WO2020025824A1 - Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes - Google Patents

Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes Download PDF

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    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • the invention relates to insulin injection therapy (s) for treating diabetes.
  • the invention relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals.
  • compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin whose isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 in combination with either a mealtime insulin or a gastrointestinal hormone or a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals.
  • Insulin therapy or diabetes therapy by insulin injection, has seen remarkable progress in recent years thanks in particular to the development of new insulins offering a better correction of patients' blood sugar compared to insulin and which better simulate the physiological activity of the pancreas.
  • OAD oral anti-diabetics
  • Metformin oral anti-diabetics
  • the patient may for example have a treatment based on a basal insulin such as insulin glargine or insulin detemir in addition to the OADs, then then depending on the evolution of the pathology a treatment based on basal insulin and insulin prandial.
  • GLP-1 RA for agonists of the Glucagon-Like Peptide-1 receptor, are insulinotropic or incretin peptides, and belong to the family of gastrointestinal hormones (or Gut Hormones) which stimulate insulin secretion when the blood sugar is too high, for example after a meal.
  • the gastrointestinal hormones are also called satiety hormones. They include in particular GLP-1 RA (Glucagon like peptide-
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative of proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin which have peptide or protein structures. They also stimulate the secretion of insulin in response to glucose and fatty acids and are therefore potential candidates for the treatment of diabetes.
  • GLP-1 RA are those which have brought to date the best results in the development of drugs. They have allowed patients with type II diabetes to lose weight while having better control of their blood sugar.
  • a diabetic patient currently has, schematically, two types of insulins having complementary actions: prandial insulins (or so-called fast-acting insulins) and basal insulins (or so-called slow-acting insulins).
  • Prandial insulins allow rapid management (metabolism and / or storage) of the glucose supplied during meals and snacks.
  • the patient must inject a meal insulin before each food intake, approximately
  • IMovoLog ® insulin aspart from NOVO NORDISK
  • Humalog ® insulin lispro from ELI LILLY
  • Apidra ® insulin glulisine from SANOFI
  • Basal insulins maintain the patient's glycemic homeostasis, outside of periods of food intake. They act mainly to block endogenous glucose production (hepatic glucose).
  • the daily basal insulin dose generally corresponds to 40-50% of the total daily insulin requirements. Depending on the basal insulin used, this dose is given in 1 or 2 injections, regularly distributed throughout the day.
  • the most used basal insulins are Levemir ® (insulin detemir from NOVO NORDISK) and Lantus ® (insulin glargine from SANOFI).
  • the basal insulins currently marketed can be classified according to the technical solution which makes it possible to obtain the prolonged action and to date two approaches are used.
  • insulin detemir binding to albumin in vivo. It is an analogue, soluble at pH 7, which includes a fatty acid side chain (tetradecanoyl) attached to position B29 which, in vivo, allows this insulin to associate with albumin. Its prolonged action is mainly due to this affinity for albumin after subcutaneous injection.
  • Another soluble insulin at pH 7 is insulin degludec sold under the name Tresiba ® . It also includes a fatty acid side chain attached to insulin (hexadecandioyl-yL-Glu).
  • Insulin glargine is an analog of human insulin obtained by elongation of the C-terminal part of the B chain of human insulin with two arginine residues, and by substitution of the asparagine A21 residue with a glycine residue ( US 5,656,722).
  • the addition of two residues of arginine was thought to adjust the pi (isoelectric point) of insulin glargine to physiological pH, and thus make this analog of human insulin insoluble in physiological medium.
  • the substitution of GA21 has been designed to make insulin glargine stable at acidic pH and thus be able to formulate it as a solution for injection at acidic pH.
  • the passage of insulin glargine from an acidic pH (pH 4-4.5) to a physiological pH (neutral pH) causes its precipitation under the skin.
  • the slow redissolution of insulin glargine micro-particles ensures a slow and prolonged action.
  • hypoglycemic effect of insulin glargine is almost constant over a period of 24 hours, which allows most patients to limit themselves to one injection per day.
  • Insulin glargine is considered today as the most used basal insulin.
  • the necessarily acidic pH of the basal insulin formulations, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, of the insulin glargine type, can be a real drawback, because this acidic pH of the formulation of insulin glargine sometimes causes pain in patients with injection and especially prevents any formulation with other proteins and in particular with meal insulin because the latter are not stable at acidic pH.
  • the impossibility of formulating a prandial insulin, at acidic pH is due to the fact that a prandial insulin undergoes, under these conditions, a reaction secondary de-amidation in position A21, which does not meet the stability requirements applicable to injectable drugs.
  • the present invention aims to provide new amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone comprising one or more hydrophobic grafts, said grafts comprising one or more imidazole radicals. These compounds make it possible to have a “modular” association with insulin glargine and also to obtain compositions comprising insulin glargine which are stable.
  • modular association is meant that the association of said HB amphiphilic compound with insulin glargine may be more or less strong depending on the environment of said amphiphilic compound.
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin the isoelectric point (pi) of which is between 5.8 and 8.5
  • an amphiphilic compound comprising a hydrophilic HB backbone, substituted by at least one hydrophobic -Hy radical of formula I, and
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin the isoelectric point (pi) of which is between 5.8 and 8.5
  • an amphiphilic compound comprising a hydrophilic HB backbone, substituted by at least one hydrophobic -Hy radical of formula I, and
  • an ionic species in particular an at least divalent cation salt.
  • the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming a function amide resulting from the reaction of an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • - t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l £ x ⁇ 25;
  • I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more acid function (s) free carboxylic, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms oxygen, said free carboxylic acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • - e is an integer equal to 0 or 1;
  • - i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • - t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • - Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l ⁇ x ⁇ 25;
  • I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • - I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic backbone HB then they are identical or different.
  • the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • - Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • - GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • - GpC is a radical of formula IV:
  • p and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll £ x ⁇ 25;
  • I ', I "and G", identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s), said free carboxylic acid functions being in the form of selected alkali cation salts in the group consisting of Na + and K + , and when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic skeleton HB then they are identical or different.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin with an isoelectric point (pi) of between 5.8 and 8.5 a basal insulin with an isoelectric point (pi) of between 5.8 and 8.5
  • a mealtime insulin a basal insulin with an isoelectric point (pi) of between 5.8 and 8.5
  • pi isoelectric point
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5 a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin,
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • an ionic species in particular an at least divalent cation salt.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5 a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5, a gastrointestinal hormone,
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5 a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5, a gastrointestinal hormone,
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • an ionic species in particular an at least divalent cation salt.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5 a basal insulin with an isoelectric point (pi) between 5.8 and 8.5
  • a mealtime insulin a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone H B, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • an ionic species in particular an at least divalent cation salt.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 50 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 40 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 40 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II.
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II and the second GpR is chosen from the GpRs of formula II ".
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II ".
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II "and the second GpR is chosen from the GpRs of formula II.
  • GpR, Gpl, GpC, r and i have the definitions given above.
  • GpR, Gpl, GpC, Gpl, R and i have the definitions given above.
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • GpR is a radical of formula IG.
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • GpR is a radical of formula II ", Formula II " in which GpR, GpC, Gpl, R and i have the definitions given above.
  • GpR, GpC, Gpl and r have the definitions given above.
  • GpR, Gpl, GpC and r have the definitions given above.
  • i 1.
  • i 2.
  • i 3.
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Ilia formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of formulas Mb:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Mc formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Md formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Ille formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illf formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of formulas Illg:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illh formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illi formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III, the precursor of which is chosen from histidine and its isomers including CAS are (L): 71-00-1, (D): 351-50-8, (racemic): 4998-57-6) 2-amino-4- (1H- imidazol-5-yl) butanoic acid and its isomers whose CAS are (racemic): 5817-77-6, (S): 58-501-47-6, (R) 58501-48-7, -2-amino-5- (1H-imidazol- 5-yl) pentanoic acid and its isomers whose CAS are (racemic): 916050-51-6, (S): 250578-07-5), 2- amino-6- (1H-imidazol-5-yl) hexanoic acid and its isomers whose CAS are (racemic):
  • said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which GpC is a radical of formula IV in which is a radical of formula IVd.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II ".
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IV or II ", in which R is an unsubstituted linear ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical chosen from the group consisting by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula I in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula I in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, in which R is an alkyl radical comprising 5 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical of formula Z whose precursor is lysine.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IV, in which R is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z 'below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical of formula Z 'whose precursor is glutamic acid.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II ′, in which R is an alkyl radical comprising 2 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z "below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical of formula Z "whose precursor is aspartic acid.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 5 carbon atoms represented by - (CH2) 4-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 2 carbon atoms represented by -CH2-CH (COOH).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVe, IVf or IVg below represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical is of formula IVe.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals of formulas x formulas
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which -Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of for ule I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by fo r mules -desscus
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 13 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below: In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which a GpR is a radical of formula II, R is a radical of formula Z, Gpl is a radical of formula Ilia and GpC is a radical of formula IVh.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which a GpR is a radical of formula II, R is a radical of formula Z, Gpl is a radical of formula Ilia and GpC is a radical of formula IVh.
  • GpRi is a radical of formula II
  • Ri is a alkyl radical comprising 2 to 12 carbon atoms
  • GpR ⁇ and GpR3 identical or different are radicals of formula IG
  • R2 and R3 identical or different are radicals chosen from the formulas Z
  • GpRi is a radical of formula II and Ri is a alkyl radical comprising 2 to 12 carbon atoms
  • GpR ⁇ and optionally GpR3 are radicals of formula IG
  • identical Gpli and Gph are
  • the composition is characterized in that the precursor of the hydrophilic skeleton HB carrying at least one hydrophobic radical is a polymer whose repeating units are chosen from the group of lysine, the acid glutamic, aspartic acid, and ethers, including ethylene glycol and propylene glycol.
  • the polyethers have two ends.
  • the ends of the polyethers are two amines, two acids or an amine and an acid.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic backbone HB is a co-polyamino acid chosen from the polyglutamates below designated by PLG.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a PLG co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals, said hydrophilic skeleton is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX below:
  • - D independently represents either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH2- group (glutamic unit)
  • - Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear C 2 to C 10 acyl group, a branched C3 to C 10 acyl group, a benzyl, a unit Terminal "amino acid" and a pyroglutamate,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • said copolyamino acid comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
  • - X represents a cationic entity chosen from the group comprising alkaline cations
  • - n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n + m ⁇ 250 and
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri is a radical hydrophobic -Hy and R2 is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which R2 is a hydrophobic radical -Hy, and R1 is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri and R2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri is a radical hydrophobic -Hy and R2 is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which R2 is a radical hydrophobic -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri and R2 do not are not hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri and R2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
  • Ra and R'a are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group with Ci to Cio, a branched acyl group with C3 to Cio, a benzyl , a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy
  • Q being a spacer linking at least two chains of glutamic or aspartic units
  • n + m has the same definition as given above.
  • radical or spacer Q [- *] k is represented by a radical of formula QII:
  • At least one of u "i or u" i is different from 0.
  • u'i and u'2 are the same or different and,
  • v, v 'and v "identical or different are integers> 0, and v + v' + v" ⁇ 15, by a radical of formula QVI:
  • k is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • k 2.
  • F c , F c ⁇ and F c - are 2 -NH- and 1 -CO- then at least one of the indices of - (CH 2 ) - carrying a nitrogen is different from 0 .
  • F c , F c ⁇ and Fc are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions.
  • F c , F c ⁇ and F C " are -CO- then at least one of v, v ′ and v" is different from 0. [000208] In one embodiment, if Fd and Fd ⁇ are -NH-, wi and w'i> 2 and / or w 2 and w ' 2 > 2.
  • the at least two chains of PLG glutamic or aspartic units being linked to Q [- *] k by a function F x or F Y by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or -CO - PLG.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula III, Formula WHO whose precursor is a diamine.
  • the precursor of the radical of formula QUI is a diamine chosen from the group consisting of ethylenediamine, butylenediamine, hexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5-diaminopentane.
  • t q 2 and the precursor of the radical of formula QUI is ethylenediamine.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula QUI is butylenediamine.
  • WHO is hexylenediamine.
  • t q 3 and the precursor of the radical of formula QUI is 1,3-diaminopropane.
  • t q 5 and the precursor of the radical of formula QIII is 1,5-diaminopentane.
  • the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid.
  • the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid chosen from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic aci and beta-alanine.
