxycarbonyl-L-Lysine (HLys(Boc)OMe)
[000560] À une solution de molécule 6 (43,00 g, 56,49 mmol) dans le THF (375 mL) sont ajoutés à 0 °C de la DIPEA (8,76 g, 67,79 mmol), du HOBt (865 mg, 5,65 mmol) et de l'EDC (11,91 g, 62,14 mmol). Après 15 min d'agitation la HLys(Boc)OMe (20, 12 g, 67,79 mmol) est ajoutée et le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à
0 °C. Le résidu est concentré sous pression réduite, repris dans l 'acétate d'éthyle (300 mL) et la phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHC03 ( 150 mL), une solution aqueuse de HCl à 5 % (2 x 150 mL) puis une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 150 mL). Après séchage sur Na2S04 et filtration, le milieu est concentré sous pression réduite. Un solide transparent de molécule 12 est obtenu.
Rendement : 55,80 g (98 %)
DCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1, 18-1,74 (61H) ; 1,74-2,07 (8H) ; 2,07-2,38 6-3, 17 (3H) ; 3,30-3,50 (3H) ; 3,54-3,67 (2H) ; 3,71 (3H) ; 4,25-4,40 -4,63 (3H) ; 4,74-4,98 (1H) ; 7, 10 (1H) ; 7,48 (1H ) ; 7,65 ( 1H).
Figure imgf000093_0001
I) : 1003,8 (calculé ([M + H]+) : 1003,8). Molécule 13 : Produit obtenu par saponification de l'ester méthylique de la molécule 12
[000561] Une solution de molécule 12 (55,8 g, 55,61 mmol) dans le THF/méthanol 1 : 1 (370 mL) est refroidie à 0 °C, puis une solution de LiOH (2,0 g, 83,41 mmol) dans l'eau ( 185 mL) est ajoutée lentement. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 h à 0 °C puis 30 min à température ambiante. Le résidu est concentré sous pression réduite, repris dans du DCM (500 mL) et acidifié par une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu'à pH 1. Du DCM (500 mL) est ajouté, la phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 300 mL) . Les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse satu rée en NaCI (2 x 300 mL), séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 13 est obtenu après cristallisation dans l'acétone.
Rendement : 46,1 g (84 %)
RMN lH (Pyridine-ds, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,14-2,08 (67H) ; 2,08-2,68 (10H) ; 3, 14- 3,97 (8H) ; 4, 55-5,22 (4H) ; 7,29-7,42 (1H) ; 8,28-8,59 ( 1H) ; 8,91-9,39 (2H). LC/ MS (ESI) : 989,8 (calculé ([M +H]+) : 989,8).
Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 13 et la /V-Boc éthylènediamine
[000562] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 appliqué à la molécule 13 (14,0 g, 14, 15 mmol) en solution dans le DCM (94 mL) et à la N-Boc éthylènediamine (2,72 g, 16,98 mmol), un solide blanc de molécule 14 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 13,80 g (86 %)
RMN (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-2,34 (86H) ; 2,77-3,18 (8H) ; 3,27-3,68 (4H) ; 4,00-4,46 (4H) ; 6,26-6,84 (2H) ; 7,45-8,30 (4H).
LC/ MS (ESI) : 1131,8 (calculé ( [M + H]+) : 1131,9). Molécule A5
[000563] Après un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à la molécule 14 ( 13,80 g, 12, 19 mmol), le résidu obtenu est solubilisé dans le DCM, la phase organique est lavée par une solution aqueuse de soude 2 N, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Un solide incolore de molécule A5 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 9,76 g (86 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-2,43 (72H) ; 2,43-2,60 (4H) ; 2,89-3,14 (4H) ; 3,28-3,64 (4H) ; 4,00-4,46 (4H) ; 7,49-8,31 (4H) .
LC/ MS (ESI) : 466,4, 931,8 (calculé ([M + 2H]2+) : 466,4, ([M + H]+) : 931,8).
Exemple A6 : molécule A6
Molécule 15 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la /V-epsilon-tert- butyloxycarbonyl-L-Lysine (HLys(Boc)OH)
[000564] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
1 appliqué à la molécule 5 (37,00 g, 113,67 mmol) et à la (HLys(Boc)OH) (30,80 g, 125,04 mmol), un solide blanc de molécule 15 est obtenu après concentration du milieu réactionnel sous pression réduite, solubilisation du résidu dans l'eau (500 mL), lavage de la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL) puis acidification jusqu'à pH 1 et filtration du précipité formé.
Rendement : 61,83 g (98 %)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (3H) ; 1, 13-2,05 (41H) ; 2,05-2,28 (2H) ; 2,81-2,95 (2H) ; 3,23-3,55 (2H) ; 4,07-4,15 (0,5H) ; 4, 15-4,23 (0,5H) ; 4,30-4,40 (1H) ; 6,30- 6,84 (1H) ; 7,99 (0,5H) ; 8,28 (0,5H) ; 12,51 ( 1H).
LC/ MS (ESI) : 554,4 (calculé ( [M + H]+) : 554,4).
Molécule 16 : produit obtenu par la réaction entre la molécule 15 et la tri(éthylèneglycol)diamine
[000565] À une solution de molécule 15 (45,00 g, 81,26 mmol) dans le DCM (540 mL) et à 0 °C sont ajoutés successivement du HOBt ( 1 ,24 g, 8, 13 mmol), la tri(éthylèneglycol)diamine (6,02 g, 40,63 mmol) puis l'EDC ( 17, 14 g, 89,38 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à 0 °C puis 15 h à température ambiante. Le milieu est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (2 x 250 mL), une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (250 mL), séché sur Na2S04, filtré, et concentré sous pression réduite. Un solide incolore de molécule 16 est obtenu .
