WO2020025825A1 - Solution injectable a ph 7 comprenant du glucagon humain, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes - Google Patents

Solution injectable a ph 7 comprenant du glucagon humain, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes Download PDF

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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the present invention relates to amphiphilic compounds carrying hydrophobic radicals intended for therapeutic and / or prophylactic use, in particular in a formulation of glucagon for the treatment of diabetes or for the emergency treatment of severe hypoglycaemia.
  • Human glucagon is a short-acting hyperglycemic hormone which increases blood sugar, thereby correcting a hypoglycemic level which may result from an excess of insulin. It allows the release of glucose by stimulation of hepatic glycogenolysis, and has antagonistic properties of insulin (hypoglycemic). Human glucagon is normally secreted by alpha cells from the islets of Langerhans in the pancreas when hypoglycemia is detected.
  • Human glucagon is used for therapeutic purposes, such as the emergency treatment of severe hypoglycaemia, also called “rescue”, but also in a diagnostic context when carrying out medical examinations, for example to inhibit the gastrointestinal motility.
  • Other applications are also envisaged for human glucagon, in particular its use in a system of bi-hormonal regulation of the glycemia also called artificial pancreas and in the congenital hyperinsulinism which is a rare disease characterized by very high levels of insulin.
  • human glucagon has been limited because of some of its unfavorable properties for developing a stable pharmaceutical product for therapeutic purposes.
  • human glucagon has very low solubility at physiological pH, high physical instability, because of its propensity to form fibrils over a wide range of pH. It is for this reason that the only commercial products based on human glucagon (Glucagen ® , IMOVO NORDISK and Glucagon for injection, ELI LILLY) are lyophilized forms to be reconstituted extemporaneously.
  • human glucagon In addition to its physical instability, human glucagon undergoes various types of chemical degradation. In aqueous solution, it degrades quickly to form several degradation products. At least 16 degradation products of human glucagon have been identified by Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). The chemical degradation of this human glucagon is therefore rapid and complex.
  • the formulation to be reconstituted is also not ideal, since it involves long preparation and complicated, for example the GlucaGen ® leaflet describes a 5-step process for injecting the recommended dose.
  • the GlucaGen ® leaflet describes a 5-step process for injecting the recommended dose.
  • a study by the company LOCEMIA shows that very few people (around 10% of the participants) having to perform the reconstitution in an emergency were able to deliver the adequate dose.
  • the acid pH of human glucagon solutions can cause pain when injected into the patient.
  • the present invention aims to provide new amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone comprising one or more hydrophobic grafts, said grafts comprising one or more imidazole radicals. These compounds make it possible to have a “modular” association with glucagon and also to obtain compositions comprising human glucagon which are stable.
  • modular association is meant that the association of said HB amphiphilic compound with glucagon may be more or less strong depending on the environment of said amphiphilic compound.
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • the invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • At least one ionic species in particular an at least divalent cation salt
  • the invention relates to a stable composition as defined above ca characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • a, b and y are the same or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6, r and r' are integers equal 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l 1 £ x £ 25;
  • G, I "and Y", identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms;
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more acid function (s) free carboxylic, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms oxygen, said free carboxylic acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II "III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l £ x ⁇ 25;
  • G, I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic backbone HB then they are identical or different.
  • the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II "III and IV) between them by amide functions;
  • a, b and y are the same or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and - if r is equal to 1, 2 or 3 then the hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll £ x £ 25;
  • G, I "and Y", identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s), said free carboxylic acid functions being in the form of selected alkali cation salts in the group consisting of Na + and K + , and when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic skeleton HB then they are identical or different.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • At least one ionic species in particular an at least divalent cation salt
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone H B, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • At least one ionic species in particular an at least divalent cation salt.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and at least one ionic species.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I, and
  • At least one ionic species in particular an at least divalent cation salt
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 50 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 40 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 40 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II.
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II and the second GpR is chosen from the GpRs of formula II ".
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II ".
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II "and the second GpR is chosen from the GpRs of formula II.
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • GpR is a radical of formula IG.
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • GpR, GpC, Gpl, R and i have the definitions given above.
  • GpR, GpC, Gpl and r have the definitions given above.
  • i 1.
  • i 2.
  • i 3.
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Ilia formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illb formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of formulas IIIc:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illd formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Ille formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illf formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illg formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illh formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illi formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the precursor of the radical of formula III is chosen from l histidine and its isomers whose CAS are (L): 71-00-1, (D): 351-50-8, (racemic): 4998-57-6) 2-amino-4- (1H-imidazol -5- yl) butanoic acid and its isomers whose CAS are (racemic): 5817-77-6, (S): 58- 501-47-6, (R) 58501-48-7, -2-amino -5- (1H-imidazol-5-yl) pentanoic acid and its isomers whose CAS are (racemic): 916050-51-6, (S): 250578-07-5), 2- amino-6- (1H-imidazol-5-yl) hexanoic acid and its isomers including
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II ".
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula P "in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent alkyl radical comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an unsubstituted linear ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, II 'or II "in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, I or II ", in which R is a radical polyether chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical chosen from the group consisting by the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula I in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula I in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, in which R is an alkyl radical comprising 5 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical of formula Z whose precursor is lysine.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG, in which R is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z 'below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical of formula Z 'whose precursor is glutamic acid.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG, in which R is an alkyl radical comprising 2 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z "below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical of formula Z "whose precursor is aspartic acid.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 5 carbon atoms represented by - (CH2) 4-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by - (CH 2 ) 2 -CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 2 carbon atoms represented by -CH2-CH (COOH).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVe, IVf or IVg below represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical is of formula IVe.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals of formulas x formulas
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which -Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below: In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 13 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which a GpR is a radical of formula II, R is a radical of formula Z, Gpl is a radical of formula Ma and GpC is a radical of formula IVh.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which a GpR is a radical of formula II, R is a radical of formula Z, Gpl is a radical of formula Ma and GpC is a radical of formula IVh.
  • GpRi is a radical of formula II
  • Ri is a alkyl radical comprising 2 to 12 carbon atoms
  • GpR2 and GpR3 identical or different are radicals of formula IG
  • R2 and R3 identical or different are radicals chosen from the formulas Z '
  • GpRi is a radical of formula II and Ri is a alkyl radical comprising 2 to 12 carbon atoms
  • GpR ⁇ and optionally GpR3 are radicals of formula IG
  • R is a radical chosen from formulas Z ′ and Z ′′
  • i 1 or 2
  • identical Gpli and Gph are radicals
  • the composition is characterized in that the precursor of the hydrophilic skeleton HB carrying at least one hydrophobic radical is a polymer whose repeating units are chosen from the group of lysine, the acid glutamic, aspartic acid, and ethers, including ethylene glycol and propylene glycol.
  • the polyethers have two ends.
  • the ends of the polyethers are two amines, two acids or an amine and an acid.