  • t q 2 and and the precursor of the radical of formula QUI is beta-alanine.
  • t q 6 and and the precursor of the radical of formula III is aminohexanoic acid.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula
  • the precursor of the radical of formula QQIII is a diacid.
  • the precursor of the radical of formula III is a diacid chosen from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • t q 2 and and the precursor of the radical of formula QUI is succinic acid.
  • t q 3 and the precursor of the radical of formula QIII is glutaric acid.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula QUI is adipic acid.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula QIV, QIV formula whose precursor is a diamine.
  • the precursor of the radical of formula QIV is a diamine chosen from the group consisting of diethylene glycol diamine, triethylene glycol diamine, 4,9-dioxa-1,12-dodecanediamine and l-amino -4,7,10- trioxa-13-tridecanamine.
  • the precursor of the radical of formula QIV is triethylene glycol diamine.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
  • QV formula the precursor of which is chosen from the group consisting of amino acids.
  • the precursor of the radical of formula QV is an amino acid chosen from the group consisting of lysine, ornithine, 2,3-diaminopropionic acid.
  • at least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
  • the precursor of the radical of formula QV is a triacid chosen from the group consisting of tricarballylic acid.
  • at least one of the Q' is a radical of formula QV,
  • QV formula the precursor of which is chosen from the group consisting of triamines.
  • the precursor of the radical of formula QV is a triamine chosen from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-l, 3-diamine).
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • w 0 and the radical precursor of formula QVI is a triamine chosen from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is spermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is norspermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula
  • QVI is diethylenetriamine
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is bis (hexamethylene) triamine.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula
  • QVI is a tetramine chosen from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • w " ⁇ 1 and the precursor of the radical of formula QVI is spermine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula
  • QVI is triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions, chosen from the group of amine functions and carboxylic acid functions.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetetraic acid .
  • at least one of the Q ' is a radical of formula QVI',
  • Formula VI ' the precursor of which is a triamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is norspermidine.
  • VJ ”I 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is diethylenetriamine.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula QVI'
  • w "i 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is a tetramine.
  • w ' r 2 1 and the precursor of the radical of formula QVI' is spermine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is triethylenetetramine.
  • all the Fx are linked to the PLG or to other F: or Fy. In one embodiment, one or more Fx are free, that is to say are not linked to the PLG, or to another F x , or to an F y .
  • an F x is free, that is to say is not linked to the PLG, nor to another F x , nor to an F y .
  • the (s) F x of -CO- type is free, it is in the form of the carboxylic acid salt.
  • the free F x -CO- type is carried by a radical Q ′ of Formula QV.
  • the ( x ) F x -NH type is free, it is in the form of amine or ammonium.
  • the PLGs are linked to F x with F x - -NH- or to F y by at least one carbonyl function of the PLG.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R 'a ' identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which Ra is a radical hydrophobic -Hy and R ' a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R ' a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula
  • ni + rrn represents the number of glutamic units or aspartic units of the chains of the co-polyamino acid carrying a radical -Hy,
  • n2 + nri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains not carrying a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, different are hydrophobic radicals -Hy. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
  • Rb and R'b are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • n + m has the same definition as given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'below:
  • Rb and R'b are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a unit
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the chains of the co-polyamino acid carrying a radical -Hy,
  • n + m represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains not carrying a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R'b, identical, are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that when the inoacid co-polya comprises aspartate units, then the co-polyamino acids may also comprise monomeric units of formula VIII
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa 'or XXXb' in which group D is a group -CH -CH - (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa ', XXXb' in which group D is a group -CH - (aspartic unit).
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polylysine carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXX below:
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of a -H or a terminal "amino acid" unit,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an -OH, an amine group or a terminal "amino acid" unit,
  • said polylysine comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
  • - n + m represents the degree of polymerization DP of the polylysine, that is to say the average number of monomeric units per polylysine chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250 and
  • the composition according to the invention is characterized in that the skeleton hydrophilic HB is a polylysine carrying at least one hydrophobic radical and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXXa below
  • Ri, R2, Hy, m and n have the meanings given above.
  • m 0 and Ri and / or R2 is a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXa below
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic Hy radicals, or a radical chosen from the group consisting of -H or -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH or -H,
  • Ri or R2 is a hydrophobic radical -Hy
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXb below Form XXXXb
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical -H,
  • Ri or R2 is a hydrophobic radical -Hy
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per polyalkylene glycol chain and 5 ⁇ n + m
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXc below
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or an -OH radical,
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per polyalkylene glycol chain and 5 ⁇ n + m
  • the precursors of the polyalkylene glycols of formula XXXXa, XXXXXb or XXXXXc are chosen from the polyalkylene glycols of formulas XXXXX'a, XXXXX'b or XXXXX'c shown below:
  • pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per polyalkylene glycol chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250. [000331] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 65.
  • the composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 60. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 40.
  • the invention also relates to said amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • Amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C and at a concentration of less than 100 mg / ml.
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula I.
  • the invention also relates to said amphiphilic compound comprising a hydrophilic skeleton HB hydrophobic radical carriers of formula I.
  • the invention also relates to amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic -Hy radical of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • - a, b and y are identical or different integers equal to 0 or 1
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • - Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l ⁇ x ⁇ 25;
  • G, I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more acid function (s) free carboxylic, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 atoms oxygen, said free carboxylic acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention also relates to the precusers Hy 'of hydrophobic radicals -Hy of formula as defined below:
  • - Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • Formula III GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • - GpC is a radical of formula IV:
  • p and y are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • - b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1;
  • - d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • - e is an integer equal to 0 or 1;
  • - i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • - t is an integer equal to 0 or 1;
  • - B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • - Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l 1 £ x £ 25;
  • I "and Y”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • - I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms
  • - R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more function (s) carboxylic acid, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 atom oxygen, said acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention also relates to the use of ionic species to improve the physico-chemical stability of the compositions.
  • the invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • the invention further relates to amphiphilic compounds carrying hydrophobic radicals.
  • soluble is intended to make it possible to prepare a solution in distilled water at 25 ° C. at a concentration of less than 100 mg / ml which is clear and devoid of particles.
  • solution means a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure in accordance with European pharmacopoeias 8.0, in 2.9.20, and American.
  • compositions which, after a certain period of storage at a certain temperature, satisfy the criteria of visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which contain no visible particles, but which are also colorless.
  • compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, have a minimum recovery of the active principles and comply with the specifications applicable to pharmaceutical products.
  • aqueous injectable solution means water-based solutions which meet the conditions of the European and American pharmacopoeias, and which are sufficiently liquid to be injected.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units means non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C terminal part to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine at the other end of the chain.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a statistical or block co-polyamino acid.
  • the co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of amino acid units, such as glutamic and / or aspartic units or lysine and / or ornithine.
  • hydrophilic skeleton is understood to mean a compound whose precursor (before grafting of the hydrophobic radical -Hy) has a LogP of less than 2 at pH 7.0.
  • the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 1 at pH 7.0. According to a particular embodiment, the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 0 at pH 7.0.
  • LogP or Log Kow or partition coefficient is a measure of the distribution of a compound in a mixture of immiscible solvent n-octanol / water.
  • LogP can be measured using the shake flask or shake fiask method, or when this is not possible using the HPLC method (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol / water: HPLC method and 107, 07.27.95, Partition coefficient (n-octanol / water): Shake Fiask Method).
  • Said LogP of a compound being defined by the following equation:
  • Coct is the concentration of said compound in n-octanol and Ceau is the concentration of said compound in water.
  • the -Hy radicals are each independently identical or different from one monomer unit to another.
  • radicals - GpR, Gpl, GpC, and D are each independently the same or different.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.3. In one embodiment, the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.15 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0 1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.02 and 0 08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeat units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.3 . In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.015 and 0.2 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.1 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.04 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.05.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring-opening polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of / V-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derived from N- carboxyanhydride of aspartic acid as described in the article Deming, TJ, Adv.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid chosen from the group consisting by N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate (GluOMe-NCA), N-carboxyanhydride poly-benzyl glutamate (GluOBzl-NCA) and N-carboxyanhydride poly t-butyl glutamate (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate
  • GluOBzl-NCA N-carboxyanhydride poly-benzyl glutamate
  • GluOtBu-NCA N-carboxyanhydride poly t-butyl glutamate
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-methyl glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in the publication Deming, TJ, Nature 1997, 390, 386-389.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 and the references cited by this patent.
  • the initiator can be a polyamine in order to obtain polyamino acid comprising several PLGs.
  • Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator hexamethyldisilazane as described in the publication Lu H.; et al . , J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 or a silylated amine as described in the publication Lu H. ; et al . , J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563.
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of a hydrolysis in an acid medium or a hydrolysis in a basic medium or be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acid medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from the group consisting of the polyglutamate sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the methods of amide bond formation well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the methods of amide bond formation used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described in patent FR 2,840,614.
  • the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy can be in protected form before grafting on the PLG via an acid protecting group, this protection is carried out for example by esterification with using methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-Butanol.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of the cation salt alkaline chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • One or more amine function (s) may (may) be in protected form before grafting onto the PLG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by acid or basic hydrolysis under heat via the phenylmethoxycarbonyl group or the 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the function (s) amine is (are) free (s).
  • One or more free amine function (s) of the Hyd imidazole can (be) be in protected form before grafting onto the PLG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by nucleophilic substitution in basic medium via the benzyloxymethyl (BOM) or trityl (Tr) group.
  • BOM benzyloxymethyl
  • Tr trityl
  • the units used are for insulins those recommended by the pharmacopoeias whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
  • basic insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, is understood to mean insulin insoluble at pH 7 and the duration of action of which is between 8 and 24 hours or greater in standard models of diabetes. .
  • basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by the introduction of basic amino acids such as arginine or lysine. They are described for example in the following patents, patent applications or publications WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6, 100.376, the content of which is incorporated by reference.
  • the basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • Insulin glargine is marketed under the brand Lantus ® (100 U / ml) or Toujeo ® (300 U / ml) by SANOFI.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
  • Biosimilar insulin glargine is being marketed under the brand Abasaglar ® or Basaglar ® by ELI LILLY.
  • compositions according to the invention comprise between 40 and 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 75 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 150 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise
  • compositions according to the invention comprise 250 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin is between 0.2 and 8.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin is between 0.2 and 6.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin is between 0.2 and 5.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin is between 0.2 and 4.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin is between 0.2 and 3.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin is between 0.2 and 2. In one embodiment, the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals, or amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals / basal insulin, is between 0.2 and 1.
  • the concentration of amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
  • the concentration of amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • compositions according to the invention comprise a mealtime insulin.
  • Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • mealtime insulin is meant a so-called rapid or “regular” insulin.
  • the so-called rapid meal insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” mealtime insulin is human insulin.
  • the mealtime insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • Human insulin is marketed under such brands Humulin ® (Eli Lilly) and Novolin ® (Novo Nordisk).
  • the so-called very fast prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their action time.
  • the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ® ).
  • the meal insulin is insulin lispro.
  • the meal insulin is insulin glulisine.
  • the meal insulin is insulin aspart.
  • compositions according to the invention comprise in total between 60 and 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise in total between 100 and 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 700 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 600 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 500 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 400 U / ml of isulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 300 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 266 U / ml of insulin with a combination of prandial insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • compositions according to the invention comprise a total of 200 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • the compositions according to the invention comprise a total of 100 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8, 5.
  • the proportions between the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are for example in percentage of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50 , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL.
  • any other proportion can be achieved.
  • compositions according to the invention comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones means the hormones chosen from the group consisting of GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghreline and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA Glucagon like peptide-1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pancreatic polypeptide
  • enterostatin enterostatin
  • the gastrointestinal hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA chosen from the group consisting of exenatide or Byetta ® (ASTRA-ZENECA), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA chosen from the group consisting of exenatide or Byetta ® (ASTRA-ZENECA), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ® ® (ASTRA-ZENECA).
  • the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the hormone is gastrointestinal liraglutide or Victoza ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is Dulaglutide or Trulicity ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the hormone is pramlintide or gastrointestinal Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue is understood to mean, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted by other residues d amino acids and / or in which one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or in which one or more constituent amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology accepted for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative means, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or an analog chemically modified by a substituent which is not present in the peptide or the protein or the reference analogue, that is to say a peptide or a protein which has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is chosen from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in the range of 0.01 to 100 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.04 to 0.5 mg / ml.