Rendement : 47,02 g (95 %) RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 11-2,32 (86H) ; 2,80-2,92 (4H) ; 3, 12-3,28 (4H) ; 3,28-3,59 (12H) ; 4,08-4, 19 (1,3H) ; 4, 19-4,34 (2H) ; 4,34-4,46 (0,7H) ; 6,32-6,81 (2H) ; 7,64-7,74 (1,3H) ; 7,74-7,83 ( 1,3H) ; 7,93-8,00 (0,7H) ; 8, 11-8, 18
(0,7H).
LC/ MS (ESI) : 1220,0 (calculé ([M + H]+) : 1219,9).
Molécule A6
[000566] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 et appliqué à la molécule 16 (23,00 g, 18,86 mmol), un solide blanc de molécule A6 est obtenu.
Rendement : 16,43 g (85 %)
RMN H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 11-2,05 (68H) ; 2,08-2,31 (4H) ; 2,44-2,54 (4H) ; 3, 10-3,58 (16H) ; 4,08-4, 18 (1,3H) ; 4,22-4,32 (2H) ; 4,37-4,46 (0,7H) ; 7,66-7,87 (2,61-1) ; 7,96-8,06 (0,7H) ; 8, 13-8,23 (0,7H).
LC/MS (ESI) : 510,5, 1020,0 (calculé ([M + 2H]2+) : 510,4, ( [M + H]+) : 1019,8).
Exemple A7 : molécule A7
Molécule 17 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et l'acide /V-beta- (tert-butyloxycarbonyl)-L-2,3-diaminopropionique (HDap(Boc)OH)
[000567] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
1 appliqué à la molécule 5 ( 100,00 g, 307,23 mmol) et à la HDap(Boc)OH (65,88 g, 322,59 mmol), un solide blanc de molécule 17 est obtenu après concentration de la phase organique sous pression réduite. Celui-ci est directement utilisé sans autre purification .
Rendement : 141,6 g (90 %)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 18-1,49 (29H) ; 1,54-1,68 (2H) ; 1,82-2,41 (6H) ; 3,37-3,78 (4H) ; 4,31-4,74 (2H) ; 5,61 ( 1H) ; 7,63 (1H) ; 9,59 (1 H) .
LC/MS (ESI) : 512,2 (calculé ([M +H]+) : 512,4). Molécule 18 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17 et l'éthylènediamine [000568] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16 et appliqué à la molécule 17 (41,00 g, 80,12 mmol) et à l'éthylènediamine (2,41 g, 40,06 mmol) en présence de DIPEA (20,71 g, 160,25 mmol), un solide blanc de molécule 18 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitriie.
Rendement : 40,80 g (97 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 16-2,40 (74H) ; 2,97-3,63 ( 12H) ; 4, 11- 4,25 (3H) ; 4,25-4,41 ( 1 H) ; 6,54-6,79 (2H) ; 7,58-8,07 (4H).
LC/ MS (ESI) : 1047,8 (calculé ([M + H]+) : 1047,8). Molécule A7
[000569] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 et appliqué à la molécule 18 (35,90 g, 34,27 mmol), un solide blanc de molécule A7 est obtenu.
Rendement : 16,43 g (85 %)
RMN 1H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (QH) ; 1,12- 1,55 (48H) ; 1,67-2,31 ( 12H) ; 2,64- 2,82 (4H) ; 2,99-3,25 (4H) ; 3,25-3,61 (4H) ; 4,02-4, 12 ( 1,4H) ; 4,12-4,22 (0,6H) ; 4,22-4,34 ( 1,4H) ; 4,38-4,45 (0,6H) ; 7,70-8,20 (4H) .
LC/ MS (ESI) : 424,4, 847,7 (calculé ([M + 2H]2+) : 424,4, ([M + H]+) : 847,7).
Exemple A8 : molécule A8
Molécule 19 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15 et l'éthylènediamine
[000570] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 18 appliqué à la molécule 15 ( 16,05 g, 29,0 mmol) et à l'éthylènediamine (0,96 g,
16,0 mmol), un solide blanc de molécule 19 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 19,78 g (60 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,09-2,38 (86H) ; 2,80-2,91 (4H) ; 3,00-3,60 (8H) ; 4,04-4,15 (1,3H) ; 4, 15-4,23 (0,7H) ; 4,23-4,31 ( 1,3H) ; 4,36-4,45 (0,7H) ;
6,27-6,82 (2H) ; 7,60-8,21 (4H).
LC/MS (ESI) : 1131,8, 1153,8 (calculé ([M + H]+) : 1131,9, ([M + Na]+) : 1153,9).
Molécule A8
[000571] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
Al et appliqué à la molécule 19 (19,78 g, 17,48 mmol), un solide blanc de molécule A8 est obtenu après solubilisation du résidu dans l'eau, ajout d'une solution aqueuse de soude 2 N jusqu'à formation d'un précipité, filtration et séchage sous pression réduite.
Rendement : 9,93 g (61%)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,88 (6H) ; 1,16-2,25 (68H) ; 2,25-2,39 (4H) ; 2,65-2,83 (4H) ; 3,22-3,54 (6H) ; 3,54-3,74 (2H) ; 4,23-4,37 (2H) ; 4,43-4,58 (2H) ; 7,40 (2H) ; 7,63 (2H).
LC/MS (ESI) : 466,7, 931,8 (calculé ([M+2H]2+) : 466,4, ([M + H]+) : 931,8) . Exemple A9 : molécule A9
Molécule 20 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17 et la 4,7, 10-trioxa- 1, 13-tridécanediamine
[000572] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 18 appliqué à la molécule 17 (32,00 g, 62,54 mmol) et à la 4,7, 10-trioxa-l, 13- tridécanediamine (6,89 g, 31,27 mmol), un solide blanc de molécule 20 est obtenu. Rendement : 29,23 g (77 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 17-2,38 (78H) ; 3,01-3, 15 (4H) ; 3, 15-3,62 (20H) ; 4,09-4,24 (3H) ; 4,28-4,40 ( 1H) ; 6,58-6,87 (2H) ; 7,41-8,03 (4H).
LC/ MS (ESI) : 1207,9 (calculé ([M + H]+) : 1207,9).