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic backbone HB is a co-polyamino acid chosen from the polyglutamates below designated by PLG.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a PLG co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals, said hydrophilic skeleton is chosen by i the co-polyamino acids of formula XXX below :
  • - D independently represents either a -CFh- group (aspartic unit) or a -CH2-CH2- group (glutamic unit),
  • - Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group at C2 to Cio, a branched acyl group at Ca to Cio, a benzyl, a unit " amino acid "terminal and a pyroglutamate,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • said copolyamino acid comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
  • - X represents a cationic entity chosen from the group comprising alkaline cations
  • - n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n + m ⁇ 250 and
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri is a radical hydrophobic -Hy and R2 is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which R2 is a radical hydrophobic -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri and R2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen among the co-polyamino acids of formula XXXf in which R 1 is a hydrophobic radical -Hy and R 2 is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which R 2 is a hydrophobic radical -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri and R 2 are not hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri and R 2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
  • Ra and R 'a are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear C2 to Cio acyl group, a branched C3 to Cio acyl group, a benzyl , a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy
  • Q being a spacer linking at least two chains of glutamic or aspartic units
  • n + m has the same definition as given above.
  • the radical or spacer Q [- *] i ⁇ is represented by a radical of formula QII:
  • radicals Q ' being identical or different and chosen from the group consisting of the radicals of formulas QUI to QVI' below, to form Q [- *] k:
  • At least one of u "i or u" 2 is different from 0.
  • u'i and u'2 are the same or different and,
  • k is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • k 2.
  • F c , Fc 'and F C " are 2 -NH- and 1 -CO- then at least one of the indices of - (CH2) - carrying a nitrogen is different from 0.
  • F c , F C 'and F C " are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions.
  • Fd and Fd ⁇ are -NH-, wi and w'i> 2 and / or w 2 and w ' 2 > 2.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • the precursor of the radical of formula QUI is a diamine chosen from the group consisting of ethylenediamine, butylenediamine, rhexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5-diaminopentane.
  • tq 2 and the precursor of the radical of formula QUI is ethylenediamine.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula QUI is butylenediamine.
  • tq 6 and the precursor of the radical of formula QUI is hexylenediamine.
  • tq 3 and the precursor of the radical of formula QIII is 1,3-diaminopropane.
  • t q 5 and the precursor of the radical of formula QUI is 1,5-diaminopentane.
  • the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid.
  • the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid chosen from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
  • t q 2 and and the precursor of the radical of formula QUI is beta-alanine.
  • the precursor of the radical of formula QUI is a diacid.
  • the precursor of the radical of formula QUI is a diacid chosen from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
  • t q 2 and and the precursor of the radical of formula QUI is succinic acid.
  • WHO glutaric acid.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula QUI is adipic acid.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula QIV, QIV formula whose precursor is a diamine.
  • the precursor of the radical of formula QIV is a diamine chosen from the group consisting of diethylene glycol diamine, triethylene glycol diamine, 4,9-dioxa-1,12-dodecanediamine and l-amino -4,7,10- trioxa-13-tridecanamine.
  • the precursor of the radical of formula QIV is triethylene glycol diamine.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula QV, QV formula
  • the precursor of the radical of formula QV is an amino acid chosen from the group consisting of lysine, ornithine, 2,3-diaminopropionic acid.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
  • the precursor of the radical of formula QV is a triacid chosen from the group consisting of tricarballylic acid.
  • At least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
  • the precursor of which is chosen from the group consisting of triamines.
  • the precursor of the radical of formula QV is a triamine chosen from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine).
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is a triamine chosen from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethyiene) triamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is spermidine.
  • w " ⁇ 0 and the precursor of the radical of formula QVI is norspermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is diethylenetriamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is bis (hexamethyiene) triamine.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine chosen from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • ⁇ N "I 1 and the precursor of the radical of formula QVI is spermine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI is triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] has 4 reactive functions, chosen from the group of amine functions and carboxylic acid functions.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetetraic acid .
  • At least one of the Q ' is a radical of formula QVI'
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermidine.
  • w " ⁇ 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is norspermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is diethylenetriamine.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula QVI'
  • Formula QVI ' whose precursor is a tetramine.
  • ⁇ 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is a tetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is triethylenetetramine.
  • all the F x are linked to the PLG or to other F x or Fy.
  • one or more Fx are free, that is to say are not linked to the PLG, or to another F x , or to an F y .
  • an F x is free, that is to say is not linked to the PLG, nor to another F x , nor to an F y .
  • the (s) F x of -CO- type is free, it is in the form of the carboxylic acid salt.
  • the free F x -CO- type is carried by a radical Q ′ of Formula QV.
  • the ( x ) F x -NH- type is free, it is in the form of amine or ammonium.
  • the PLGs are linked to F x with F x - -NH- or to F y by at least one carbonyl function which is not in the C terminal position of the PLG.
  • the PLGs are linked to F x with F x - F y by the carbonyl function in the C terminal position of the PLG.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a is a hydrophobic radical -Hy and R ' a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R ' a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the chains of the co-polyamino acid carrying a radical -Hy,
  • n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
  • Rb and R 'b are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • n + m the same definition as given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a radical hydrophobic -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'below:
  • Rb and R'b are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the chains of the co-polyamino acid carrying a radical -Hy
  • P2 + it ⁇ 2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains not carrying a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acids comprises aspartate units, then the co-polyamino acids may also comprise monomeric units of formula VIII
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa 'or XXXb' in which group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa ', XXXb' in which group D is a group -CH 2 - (aspartic unit).
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polylysine carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXX below:
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of a -H or a terminal "amino acid" unit,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an -OH, an amine group or a terminal "amino acid" unit,
  • said polylysine comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
  • n> 1 - n + m represents the degree of polymerization DP of the polylysine, that is to say the average number of monomeric units per polylysine chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250 and
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polylysine carrying at least one hydrophobic radical and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXXa below
  • Ri, R, Hy, m and n have the meanings given above.
  • m 0 and Ri and / or R is a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXa below
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic Hy radicals, or a radical chosen from the group consisting of -H or -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH or -H,
  • Ri or R2 is a hydrophobic radical -Hy
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per polyalkylene glycol chain and 5 ⁇ n + m £ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXb below
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical -H,
  • Ri or R2 is a hydrophobic radical -Hy?
  • 1 ⁇ pn' ⁇ 5 - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXc below
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or an -OH radical,
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • the precursors of the polyalkylene glycols of formula XXXXa, XXXXXb or XXXXXc are chosen from the polyalkylene glycols of formulas XXXXX'a, XXXXX'b or XXXXX'c below represented:
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 40.
  • the invention also relates to said amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • Amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone carrying hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C and at a concentration of less than 100 mg / ml.
  • the i nvention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula I.
  • the invention also relates to said amphiphilic compounds comprising a hydrophilic skeleton HB carrying hydrophobic radicals of formula I.
  • the invention also relates to amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic -Hy radical of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • - GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II "III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and y are identical or different integers equal to 0 or 1
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1; d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers i n less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • - C x is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll ⁇ x ⁇ 25;
  • G, I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more acid function (s) free carboxylic, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention also relates to the precusers Hy 'of hydrophobic radicals -Hy of formula G as defined below:
  • - Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV: Formula IV;
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II "III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1
  • - b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1;
  • - d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • - e is an integer equal to 0 or 1;
  • - i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • - t is an integer equal to 0 or 1;
  • - B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an ether radical or unsubstituted polyether comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • - Cx is a linear or branched monovalent alkyi radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l £ x ⁇ 25;
  • I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • - I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms
  • - R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more function (s) free carboxylic acid, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 atoms oxygen, said free carboxylic acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention also relates to the use of ionic species to improve the physico-chemical stability of the compositions.