  • the concentration of liraglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range from 1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.01 to 1 mg / ml.
  • the concentration of albigl utide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 5 to 100 mg / ml.
  • the concentration of dulaglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of pramlintide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • compositions according to the invention are produced by mixing commercial solutions of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and commercial solutions of GLP-1 RA, GLP-1 RA analog or derivative in volume ratios in the range of 10/90 to 90/10.
  • the composition according to the invention comprises a daily dose of basal insulin and a daily dose of gastrointestinal hormone.
  • the compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, between 0.05 and 0.5 mg / mL exenatide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 1 mg / mL lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / mL albiglutide.
  • compositions according to the invention comprise between 40 U / mL and 500 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 10 mg / mL dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / ml of albiglutide .
  • compositions according to the invention comprise 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / ml of liraglutide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / ml of albiglutide .
  • compositions according to the invention comprise 400 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 to 10 mg / mL of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / ml of albiglutide .
  • compositions according to the invention comprise 300 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 to 10 mg / mL of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 225 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / ml of albiglutide . In one embodiment, Its compositions according to the invention comprise
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / ml of albiglutide .
  • compositions according to the invention comprise 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, 0.04 to 0.5 mg / mL exenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, 1 to 10 mg / mL of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, 0.01 to 1 mg / mL of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / ml of albiglutide .
  • compositions according to the invention comprise 100 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.04 to 0.5 mg / mL of exenatide. In one embodiment, the compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 1 to 10 mg / ml of liraglutide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.01 to 1 mg / ml of lixisenatide.
  • compositions according to the invention comprise 40 U / mL of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 5 to 100 mg / mL of albiglutide .
  • compositions according to the invention comprise 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and, from 0.1 to 10 mg / ml of Dulaglutide.
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer chosen from the group consisting of a phosphate buffer and Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is the Tris
  • compositions according to the invention also comprise preservatives.
  • the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is chosen from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • the compositions according to the invention can also comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are chosen from the group consisting of glycerin, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may also comprise all the excipients in accordance with the pharmacopoeias and compatible with the i nsulines used at the usual concentrations.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are by the intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular route.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary administration routes are also envisaged.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.6 and 7.6 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.6 and 7.6 comprising a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, such as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise an amhiphilic compound carrying hydrophobic radicals as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • the meal insulin is human insulin.
  • the mealtime insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the prandial insulin is selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ®).
  • the meal insulin is insulin lispro.
  • the meal insulin is insulin glulisine.
  • the meal insulin is aspart insulin.
  • GLP-1 RA analog or derivative of GLP-1 RA is chosen from the group comprising exenatide (Byetta ® ), liraglutide (Victoza ® ), lixisenatide (Lyxumia ® ), albiglutide (Tanzeum ® ), dulaglutide (Trulicity ® ) or one of their derivatives.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
  • the solubilization at pH between 6.0 and 8.0 of basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, by amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone carrying at least one radical hydrophobic according to the invention, can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, by virtue of a change in appearance of the solution.
  • the solubilization at pH between 6.6 and 7.8 of basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, by amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone carrying at least one radical hydrophobic according to the invention can be observed and controlled in a simple manner, with the naked eye, by virtue of a change in appearance of the solution.
  • the Applicant has been able to verify that a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, solubilized at pH between 6.0 and 8.0 in presence of an amphiphilic compound comprising a hydrophilic HB backbone carrying at least one hydrophobic radical according to the invention retains its slow insulin action, whether alone or in combination with a prandial insulin or a gastrointestinal hormone.
  • the Applicant has also been able to verify that a prandial isulin mixed with a pH of between 6.0 and 8.0 in the presence of an amphiphilic compound comprising a hydrophilic HB backbone carrying at least one hydrophobic radical according to the invention and a basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5, retains its rapid insulin action.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and d 'An amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrying at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in lyophilized form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, a solution of prandial insulin, and of an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrying at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in lyophilized form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, a solution of GLP-1 RA, an analogue or derivative of GLP-1 RA, and of an amphiphilic compound comprising a hydrophilic HB backbone carrying at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in lyophilized form . If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, a mealtime insulin solution, of a solution of GLP-1 RA or of an analog or derivative of GLP-1 RA and of an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrying at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or under lyophilized form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the mixture of basal insulin and amphiphilic compound is concentrated by ultrafiltration before mixing with the prandial insulin in aqueous solution or in lyophilized form.
  • composition of the mixture is adjusted by excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®) by addition of concentrated solutions of these excipients in the mixture.
  • excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ®)
  • pH of the preparation is adjusted to a pH between 6 and 8.
  • said at least one ionic species makes it possible to improve the stability of the compositions.
  • said at least one ionic species is chosen from at least divalent cations, anions, cations or zwitterions and their mixtures.
  • the at least divalent cation salt is a cation salt of mineral origin chosen from the group of at least divalent cations derived from metals such as zinc or from alkaline earth metals such as magnesium or calcium.
  • the at least divalent cation salt is a zinc salt.
  • the at least divalent cation salt is a calcium salt.
  • the at least divalent cation salt is a magnesium salt.
  • the salts of at least divalent cations are provided in the composition in the form of salts chosen from chlorides, phosphates, sulfates or hydroxides.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.2 and 10 mM,
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.3 and 9 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.4 and 8 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.6 and 3 mM. In one embodiment, the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.2 and 10 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the cation salts are present at a concentration of between 0.3 and 9 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.4 and 8 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.6 and 3 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.2 and 10 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.3 and 9 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.4 and 8 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.6 and 3 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.2 and 10 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.3 and 9 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.4 and 8 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.6 and 3 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.4 and 10 mM per 100 U / ml of total insulin.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per 100 U / ml of total insulin. In one embodiment, the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.4 and 10 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.4 and 10 mM per 100 U / ml of total insulin.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per 100 U / ml of total insulin.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.4 and 10 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per 100 U / ml of insulin glargine.
  • said at least one ionic species is chosen from anions, cations or zwitterions different from at least divalent cations
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • zwitterion is meant a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two nonadjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or in admixture and preferably in admixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate.
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulfates, phosphates and halides, in particular chloride ions.
  • the anions of mineral origin are chosen from chloride ions.
  • the chloride ions are provided in the form of salt by sodium chloride.
  • the composition comprises sodium chloride,
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol where the amine is in the form of ammonium.
  • the cations are chosen from cations of monovalent mineral origi ne.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of cations originating from alkali metals, in particular Na + and K + , [000630]
  • the zwitterions are chosen among the zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids from the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids from the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids from the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • amino acids are chosen from amino acids in which the carboxyl function of the side chain is amidified in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacids or acidic amino acids.
  • the aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions include as many negative charges as there are positive charges and therefore an overall charge of zero at the isoelectric point and / or at a pH of between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be done in solid form before dissolving in the compositions, or in the form of solution, in particular of concentrated solution.
  • cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, sodium phosphate and sodium sulfate.
  • the anions of organic origin are provided in the form of the salts chosen from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts chosen from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or in non-salified form such as, for example, histidine, arginine.
  • said at least one ionic species is a combination of a divalent cation and an anion of mineral origin.
  • said at least one ionic species is a combination of a divalent cation and chloride ions.
  • said at least one ionic species is a combination of a zinc salt and chloride ions.
  • said at least one ionic species is a combination of a zinc salt and sodium chloride.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 2 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 3 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 4 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 5 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 35 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 30 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 25 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 15 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 2 and 35 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 2 and 25 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 2 and 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 4 and 35 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 4 and 25 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 4 and 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 4 and 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 5 and 35 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 5 and 25 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 5 and 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 5 and 10 mM. In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 2 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 3 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 4 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 5 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 35 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 30 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 25 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 20 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 15 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 10 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 2 and 35 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 2 and 25 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 2 and 20 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 4 and 35 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 4 and 25 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 4 and 20 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 4 and 10 mM. In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 5 and 35 mM.
  • the total molar concentration of chloride ions in the composition is between 5 and 25 mM.
  • the total molar concentration of chloride ions in the composition is between 5 and 20 mM.
  • the total molar concentration of chloride ions in the composition is between 5 and 10 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 2 to 25 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 2.5 to 20 mM.
  • NaCI is present in a concentration ranging from 4 to 15 mM.
  • the NaCI is present in a concentration ranging from 5 to 10 mM.
  • Molecule 1 Product obtained by the reaction between N-Boc ethylenediamine and phthalic anhydride
  • Phthalic anhydride (20.34 g, 137.34) is added to a solution of N-Boc ethylenediamine (BocEDA, 20.0 g, 124.83 mmol) in toluene (300 mL) at room temperature mmol) then the mixture is heated to reflux in a Dean- Stark for 6 h. After cooling to room temperature and standing overnight, a precipitate forms. Hexane (50 mL) is added dropwise. After 1 h, the precipitate is filtered, washed with diethyl ether (4 x 30 mL) and then dried at 35 ° C under reduced pressure. A crystalline powder of molecule 1 is obtained.
  • BocEDA N-Boc ethylenediamine
  • Molecule 2 Product obtained by the reaction between molecule 1 and trifluoroacetic acid [000699] To a solution of molecule 1 (28.4 g, 97.8 mmol) in dichloromethane (DCM, 142 mL) at room temperature is added trifluoroacetic acid (TFA, 30.15 mL, 391.3 mmol) dropwise while maintaining the temperature of the reaction medium ⁇ 25 ° C. After overnight at room temperature, hexane (142 mL) is added dropwise and then ethyl acetate (5 mL). The precipitate is filtered, washed with diethyl ether (3 x 20 mL) and then dried at 35 ° C under reduced pressure. A solid of molecule 2 is obtained.
  • DCM dichloromethane
  • TFA trifluoroacetic acid

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Abstract

L'invention concerne une composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins - une insuline basale dont le point isoélectrique (pI) est compris entre 5,8 et 8,5, - au moins une espèce ionique et - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.

Description

i
SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5, AU MOINS UNE ESPECE IONIQUE ET UN COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE RADICAUX
HYDROPHOBES
[0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes.
[0003] Elle concerne plus particulièrement des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 en association avec soit une insuline prandiale soit une hormone gastrointestinale soit une insuline prandiale et une hormone gastroi ntestinale, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes.
[0004] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines off ra nt une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine et qui permettent de mieux simuler l'activité physiologique du pancréas.
[0005] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des antidiabétiques oraux (OAD) comme la Metformine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang, un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitements peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type insuline glargine ou insuline detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale.
[0006] Par ailleurs, aujourd'hui, pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale, l'injection d'analogues de GLP-1 RA est préconisée. [0007] Les GLP- 1 RA pour agonistes du récepteur Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas.
[0008] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-
1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la sécrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète.
[0009] Parmi celles-ci, les GLP-1 RA sont celles qui ont apporté à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie.
[00010] Des analogues ou des dérivés de GLP-1 RA ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité.
[00011] Ainsi, pour couvrir ses besoins journaliers en insuline, un patient diabétique dispose, actuellement, de façon schématisée, de deux types d'insulines ayant des actions complémentaires : les insulines prandiales (ou insulines dites à action rapide) et les insulines basales (ou insulines dites à action lente).
[00012] Les insulines prandiales permettent une prise en charge rapide (métabolisation et/ou stockage) du glucose apporté lors des repas et collations. Le patient doit s'injecter une insuline prandiale avant chaque prise alimentaire, soit environ
2 à 3 injections par jour. Les insulines prandiales les plus utilisées sont : l'insuline humaine recombinante, IMovoLog® (insuline aspart de NOVO NORDISK), Humalog® (insuline lispro de ELI LILLY) et Apidra® (insuline glulisine de SANOFI).
[00013] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique) . La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50% des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de NOVO NORDISK) et Lantus® (insuline glargine de SANOFI). [00014] Les insulines basales actuellement commercialisées peuvent être classées en fonction de la solution technique qui permet d'obtenir l'action prolongée et à ce jour deux approches sont utilisées.
[00015] La première, celle de l'insuline detemir est la liaison à l'albumine in vivo. Il s'agit d'un analogue, soluble à pH 7, qui comprend une chaîne latérale d'acide gras (tetradecanoyl) fixée à la position B29 qui, in vivo, permet à cette insuline de s'associer à l’albumine. Son action prolongée est principalement due à cette affinité pour l'albumine après injection sous-cutanée.