Molécule A9
[000573] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 et appliqué à la molécule 20 (28,30 g, 23,43 mmol), un solide blanc de molécule A9 est obtenu.
Rendement : 15,76 g (67 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-2,33 (64H) ; 2,60-2,86 (4H) ; 3,01-3, 19 (4H) ; 3,27-3,62 ( 16H) ; 4,01-4, 13 (1,4H) ; 4, 13-4,20 (0,6H) ; 4,20-4,30 (1,4H) ; 4,36-4,46 (0,6H) ; 7,57-7,70 (1,4H) ; 7,70-7,85 ( 1,4H) ; 7,91-8,03 (0,6H) ; 8,03- 8,19 (0,6H).
LC/MS (ESI) : 504,4, 1007,9 (calculé ([M +2H]2+) : 504,4, ( [M + H]+) : 1007,8) .
Exemple AlO : molécule A10
Molécule 21 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8 et la molécule 13
[000574] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
4 appliqué à la molécule 8 (7,12 g, 21,47 mmol) et à la molécule 13 ( 17,70 g, 17,89 mmol) en agitant entre 0 °C et température ambiante pendant 16 h, une mousse blanche de molécule A10 est obtenue après lavage du milieu réactionnel dans le dichiorométhane par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (2 x 100 mL), une solution aqueuse de HCl à 10% (2 x 100 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (50 mL), séchage sur Na2S04, filtration et concentration sous vide.
Rendement : 20,10 g (86 %)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 11-2,04 (95H) ; 2,04-2,32 (4H) ; 2,76-3,61 (16H) ; 4,09-4,62 (4H) ; 6,26-7,01 (3H) ; 7,57-8,43 (3H).
LC/MS (ESI) : 1303, 1, 1325,1 (calculé ([M + H]+) : 1303,0, ([M + Na]+) : 1325,0). Molécule A10
[000575] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5 et appliqué à la molécule 21 (20, 10 g, 15,43 mmol), un solide jaune pâle de molécule A10 est obtenu.
Rendement : 10,70 g (69 %)
RMN ^ (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 11-2,31 (78H) ; 2,41-2,70 (6H) ; 2,87-3,68 ( 10H) ; 4,06-4,50 (3H) ; 4,56-4,77 (1 H) ; 7,59-8,35 (3H).
LC/ MS (ESI) : 501,9, 1002,7 (calculé ([M + 2H]2+) : 501,9, ( [M + H]+) : 1002,8).
Exemple Ail : molécule Ai l
Molécule 22 : Produit obtenu par la réaction de la molécule 6 et du a-tert-butyl-g- benzyl L-glutamate
[000576] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 12 appliqué à la molécule 6 (5,0 g, 6,57 mmol) en solution dans le chloroforme (34 mL) et à la a-tert-butyl-y-benzyl L-glutamate (2, 167 g, 6,57 mmol), un solide blanc de molécule 22 est obtenu après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH) .
Rendement : 6, 16 g (90 %)
RMN *H (CDCh, pp ) : 0,88 (6H) ; 1,18-2,51 (75H) ; 2,89-3,68 (6H) ; 4,18-4,66 (4H) ; 5, 11 (2H) ; 7, 11 (1H) ; 7,28-7,41 (5H) ; 7,55 ( 1H) ; 7,70 (1H) .
LC/ MS (ESI) : 1037,0 (calculé ([M + H]+) : 1036,8) .
Molécule 23 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 22 et du HCl
[000577] À une solution de la molécule 22 (6,16 g, 5,94 mmol ) dans du DCM (60 mL) est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane ( 15 mL) . Après 48 h à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH) .
Rendement : 3,05 g (51 %)
RMN XH (CDC , ppm) : 0,88 (6H) ; 1,14-2,58 (66H) ; 2,98-3,69 (6H) ; 4,24-4,61 (4H) ; 5, 10 (2H) ; 7,27-7,40 (5H) ; 6,75-7,60 (3H).
LC/ MS (ESI) : 980,8 (calculé ([M + H]+) : 980,7).
Molécule 24 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 23 et la molécule 3 [000578] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4 appliqué à la molécule 23 ( 1,5 g, 1 ,53 mmol) et à la molécule 3 (0,582 g, 1,683 mmol) en solution dans le chloroforme (23 mL), une huile incolore de molécule 24 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol). Rendement : 1,54 g (77 %) RMN (CDC , ppm) : 0,88 (6H) ; 1, 18-2,53 (90H) ; 2,85-3,68 ( 14H) ; 4,24-4,63 (3H) ; 4,80-4,98 ( 1H) ; 5,06-5,21 (2H) ; 7,28-7,39 (5H).
Molécule Al l
[000579] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule
Al et appliqué à la molécule 24 ( 1,54 g, 1, 18 mmol), un solide blanc du chlorhydrate de la molécule Al l est obtenu .
Rendement : 1,32 g (95 %)
RMN 1H (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1, 17-2,28 (66H) ; 2,34-3,60 (6H) ; 2,84-3,07 (4H) ; 3,07-3,29 (2H) ; 3,37-3,80 (8H) ; 4, 16-4,46 (3H) ; 4,84-4,98 ( 1H) ; 5,14
(2H) ; 7,30-7,40 (5H).
LC/ MS (ESI) : 554,7 ; 1108,0 ; (calculé ([M+2H]2+) : 554,4 ; ([M + H]+) : 1107,9). Exemple A12 : molécule A12
Molécule 25 : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-CI-trityl chloride
[000580] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du dichlorométhane (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol) . Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane ( 100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol), dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du dichlorométhane (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) . Molécule 26 : Produit obtenu par réaction entre la molécule 25 et un mélange DMF/pipéridine 80 : 20
[000581] La molécule 25, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80 : 20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL). Molécule 27 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 26 et le Fmoc-
Glu(OtBu)-OH
[000582] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH ( 10,55 g, 24,80 mmol) et de l-[bis(dimethylamino)methylene]-lH-l ,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 m mol) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1 : 1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 26. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule 28 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 27 et un mélange DMF/morpholine 50 : 50
[000583] La molécule 27, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50 : 50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL) .