  • the invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • soluble is intended to make it possible to prepare a solution in distilled water at 25 ° C. at a concentration of less than 100 mg / ml which is clear and devoid of particles.
  • solution means a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure in accordance with European pharmacopoeias 8.0, in point 2.9.20, and American.
  • compositions which, after a certain period of storage at a certain temperature, satisfy the criteria of visual inspection described in the European, American and international, that is to say compositions which are clear and which do not contain visible particles, but also colorless.
  • compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, have a minimum recovery of the active ingredients and comply with the specifications applicable to pharmaceutical products.
  • aqueous injectable solution means water-based solutions which meet the conditions of the European and American pharmacopoeias, and which are sufficiently liquid to be injected.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units means non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C terminal part to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine at the other end of the chain.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a statistical or block co-polyamino acid.
  • the co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of amino acid units, such as glutamic and / or aspartic units or lysine and / or ornithine.
  • hydrophilic skeleton is understood to mean a compound whose precursor (before grafting of the hydrophobic radical -Hy) has a LogP of less than 2 at pH 7.0.
  • the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 1 at pH 7.0.
  • the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 0 at pH 7.0.
  • LogP or Log Kow or partition coefficient is a measure of the distribution of a compound in a mixture of immiscible solvent n-octanol / water.
  • LogP can be measured using the shake flask or shake flask method, or when this is not possible using the HPLC method (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol / water: HPLC method and 107, 07.27.95, Partition coefficient (n-octanol / water): Shake Flask Method).
  • Said LogP of a compound being defined by the following equation:
  • Coct is the concentration of said compound in n-octanol and Ceau is the concentration of said compound in water.
  • Ceau is the concentration of said compound in water.
  • * indicate the sites of attachment of the various elements represented.
  • the -Hy radicals are each independently identical or different from one monomer unit to another.
  • radicals - GpR, Gpl, GpC, and D are each independently the same or different
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.15 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0 1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.02 and 0 08. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.3 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.015 and 0.2 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.1 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.04 and 0.15. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.05.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring-opening polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of / V-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derived from N-carboxyanhydride of aspartic acid as described in the article Deming, TJ, Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1--18.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid chosen from the group consisting by N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate (GluOMe-NCA), N-carboxyanhydride poly-benzyl glutamate (GluOBzl-NCA) and N-carboxyanhydride poly t-butyl glutamate (GluOtBu-NCA).
  • GluOMe-NCA N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate
  • GluOBzl-NCA N-carboxyanhydride poly-benzyl glutamate
  • GluOtBu-NCA N-carboxyanhydride poly t-butyl glutamate
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-methyl glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as an initiator an organometallic complex of a transition metal as described in the publication Deming, TJ., Nature 1997, 390, 386-389.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 and the references cited by this patent.
  • the initiator can be a polyamine in order to obtain polyamino acid comprising several PLGs.
  • Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator hexamethyldisilazane as described in the publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 or a silylated amine as described in the publication Lu H.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562- 12563.
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions can consist of a hydrolysis in an acid medium or a hydrolysis in a basic medium or be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acid medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from the group consisting of the polyglutamate sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using methods of amide bond formation well known to those of skill in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the methods of amide bond formation used for peptide synthesis.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described in patent FR 2,840,614.
  • the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy can be in protected form before grafting on P LG via an acid protecting group, this protection is carried out for example by esterification using methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-Butanol.
  • the functions are unprotected, i.e. a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + '
  • the one or more amine functions can be in protected form before grafting on P LG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by acid or basic hydrolysis under heat via the phenylmethoxycarbonyl group or the 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the function (s) amine is (are) free (s).
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 30 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 10 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 2.5 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 1 mg / ml.
  • the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 0.5 mg / ml.
  • the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on gl ucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical is between 1.5 and 25.
  • the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical is between 2 and 20.
  • the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical is between 2.5 and 15. In one embodiment, the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical, is between 2 and 10.
  • the mass ratio by weight of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical is between 2 and 7.
  • Human glucagon is used in dosages which vary according to the applications.
  • the recommended dosage is 1 mg intramuscularly or intravenously (0.5 g if the body mass is less than 25 kg). This administration is carried out with a solution of human glucagon at the concentration of 1 mg / ml.
  • the daily dose envisaged is approximately 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the solutions can comprise from 0.5 mg / ml to 3 mg / ml of human glucagon.
  • the daily dose envisaged is approximately 0.5 mg
  • the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
  • the concentration of human glucagon is between 0.25 and 5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.5 and 4 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 3 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2.5 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2 mg / ml.
  • the concentration of human glucagon is between 1 and 2 mg / ml.
  • the [hydrophobic radical] / [human glucagon] molar ratio is less than 20.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 15. [000413] In one embodiment, the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 10.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 5.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 2.5.
  • the molar ratio [hydrophobic radical] / [human glucagon] is less than 1.5.
  • Human glucagon is a highly conserved polypeptide comprising a single chain of 29 amino acid residues having the following sequence H- His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser- Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn- Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
  • Human glucagon is available from many sources. For example, it may be human glucagon produced by Bachem via peptide synthesis, in particular under the reference 407473.
  • the pharmaceutical composition also comprises at least one absorption promoter chosen from absorption promoters, diffusion promoters or vasodilating agents, alone or as a mixture.
  • Absorption promoters include, but are not limited to, surfactants, for example, bile salts, salts of fatty acids or phospholi pides; nicotinic agents, such as nicotinamides, nicotinic acids, niacin, niacinamide, vitamin B3 and their salts; pancreatic trypsin inhibitors; magnesium salts; polyunsaturated fatty acids; didecanoyl phosphatidylcholine; aminopolycarboxylates; tolmetin; sodium caprate; salicylic acid; oleic acid; linoleic acid; eicosapentaenoic acid (EPA); docosahexaenoic acid (DHA); benzylic acid; nitrogen monoxide donors, for example 3- (2-Hydroxy-1- (1-methylethyl) -2-nitrosohydrazino) -l-propanamine, N-ethyl-2- (1-e
  • the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator.
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one vasodilator causing hyperpolarization by blocking the calcium ion channels.
  • the vasodilator causing hyperpolarization by blocking calcium ion channels is adenosine, a hyperpolarizing agent derived from the endothelium, a phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor, a potassium channel opening agent or any combination of these agents.
  • the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator agent mediated by AM Pc.
  • the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator agent mediated by cGMP.
  • the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator chosen from the group comprising vasodilators which act by causing hyperpolarization by blocking calcium ion channels, vasodilator agents mediated by cAMP, and cGMP mediated vasodilators.
  • the at least one vasodilator is chosen from the group comprising, nitrogen monoxide donors, for example, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrate, erythrityl, tetra nitrate, and nitroprusside); prostacyclin and its analogs, for example sodium epoprostenol, iloprost, epoprostenol, treprostinil or selexipag; histamine, 2-methylhistamine, 4-methylhistamine; 2- (2-pyridyl) ethylamine, 2 2 thiazolyl) ethylamine; papaverine, papaverine hydrochloride; minoxidil; dipyridamole; hydralazine; adenosine, adenosine triphosphate; uridine trisphosphate; GPLC; L-carnitine; arginine; prostaglandin D2
  • compositions according to the invention comprise a mealtime insulin.
  • Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • mealtime insulin is meant a so-called rapid or “regular” insulin.