[00016] Cependant son profil pharmacocinétique ne permet pas de couvrir une journée, ce qui fait qu’elle est le plus souvent utilisée en deux injections par jour.
[00017] Une autre insuline soluble à pH 7, est l'insuline degludec commercialisée sous le nom de Tresiba®. Elle comprend également une chaîne latérale d'acide gras fixée sur l'insuline (hexadecandioyl-y-L-Glu).
[00018] La seconde, celle de l'insuline glargine, est la précipitation à pH physiologique. L'insuline glargine est un analogue de l'insuline humaine obtenu par élongation de la partie C-terminale de la chaîne B de l'insuline humaine par deux résidus arginine, et par substitution du résidu d'asparagine A21 par un résidu de glycine (US 5,656,722). L'addition de deux résidus d'arginine a été pensée pour ajuster le pi (point isoélectrique) d'insuline glargine au pH physiologique, et ainsi rendre cet analogue de l'insuline humaine insoluble en milieu physiologique.
[00019] Aussi, la substitution de GA21 a été pensée afin de rendre l'insuline glargine stable à pH acide et pouvoir ainsi la formuler sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 4-4,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée.
[00020] L'effet hypoglycémiant de l'insuline glargine est quasi -constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour.
[00021] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme l'insuline basale la plus utilisée.
[00022] Cependant le pH nécessairement acide des formulations d'insulines basales, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, de type insuline glargine, peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche toute formulation avec d'autres protéines et en particulier avec les insulines prandiales car ces dernières ne sont pas stables à pH acide. L'impossibilité de formuler une insuline prandiale, à pH acide, tient au fait qu'une insuline prandiale subit, dans ces conditions, une réaction secondaire de déamidation en position A21, ce qui ne permet pas de répondre aux exigences de stabilité applicables aux médicaments injectables.
[00023] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB comportant un ou plusieurs greffons hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association « modulable » avec l'insuline glargine et également d'obtenir des compositions comprenant de l'insuline glargine qui soient stables.
[00024] Par association modulable on entend que l'association dudit composé amphiphile HB avec l'insuline glargine peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile.
[00025] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique.
[00026] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent.
[00027] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r"(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle, Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000006_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule I , ou
Figure imgf000006_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000006_0003
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1 , 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00028] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i’]t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000008_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule IG, ou
Figure imgf000008_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000008_0003
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1 , 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l <x<25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00029] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
*-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000010_0001
Formule III
- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II, Formule IG, ou
Figure imgf000010_0002
Formule II"
- GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000010_0003
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- oc, p et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i +i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ; I', I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00030] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale, et
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique.
[00031] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent.
[00032] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique. [00033] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent.
[00034] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique.
[00035] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, et
une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile H B, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00039] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone. [00041] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 40 atomes de carbone.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone.
[00043] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 40 atomes de carbone.
[00044] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00045] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00050] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II.
[00051] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II".
[00052] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II".
[00053] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[00054] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, t=0, r'=0 et i'=0 de formule la, telle que définie ci-dessous :
*-(GpR)r-(GpI)i-GpC Formule la
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, r et i ont les définitions données précédemment.
[00055] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 , r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :
*-GpRi-GpR-(GpI)i- -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II,
Figure imgf000015_0001
Formule II
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment,
[00056] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :
*-GpRi-GpR -(Gpl)r -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II".
Figure imgf000015_0002
Formule P"
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.
[00057] .Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1 , r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*-GpR-(GpI)rGpC Formule le
dans laquelle GpR est un radical de formule II
Figure imgf000015_0003
Formule II
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00058] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*-GpR-(GpI)rGpC Formule le
dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
O
Il H
R N * Formule IG
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00059] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*-GpR-(GpI)rGpC Formule le
dans laquelle GpR est un radical de formule II",
Figure imgf000015_0004
Formule II" dans laquelle GpR, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.
[00060] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 1, r'=0 et i'=0 de formule Id, telle que définie ci-dessous :
*-(GpR)r-GpI -GpC Formule Id
dans laquelle GpR, GpC, Gpl et r ont les définitions données précédemment.
[00061] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*(GpR)r-(GpI)3-GpC Formule le
dans laquelle GpR, Gpl, GpC et r ont les définitions données précédemment.
[00062] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i'=0 de formule If, telle que définie ci-dessous :
*-(GpI)rGpC Formule If
dans laquelle Gpl, GpC et i ont les définitions données précédemment.
[00063] Selon un mode de réalisation particulier i = 1.
[00064] Selon un mode de réalisation particulier i = 2.
[00065] Selon un mode de réalisation particulier i = 3.
[00066] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la , Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :
Figure imgf000016_0001
Formule Ilia
[00067] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Mb :
Figure imgf000017_0001
Formule Mb
[00068] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Mc :
Figure imgf000017_0002
Formule Mc
[00069] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Md :
Figure imgf000017_0003
Formule Md [00070] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ille :
Figure imgf000018_0001
Formule Ille
[00071] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illf :
Figure imgf000018_0002
Formule Illf
[00072] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illg :
Figure imgf000019_0001
Formule Illg
[00073] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illh :
Figure imgf000019_0002
formule Illh
[00074] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illi :
Figure imgf000019_0003
formule Illi
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1, I est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 1 atome de carbone représenté par -CH2-.
[00076] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III dont le précurseur est choisi parmi l'histidine et ses isomères dont les CAS sont (L) : 71-00-1, (D) : 351-50-8, (racémique) :4998-57-6) le 2-amino-4-( lH- imidazol-5-yl)butanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 5817-77-6, (S) : 58-501-47-6, (R) 58501-48-7, le -2-amino-5-(lH-imidazol-5-yl)pentanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 916050-51-6, (S) : 250578-07-5), le 2- amino-6-( lH-imidazol-5-yl)hexanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2167109-48-8), (S) : 250578-08-6), le 2-amino-7-(lH-imidazol-5- yl)heptanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2168144-96-3, (S) : 250578-09-7), le 2-amino-8-( lH-imidazol-5-yl)octanoic acid et ses isomères dont les CAS sont : 2167137-07-5, (S) : 250578- 10-0), le lH-Imidazole-4-propanoic acid, beta- amino- et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 207674-08-6, (S) : 1062610- 63-2, (R) : 1062610-66-5, le lH-Imidazole-4-aceticacid,aipha-(aminomethyi) dont le CAS est : 757185-97-0) et la b-Methylhistidine et ses isomères dont les CAS sont (racémique, racémique) : 26798-08-3, (S, S) : 215932-30-2, (R, S) : 215932-31-3, (S, R) : 215932-33-4, (R, R) : 215932-33-5, (racémique, S) : 1933687-26-3
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1, I est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH2-.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, 1 est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)3-.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et V" est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)4-.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1 , I est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone représenté par -(CH2)s-.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et V" est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par -(CH2)6-.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 1, y = 0, I est un groupe -CH- et G est un groupe
-CHz-.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 1, b =0, y = 0, I est un groupe -CH- et I" est un groupe -CH2-.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1, I est un groupe -CH- et G" est un groupe -(CH)-CH3.
[00085] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id , le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IVa.
Figure imgf000021_0001
Formule IVa
dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[00086] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb.
Figure imgf000021_0002
Formule IVb dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[00087] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formu le IVc.
Figure imgf000021_0003
Formule IVc dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.
Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle est un radical de formule IVd .
Figure imgf000022_0001
Formule IVd
dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce q ue le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG. [00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000101] Dans un mode de réalisation , la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II".
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéai re divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IV ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical éther.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000024_0001
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. [000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci -dessous :
Figure imgf000025_0001
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000025_0002
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 1.
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 1.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i= 1.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 2
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 2.
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 2. [000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 3
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3.
[000124]
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 3.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule I dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la , Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre. [000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique li bre.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z ci-dessous :
Figure imgf000027_0001
Formule Z
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical de formule Z dont le précurseur est la lysine.
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IV, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z' ci-dessous :
Figure imgf000027_0002
Formule Z'
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z' dont le précurseur est l'acide glutamique.
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II', dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z" ci-dessous :
Figure imgf000028_0001
Formule Z
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z" dont le précurseur est l'acide aspartique.
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone représenté par -(CH2)4-CH(COOH)-.
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH(COOH).
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 1 et Gpl est un radical de formule Ilia .
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 3 et Gpl est un radical de formule Ilia .
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées :
Figure imgf000029_0002
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la , Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC est de formule IVe.
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules x formules
Figure imgf000029_0001
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à Sa formule IVh .
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par es radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000030_0001
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels -Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id , le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0002
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessqus
Figure imgf000031_0001
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000031_0004
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de for ule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules -desscus
Figure imgf000032_0003
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la , Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0001
[000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh.
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000164] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.
[000165] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone.
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés pa r les formules ci- dessous :
Figure imgf000033_0001
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :
Figure imgf000033_0002
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle un GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh . [000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical alkyle de formule Z, i = 1 , Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh .
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi et GpRz différents sont des radicaux respectivement de formule II et IG, Ri est un radical de Formule Z et R2 est un radical de formule T ou Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la ou Ib dans laquelle r = 2, GpRi et GpR2 différents sont des radicaux respectivement de formule II et IG, Ri est un radical de Formule Z et R2 est un radical de formule Z' ou Z", i = 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II, Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå et GpR3 identiques ou différents sont des radicaux de formule IG, R2 et R3 identiques ou différents sont des radicaux choisis parmi les formules Z' et Z", i = 1, 2 ou 3, Gpli, Gph, Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå et éventuellement GpR3 sont des radicaux de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh. [000178] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone, GpR2 est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol.
[000180] Selon un mode de réalisation particulier les polyéthers présentent deux extrémités.
[000181] Selon un mode de réalisation particulier les extrémités des polyéthers sont deux amines, deux acides ou une amine et un acide.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000035_0001
Formule XXX dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci- dessus défini,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :
Figure imgf000036_0001
Formule XXXe dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.
[000185] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.
[000188] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :
Figure imgf000037_0001
Formule XXXf dans laquelle n, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment.
[000189] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 ne sont pas des radicaux hydrophobes -Hy.
[000192] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents. [000193] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
Figure imgf000038_0001
Formule XXXa dans laquelle,
D et X ont les définitions données précédemment,
Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H , un groupe acyle linéaire en Ci à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,
- Hy a la signification donnée ci-dessus.
Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG de formule Q[— *] k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe
-Hy.
n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000194] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— *] k est représenté par un radical de formule QII :
Q[— *]k = ([Q']q)[-*]k
Formule QII
• dans laquelle 1 < q < 5,
• k > 2 . Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules QUI à QVI' suivantes, pour former Q[— *]k :
par un radical de formule QUI :
Formule QUI
dans laquelle
Figure imgf000039_0001
par un radical de formule QIV :
Figure imgf000039_0002
Formule QIV dans laquelle :
Au moins un des u"i ou u"i est différent de 0.
Si u"i ¹ 0 alors u'i ¹ 0 et si u"2 ¹ O alors u'2 ¹ 0,
u'i et u'2 sont identiques ou différents et,
2 < u < 4,
0 < u'i < 4,
0 < u"i £ 4,
0 < u'2 < 4,
0 < u "2 < 4 ; par un radical de formule QV
Figure imgf000039_0003
Formule QV
dans laquelle :
v, v' et v" identiques ou différents sont des entiers > 0, et v + v' +v" < 15, par un radical de formule QVI :
Figure imgf000039_0004
Formule QVI dans laquelle w'i est différent de 0,
0 < w"2 < 1,
wi < 6 et w'i< 6 et/ou W2 < 6 et w'2< 6
• avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb·, Fc·, Fc·· et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -N H- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
• deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -N H- ou Fy = - N = , formant ai nsi une liaison amide.
[000195] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.
[000196] Selon un mode de réalisation k = 2.
[000197] Selon un mode de réalisation q = 1.
[000198] Selon un mode de réalisation k = 2 et q = 1.
[000199] Dans un mode de réalisation, ledit radi cal Q' est choisi parmi les radicaux de formule QVI, dans laquelle W2 = 0 de formule QVI' telle que définie ci -dessous :
Figure imgf000040_0001
Formule QVI' dans laquelle :
w'i est différent de 0,
0 < w "2 < 1,
wi < 6 et w'i< 6 et/ou w'i£ 6
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou - CO- et Fy représentant un atome d 'azote trivalent -N = ,
deux radicaux Q' étant l iés entre eux par u ne liaison covalente entre u ne fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide,
avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Ft>, Fc, Fd, Fa·, Fb·, FC', FC" et Fd· identiques ou différentes représentant des fonctions -N H- ou -CO- et Fy représentant un atome d 'azote trivalent -N = , deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -N H- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide. Lorsqu'une fonction Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa·, Fb·, FC', Fc" et Fd· N 'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors l ibre et salifiée [000200] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa· sont -NH-, alors t>2.