Molécule 29 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 28 et la molécule 5
[000584] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 27 appliqué à la molécule 28 et à la molécule 5 (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 29 est obtenue.
Molécule 30 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 29 et un mélange dichlorométhane/l, l , l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20
[000585] La molécule 29 est traitée avec un mélange dichlorométhane/l, l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80 : 20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL) . Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol) . Un solide blanc de molécule 30 est obtenu. Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)
RMN (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1 ,22-2,47 (88H) ; 3, 13-3,25 (2H) ; 3,45-3,76 (4H) ; 4,24-4,55 (5H).
LC/ MS (ESI+ ) : 1131,9 (calculé ([M + H]+) : 1131,8). Molécule 31 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 30 et la molécule 3 [000586] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 4 appliqué à la molécule 30 (3,12 g, 2,76 mmol) et à la molécule 3 ( 1,048 g, 3,03 mmol) en solution dans le chloroforme (40 ml_), une huile incolore de molécule 31 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, m éthanol) . Rendement : 2,57 g (64 %)
RMN H (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1 ,21-2,47 ( 112H) ; 2,82-3,74 ( 14H) ; 4,16-4,53 (4H) ; 4,53-4,78 (1 H) . Molécule A12
[000587] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al et appliqué à la molécule 31 (2,56 g, 1,75 mmol ), un solide blanc du chlorhydrate de la molécule A12 est obtenu. Celui-ci est solubilisé dans l'eau (40 mL) par ajout de solution de NaOH 1 N jusqu'à atteindre un pH 7 puis la solution est lyophilisée pour donner un solide blanc de la molécule A12.
Rendement : 2,1 g (95 %)
RMN H (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1 , 19-2,32 (68H) ; 2,32-2,54 (8H) ; 2,82-3,15 (4H) ; 3, 15-3,79 ( 10H) ; 4,23-4,76 (5H).
LC/ MS (ESI) : 1146,9 ; (calculé ([M+H]+) : 1146,8).
Part je B - Synthèse des co-oolvaminoacides hydrophobes
[000588] Les co-polyaminoacides hydrophobes sont représentés dans le Tableau
2.
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
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Tableau 2 : liste des co-polyaminoacides hydrophobisés.
Exemple SI :
Co-polyaminoacide SI - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6850 g/mol
[000589] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule Al (3,70 g, 4,09 mmol), du chloroforme (40 mL), du tamis moléculaire 4 Â ( 1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 2 h 30 d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (5 mL) pour être utilisé directement dans la réaction suivante.
[000590] Dans un ballon préalablement séché à l 'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (43,04 g, 163,50 mmol) est placé sous vide pendant 2 h puis du DMF anhydre (80 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4 °C, puis la solution de molécule Al, préparée comme décrit précédemment, est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte à goutte dans du diisopropyléther (3,2 L) sous agitation . Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther ( 150 mL), puis séché sous vide à 30 °C pour obteni r un solide blanc. Le solide est dilué dans de l'acide trifluoroacétique ( 152 mL), et une solution de HBr à 33 % dans de l'acide acétique ( 106 mL) est alors ajoutée goutte à goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis coulée goutte à goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau sous agitation ( 1,8 L). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther/eau (150 mL), puis avec de l'eau ( 150 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (750 mL), le pH est ajusté à 7,5 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N, puis la concentration théorique en polymère est ajustée à 20 g/L par ajout d'eau. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm, puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de IMaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7,0. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 25,8 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 45 donc le ratio j/(m+n) = 0,022, ledit ratio j/(m+n) étant appelé i'.
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 7552 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6850 g/mol .
Exemple B2 :
Co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3330 g/mol
[000591 ] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule Al (4,76 g, 5,26 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (27,68 g, 105,1 mmol), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule Al est obtenu .
Extrait sec : 25,6 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 22 donc i' = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 4076 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3330 g/mol. Exemple B3 :
Co-polyaminoacîde B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3360 g/mol
[000592] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A2 (4,90 g, 5,10 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (26,83 g, 101,9 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 est obtenu.
Extrait sec : 29,7 mg/g
DP (estimé par RMN *H) = 20 donc i' = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 3830 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3360 g/mol .
Exemple B4 :
Co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 7050 g/mol
[000593] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A2 (5,90 g, 6,14 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (64,63 g, 245,50 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 est obtenu.
Extrait sec : 24,1 mg/g
DP (estimé par RM N *H) = 46 donc i' = 0,022
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 7759 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 7050 g/mol.
Exemple B5 :
Co-polyaminoacide B5 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 10440 g/mol
[000594] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A2 (3,09 g, 3,21 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (52,09 g, 197.9 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A2 est obtenu.
Extrait sec : 27,2 mg/g
DP (estimé par RM ^) = 66 donc i' = 0,015
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 10781 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 10440 g/mol . Exemple B6 :
Co-polyamînoacide B6 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3020 g/ mol
[000595] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A3 sous forme d'amine libre (4,15 g, 4,75 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (25,0 g, 95,0 mmol), un co- poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A3 est obtenu.
Extrait sec : 20,4 mg/g
DP (estimé par RM N
Figure imgf000115_0001
= 18 donc ί' = 0,056
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B6 est de 3514 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3020 g/mol .
Exemple B7 :
Co-polyaminoacide B7 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3360 g/mol
[000596] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A4 sous forme d'amine libre (2,06 g, 1,99 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (10,5 g, 39,9 mmol), un co- poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 est obtenu .
Extrait sec : 17,6 mg/g
DP (estimé par RM 1H) = 23 donc i' = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7 est de 4429 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3360 g/mol. Exemple B8 :
Co-polyaminoacide B8 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3360 g/mol
[000597] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A5 sous forme d'amine libre (3,89 g, 4, 18 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (22,00 g, 84,00 mmol), u n co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 est obtenu .