  • the so-called rapid meal insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” mealtime insulin is human insulin.
  • the mealtime insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the so-called very fast prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their action time.
  • the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ® ).
  • the meal insulin is insulin lispro.
  • the meal insulin is insulin glulisine.
  • the meal insulin is aspart insulin.
  • the compositions according to the invention comprise a gastrointestinal hormone.
  • gastrointestinal hormones means the hormones chosen from the group consisting of GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pacreatic polypeptide (PP), ghreline and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA Glucagon like peptide- 1 receptor agonist
  • GIP Glucose-dependent insulinotropic peptide
  • oxyntomodulin a derivative proglucagon
  • peptide YY amylin
  • cholecystokinin pacreatic polypeptide
  • enterostatin enterostatin
  • the gastrointestinal hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA chosen from the group consisting of exenatide or Byetta ® (ASTRA-ZENECA), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1 RA chosen from the group consisting of exenatide or Byetta ® (ASTRA-ZENECA), liraglutide or Victoza ® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum ® (GSK) or dulaglutide or Trulicity ® (ELI LILLY & CO), their analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin ® ® (ASTRA-ZENECA).
  • the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the hormone is gastrointestinal liraglutide or Victoza ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • gastrointestinal hormone is albiglutide or Tanzeum ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide or Trulicity ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the hormone is pramlintide or gastrointestinal Symlin ®, analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • analogue is understood to mean, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been substituted with other residues d amino acids and / or in which one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or in which one or more constitutive amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology accepted for the present definition of an analogue is 50%.
  • derivative when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or an analog chemically modified with a substituent which is not present in the reference peptide or protein or analog, i.e. a peptide or protein which has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents.
  • the substituent is chosen from the group consisting of fatty chains.
  • the concentration of gastrointestinal hormone is in the range of 0.01 to 100 mg / mL.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.04 to 0.5 mg / ml.
  • the concentration of liraglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range from 1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.01 to 1 mg / ml.
  • the concentration of albiglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 5 to 100 mg / ml.
  • the concentration of dulaglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 10 mg / ml.
  • the concentration of pramlintide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
  • compositions according to the invention further comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer chosen from the group consisting of a phosphate buffer and Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is the Tris
  • compositions according to the invention also comprise preservatives.
  • the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is chosen from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention can also comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are chosen from the group consisting of glycerin, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may also comprise all the excipients in accordance with the pharmacopoeias and compatible with the insulins used at the usual concentrations.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are by the intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular route.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary administration routes are also envisaged.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising glucagon.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising glucagon and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising glucagon, a mealtime insulin and a gastrointestinal hormone, as defined above.
  • the glucagon formulations are in the form of an injectable solution.
  • GLP-1 RA analog or derivative of GLP-1 RA is chosen from the group comprising exenatide (Byetta ® ), liraglutide (Victoza ® ), lixisenatide (Lyxumia ® ), albiglutide (Tanzeum ® ), dulaglutide (Trulicity ® ) or one of their derivatives.
  • the gastrointestinal hormone is exenatide.
  • the gastrointestinal hormone is liraglutide.
  • the gastrointestinal hormone is lixisenatide.
  • the gastrointestinal hormone is albiglutide.
  • the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
  • said at least one ionic species makes it possible to improve the stability of the compositions.
  • said at least one ionic species is chosen from at least divalent cations, anions, cations or zwitterions and their mixtures.
  • the at least divalent cation salt is a cation salt of mineral origin chosen from the group of at least divalent cations derived from metals such as zinc or from alkaline earth metals such as magnesium or calcium.
  • the at least divalent cation salt is a zinc salt.
  • the at least divalent cation salt is a calcium salt.
  • the at least divalent cation salt is a magnesium salt.
  • the at least divalent cation salts are brought into the composition in the form of salts chosen from chlorides, phosphates, sulfates or hydroxides.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 20 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 15 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM. In one embodiment, the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.7 and 6 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 1 and 3 mM. In one embodiment, the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 20 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 15 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.7 and 6 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 1 and 3 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 20 mM.
  • the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 15 mM.
  • the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.7 and 6 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 1 and 3 mM.
  • the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 20 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 15 mM per mg / ml of glucagon.
  • the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per mg / ml of glucagon.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per mg / ml of glucagon.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.7 and 6 mM per mg / ml of glucagon.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 1 and 3 mM per mg / ml of glucagon.
  • said at least one ionic species is chosen from anions, cations or zwitterions different from at least divalent cations.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • zwitterion is meant a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two nonadjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or in admixture and preferably in admixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulfates, phosphates and halides, in particular chloride ions.
  • the anions of mineral origin are chosen from chloride ions.
  • the chloride ions are provided in the form of salt by sodium chloride.
  • the composition comprises sodium chloride.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol where the amine is in the form of ammonium.
  • the cations are chosen from cations of monovalent mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of cations derived from alkali metals, in particular Na + and K + ,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids from the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids from the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the friend noacids are chosen from aromatic amino acids in the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidified in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacids or acidic amino acids.
  • aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions include as many negative charges as there are positive charges and therefore an overall charge zero at the isoelectric point and / or at a pH between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be done in solid form before dissolving in the compositions, or in the form of solution, in particular of concentrated solution.
  • cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, sodium phosphate and sodium sulfate.
  • the anions of organic origin are provided in the form of the salts chosen from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts chosen from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or in non-salified form such as, for example, histidine, arginine.
  • said at least one ionic species is a combination of a divalent cation and an anion of mineral origin.
  • said at least one ionic species is a combination of a divalent cation and chloride ions.
  • said at least one ionic species is a combination of a zinc salt and chloride ions.
  • said at least one ionic species is a combination of a zinc salt and sodium chloru re.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 25 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 150 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 350 mM
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 250 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 25 and 450 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 150 and 300 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 25 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 75 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 150 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 500 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 450 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 400 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 350 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 300 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 10 and 500 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 25 and 450 mM. In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 50 and 400 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 100 and 350 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 150 and 300 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 30 and 300 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 50 and 250 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 80 and 220 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 5 to 500 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 10 to 400 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 20 to 300 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 25 to 200 mM.
  • the NaCl is present in a concentration ranging from 50 to 200 mM.
  • the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy can be in protected form before grafting on P LG via an acid protecting group, this protection is carried out for example by esterification with using methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-Butanol.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of the cation salt alkaline chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • - one or more amine functions can be in protected form before grafting on P LG via an amine protecting group, this protection takes place, for example, by acidic or basic hydrolysis under heat via the phenylmethoxycarbonyl group or the 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the function (s) amine is (are) free (s).
  • one or more free amine function (s) of the Hyd imidazole can be in protected form before grafting on the PLG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by substitution nucleophile in basic medium via the benzyloxymethyl (BOM) or trityl (Tr) group.
  • BOM benzyloxymethyl
  • Tr trityl
  • Molecule 1 Product obtained by the reaction between ethylenediamine / V-Boc and phthalic anhydride
  • Phthalic anhydride is added to a solution of / V-Boc ethylenediamine (BocEDA, 20.0 g, 124.83 mmol) in toluene (300 ml_)
  • Molecule 3 Product obtained by the reaction between proline and palmitoyl chloride
  • Molecule 4 Product obtained by the reaction between Fmoc-His (CITrt) -OH and 2- chlorotrityl chloride resin
  • the resin is filtered, washed successively with DCM (3 x 150 mL), / V-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), DCM (2 x 150 mL) and methanol (3 x 150 mL).