[000201] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO-, alors t³ l .
[000202] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO- et -NH- , alors t³ l .
[000203] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb· sont -NH-, alors u et u'i>2 et/ou U'2> 2.
[000204] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et FC" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.
[000205] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc· et Fc- sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.
[000206] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc· et Fc" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions.
[000207] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc· et FC" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0. [000208] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd· sont -NH-, wi et w'i >2 et/ou w2 et w'2 >2.
[000209] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, wi et w'i > 1 et/ou w2 et w'2 > 1.
[000210] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd· sont -CO- et -NH-, wi et w'i > 1 et/ou w2 et w'2 > 1.
[000211] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG étant liées à Q[— *]k par une fonction Fx ou FY par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG.
[000212] Dans un mode de réalisation, 1 £ q < 5.
[000213] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15.
[000214] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule III,
Figure imgf000041_0001
Formule QUI dont le précurseur est une diamine.
[000215] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylènediamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane. [000216] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et le précurseur du radical de formule QUI est l'éthylènediamine.
[000217] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est la butylènediamine.
[000218] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et le précurseur du radical de formule
QUI est l'hexylènediamine.
[000219] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formule QUI est le 1,3-diaminopropane.
[000220] Dans un mode de réalisation, tq = 5 et le précurseur du radical de formule QIII est le 1,5-diaminopentane.
[000221] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide.
[000222] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l'aci de aminohexanoïque et la béta-alanine.
[000223] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est la béta-alanine.
[000224] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoïque.
[000225] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule
QUI est l'acide aminobutanoïque
[000226] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QQIII est un diacide.
[000227] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.
[000228] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide succinique.
[000229] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formule QIII est l'acide glutarique.
[000230] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide adipique.
[000231] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QIV,
Figure imgf000043_0001
Formule QIV dont le précurseur est une diamine.
[000232] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QIV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol diamine, le triéthylèneglycol diamine, le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine et le l-amino-4,7,10- trioxa-13-tridecanamine.
[000233] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, u"i= l, u"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QIV est le diéthylèneglycol diamine.
[000234] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u'2 = 2, u"i= u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le triéthylèneglycol diamine.
[000235] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, u"i= u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.
[000236] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = u"i= 2, u"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,7, 10-trioxa-l,13-tridecanediamine.
[000237] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
Figure imgf000043_0002
Formule QV dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.
[000238] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 2,3- diaminopropionique.
[000239] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est la lysine.
[000240] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'ornithine.
[000241] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionique. [000242] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
Figure imgf000044_0001
Formule QV dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.
[000243] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.
[000244] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide tricarballylique. [000245] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
Figure imgf000044_0002
Formule QV dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.
[000246] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane- l,3- diamine).
[000247] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est la (2-(aminométhy!)propane-l,3-diamine).
[000248] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Figure imgf000044_0004
Formule QVI dont le précurseur est une triamine.
[000249] Dans un mode de réalisation, w
Figure imgf000044_0003
= 0 et le précurseur du radical de formule QVI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine. [000250] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermidine.
[000251] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la norspermidine.
[000252] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule
QVI est la diéthylènetriamine.
[000253] un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000254] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Figure imgf000045_0001
Formule QVI dont le précurseur est une tétramine.
[000255] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine.
[000256] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule
QVI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000257] Dans un mode de réalisation, w"å = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermine.
[000258] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule
QVI est la triethylènetétramine.
[000259] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *] k présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques.
[000260] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *] k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque. [000261] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',
Figure imgf000046_0001
Formule VI' dont le précurseur est une triamine.
[000262] Dans un mode de réalisation, w"å = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.
[000263] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermidine.
[000264] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la norspermidine.
[000265] Dans un mode de réalisation, VJ”I = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la diéthylènetriamine.
[000266] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000267] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',
Figure imgf000046_0002
Formule QVI' dont le précurseur est une tétramine.
[000268] Dans un mode de réalisation, w"i = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine.
[000269] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000270] Dans un mode de réalisation, w'r 2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermine.
[000271] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la triethylènetétramine.
[000272] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au PLG ou à d'autres F: ou Fy. [000273] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000274] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000275] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.
[000276] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule QV.
[000277] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium.
[000278] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx - -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG.
[000279] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.
[000280] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000281] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000282] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000283] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a» identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000287] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule
XXXa' suivante :
Figure imgf000048_0001
Formule XXXa'
Dans laquelle ; D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus,
ni+rrn représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
ni+n2 = n' et mi+m2 = m'
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy. [000291] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000292] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000293] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
Figure imgf000049_0001
Formule XXXb dans laquelle,
- D et X ont les définitions données précédemment,
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
- Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000294] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000295] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000296] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000297] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
Figure imgf000050_0001
Formule XXXb'
dans laquelle :
D et X ont les définitions données précédemment,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité
« acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
n +m représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
ni+ = n' et ml+m2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000301] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000302] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000303] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polya inoacides comprend des unités aspartate, alors le co- polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII
Figure imgf000051_0001
Formule VIII Formule VIII'
[000304] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa , XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH -CH - (unité glutamique).
[000305] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH - (unité aspartique).
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250. [000307] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000308] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXX suivante :
Figure imgf000052_0001
Formule XXXX dans laquelle, - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5 [000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse d'au moins un radical hydrophobe et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXXa suivante
Figure imgf000053_0001
Dans laquelle, Ri, R2, Hy, m et n ont les significations données ci-dessus.
[000317] Selon un mode de réalisation particulier, m = 0 et Ri et/ou R2 est un radical hydrophobe -Hy.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000319] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000320] Dans un mode de réalisation, la composition selon l 'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150. [000321] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000323] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000325] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000326] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000327] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXa suivante
Figure imgf000054_0001
Formule XXXXXa dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < rh' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.
[000328] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXb suivante
Figure imgf000055_0001
Formule XXXXXb
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy,
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5,
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m
£ 250.
[000329] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXc suivante
Figure imgf000055_0002
Formule XXXXXc
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -OH,
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m
< 250.
[000330] Dans un mode de réalisation les précurseurs des polyalkylèneglycols de formule XXXXXa, XXXXXb ou XXXXXc sont choisis parmi les polyalkylèneglycols de formules XXXXX'a, XXXXX'b ou XXXXX'c ci-après représentées :
Figure imgf000056_0001
Dans lequelles :
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5,
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250. [000331] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 250.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 200.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pnest compris entre 15 et 150.
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 100.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 80.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 65.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 60. [000338] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 50.
[000339] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 40.
[000340] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000341] Les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml.
[000342] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule I.
[000343] L'invention concerne également lesdits composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteurs radicaux hydrophobes de formule I.
[000344] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
*-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r'-(GpI)i']rGpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000057_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule I , ou
Figure imgf000057_0002
Formule II" GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000058_0001
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, I , II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i +i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hyd rophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l <x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[000345] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précuseurs Hy' de radicaux hydrophobes -Hy de formule telle que définie ci-dessous :
H-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000059_0001
Formule III GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule IG, ou
Figure imgf000060_0001
Formule II"
- GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000060_0002
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, p et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x£25 ;
- G, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
- Im est un radical imidazolyl,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[000346] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
[000347] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables. [000348] L'invention concerne en outre en les composés amphiphiles porteurs de radicaux hydrophobes.
[000349] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution dans de l'eau distillée à 25°C à une concentration inférieure à 100 mg/ml qui est limpide et dépourvue de particules .
[000350] On entend par « solution », une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées européenne 8.0, au point 2.9.20, et américaine.
[000351] On entend par « composition stable physiquement », des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[000352] On entend par « composition stable chimiquement », des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[000353] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées européenne et américaine, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[000354] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques », des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[000355] On entend par « radical alkyl », une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[000356] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.
[000357] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités amino-acides, comme les unités glutamiques et/ou aspartiques ou lysine et/ou ornithine.
[000358] On entend par squelette hydrophile, un composé dont le précurseur (avant greffage du radical hydrophobe -Hy) présente un LogP inférieur à 2 à pH 7,0.
[000359] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 1 à pH 7,0. [000360] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 0 à pH 7,0.
[000361] Le LogP ou Log Kow ou coefficient de partition est une mesure de répartition d'un composé dans un mélange de solvant non miscible n-octanol / eau . Le LogP peut être mesuré selon la méthode du flacon agité ou shake fiask, ou lorsque ce n'est pas possible par méthode HPLC (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol/water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake Fiask Method) . Ledit LogP d'un composé étant défini par l'équation suivante :
logP = log(C OC/c eau )
dans laquelle Coct est la concentration dudit composé dans le n-octanol et Ceau est la concentration dudit composé dans l'eau .
[000362] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[000363] Dans les formules I, la, Ib, le, Id, le et If, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au squelette hydrophile HB. Les radicaux -Hy sont rattachés au squelette hydrophile HB via des fonctions amides.
[000364] Dans les formules II, IG et II", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au squelette hydrophile HB et
- à Gpl.
[000365] Dans la formule III, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de Gpl :
à GpR si r = 1, 2 ou 3 ou au squelette hydrophile HB si r = 0 et
à GpR si r' = 1 ou à Gpl si r' = 0 ou à GpC si t' = 0.
[000366] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, Gpl et GpC sont des fonctions amides.
[000367] Les radicaux -Hy sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre.
Les radicaux - GpR, Gpl, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents.
[000368] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3. [000369] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,2.
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,15.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1.
[000373] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.
[000374] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,03 et 0,15.
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,1.
[000376] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.
[000377] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0, 1.
[000378] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.
[000379] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3. [000380] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.
[000381] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,2.
[000382] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,1 et 0,2.
[000383] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,04 et 0,15.
[000384] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,06.
[000385] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.
[000386] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,05.
[000387] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation .
[000388] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000389] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de /V-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Deming, T.J., Adv.
Polym. Sci . 2006, 202, 1-18.
[000390] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000391] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le N- carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA) .
[000392] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA) .
[000393] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA).
[000394] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Deming, T.J., Nature 1997, 390, 386-389.
[000395] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.
[000396] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H. ; et al . , J . Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 ou une amine silylée comme décrit dans la publication Lu H . ; et al . , J . Am . Chem . Soc. 2008, 130, 12562-12563. [000397] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000398] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000399] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000400] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000401] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000402] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000403] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000404] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000405] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000406] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000407] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculai re.
[000408] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000409] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000410] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614.
[000411] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :
[000412] les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000413] les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).
[000414] les unes ou plusieurs fonction(s) amine libre de l'imidazole de Hyd peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une substitution nucléophile en milieu basique via le groupe benzyloxyméthyle (BOM) ou trityl (Tr). Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).
[000415] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après :
Figure imgf000069_0001
[000416] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète.
[000417] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'arginine ou la lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6, 100,376 dont le contenu est incorporé par référence.
[000418] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SANOFI.
[000419] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire.
[000420] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar® ou Basaglar® par ELI LILLY.
[000421] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000422] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000423] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 75 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000424] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000425] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000426] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000427] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent
225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000428] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000429] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000430] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000431] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000432] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8.
[000433] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 6.
[000434] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 5.
[000435] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 4.
[000436] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 3.
[000437] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 2. [000438] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes, soit composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes /insuline basale, est compris entre 0,2 et 1.
[000439] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL.
[000440] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL.
[000441] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL.
[000442] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL.
[000443] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes est au plus 5 mg/ml.
[000444] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes est au plus 2,5 mg/ml.
[000445] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000446] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».
[000447] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000448] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000449] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000450] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK).
[000451] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000452] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®). [000453] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000454] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000455] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000456] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 60 et 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000457] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000458] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000459] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000460] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000461] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000462] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 400 U/mL d'i nsuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000463] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000464] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000465] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5.
[000466] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000467] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée.
[000468] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une hormone gastrointestinale.
[000469] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000470] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000471] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin® ®(ASTRA-ZENECA).