Extrait sec : 17,9 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 20 donc i’ = 0,050
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B8 est de 3873 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3360 g/mol . Exemple B9 :
Co-polyaminoacide B9 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A6 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3340 g/mol
[000598] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A6 sous forme d'amine libre (5,81 g, 5,70 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (30,00 g, 114 mmol), un co- poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A6 est obtenu.
Extrait sec : 16,4 mg/g
DP (estimé par RM N *H) = 20 donc i = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B9 est de 3961 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3340 g/mol.
Exemple B10 :
Co-polyaminoacide BIO - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2920 g/mol
[000599] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A7 sous forme d'amine libre (3,54 g, 4, 18 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (22,00 g, 84,00 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A7 est obtenu.
Extrait sec : 18,4 mg/g
DP (estimé par RM ^) = 20 donc ί' = 0,05
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B10 est de 3789 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2920 g/mol.
Exemple Bl l :
Co-polyaminoacide Bl l - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A8 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3750 g/mol
[000600] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A8 sous forme d'amine libre (2,51 g, 2,69 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (14, 19 g, 53,90 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A8 est obtenu.
Extrait sec : 20,9 mg/g
DP (estimé par RM N CH) = 24 donc i' = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Bl l est de 4478 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3750 g/mol . Exemple B12 :
Co-polyaminoacide B12 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A9 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3660 g/mol
[000601] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A9 sous forme d'amine libre (4,21 g, 4,18 mmol ) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (22,00 g, 84,00 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A9 est obtenu .
Extrait sec : 18,6 mg/g
DP (estimé par RMN XH) = 20 donc ί' = 0,050
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B12 est de 3949 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 3660 g/mol.
Exemple B13 :
Co-polyaminoacide B13 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule AlO et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4170 g/mol
[000602] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué à la molécule A10 sous forme d'amine libre (3,81 g, 3,80 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (30,00 g, 114,00 mmol), un co-poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A10 est obtenu.
Extrait sec : 22,3 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 27 donc i’= 0,037
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B13 est de 4962 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4170 g/mol.
Exemple B14 :
Co-polyaminoacide B14 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule Ai l et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 6500 g/mol
[000603] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B1 appliqué au chlorhydrate de la molécule Ai l (1,21 g, 1,09 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride ( 10,8 g, 41,0 mmol), un co-poly-L- glutamate de sodiu m modifié par la molécule Ai l est obtenu.
Extrait sec : 22,2 mg/g
DP (estimé par RMN XH) = 38 donc i1 = 0,026
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B14 est de 6701 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 6500 g/mol. Exemple B15 :
Co-polyaminoacide B15 - poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A12 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4300 g/mol
[000604] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide S31 appliqué à la molécule A12 sous forme d'amine libre (2,00 g, 1,58 mmol) et au g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (8,34 g, 31,7 mmol), un co- poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A12 est obtenu.
Extrait sec : 15,1 mg/g
DP (estimé par RM N
Figure imgf000118_0001
= 24 donc ί' = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B15 est de 4737 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 4300 g/mol .
Partie C - Compositions commerciales
Exemple Cl : Solution d'insuline analogue rapide (Humalog®) à 100 U/mL
[000605] Cette solution est une solution commerciale d'i nsuline lispro commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Humalog® . Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog® sont le méta-crésol (3, 15 mg/mL), le glycérol (16 mg/m L), le phosphate de disodium ( 1,88 mg/mL), l'oxide de zinc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau .
Exemple C2 : Solution d'insuline analogue rapide (NovoLog®) à 100 U/mL
[000606] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart commercialisée par la société NOVO NORDISK sous le nom de NovoLog® aux Etats- Unis d'Amérique et Novorapid® en Europe. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients de Novolog® sont la glycérine (16 mg/mL), le phénol ( 1,50 mg/mL), le méta-crésol ( 1,72 mg/mL, du zinc ( 19,6 pg/mL), le phosphate de disodium dihydrate ( 1,25 mg/mL), le chlorure de sodium (0,5 mg/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7, 2-7, 6) et de l'eau . Exemple C3 : Solution d'insuline analogue rapide (Apidra®) à 100 U/mL
[000607] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine commercialisée par la société SANOFI sous le nom d'Apidra®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients d'Apidra® sont le méta-crésol (3, 15 mg/mL), la trométhamine (6 mg/ml_); le chlorure de sodium (5 mg/mL), le polysorbate 20 (0,01 mg/ml_), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7,3) et de l'eau. Exemple C4 : Solution d'insuline analogue lente (Lantus®) à 100 U/mL
[000608] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société SANOFI sous le nom de Lantus®. Ce produit est une insuline analogue lente. Les excipients dans Lantus® sont le chlorure de zinc (30 pg/mL), le méta-crésol (2,7 mg/mL), le glycérol (85%) (20 mg/mL), l'hydroxyde de sodium et l 'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau.
Exemple C5 : Solution d'insuline humaine (ActRapid®) à 100 UI/mL
[000609] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de NOVO NORDISK vendue sous le nom d'ActRapid®. Ce produit est une insuline humaine. Les excipients d'ActRapid® sont le chlorure de zinc, le glycérol le méta-crésol, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 6, 9-7, 8) et de l'eau.
Exemple C6 : Solution d'insuline humaine (Umuline rapide®) à 100 UI/mL
[000610] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de ELI LILLY vendue sous le nom d 'Umuline rapide®. Ce produit est une insuline humaine. Les excipients d 'Umuline Rapide® sont le glycérol, le méta-crésol, l'hydroxyde de sodium et l 'acide chlorhydrique pour l 'ajustement du pH (pH 7, 0-7, 8) et de l'eau.
Partie CA - Compositions com p rena nt de l' i nsu li ne glarg ine
[000611] Procédé de préparation CAI : Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution) .