  • Molecule 5 Product obtained by the reaction between molecule 4 and an NMP / piperidine mixture 90: 10
  • Molecule 6 Product obtained by the reaction between molecule 5 and molecule 3
  • Molecule 7 Product obtained by the reaction between molecule 6 and a 1% TFA / DCM mixture
  • the aqueous phase is extracted with DCM (2 x 50 mL).
  • the combined organic phases are washed with a 5% aqueous solution in KHSÜ 4 (50 ml), a saturated aqueous solution of NaHCC> 3 (50 ml) and a saturated aqueous solution of NaCl (2 x 50 ml).
  • the organic phase is dried over Na2S0 4, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Molecule 8 is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on silica gel (eluent: DCM, m ethanol).
  • Molecule 9 Product obtained by peptide synthesis in solid phase
  • the molecule 9 ([His (Trt)] 3ProC16) is obtained by the conventional method of peptide synthesis in solid phase on 2-chlorotrityl resin, successively using the amino acids Fm oc-protected Fmoc-L-His (Trt ) -OH and Fmoc-Pro-OH, then palmitic acid (5 equivalents) and diisopropylcarbodiimide (5 equivalents) / cyano (hydroxyimino) ethyl acetate (5 equivalents) as coupling agents.
  • a 20% piperidine solution in DMF is used for the steps of cleavage of the protective group Fmoc.
  • the resin is washed with DCM, DMF and methanol after each coupling and deprotection step.
  • the cleavage of the product from the resin is carried out using a DCM / HFIP 80:20 mixture.
  • the molecule A3 is obtained by the solid phase peptide synthesis method (SPPS) on 2-chlorotrityl resin.
  • Palmitic acid (5.17 g, 20.2 mmol, 1.3 equivalents) are successively coupled using 1- [bis (dimethylamino) methylene] -lH- 1, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1.3 equivalents) as a coupling agent in the presence of DIPEA (2.6 equivalents) in DMF.
  • a 20% piperidine solution in DMF is used for the steps of cleavage of the protective group Fmoc.
  • the resin is washed with DCM, DMF and isopropanol after each coupling and deprotection step.
  • the cleavage of the product from the resin is carried out using a TFA / DCM 1: 1 mixture.
  • the solvents are evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in DCM (500 ml) and the organic phase is washed with an aqueous solution of 1 N NaOH (1 x 200 mL). After drying over Na 2 SO 4, the organic phase is filtered, concentrated and dried under reduced pressure.
  • the molecule A4 is obtained in the form of a yellow oil. Yield: 10 g (79%)
  • Molecule 10 product obtained by the solid phase peptide synthesis method
  • the successive couplings of the amino acids N-Fmoc-L-Histine (3-Bom) (20.45 g, 41 mmol), N-Fmoc-L-proline (13.87 g, 41 mmol) and palmitic acid (10.54 g, 41 mmol), and the steps of deprotection of the Fmoc groups are carried out according to a process similar to that used for the molecule A3.
  • the molecule 10 is obtained after cleavage of the resin with a 20% HFIP solution in DCM, concentration under reduced pressure, elimination of the residual HFIP by co-evaporation with toluene and crystallization from acetonitrile.
  • the molecule 10 (12.60 g, 15.02 mmol) is dissolved hot in DCM (135 mL), then a solution of 4 M HCl in dioxane (19 mL, 5 equivalents) is added in 5 minutes at room temperature. After 2 h of stirring, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, co-evaporated with diisopropylether (IPE) and then dissolved in water (115 ml). The pH of the solution is adjusted to 7 with a 1 M aqueous NaOH solution (28.5 mL), then water (100 mL) is added and the product is recovered by filtration on a frit, washed with water (2 x 50 mL) and dried under reduced pressure at 30 ° C for 48 h. A white solid of the molecule A4 is obtained. Yield: 9.81 g (88%)
  • Example B1 co-polyamino acid B1 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule Al and having a number-average molar mass (Mn) of 3845 g / mol
  • Co-polvamino acid 81-1 poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule Al.
  • the white precipitate is recovered by filtration, washed with water (4 x 180 ml) and then dried under reduced pressure at 30 ° C.
  • the solid (21.2 g) is suspended in TFA (130 mL) and the mixture is stirred for 24 h at room temperature then poured dropwise onto a 1: 1 (v / v) mixture of IPE / water. with stirring (280 mL).
  • the precipitate is recovered by filtration, washed with I ⁇ RE (2 x 110 mL) and then dried under reduced pressure at 30 ° C.
  • the solid obtained is dissolved in water (500 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the pH is then adjusted to pH 12 and the solution is stirred for 2 h .
  • the solution is filtered over 0.2 ⁇ m, diluted with ethanol to obtain a solution containing 30% by mass of ethanol, then filtered through an activated carbon filter (3M R53SLP).
  • the solution obtained is filtered over 0.45 ⁇ m and purified by ultrafiltration against a solution of 0.9% IMaCI and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm.
  • the co-polyamino acid solution is then concentrated to approximately 30 g / L theoretical and the pH is adjusted to 7.
  • the aqueous solution is filtered through 0.2 ⁇ m and stored at 4 ° C. Dry extract: 26.0 mg / g
  • Example B2 Co-polyamino acid B2 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule A2 and having a number-average molar mass (Mn) of 3236 g / mol
  • Co-Dolvaminoacid B2-1 poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule A2.
  • the co-polyamino acid B2-1 (1.08 g) is diluted in TFA (3.8 mL), then the solution is cooled to 4 ° C. A 33% HBr solution in acetic acid (2.7 mL, 15 mmol) is then added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 3 h, then poured dropwise onto a 1: 1 (v / v) mixture of IPE and water with stirring (60 ml). After 2 h of stirring, the white precipitate is recovered by filtration, washed with I ⁇ RE (2 x 5 mL) then with water (2 x 5 mL).
  • the solid obtained is then dissolved in water (20 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the pH is then adjusted to pH 12 and the solution is stirred for 30 min.
  • the theoretical concentration is adjusted to 20 g / L theoretical by adding water (10 mL).
  • the solution is filtered on a 0.45 ⁇ m filter and purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm.
  • the pH is adjusted to 7.
  • the aqueous solution is filtered through 0.2 ⁇ m and stored at 4 ° C.
  • Example B3 Co-polyamino acid B3 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule A3 and having a number-average molar mass (Mn) of 2650 g / mol
  • Co-polyamino acid B3-1 poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule A3.
  • Example B4 Co-polyamino acid B4 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule A4 whose histidine is deprotected and having a number-average molar mass (Mn) of 1850 g / mol
  • Co-polyamino acid B4-1 poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule A4.
  • the glucagon used is human glucagon from a process of peptide synthesis. It comes from the company Bachem (reference 4074733).
  • Example C1 Glucagon solution at 2 mg / mL in hydrochloric acid containing 2 mg / mL of L-methionine
  • glucagon DS 102 mg are introduced into a 50 ml Falcon tube followed by 49 ml of a 0.003 N hydrochloric acid solution containing 2 mg / ml of L-methionine.
  • the glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved.
  • the 2 mg / mL glucagon solution is then filtered through a membrane (0.22 ⁇ m).