[000472] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000473] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000474] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000475] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000476] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000477] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000478] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%.
[000479] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c’est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000480] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000481] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.
[000482] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000483] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000484] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000485] Dans un mode de réalisation, la concentration en albigl utide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL.
[000486] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/mL.
[000487] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL.
[000488] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de solutions commerciales de GLP-1 RA, d 'analogue ou de dérivé de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10.
[000489] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro-intestinale. [000490] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, entre 0,05 et 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000491] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000492] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000493] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000494] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent entre 40 U/mL et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000495] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000496] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000497] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000498] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000499] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000500] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000501] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide. [000502] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000503] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000504] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000505] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000506] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000507] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000508] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000509] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000510] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000511] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000512] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000513] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide. [000514] Dans un mode de réalisation, Ses compositions selon l'invention comprennent
225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à lOmg/mL de dulaglutide.
[000515] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000516] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000517] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000518] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000519] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000520] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide.
[000521] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000522] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000523] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000524] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000525] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,04 à 0,5 mg/mL d'exenatide. [000526] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 1 à 10 mg/mL de liraglutide.
[000527] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0,01 à 1 mg/mL de lixisenatide.
[000528] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 5 à 100 mg/mL d'albiglutide.
[000529] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et, de 0, 1 à 10 mg/mL de dulaglutide.
[000530] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000531] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000532] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.
[000533] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate et le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).
[000534] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000535] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane).
[000536] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000537] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000538] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000539] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM .
[000540] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000541] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate. [000542] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000543] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, , le mannitol et la glycine.
[000544] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les i nsulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000545] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000546] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000547] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000548] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.
[000549] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000550] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000551] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et une insuline prandiale.
[000552] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000553] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000554] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre
6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre
5,8 et 8,5 et une insuline prandiale. [000555] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000556] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000557] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un composé amhiphile porteur de radicaux hydrophobes tel que défini précédemment.
[000558] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.
[000559] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargîne.
[000560] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine.
[000561] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000562] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
[000563] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000564] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000565] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000566] Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000567] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000568] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000569] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000570] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide.
[000571] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000572] La solubilisation à pH compris entre 6,0 et 8,0 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution . [000573] La solubilisation à pH compris entre 6,6 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 , par les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'œil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution .
[000574] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention conserve son action d'insuline lente que ce soit seule ou en combinaison avec une insuline prandiale ou une hormone gastrointestinale.
[000575] La demanderesse a également pu vérifier qu'une i nsuline prandiale mélangée à pH compris entre 6,0 et 8,0 en présence d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, conserve son action d'insuline rapide.
[000576] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000577] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000578] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP- 1 RA, un analogue ou un dérivé de GLP-1 RA, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000579] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution d'insuline prandiale, d'une solution de GLP-1 RA ou d'un analogue ou dérivé de GLP-1 RA et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000580] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline basale et de composé amphiphile est concentré par ultrafiltration avant le mélange avec l'insuline prandiale en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée.
[000581] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à un pH compris entre 6 et 8.
[000582] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique permet d'améliorer la stabilité des compositions.
[000583] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.
[000584] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de cation d'origine minérale choisi dans le groupe des cations au moins divalents issus de métaux comme le zinc ou de métaux alcalino-terreux comme le magnésium ou le calcium.
[000585] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de zinc.
[000586] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de calcium.
[000587] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de magnésium.
[000588] Les sels de cations au moins divalents sont apportés dans la composition sous forme de sels choisis parmi les chlorures, les phosphates, les sulfates ou les hydroxydes.
[000589] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 10 mM,
[000590] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,3 et 9 mM.
[000591] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 8 mM.
[000592] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,6 et 3 mM . [000593] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000594] Dans un mode de réalisation les sels de cation sont présents à une concentration comprise entre 0,3 et 9 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000595] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 8 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000596] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,6 et 3 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000597] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 10 mM.
[000598] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,3 et 9 mM .
[000599] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 8 mM.
[000600] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,6 et 3 mM .
[000601] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000602] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,3 et 9 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000603] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 8 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000604] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,6 et 3 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000605] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline totale.
[000606] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline totale. [000607] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000608] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000609] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline totale.
[000610] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline totale.
[000611] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,4 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000612] Dans un mode de réalisation les sels zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM pour 100 U/mL d'insuline glargine.
[000613] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents
[000614] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000615] Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000616] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000617] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000618] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000619] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate.
[000620] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000621] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les ions chlorures.
[000622] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis parmi les ions chlorures.
[000623] Dans un mode de réalisation, les ions chlorures sont apportés sous forme de sel par le chlorure de sodium. [000624] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du chlorure de sodium,
[000625] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000626] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000627] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000628] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origi ne minérale monovalents.
[000629] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les cations issus des métaux alcalins, en particulier Na+ et K+, [000630] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000631] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000632] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000633] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000634] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000635] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000636] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000637] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000638] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. [000639] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000640] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000641 ] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000642] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000643] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000644] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le phosphate de sodium et le sulfate de sodium.
[000645] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000646] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000647] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'un anion d'origine minérale.
[000648] Dans un mode de réalisation ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'ions chlorure.
[000649] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et d'ions chlorure.
[000650] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et de chlorure de sodium.
[000651] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 2 mM .
[000652] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 3 mM .
[000653] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 4 mM .
[000654] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 5 mM. [000655] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 35 mM.
[000656] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 30 mM .
[000657] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 25 mM.
[000658] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 20 mM .
[000659] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 15 mM.
[000660] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 10 mM.
[000661] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 2 et 35 mM.
[000662] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 2 et 25 mM.
[000663] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 2 et 20 mM .
[000664] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 4 et 35 mM .
[000665] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 4 et 25 mM.
[000666] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 4 et 20 mM.
[000667] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 4 et 10 mM.
[000668] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 5 et 35 mM .
[000669] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 5 et 25 mM.
[000670] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 5 et 20 mM.
[000671] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 5 et 10 mM . [000672] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 2 mM .
[000673] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 3 mM.
[000674] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 4 mM.
[000675] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 5 mM.
[000676] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 35 mM.
[000677] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 30 mM.
[000678] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 25 mM.
[000679] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 20 mM .
[000680] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 15 mM.
[000681] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 10 mM .
[000682] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 2 et 35 mM.
[000683] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 2 et 25 mM .
[000684] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 2 et 20 mM.
[000685] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 4 et 35 mM.
[000686] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 4 et 25 mM .
[000687] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 4 et 20 mM.
[000688] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 4 et 10 mM. [000689] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 5 et 35 mM.
[000690] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ions chlorure dans la composition est comprise entre 5 et 25 mM .
[000691] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ions chlorure dans la composition est comprise entre 5 et 20 mM .
[000692] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en ions chlorure dans la composition est comprise entre 5 et 10 mM .
[000693] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 2 à 25 mM.
[000694] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 2,5 à 20 mM.
[000695] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 4 à 15 mM .
[000696] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 5 à 10 mM.
EXEMPLES
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes protégés permettant d'obtenir les radicaux -Hv
Figure imgf000090_0001
Exemple Al : molécule Al
Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre la N- Boc éthylènediamine et l'anhydride phtalique
[000697] À une solution de N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 20,0 g, 124,83 mmol) dans du toluène (300 mL) à température ambiante est ajouté de l'anhydride phtalique (20,34 g, 137,34 mmol) puis le mélange est chauffé au reflux dans un appareil Dean- Stark pendant 6 h . Après refroidissement à température ambiante et repos pendant la nuit, un précipité se forme. De l'hexane (50 mL) est ajouté au goutte-à-goutte. Après 1 h, le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (4 x 30 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Une poudre cristalline de molécule 1 est obtenue.
[000698] Rendement : 28,4 g (78 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 1,26 (9H) ; 3, 16 (2H) ; 3,61 (2H) ; 6,54 (0,15H) ; 6,93 (0,851-1) ; 7,75-7,94 (4H).
Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et l'acide trifluoroacétique [000699] À une solution de molécule 1 (28,4 g, 97,8 mmol) dans le dichlorométhane (DCM, 142 mL) à température ambiante est ajouté de l'acide trifluoroacétique (TFA, 30,15 mL, 391,3 mmol) au goutte-à-goutte en maintenant la température du milieu réactionnel < 25 °C. Après une nuit à température ambiante, de l'hexane ( 142 mL) est ajouté goutte-à-goutte puis de l'acétate d'éthyle (5 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (3 x 20 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Un solide de molécule 2 est obtenu .
Rendement : 18, 1 g (61 %)
RMN *H (CDsOD, ppm) : 3,26 (2H) ; 4,00 (2H) ; 7,78-7,95 (4H).
Molécule 3 ; Produit obtenu par la réaction entre la proline et le chlorure de palmitoyle [000700] À une solution de L-proline (25,13 g, 218,29 mmol) dans un mélange d'eau (121,5 mL) et de NaOH 10 N (27,3 mL, 272,86 mmol) à 0 °C est ajoutée goutte-à- goutte une solution de chlorure de palmitoyle (33 mL, 109,14 mmol) dans du méthyl- THF (138 mL) sous agitation vigoureuse en maintenant la température du milieu réactionnel < 5 °C. Le milieu réactionnel est agité entre 4 °C et 20 °C pendant 1,5 h puis 3 h à température ambiante. Après refroidissement à 0 °C, le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré (18,2 mL) . Le mélange est réchauffé à 20 °C et les phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 (3 x 100 mL), de l'eau ( 100 mL) puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé dans l'heptane (200 mL). Un solide de molécule 3 est obtenu.
Rendement : 36,6 g (95 %)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 15-1,41 (24H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,86-2,13 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,41-2,53 (1H) ; 3,39-3,52 (1H) ; 3,52-3,65 ( 1H) ; 4,37-4,44 (0,05H) ; 4,54-4,64 (0,95H) ; 7,83 ( 1H). Molécule 4 ; Produit obtenu par la réaction entre la Fmoc-His(CITrt)-OH et la résine 2- chlorotrityl chloride
[000701] Une solution de Fmoc-His(CITrt)-OH (7,35 g, 11,24 mmol) dans du DCM ( 150 mL) est ajoutée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (1 ,5 mmol/g, 15 g), préalablement lavée au DCM (2 x 150 mL), puis de la L/,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 9,8 mL, 56, 19 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, du méthanol ( 12 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 150 mL), de la N- méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), du DCM (2 x 150 mL) et du méthanol (3 x 150 mL) .
Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et un méla nge NMP/pipéridine 90 : 10
[000702] La molécule 4, préalablement lavée à la NMP ( 150 mL), est traitée avec un mélange NMP/pipéridine 90: 10 (165 mL) . Après 45 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 m L), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).
Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la molécule 3
[000703] À une solution de molécule 3 ( 11,91 g, 33,69 mmol) dans de la NMP ( 165 mL) est ajouté du l-[bis(dimethylamino)methylène]-lH-l ,2,3-triazolo[4,5- bjpyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 12,17 g, 32,01 mmol). Après 30 min d'agitation à température ambiante, cette solution est versée sur la molécule 5 et de la DIPEA (7,8 mL, 44,92 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL) .
Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et un mélange 1 % TFA/ DCM
[000704] La molécule 6, préalablement lavée au dichlorométhane ( 150 mL), est traitée avec un mélange 1 % TFA dans du DCM ( 150 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. La molécule 7 est obtenue sous forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante.
Rendement : 12,1 g (brut réactionnel)
LC/MS (ESI+) : 767,2 (calculé ([M+H]+) : 767,4) Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 7 et la molécule 2
[000705] À une solution de molécule 7 ( 11,24 mmol) dans du DCM (84 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA (5,7 mL, 32,84 mmol), du chlorhydrate de (3- diméthylaminopropyl)-/V'-éthyicarbodiimide (EDC, 2,31 g, 12,04 mmol) et du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 1 ,84 g, 12,04 mmol). Après 5 min, la molécule 2 (4,0 g, 13,13 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. De l'eau froide (50 mL) est ajoutée et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec du DCM (2 x 50 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % en KHSO4 (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCb (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 8 est obtenue sous forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 8,5 g (80 %)
RMN !H (CDCI3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,00- 1,49 (26H) ; 1,84-2,23 (5H) ; 2,37 ( 1H) ; 2,76 (1H) ; 3,07 (1H) ; 3,24-3,90 (6H) ; 4,30 ( 1H) ; 4,58 (1H) ; 6,57 (1H) ; 6,83 (1H) ; 7,01-7,13 (4H) ; 7, 18-7,46 ( 11H) ; 7,64 (2H) ; 7,81 (2H) ; 8,34 (1H).