[000612] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7, 1 sont ajoutées des solutions concentrées de m-crésol et de glycérine de manière à obtenir une solution de co-polyaminoacide de concentration Cmère co-polyamlnoaclde/excipients (mg/mL). La quantité d'excipients ajoutée est ajustée de manière à obtenir une concentration de m-crésol de 35 mM et glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1.
[000613] Dans un pot stérile, un volume Vmsuime glargine d'une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée sous le nom de Lantus® à une concentration de 100 U/mL GSt 8 JOUté à un volume Vmère co-polyamlnoaclde /excipients q ΐIGΊQ Solution de CO polyaminoacide a la concentration Cmère co-poiyaminoadde /excipients (mç/mL) de maniéré à obtenir une composition diluée co-polyaminoacide C co-polyamlnoaclde dilué
(mg/mL)/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1. Un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH concentrée et la solution est placée en statique dans une étuve à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète. Cette solution visuellement limpide est placée à +4°C.
Procédé de préparation CA2 : Préparation d'une composition co- poiyaminoacide/insuline glargine concentrée à pH 7, 1 à l'aide d'un co- polyaminoacide, suivant un procédé de concentration d'une composition diluée.
[000614] Une composition co-polya inoacide/insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1 décrite dans l'exemple CAI est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon® Ultra-15 commercialisée par la société Millipore). A l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). La concentration en insuline glargine dans la composition est ensuite ajustée à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m-crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM et une osmolarité de 300 mOsm/kg . Le pH est mesuré et ajusté à pH 7,1 par ajout de NaOH et HCl concentré. Cette solution à pH 7,1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline glargine C insuline glargine (U/mL) et une concentration en co-polyaminoacide Cco-poiyaminoacide (mg/mL) = C¥- polyaminoaclde dilué ( mg/m L) X Cinsullne glargine (U/mL) / 50 (U/mL) .
[000615] Selon ce procédé de préparation CA2, des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine ont été préparées par exemple avec des concentrations en insuline glargine de 200 U/mL et 400 U/mL à pH 7, 1.
Exemple CA3 : Préparation de compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL à pH 7, 1.
[000616] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CA2 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cmsuime glargine = 200 U/mL et une concentration en co-polyami noacide Cœ-poiyaminoacide (mg/mL).
Ces compositions sont présentées dans le Tableau 3.
Figure imgf000121_0001
Tableau 3 : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) en présence de co- poiyaminoacide.
Partie CB - Compositions comprenant de l'insuline qiarqine et de l'insuline lispro
Procédé de préparation CB1 : Préparation d'une composition diluée co- polyaminoacide/insuline glargine 43 U/mL/insuline lispro 13,5 U/mL
[000617] À un volume Vco-polyaminoacide / insuline glargine dilué de la composition diluée co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL à pH 7, 1 décrite dans l'exemple CAI est ajoutée un volume Vinsuline lispro d'une solution commerciale d'insuline lispro Humalog® à 100 U/mL et de l'eau de manière à obtenir une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL).
Procédé de préparation CB2 : Préparation d'une composition co- polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro concentrée à pH 7, 1
[000618] Une composition co-polyaminoacide/insuline glargine 43 (U/mL)/insuline lispro 13,5 (U/mL) décrite dans l'exemple CB1 est concentrée par ultrafiltration sur une membrane 3 kDa en cellulose régénérée (Amicon® Ultra-15 commercialisée par la société MILLIPORE). À l'issue de cette étape d'ultrafiltration, le rétentat est limpide et la concentration en insuline glargine dans la composition est déterminée par chromatographie en phase inverse (RP-HPLC). Les concentrations en insuline glargine et insuline lispro dans la composition sont ensuite ajustées à la valeur souhaitée par dilution dans une solution d'excipients m-crésol/glycérine de manière à obtenir une concentration finale en m-crésol de 35 mM et une osmolarité de 300 mOsm/kg. Le pH est mesuré et ajusté si nécessaire à pH 7, 1 par ajout de NaOH et HCI concentré. Cette solution à pH 7, 1, visuellement limpide, présente une concentration en insuline giargine Cmsuiine giargine (U/mL), une concentration en insuline lispro Qnsuiine iispro = Cmsuiine giargine x 0,33 et une concentration en co-polyaminoacide
Cco-polyaminoacide (mg/mL) = C co-polyaminoacide dilué (mg/mL) x Cinsullne giargine (U/mL) / 50 (U/mL).
Exemple CB3 : Préparation de compositions co-polyaminoacide/insuline giargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL à pH 7,1
[000619] Des compositions co-polyaminoacide/insuline giargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans l'exemple CB2 de manière à obtenir une concentration en insuline giargine Cmsuiine giargine = 200 U/mL, une concentration en insuline lispro Cmsuiine iispro = 66 U/mL et une concentration en co- polyaminoacide Cco-polyaminoacide (mg/mL) .
Ces compositions sont présentées dans le Tableau 4.
Figure imgf000122_0001
Tableau 4 : Compositions d'insuline giargine (200 U/mL) et d'insuline lispro (66 U/mL) en présence de co-polyaminoacide.
[000620] Les compositions obtenues précédemment (CA3 à CB3) sont des compositions injectables stables physiquement. Eai3i£J ^_Régultats
Stabilité physique de compositions préparées ci-dessus Exemple DI : Stabilité accélérée à 25 °C en dynamique.
[000621] 3 vials de 3 mL remplis avec 1 ml_ de composition co-polyami noacide/ insuline glargine ou co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placés verticalement sur un agitateur orbital. L'agitateur est placé dans une étuve à 25°C et les vials sont soumis à une agitation de 50 ou 250 rpm . Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jours de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins 2 vials présentent des particules visibles ou sont turbides.
[000622] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans les Tableau 5 et Tableau 6.
Figure imgf000123_0001
Tableau 5 : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL) à 25 °C en dynamique (sous agitation à 250 rpm). (^Apparition d'un précipité quand le pH de la solution d'insuline glargine est ajusté à pH 7) .