  • Example C2 Glucagon solution at 2 mg / mL in hydrochloric acid
  • glucagon DS 23.4 mg of powdered glucagon DS is introduced into a 20 ml Falcon tube followed by 11.3 ml of a 0.003 N hydrochloric acid solution.
  • the glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until glucagon is completely dissolved.
  • the 2 mg / mL glucagon solution is then filtered through a membrane (0.22 ⁇ m).

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Abstract

L'invention concerne une composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : du glucagon humain, au moins une espèce ionique et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.

Description

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT DU GLUCAGON HUMAIN, AU MOINS UNE ESPECE IONIQUE ET UN COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE
RADICAUX HYDROPHOBES
[0001] La présente invention concerne des composés amphiphiles porteurs de radicaux hydrophobes destinés à un usage thérapeutique et/ou prophylactique, notamment dans une formulation de glucagon pour le traitement du diabète ou pour le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères.
[0002] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l’insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des ilôts de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.
[0003] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.
[0004] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, IMOVO NORDISK et Glucagon pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément.
[0005] Les travaux d'Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fi brillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.
[0006] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.
[0007] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH <3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produit reconstitué celui-ci doit être utilisé rapidement car il subit une dégradation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans les 24 heures suivant la reconstitution, et/ou une gélification de la composition . Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car elle oblige à une utilisation très rapide de la formulation. Cette instabilité rend non seulement l'utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans l'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.
[0008] Enfin, même dans l'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10% des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'injection chez le patient.
Il y a donc un besoin d'une solution aqueuse de glucagon humain prête à l'emploi .
[0009] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB comportant un ou plusieurs greffons hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association « modulable » avec le glucagon et également d'obtenir des compositions comprenant du glucagon humain qui soient stables.
[00010] Par association modulable on entend que l'association dudit composé amphiphile HB avec le glucagon peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile. [00011] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
au moins une espèce ionique.
[00012] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I,et
au moins une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent
[00013] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie ca ractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
*-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000004_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II
Formule IG, ou
Figure imgf000004_0002
Formule II" GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000005_0001
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6, r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile H B, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB; t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x£25 ;
G, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone ;
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00014] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
*-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000006_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule IG, ou
Figure imgf000007_0001
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000007_0002
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1 , 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents. [00015] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000009_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II, Formule IG, ou
Figure imgf000009_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000009_0003
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i ' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et - si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x£25 ;
G, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00016] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
une insuline prandiale, un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
au moins une espèce ionique.
[00017] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
une insuline prandiale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
au moins une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent
[00018] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprena nt au moins :
du glucagon humain,
une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
au moins une espèce ionique.
[00019] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile H B, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
au moins une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent.
[00020] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et au moins une espèce ionique.
[00021] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I, et
- au moins une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent
[00022] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00023] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00024] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00025] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone.
[00026] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00027] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 40 atomes de carbone.
[00028] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 40 atomes de carbone.
[00030] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00031] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00032] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.
[00033] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00034] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4. [00036] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II.
[00037] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II".
[00038] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II".
[00039] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[00040] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, t=0, r'=0 et i'=0 de formule la, telle que définie ci-dessous :
*-(GpR)r-(GpI)rGpC Formule la
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, r et i ont les définitions données précédemment. [00041] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 , r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :
*-GpRi-GpR-(GpI)i- -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II,
H H
N- R - N Formule II
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00042] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, r'-O et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :
*-GpRi-GpR -(Gpl)i- -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II".
Figure imgf000013_0001
Formule II"
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment. [000135] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1 , r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*-GpR-(GpI)rGpC Formule le
dans laquelle GpR est un radical de formule II
Figure imgf000014_0001
Formule II
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00043] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*-GpR-(GpI)i-GpC Formule le
dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
Figure imgf000014_0002
Formule IG
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00044] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*-GpR-(GpI)rGpC Formule le
dans laquelle GpR est un radical de formule II",
Figure imgf000014_0003
Formule II"
dans laquelle GpR, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.
[00045] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 1, r'=0 et i'-O de formule Id, telle que définie ci-dessous :
*-(GpR)r-GpI -GpC Formule Id
dans laquelle GpR, GpC, Gpl et r ont les définitions données précédemment.
[00046] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
*(GpR)r-(GpI)3-GpC Formule le
dans laquelle GpR, Gpl, GpC et r ont les définitions données précédemment. [00047] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i'=0 de formule If, telle que définie ci-dessous :
*-(GpI)i-GpC Formule If
dans laquelle Gpl, GpC et i ont les définitions données précédemment.
[00048] Selon un mode de réalisation particulier i = 1.
[00049] Selon un mode de réalisation particulier i = 2.
[00050] Selon un mode de réalisation particulier i = 3.
[00051] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :
Figure imgf000015_0001
Formule Ilia
[00052] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illb:
Figure imgf000015_0002
Formule Illb [00053] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules IIIc:
Figure imgf000016_0001
F mormmule IIIc
[00054] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illd :
Figure imgf000016_0002
Formule Illd
[00055] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ille:
Figure imgf000017_0001
Formule Ille
[00056] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illf:
Figure imgf000017_0002
Formule Illf
[00057] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illg :
Figure imgf000018_0001
Formule Illg
[00058] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illh :
Figure imgf000018_0002
formule Illh
[00059] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illi :
Figure imgf000018_0003
formule Illi
[00060] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le précurseur du radical de formule III est choisi parmi l'histidine et ses isomères dont les CAS sont (L) : 71-00-1, (D) : 351-50-8, (racémique) :4998-57-6) le 2-amino-4-(lH-imidazol-5- yl)butanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 5817-77-6, (S) : 58- 501-47-6, (R) 58501-48-7, le -2-amino-5-(lH-imidazol-5-yl)pentanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 916050-51-6, (S) : 250578-07-5), le 2- amino-6-( lH-imidazol-5-yl)hexanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2167109-48-8), (S) : 250578-08-6), le 2-amino-7-(lH-imidazol-5- yl)heptanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2168144-96-3, (S) : 250578-09-7), le 2-amino-8-(lH-imidazol-5-yl)octanoic acid et ses isomères dont les CAS sont : 2167137-07-5, (S) : 250578-10-0), le lH-Imidazole-4-propanoic acid, beta- amino- et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 207674-08-6, (S) : 1062610- 63-2, (R) : 1062610-66-5, le lH-Imidazole-4-aceticacid,alpha-(aminomethyl) dont le CAS est : 757185-97-0) et la b-Methylhistidine et ses isomères dont les CAS sont (racémique, racémique) : 26798-08-3, (S, S) : 215932-30-2, (R, S) : 215932-31-3, (S, R) : 215932-33-4, (R, R) : 215932-33-5, (racémique, S) : 1933687-26-3.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1, I est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 1 atome de ca rbone représenté par -CH2-.
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH2-.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a - 0, b =0, y = 1, 1 est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)3-.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et V" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)4-.
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et V" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)s-.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)6-. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 1, y = 0, 1 est un groupe -CH- et G est un groupe
-CH2-.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 1, b =0, y = 0, I est un groupe -CH- et I" est un groupe -CH2-.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et G" est un groupe -(CH)-CH3.
[00070] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id , le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IVa .
Figure imgf000020_0001
Formule IVa dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[00071] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb.
Figure imgf000020_0002
Formule IVb dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment. [00072] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formule IVc.
Figure imgf000021_0001
Formule IVc dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.