LC/MS (ESI+) : 939,3 (calculé ([M + H]+) : 939,5)
Molécule Al
[000706] Une solution de molécule 8 (8,5 g, 9,05 mmol) et d'hydrazine monohydrate (1,32 mL, 27, 14 mmol) est agitée pendant une nuit à température ambiante dans du méthyl terf-butyl éther (MTBE, 85 mL). Le précipité est filtré et lavé avec du MTBE (55 mL) puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 5,5 g (75 %)
RMN (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,01-1,39 (28H) ; 1,92-2,37 (6H) ; 2,68-2,91 (3H) ; 3,01-3,27 (2H) ; 3,27-3,44 (1H) ; 3,44-3,61 ( 1H) ; 3,73-3,88 ( 1H) ; 4,40 (1H) ; 4,60 (1H) ; 6,60 (1 H) ; 6,85 ( 1H) ; 7,02-7,21 (5H) ; 7,29-7,44 ( 10H) ; 8,77 (1H).
LC/MS (ESI+) : 809,3 (calculé ([M + H]+) : 809,5)
Exemple A2 : molécule A2
Molécule 9 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide
[000707] La molécule 9 ([His(Trt)]3ProC16) est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide sur résine 2-chlorotrityle, en utilisant successivement les acides aminés Fmoc-protégés Fmoc-L-His(Trt)-OH et Fmoc- Pro-OH, puis l'acide palmitique (5 équivalents) et le diisopropylcarbodiimide (5 équivalents)/cyano(hydroxyimino)acétate d'éthyle (5 équivalents) comme agents de couplage. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange DCM/HFIP 80 : 20.
Molécule A2
[000708] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 9 et à l'éthylène diamine (20 équivalents), un solide blanc de molécule A2 est obtenu après précipitation et trituration dans le diéthyl éther, purification par HPLC préparative (colonne 08, gradient eau/acétonitrile) et lyophilisation.
Rendement : 0,3 g
LC/MS (ESI+) : 1533,8 (calculé ([M + H]+) : 1533,9)
Exemple A3 : molécule A3
La molécule A3 est obtenue par la méthode de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.
[000709] Une solution de 4,7, 10-trioxa-l,13-tridécanediamine (TOTA, 68 mL, 310 mmol) dans du DCM (140 mL) est versée sur de la résine 2-chlorotrityle (13,60 g, 1,14 mmol/g, 15,5 mmol) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 mL/g, 11 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM, du DMF, du DCM, de l'isopropanol et du DCM. Les acides aminés protégés /V-Fmoc-L-Histine(3-Bom) ( 10,03 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) et /V-Fmoc-L-proline (6,80 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) puis l'acide palmitique (5, 17 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [bis(diméthyla mi no) méthylène] -1 Fl- 1,2, 3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (2,6 équivalents) dans le DMF. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOFI 1 N (1 x 200 mL). Après séchage sur NazS04, la phase organique est filtrée, concentrée et séchée sous pression réduite. La molécule A4 est obtenue sous forme d'une huile jaune. Rendement : 10 g (79 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,41 (24H) ; 1,51-2,29 (14H) ; 2,29 (2H) ; 3,06-3,18 ( 1H) ; 3,18-3,33 (3H) ; 3,38-3,46 (3H ) ; 3,51-3,65 (11 H) ; 4,43-4,54 (3H)
; 4,61-4,68 ( 1 H) ; 5,34 (2H) ; 6,74-6,77 ( 1H) ; 6,86-6,95 (1H) ; 7,28-7,39 (6H) ; 7,45- 7,49 (1H).
LC/MS (ESI) : 813,6 ; (calculé ([M + H]+) : 813,6) .
Example A4 : molécule A4
Molécule 10 : produit obtenu par la méthode de synthèse peptidique en phase solide
[000710] Le greffage du premier acide aminé Na-Fmoc-L-Lysine(Boc) (19,26 g, 41 mmol) sur la résine 2-chlorotrityl (20 g, 1,37 mmol/g, 27,4 mmol) est effecuté dans le DCM (200 mL), en présence de DIPEA ( 11,9 mL, 69 mmol). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au m éthanol (0,8 mL/g, 16 mL) en fin de réaction. Les couplages successifs des acides aminés N-Fmoc-L-Histine(3-Bom) (20,45 g, 41 mmol), N-Fmoc-L-proline (13,87 g, 41 mmol) et de l'acide palmitique ( 10,54 g, 41 mmol), et les étapes de déprotection des groupements Fmoc sont réalisés selon un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A3. La molécule 10 est obtenue après clivage de la résine par une solution de HFIP à 20 % dans le DCM, concentration sous pression réduite, élimination du HFIP résiduel par co-évaporation au toluène et cristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 12,60 g (55 %)
RMN (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1,17-2,30 (47H) ; 2,93-3,12 (3H) ; 3,12-3,25 ( 1H) ; 3,41-3,51 ( 1H) ; 3,55-3,66 (1H) ; 4,22-4,40 ( 1 H) ; 4,40-4,51 ( 1H) ; 4,55-4,76 (3H) ; 4,76-5,11 ( 1H) ; 5,35-5,55 (2H) ; 6,56-6,81 (1H) ; 6,93 (1H) ; 7,24-7,55 (6H) ; 7,86- 7,97 (1H) ; 8,91 (1H).
LC/MS (ESI) : 839,5 ; (calculé ([M+H]+) : 839,6).
Molécule A4
[000711] La molécule 10 ( 12,60 g, 15,02 mmol) est solubilisée à chaud dans le DCM ( 135 mL), puis une solution de HCl 4 M dans le dioxane (19 mL, 5 équivalents) est ajoutée en 5 minutes à température ambiante. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, co-évaporé au diisopropylether (IPE) puis solubilisé dans l'eau ( 115 mL). Le pH de la solution est ajusté à 7 avec une solution aqueuse de NaOH 1 M (28,5 mL), puis de l'eau ( 100 mL) est ajoutée et le produit est récupéré par filtration sur fritté, lavé par de l 'eau (2 x 50 mL) et séché sous pression réduite à 30°C pendant 48 h. Un solide blanc de la molécule A4 est obtenu. Rendement : 9,81 g (88 %)
RMN *H (DzO, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,09-1,55 (28H) ; 1,63-2,33 (10H) ; 3,00 (2H) ; 3, 17- 3,65 (4H) ; 4,26 ( 1H) ; 4,34-4,44 (1 H) ; 4,54-4,80 (3H) ; 5,65-5,94 (2H) ; 7,06-7,53 (6H) ; 8,86-9,01 ( 1 H).
LC/MS (ESI) : 739,5 ; (calculé ([M + H]+) : 739,5).
Partie A' - Précurseurs des composés hydrophobes Hyd
Figure imgf000096_0001
[000712] Le clivage des groupements BOM et trityl présents sur les molécules Al à A4 est réalisé soit par hydrogénation en présence de Pd/AI203 ou par ajout d'une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique. Ces étapes de déprotection sont notamment décrites dans les synthèses des co-polyaminoacides B1 et B2. Partie B - Synthèse dus co-polvammoacides hydrophobes
Figure imgf000097_0001
Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al dont l'histidine est déprotégée et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3850 g/mol
Co-polvaminoacide Bl- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al .
[000713] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (39 g, 148,1 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (80 mL) . Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (5,45 g, 6,73 mmol) dans le DMF ( 10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans de TIRE ( 1350 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un poly-L- benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al.
Co-polyaminoacide B1
[000714] À une solution de co-polyaminoacide Bl- 1 (36 g) dans du N,N- diméthylacétamide (DMAc, 360 mL) est ajouté du Pd/AkC (7,2 g) sous atmosphère d'a rgon. Le mélange est placé sous pression d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur verre fritté puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2160 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc sur une période de 45 min et sous agitation . Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 180 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide (21,2 g) est suspendu dans du TFA ( 130 mL) et le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de IPE/eau sous agitation (280 mL). Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de l'IPE (2 x 110 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (500 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 26,0 mg/g DP (estimé par RMN *H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4119 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : n = 3850 g/mol
Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 dont les histidines sont déprotégées et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3250 g/mol
Co-poivaminoacide B2- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A2.
[000715] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A2 (0,29 g, 0,19 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (1,095 g, 4,16 mmol), le co-polyaminoacide B2- 1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B2
[000716] Le co-polyaminoacide B2-1 (1,08 g) est dilué dans du TFA (3,8 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (2,7 mL, 15 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) d'IPE et d'eau sous agitation (60 mL). Après 2 h d 'agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de IΊRE (2 x 5 mL) puis avec de l'eau (2 x 5 mL) . Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (20 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 30 min. Après neutralisation à pH 7, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (10 mL). La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 8,8 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3940 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3250 g/mol Exemple B3 : Co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2650 g/mol
Co-polyaminoacide B3- 1 : poiy-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A3.
[000717] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A3 (5,0 g, 6, 15 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (35,61 g, 135,28 mmol), le co-polyaminoacide B3- 1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B3
[000718] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1, mais avec une étape supplémentaire de filtration charbon (filtres R53SLP, 3M) en présence d'éthanol (30 % w: w) avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B3 est obtenu.
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 3977 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2650 g/mol.
Exemple B4 : Co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A4 dont l'histidine est déprotégée et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1850 g/mol
Co-polyaminoacide B4- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A4.
[000719] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A4 (6,57 g, 8,63 mmol) en solution dans le chloroforme (80 mL) et au g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n hyd ri d e (50 g, 190 mmol) en solution dans le DMF (250 mL), avec une étape de distillation permettant d'éliminer le chloroforme et 50 % du DMF avant l'étape de précipitation, le co-polyaminoacide B4- 1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B4
[000720] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4- 1, le co-polyaminoacide B4 est obtenu .
Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RMN CH) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3774 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1850 g/mol . Partie C - Compositions selon l'invention
Exemple Cl : Solution d'insuline rapide (Humalog®) à 100 U/mL
[000721] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog® sont le méta-crésol (3,15 mg/mL), le glycérol ( 16 mg/mL), le phosphate de disodium (1,88 mg/mL), l'oxyde de zi nc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/mL), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau.
Exemple C2 : Solution d'insuline rapide lispro à 100-600 U/mL
[000722] Cette solution est une solution d'insuline préparée à partir de la poudre d'insuline lispro produite par la société Gan&Lee, qui est une insuline analogue rapide. Les excipients utilisés sont le méta-crésol, le glycérol, l'oxyde de zinc, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau . La concentration de zinc est de 300 mM pour 100 UI/mL d'insuline. La concentration de méta-crésol est de 35 mM et celle de glycérol est de 184 mM.
Exemple £3 : Solution d'insuline analogue basale (Lantus®) à 100 U/mL
[000723] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glargine commercialisée par la société SANOFI sous le nom de Lantus®. Ce produit est une insuline analogue basale. Les excipients de Lantus® sont le chlorure de zinc (460 mM), le méta-crésol (2,7 mg/mL), le glycérol (85%) (20 mg/mL), le Tween 20 ( 16 pM), l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau.
Exemple C4 : Solution d'insuline glargine à 100-400 U /mL.
[000724] Cette solution est une solution d'insuline glargine préparée à partir de poudre d'insuline glargine produite par la société Gan&Lee. Ce produit est une insuline analogue basale. Les excipients utilisés sont le chlorure de zinc, le méta-crésol, le glycérol, l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 4) et de l'eau. La concentration de zinc est de 460 pM pour 100 UI/mL d'insuline. La concentration des autres excipients va rie en fonction de celle de l'insuline glargine afin d'obtenir les concentrations souhaitées dans les formulations finales. Détermination des ratios mininimum pour solubiliser l'insuline glargine
Protocole pour la détermination de la concentration minimale pour solubiliser l'insuline glargine à 50 U/mL à pH 7,1.
[000725] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7,2 ± 0,3 sont ajoutées des solutions concentrées de chlorure de zinc, chlorure de sodium, m-crésol et glycérine. 0,5 mL d'une solution d'insuline glargine à une concentration de 100 U/mL, préparée selon l'exemple C3 ou C4, est ajouté à un volume de 0,5 mL de la solution de co- polyaminoacide et d'excipients pour obtenir une composition co-polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL. La quantité d'excipients ajoutée est choisie de manière à obtenir une concentration de chlorure de zinc de 0,23-1 mM, de chlorure de sodium de 0-10 mM, de m-crésol de 35 mM et de glycérine de 184 mM dans la composition co- polyaminoacide / insuline glargine 50 U/mL. La concentration en co-polyaminoacide varie d'une préparation à l'autre : des solutions ayant des concentrations en co- polyaminoacide variant au plus de 0,25 mg/ml sont préparées de cette manière.