Figure imgf000124_0001
Tableau 6 : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 U/mL) à 25 °C en dynamique (sous agitation à 250 rpm). (‘Apparition d'un précipité quand le pH de la solution d'insuline glargine est ajusté à pH 7).
[000623] Les compositions selon l'invention avec l'insuline glargine et avec l'insuline glargine et l'insuline lispro présentent une bonne stabilité dynamique Exemple D2 : Stabilité accélérée à 30°C en statique
[000624] 5 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition sont placés verticalement dans une étuve maintenue à 30 °C. Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacoppée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaines de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins la moitié des vials présentent des particules visibles ou sont turbides.
[000625] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790> ).
[000626] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions sont présentés dans les tableaux 8a et 8b ci-après.
Figure imgf000125_0001
[000627] Tableau 8a : résultats des stabilités des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL) à 30°C en statique. (^Apparition d'un précipité quand le pH de la solution est ajusté à pH 7).
Figure imgf000125_0002
Tableau 8b : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 UI/mL) à 30°C en statique. (^Apparition d'un précipité quand le pH de la solution est ajusté à pH 7) .
[000628] Les compositions selon l'invention avec l'insuline glargine et avec l'insuline glargine et l'insuline lispro présentent une bonne stabilité statique à 30°C.
Exemple D3 : Stabilité accélérée à 40°C en statique
[000629] La stabilité accélérée à 40 °C en statique des compositions a également été analysée selon le même protocole qu'à l'exemple D2.
[000630] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790> ).
[000631] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions sont présentés dans le tableau 8c ci-après.
Figure imgf000126_0001
Tableau 8c : résultats des stabilités des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 UI/mL) à 40°C en statique. (^Apparition d'un précipité quand le pH de la solution est ajusté à pH 7).
[000632] Les compositions selon l'invention avec avec l'insuline glargine et l'insuline lispro présentent une bonne stabilité statique à 40°C.
Exemple D3 : Précipitation de l'insuline glargine dans des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine à 200 U/mL
[000633] 1 mL de solution de co-polyaminoacide/insuline glargine préparée à l'exemple CA3 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS (Phosphate Buffer Saline, tampon phosphate salin) contenant 20 mg/mL de BSA ((Bovine sérum Albumine, sérum albumine bovine)). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous- cutané. Un précipité apparaît.
[000634] Une centrifugation à 4000 tr/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite l'insuline glargine est dosée dans le surnageant par RP-HPLC. Il en résulte que l'insuline glargine se retrouve majoritairement sous une forme précipitée.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.
Figure imgf000126_0002
Tableau 7 : Compositions co-polyaminoacide /insuline glargine (200 U/mL) ; solubilisation/précipitation de l'insuline glargine. [000635] Les co-polyaminoacides permettent préparer une solution d'insuline glargine à pH neutre et permettent une précipitation de celle-ci quand ladite solution est ajoutée dans un milieu simulant le milieu sous-cutané.
Exempte P4 : Précipitation de l'insuline glargine dans les compositions co- polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL à pH 7, 1
[000636] 1 mL de solution de co-polyaminoacide /insuline glargine/insuline lispro préparée à l'exemple CB3 est ajouté dans 2 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine sérum albumin) . Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît.
[000637] Une centrifugation à 4000 tr/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite l'insuline glargine est dosée dans le surnageant par RP-HPLC. Il en résulte que l'insuline glargine se retrouve majoritairement sous une forme précipitée. Les résultats sont présentés dans le Tableau 8.
Figure imgf000127_0001
Tableau 8 : Compositions co-polyaminoacide/insuline glargine (200 U/mL)/insuline lispro (66 U/mL) ; solubilisation et précipitation d'insuline glargine. [000638] Les co-polyaminoacides permettent préparer une solution d'insuline glargine en présence d'insuline lispro à pH neutre et permettent une précipitation de l'insuline glargine quand ladite solution est ajoutée dans un milieu simulant le milieu sous-cutanée.
Exemple D5 : Pharmacodynamie chez le chien
[000639] Des études chez le chien ont été conduites dans l'objectif d'évaluer la pharmacodynamie de l'insuline après administration de la composition de co- polyaminoacide Bl l et d'insulines (composition CB3-10).
[000640] Les effets hypoglycémiants de cette composition ont été comparés à ceux d'injections simultanées, mais séparées, de Lantus® (pH 4) et d'Humalog® dans les proportions 75% de Lantus®/25% d'Humalog® (dose/dose).
[000641] Dix animaux, qui ont été mis à jeun depuis 18 h environ, ont été injectés au niveau du cou, au-dessus de la région interscapulaire, à la dose de 0,67 U/ kg . Dans l'heure précédant l'injection 3 prélèvements sont réalisés afin de déterminer le niveau basal de glucose. La glycémie est ensuite déterminée pendant 24 h au moyen d'un glucomètre.
[000642] Les courbes de pharmacodynamie moyenne du glucose exprimée en pourcents de déviation du niveau basal sont représentées dans la Figure 1.