[00073] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 b = 0 et GpC est un radical de formule IVd .
Figure imgf000021_0002
Formule IVd
dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le.
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de ca rbone.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II".
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule P" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther.
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, II' ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000024_0001
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical polyéther.
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, I ou II", dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000024_0002
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000024_0003
[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 1.
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 1.
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 1.
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, I et/ou II" et i = 2 [000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 2. [000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 2.
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 3
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 3.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule I dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou pl usieurs fonction(s) acide carboxylique libre. [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre..
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule I G dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z ci-dessous :
Figure imgf000026_0001
Formule Z
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical de formule Z dont le précurseur est la lysine.
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z' ci-dessous :
Figure imgf000026_0002
Formule Z' [000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z' dont le précurseur est l'acide glutamique.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z" ci-dessous :
Figure imgf000027_0001
Formule Z"
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z" dont le précurseur est l'acide aspartique.
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone représenté par -(CH2)4-CH(COOH) -.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH) -.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH(COOH).
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 3 et Gpl est un radical de formule Ilia .
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 1 et Gpl est un radical de formule Ilia . [000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées :
Figure imgf000028_0002
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC est de formule IVe.
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules x formules
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000029_0001
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels -Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id , le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hyd rophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :
Figure imgf000030_0003
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000030_0004
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des rad icaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0001
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000031_0002
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh .
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone. [000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est ca ractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci- dessous :
Figure imgf000032_0002
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci -dessous
Figure imgf000032_0001
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle un GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, Gpl est un radical de formule Ma et GpC est un radical de formule IVh.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh .
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical alkyle de formule Z, i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi et GpRå différents sont des radicaux respectivement de formule II et I , Ri est un radical de Formule Z et R2 est un radical de formule Z' ou Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la ou Ib dans laquelle r = 2, GpRi et GpR2 différents sont des radicaux respectivement de formule II et I , Ri est un radical de Formule Z et R2 est un radical de formule Z' ou Z", i = 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh .
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II, Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpR2 et GpR3 identiques ou différents sont des radicaux de formule IG, R2 et R3 identiques ou différents sont des radicaux choisis parmi les formules Z' et Z", i = 1, 2 ou 3, Gp , Gph, Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia , et GpC est un radical de formule IVh.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå et éventuellement GpR3 sont des radicaux de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh .
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol .
[000164] Selon un mode de réalisation particulier les polyéthers présentent deux extrémités.
[000165] Selon un mode de réalisation particulier les extrémités des polyéthers sont deux amines, deux acides ou une amine et un acide.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG.
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi par i les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000035_0001
Formule XXX
dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CFh- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en Ca à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci- dessus défini,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5.
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :
Figure imgf000036_0001
Formule XXXe
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :
Figure imgf000036_0002
Formule XXXf dans laquelle n, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment.
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 ne sont pas des radicaux hydrophobes -Hy.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
Figure imgf000037_0001
Formule XXXa dans laquelle,
D et X ont les définitions données précédemment,
Ra et R 'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,
Hy a la signification donnée ci-dessus.
Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG de formule Q[— *]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy.
n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000178] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— *]i< est représenté par un radical de formule QII :
Q[-*]k = ([Q1q)[-*]k
Formule QII
• dans laquelle 1 < q < 5
• k > 2
. Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules QUI à QVI' suivantes, pour former Q[— *]k :
par un radical de formule QUI Formule QUI
dans laquelle
Figure imgf000038_0001
par un radical de formule QIV :
Figure imgf000038_0002
Formule QIV dans laquelle :
Au moins un des u"i ou u"2 est différent de 0.
Si u"i ¹ 0 alors u'i ¹ 0 et si u"2 ¹ 0 alors u'2 ¹ 0,
u'i et u'2 sont identiques ou différents et,
2 < u < 4,
0 < U'i < 4,
0 < u"i < 4,
0 < u'2 < 4,
0 < U "2 < 4 ; par un radical de formule QV :
Figure imgf000039_0001
Formule QV dans laquelle :
v, ' et v" identiques ou différents sont des entiers > 0, et v + v' +v" £ 15, par un radical de formule QVI :
Figure imgf000039_0002
Formule QVI dans laquelle :
w'i est différent de 0,
0 < w"2 < 1,
wi < 6 et w'i< 6 et/ou w2 £ 6 et w'2< 6
• avec Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb·, FC', FC" et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
* deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = - N= , formant ainsi une liaison amide.
[000179] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.
[000180] Selon un mode de réalisation k = 2.
[000181] Selon un mode de réalisation q = 1.
[000182] Selon un mode de réalisation k = 2 et q = 1.
[000183] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule QVI, dans laquelle w2 = 0 de formule QVI' telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000039_0003
Formule QVI' dans laquelle :
w'i est différent de 0,
0 < w"z £ 1, wi < 6 et w'i< 6 et/ou w'2< 6
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -N H- ou - CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide,
avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa·, Fb', Fc·, FC" et Fd- identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = , deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx - -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide. Lorsqu'une fonction Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', FC', FC" et Fd- N'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée
[000184] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa· sont -NH-, alors t>2.
[000185] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa- sont -CO-, alors t³ l.
[000186] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa- sont -CO- et -NH- , alors t³ l.
[000187] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et u'i>2 et/ou
U'2> 2.
[000188] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc· et Fc" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.
[000189] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et FC" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.
[000190] Dans un mode de réalisation, si Fc, FC’ et FC" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions.
[000191] Dans un mode de réalisation, si Fc, FC' et FC" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.
[000192] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd· sont -NH-, wi et w'i >2 et/ou w2 et w'2 >2.
[000193] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, wi et w'i > 1 et/ou w2 et w'2 ³ 1.
[000194] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, wi et w'i > 1 et/ou w2 et w'2 > 1. [000195] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG étant liées à Q[— *]k par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG. [000196] Dans un mode de réalisation, 1 < q < 5.
[000197] Dans un mode de réalisation, v + v' -t-v" < 15.
[000198] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
III,
Figure imgf000041_0001
Formule QUI
dont le précurseur est une diamine.
[000199] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylènediamine, la butylènediamine, rhexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane.
[000200] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et le précurseur du radical de formule QUI est l'éthylènediamine.
[000201] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est la butylènediamine.
[000202] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et le précurseur du radical de formule QUI est l'hexylènediamine.
[000203] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formule QIII est le 1,3-diaminopropane.
[000204] Dans un mode de réalisation, tq = 5 et le précurseur du radical de formule QUI est le 1,5-diaminopentane.
[000205] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide.
[000206] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l'acide aminohexanoïque et la béta-alanine.
[000207] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est la béta-alanine.
[000208] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoïque. [000209] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide aminobutanoïque
[000210] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un diacide.
[000211] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.
[000212] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide succinique.
[000213] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formule
QUI est l'acide glutarique.
[000214] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide adipique.
[000215] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QIV,
Figure imgf000042_0001
Formule QIV dont le précurseur est une diamine.
[000216] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QIV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol diamine, le triéthylèneglycol diamine, le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine et le l-amino-4,7,10- trioxa-13-tridecanamine.
[000217] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, u"i- l, u"i = 0 et le précurseur du radical de formule QIV est le diéthylèneglycol diamine.
[000218] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u'z = 2, u"i= u"i = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le triéthylèneglycol diamine.