[000726] Suite à l'ajout de la solution de glargine un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7, 1 par ajout de NaOH concentré et la solution est placée dans une étuve à 40 °C pendant 1 nuit. Après la nuit à 40 °C les échantillons sont inspectés visuellement et soumis à une mesure de diffusion statique de la lumière à un angle de 173° à l'aide d'un zetasizer (Malvern) . La concentration minimale de co-polyaminoacide permettant de solubiliser l'insuline glargine est définie comme la concentration la plus basse pour laquelle le mélange co-polyaminoacide / insuline glargine à pH 7,1 ± 0,1 est visuellement limpide, ne contient pas de particules visibles et présente une intensité diffusée inférieure à 2000 kcps/s.
Figure imgf000103_0001
Tableau 1 : Ratios minimums pour solubiliser l'insuline glargine.
L'ajout de ZnC et/ou NaCI seul ou en combinaison permet de réduire la concentration en co-polyaminoacide (mg/mL) au seuil de solubilisation de glargine.
Exemple CAI : Préparation d'une composition concentrée co- polyaminoacide/ insu line glargine à pH 7,2, suivant un procédé utilisant l'insuline glargine sous forme liquide (en solution) et un co-polyaminoacide sous forme liquide (en solution).
[000727] À une solution mère de co-polyaminoacide à pH 7,2 ± 0,3 est ajoutée une solution concentrée de chlorure de zinc. Au mélange sont ajoutées une solution concentrée de chlorure de sodium et une solution de glargine à 100-400 UI/mL contenant les excipients décrits dans l'exemple C4. La concentration des excipients dans la solution de glargine est ajustée de manière à obtenir une concentration de zinc égale à Czinc= 1 ,89-2,38 mM, en méta-crésol de 35 mM et en glycérine de 184 mM dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine. La concentration de chlorure de sodium dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine est comprise entre 5 mM et 20 mM . Suite à l'ajout de la solution de glargine, un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée et la solution est placée dans une étuve à 40 °C pendant 2 h jusqu'à solubilisation complète et obtention d'une solution visuellement limpide. Enfin, un volume de solution concentrée de Tween 20 est ajouté pour obtenir une concentration finale de 52 pM.
[000728] Selon le procédé de préparation CAI, des compositions co- polyaminoacide/insuline glargine ont été préparées par exemple avec une concentrations en insuline glargine de 200 U/mL.
Exemple CA2 : Préparation de compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL à pH 7,2 ± 0,1.
[000729] Des compositions co-polyaminoacide/insuline glargine 200 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans CAI de manière à obtenir une concentration en insuline glargine C Insuline glargine— 200 U/mL et une concentration en co-polyaminoacide
Cco-polyaminoacide (mg/mL).
[000730] Ces compositions sont présentées dans le Tableau 2.
Figure imgf000104_0001
Tableau 2 : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) en présence de différents co- polyaminoacides. Procédé de préparation CB1 : Préparation d'une composition co- polyaminoacide insuline glargine/insuline lispro à pH 7,2
[000731] À un volume de la composition concentrée co-polyaminoacide/insuline glargine à pH 7,2 décrite dans l'exemple CAI est ajoutée un volume d'une solution lispro décrite dans l'exemple Cl ou C2, pour obtenir les concentrations d'insuline glargine et lispro souhaitées dans la composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro. Un volume de solution de Tween 20 est aussi ajouté pour obtenir une concentration finale de 52 mM. Si nécessaire, le pH est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de solutions concentrées d'hydroxyde de sodium et acide chloridrique. La solution résultante est visuellement limpide. La concentration de zinc dans la composition co- polyaminoacide/insuline glargine/insuline lispro est de 1,12-2,58 mM, en chlorure de sodium de 5-20 mM, en méta-crésol de 35 mM et celle de glycérine de 230 mM . Exemple CB1 : Préparation de compositions co-polyaminoacide Bl/insuline glargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL à pH 7,2
[000732] Des compositions co-polyaminoacide Bl/insuline glargine 200 U/mL/insuline lispro 66 U/mL sont préparées selon le procédé décrit dans CB1 de manière à obtenir une concentration en insuline glargine Cmsuiine glargine = 200 U/mL, une concentration en insuline lispro Cinsuline lispro — 66 U/ L et une concentration en co-polya inoacide Cco- polyaminoacide (mg/mL).
[000733] Ces compositions sont présentées dans le Tableau 3.
Figure imgf000105_0001
Tableau 3 : Compositions d'insuline glargine (200 U/mL) et d'insuline lispro (66 U/mL) en présence de co-polyaminoacide Bl .
[000734] Une composition comprenant de l'insuline glargine 200 U et de l'insuline lispro 66 U en présence de 8 mg/mL de co-polyaminoacide Bl avec 0,93 mM de ZnCh et sans NaCI est trouble et donc instable. Les compositions selon l'invention CB1-1 à CB1-5 sont limpides.
Exemple CB2 : Préparation de compositions co-polyaminoacide Bl/insuline glargine 150 U/mL/insuline lispro 50 U/mL à pH 7,2
[000735] À une solution mère de co-polyaminoacide Bl à pH 7,2 ± 0,3 est ajoutée une solution concentrée de chlorure de sodium. Au mélange sont ajoutés une solution concentrée de chlorure de zinc puis une solution de glargine à 241 Ul/kg contentant les excipients décrits dans l'exemple C4, de manière à obtenir une composition co polyaminoacide Bl/insuline glargine concentrée à 170 IU/kg contenant 36 mmol/kg de m-cresol, 1,35 mmol/kg de zinc, 5,7 mmol/kg de NaCI et 237 mmol/kg de glycérine.
[000736] Suite à l'ajout de la solution de glargine, un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,5 ± 0, 1 par ajout d'hydroxyde de sodium concentré et la solution est placée dans un bain-marie à 40 °C pendant 1 h jusqu'à solubilisation complète et obtention d'une solution visuellement limpide.
[000737] A la solution co-polyaminoacide Bl/insuline glargine concentrée est ajoutée une solution concentrée d'insuline Iispro à 600 IU/mL contenant les excipients décrits dans l'exemple C2 de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 et la solution est filtrée (0,22 pm).
[000738] Ces compositions sont présentées dans le tableau 3a :
Figure imgf000106_0001
Tableau 3a : Compositions d'insuline glargine ( 150 U/niL) et d'insuline iispro
Figure imgf000106_0002
Exemple CB3 : Préparation de compositions co-polyaminoacide Bl/insuline glargine 75 U/mL/insuline Iispro 25 U/mL à pH 7,2
[000739] À une solution mère de co-polyaminoacide Bl à pH 7,2 ± 0,3 est ajoutée une solution concentrée dechlorure de sodium. Au mélange sont ajoutés une solution concentrée de chlorure de zinc puis une solution de glargine à 185 UI/kg contentant les excipients décrits dans l'exemple C4, de manière à obtenir une composition co- polyaminoacide Bl/ insuline glargine concentrée à 85 IU/g contenant 37 mmol/kg de m-cresol , 0,7 mmol/kg de zinc, 11 ,8 mmol de chlorure de zinc et 257 mmol/kg de glycérine. [000740] Suite à l'ajout de la solution de glargine, un trouble apparaît. Le pH est ajusté à pH 7,5 ± 0,1 par ajoutd'hydroxyde de sodium concentré et la solution est placée dans un bain-marie à 40 °C pendant 3 h jusqu'à solubilisation complète et obtention d'une solution visuellement limpide.
[000741] A la solution co-polyaminoacide Bl/insuline glargine concentrée est ajoutée une solution concentrée d'insuline lispro à 600 IU/mL contenant les excipients décrits dans l'exemple C2 de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 et la solution est filtrée (0,22 pm).
[000742] Ces compositions sont présentées dans le tableau 3b :
Figure imgf000107_0001
Tableau 3b : Compositions d'insuline glargine ( 75 U /mL) et d'insuline lispro (25 U/ mL) en présence de co-polyaminoacide Bl.
Partie D - Résultats
Mise en évidence de la stabilité physique des compositions selon l'invention
Exemple DI : Stabilité accélérée à 25 °C en dynamique.
[000743] 3 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition co-polyaminoacide/ insuline glargine ou co-polyaminoacide/ insuline glargine/insuline prandiale sont placés verticalement sur un agitateur orbital . L'agitateur est placé dans une étuve à 25 °C et les vials sont soumis à une agitation de 250 rpm. Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne/hebdomadaire afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de jours de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins 2 vials présentent des particules visibles ou sont turbides.
[000744] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans le tableau suivant :
Figure imgf000108_0001
Tableau 4 : Résultats de stabilité accélérée en dynamique à 25 °C des compositions CB1-1 à CB1-4.
[000745] Les compositions décrites selon l'invention permettent d'obtenir une bonne stabilité dynamique.
Exemple D2 : Stabilité accélérée à 30 °C en statique
[000746] 5 vials de 3 mL remplis avec 1 mL de composition sont placés verticalement dans une étuve maintenue à 30 °C. Les vials sont inspectés visuellement de manière quotidienne afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacoppée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaines de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins la moitié des vials présentent des particules visibles ou sont turbides.
[000747] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790>).
[000748] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans le tableau ci-après.
Figure imgf000109_0001
Tableau 5 : Résultats de stabilité accélérée en dynamique à 30 °C des compositions
CB1-1 à CB1-5. [000749] Les compositions décrites selon l'invention permettent d'obtenir une bonne stabilité statique à 30 °C.
Exemple D3 : Stabilité en cartouches [000750] Les compositions ont été filtrées (0,22 pm) avant d'être introduites dans des cartouches en verre d'unecontenance de 3 mL produites par la société OMPI.
[000751] Pour chaque composition étudiée, au moins 3 cartouches ont été remplies avec 1 mL de solution, puis placées à 4 °C et 30 °C en statique. [000752] Les cartouches sont inspectées visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacoppée Européenne (EP 2.9.20) : les cartouches sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaines de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle au moins la moitié des cartouches présentent des particules visibles ou sont turbides.
[000753] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790>).
[000754] Les résultats de stabilité accélérée (obtenus avec différentes compositions) sont présentés dans le tableau ci-après.
Figure imgf000110_0001
Tableau 6 : Résultats de stabilité en cartouche à 4 °C et 30 °C des compositions CB2-1 et CB3-1. [000755] Les compositions décrites selon l'invention permettent d'obtenir une bonne stabilité en cartouche à 4 et 30 °C.

Claims

Revendications
1. Composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5, au moins une espèce ionique et
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i’]t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole
Im de formule III :
Figure imgf000111_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II, Formule IG, ou
Figure imgf000111_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000111_0003
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
G, I" et ", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
2. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
3. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les cations au moins divalents.
6. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents.
7. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine ou une insuline glargine biosimilaire.
8. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications 2 à 7 caractérisée en ce que l'insuline prandiale est de l'insuline humaine ou une insuline humaine recombinante.
9. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications 2 à 8 caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®) .
10. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications 3 à 9 caractérisée en ce que l'hormones gastro-intestinale est choisie parmi les analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZEIMECA) , le liraglutide ou Victoza® (IMOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SAIMOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables
11. Composition stable selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :
Figure imgf000114_0001
Formule Ilia
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que Se précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi pa rmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000115_0001
Formule XXX dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :
Figure imgf000116_0001
Formule XXXe
dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m <
250,
et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.
15. Composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :
Figure imgf000116_0002
Formule XXXf dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m <
250.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysine de formule XXXX suivante :
Figure imgf000117_0001
dans laquelle, - Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyéthylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyéthylèneglycol de formule XXXXX suivante
Figure imgf000118_0001
dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,
- et au moins un parmi Ri ou R est un radical hydrophobe -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.
18. Précuseur Hy' du radical hydrophobe -hy de formule G telle que définie ci-dessous ;
H-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule G dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000119_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule IG, ou
Figure imgf000119_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000119_0003
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i ' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB : o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x£25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
- Im est un radical imidazolyl,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
19. Utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
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