[000643] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les administrations simultanées et séparées de Humalog® (exemple Cl) et Lantus® (exemple C4) en comparaison avec la composition CB3-10 sont présentés sur la figure 1. L'activité hypoglycémiante de la composition CB3-10 est biphasique. La première phase rapide est définie par une décroissance marquée de la glycémie durant environ 60 minutes caractéristique de l'effet rapide de l'insuline lispro. Cette première phase est également visible sur la double injection Lantus® / Humalog®, indiquant que l'invention ne modifie pas le caractère rapide d'Humalog®. Après environ 60 minutes, la glycémie remonte jusqu'à 3 h avant une seconde phase plus lente, caractérisée par une activité hypoglycémiante moins marquée et prolongée jusqu'à 18-20 h post injection. Cette seconde phase basale est caractéristique de l'effet basal de l'insuline glargine, également visible sur la double injection, indiquant que cet effet basal est bien conservé avec la composition CB3-10.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est com pris entre 5,8 et
8,5 et
b) un co-polyaminoacide de formule I
Q[Hy]j[PLG]k
Formule I
Dans laquelle :
j > 1 ; k ³ 2 ledit co-polyaminoacide de formule I étant porteur de charges carboxylates et constitué d'au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG liées entre elles par un radical ou spacer Q[— *]i (i ³3 avec i = j + k) linéaire ou ramifié au moins trivalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles ledit radical Q[— *]i portant au moins un radical hydrophobe monovalent— Hy de formule X;
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié aux au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG par une fonction amide et,
- ledit radical ou spacer Q[— *]i étant lié au au moins un radical hydrophobe — Hy de formule X par une fonction amide. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical ou spacer Q[— *]i (i ³3) est représenté par un radical de formule II :
Q[— *]i = <[Q']q)[-*]l
Formule II
Dans laquelle 1 < q < 5
Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules III à VI suivantes, pour former
Q[— *]i (i ³3)
Figure imgf000130_0001
Formule IV
Dans laquelle :
Au moins un des ui" ou u2" est différent de 0.
Si ui" ¹ 0 alors ui' ¹ 0 et si U2" ¹ 0 alors U2' ¹ 0,
ui' et u2' sont identiques ou différents et,
2 < u < 4,
0 < ui' < 4,
0 < ui" < 4,
0 < u2' < 4
0 < u2" < 4 et,
Figure imgf000130_0002
Formule V
Dans laquelle :
v, v' et v" identiques ou différents,
v + n' +v" < 15
Figure imgf000130_0003
Formule VI
Dans laquelle :
wi' est différent de 0,
0 < w 2" < 1,
wi < 6 et wi'< 6 et/ou W2 < 6 et w2'< 6
avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions - NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N= , deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N - , formant ainsi une liaison amide,
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000131_0001
Formule X dans laquelle :
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" :
Figure imgf000131_0006
GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou CG:
Figure imgf000131_0002
* - NH - G - NH - *
Formule XI Formule CG
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000131_0003
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII'
Figure imgf000131_0004
Formule VIII' Formule VIII' Formule VIII'
-GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000131_0005
Formule XII, GpC est un radical de formule IX
Figure imgf000132_0001
Formule IX; les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
Figure imgf000132_0002
A, Ai, A2 et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25,
" Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15,
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,
• Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x <
11,
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
H est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre., - R est un radical choisi dans le g roupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de ca rbone, un radical al kyle divalent, linéaire ou ra mifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés à Q :
o via une liaison covalente entre un ca rbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par Q formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur de Q et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté pa r Q, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le précurseu r du radical Q,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'u nités gl utamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyami noacide alors ils sont identiques ou différents,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes P LG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le grou pe constitué par Na+ et K+.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges ca rboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
Figure imgf000133_0001
Formule XXXa dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Ra et Ra', identiques ou différents, sont un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
5. Composition selon les revendications là 3, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :
Figure imgf000134_0001
Formule XXXa'
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus. • Ra et Ra', identiques ou différents, sont un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
• ni+rrn représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy
• n2+rri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy
• ni+n2 = n et mi+r = m
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
6. Composition selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa" suivante :
Figure imgf000135_0001
Formule XXXa"
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus,
• Ra et Ra', identiques ou différents, sont au moins un radical hydrophobe -Hy et un radical choisi dans le groupe constitué par -Hy, un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, • n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyami noacide et 5 < n + m £ 250.
7. Composition selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
Figure imgf000136_0001
formule XXXb dans laquelle,
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Rb et Rb', identiques ou différents, sont un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué pa r O, N et S ;
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
8. Composition selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
Figure imgf000137_0001
Formule XXXb'
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CHz- (unité aspartique) soit un grou pe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• Rb et Rb', identiques ou différents, sont un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéai res ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• nl + m l représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
• n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes P LG du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy
• n l +n2 = n et m l + m2 = m,
• n + m représente le degré de polymérisation DP d u co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'un ités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 ;
9. Composition selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb" suivante :
Figure imgf000138_0001
Formule XXXb"
• D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
• ,
• X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins,
• Rb et Rb', identiques ou différents, sont au moins un radical hydrophobe -Hy et un radical choisi dans le groupe constitué par un radical hydrophobe -Hy et un radical -NR'R", R' et R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ;
• Q, Hy et j ont les significations données ci-dessus.
• n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 £ n + m < 250 ;
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/ml_.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.
15. Composition selon l'une quelconque des revend ications 1 à 11 , caractérisée en ce que la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
16. Composition selon l'une quelconque des revend ications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'insuline prandiale est de l'insuli ne humaine.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 17, caractérisée en ce que au total elle comprend entre 40 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisée en ce que les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20 ou 90/10.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est choisie dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le lixisenatide, l'albiglutide et le dulaglutide, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 20 à 21, caractérisée en ce que l'hormone gastrointesti nale est le dulaglutide ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications 20 à 21 , caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
24. Composition selon l'une quelconque des revendications 20 à 21, caractérisée en ce que l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ses anal ogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
25. Composition selon l'une quelconque des revendications 20 à 21 , caractérisée en ce que l'hormone gastrointesti nale est le lixisenatide ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
26. Composition selon l'une quelconque des revendications 20 à 28, caractérisée en ce que la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/ml_.
27. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 ou 23, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/m L d'exenatide.
28. Composition selon l'une quelconque des revendications 21 ou 24, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 U/m L et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de liragl utide.
29. Composition selon l 'une quelconque des revendications 21 ou 25, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
30. Formulation unidose à pH compris entre 7,0 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et un copolyaminoacide.
31. Formulation unidose à pH compris entre 7,0 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une hormone gastrointestinale et un copolyaminoacide.
32. Formulation unidose à pH compris entre 7,0 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale, hormone gastrointestinale et un copolyaminoacide.
PCT/EP2018/083558 2017-12-06 2018-12-04 Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes WO2019110625A1 (fr)

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