[000219] Dans un mode de réalisation, u = u
Figure imgf000042_0002
= 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.
[000220] Dans un mode de réalisation, u - u'2 = 3, u'i = u"i- 2,
Figure imgf000042_0003
= 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,7, 10-trioxa-l,13-tridecanediamine.
[000221] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
Figure imgf000043_0001
Formule QV
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.
[000222] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 2,3- diaminopropionique.
[000223] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule QV est la lysine.
[000224] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule QV est l'ornithine.
[000225] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v" = 0 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide 2,3-diaminopropionique.
[000226] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
Figure imgf000043_0002
Formule QV
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.
[000227] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.
[000228] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide tricarballylique.
[000229] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
Figure imgf000043_0003
Formule QV dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines. [000230] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine).
[000231] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est la (2-(aminométhyl)propane- l,3-diamine).
[000232] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Figure imgf000044_0001
Formule QVI dont le précurseur est une triamine.
[000233] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthyiène)triamine.
[000234] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermidine.
[000235] Dans un mode de réalisation, w"å = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la norspermidine.
[000236] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la diéthylènetriamine.
[000237] un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la bis(hexaméthyiène)triamine.
[000238] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
Figure imgf000044_0002
Formule QVI dont le précurseur est une tétramine.
[000239] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine.
[000240] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine. [000241] Dans un mode de réalisation, \N"I = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermine.
[000242] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la triethylènetétramine.
[000243] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]« présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques.
[000244] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *] k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— * ] k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.
[000245] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',
Figure imgf000045_0001
Formule QVI' dont le précurseur est une triamine.
[000246] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.
[000247] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermidine.
[000248] Dans un mode de réalisation, w"å = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la norspermidine.
[000249] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la diéthylènetriamine.
[000250] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000251] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',
Figure imgf000045_0002
Formule QVI' dont le précurseur est une tétramine. [000252] Dans un mode de réalisation, \ = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine.
[000253] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000254] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermine.
[000255] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la triethylènetétramine.
[000256] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au PLG ou à d'autres Fx ou Fy.
[000257] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000258] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000259] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.
[000260] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule QV.
[000261] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium.
[000262] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG.
[000263] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx - -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.
[000264] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000265] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000266] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx - Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000267] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG. [000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000270] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000271] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule
XXXa' suivante :
Figure imgf000047_0001
Formule XXXa'
Dans laquelle :
- D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,
Q et Hy ont les significations données ci -dessus,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
P2+itΐ2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy, hi+P = n' et mi+m = m'
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
[000273] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R 'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000276] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
Figure imgf000048_0001
Formule XXXb dans laquelle,
D et X ont les définitions données précédemment,
Rb et R 'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
- Q et Hy ont les significations données ci-dessus. n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000279] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000281] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
Figure imgf000049_0001
Formule XXXb'
dans laquelle :
D et X ont les définitions données précédemment,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy, ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
P2+ itΐ2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
ni+n = n' et m l+m2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co- polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII
Figure imgf000050_0001
Formule VIII Formule VIII' [000288] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXX suivante :
Figure imgf000051_0001
Formule XXXX dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M £ 0,5
[000291] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse d'au moins un radical hydrophobe et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXXa suivante
Figure imgf000052_0001
Dans laquelle, Ri, R , Hy, m et n ont les significations données ci-dessus.
[000292] Selon un mode de réalisation particulier, m = 0 et Ri et/ou R est un radical hydrophobe -Hy.
[000293] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000294] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000295] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000296] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000297] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50. [000301] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000302] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylène glycols de formule XXXXXa suivante
Figure imgf000053_0001
Formule XXXXXa dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylène glycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylène glycol et 5 < n + m £ 250.
[000303] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylène glycols de formule XXXXXb suivante
Figure imgf000053_0002
Formule XXXXXb
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy ?
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5 - pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylène glycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylène glycol et 5 < n + m < 250.
[000304] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylène glycols de formule XXXXXc suivante
Figure imgf000054_0001
Formule XXXXXc
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -OH,
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylène glycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylène glycol et 5 < n + m < 250.
[000305] Dans un mode de réalisation les précurseurs des polyalkylène glycols de formule XXXXXa, XXXXXb ou XXXXXc sont choisis parmi les polyalkylène glycols de formules XXXXX'a, XXXXX'b ou XXXXX'c ci-après représentées :
Figure imgf000054_0002
b
Figure imgf000055_0001
Formule XXXXX'c
Dans lesquelles :
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5,
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylène glycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylène glycol et 5 < n + m < 250.
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 250.
[000307] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 200.
[000308] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 150.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 100.
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 80.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 65.
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 60.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 50.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 40.
[000315] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000316] Les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml . [000317] Dans un mode de réalisation, l'i nvention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule I.
[000318] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs radicaux hydrophobes de formule I.
[000319] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000056_0001
Formule III
- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
H H
*— N— R -N— * Formule II,
O
Il H
*— LJ— R— N— *
Formule IG, ou
O O
* _ LLr_U _ * Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000056_0002
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers i nférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l <x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
Im est un radical imidazolyl, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -
CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[000320] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précuseurs Hy' de radicaux hydrophobes -Hy de formule G telle que définie ci-dessous :
H-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r'-(GpI)r]t-GpC Formule I' dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000058_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule IG, ou
Figure imgf000058_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000059_0001
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i +i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1 , 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1 , 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyi monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
- Im est un radical imidazolyl,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[000321] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
[000322] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[000323] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution dans de l'eau distillée à 25°C à une concentration inférieure à 100 mg/ml qui est limpide et dépourvue de particules .
[000324] On entend par « solution », une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées européenne 8.0, au point 2.9.20, et américaine.
[000325] On entend par « composition stable physiquement », des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[000326] On entend par « composition stable chimiquement », des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvra nce minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[000327] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées européenne et américaine, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[000328] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques », des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[000329] On entend par « radical alkyl », une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[000330] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.
[000331] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités amino-acides, comme les unités glutamiques et/ou aspartiques ou lysine et/ou ornithine.
[000332] On entend par squelette hydrophile, un composé dont le précurseur (avant greffage du radical hydrophobe -Hy) présente un LogP inférieur à 2 à pH 7,0.
[000333] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 1 à pH 7,0.
[000334] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 0 à pH 7,0.
[000335] Le LogP ou Log Kow ou coefficient de partition est une mesure de répartition d’un composé dans un mélange de solvant non miscible n-octanol / eau. Le LogP peut être mesuré selon la méthode du flacon agité ou shake flask, ou lorsque ce n'est pas possible par méthode HPLC (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol/water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake Flask Method). Ledit LogP d'un composé étant défini par l'équation suivante :
logP = log(Coct/C eau)
dans laquelle Coct est la concentration dudit composé dans le n-octanol et Ceau est la concentration dudit composé dans l'eau . [000336] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[000337] Dans les formules I, la, Ib, le, Id, le et If, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au squelette hydrophile HB. Les radicaux -Hy sont rattachés au squelette hydrophile HB via des fonctions amides.
[000338] Dans les formules II, IG et P", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au squelette hydrophile HB et
à Gpl.
[000339] Dans la formule III, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de Gpl :
à GpR si r = 1, 2 ou 3 ou au squelette hydrophile HB si r = 0 et
à GpR si r' = 1 ou à Gpl si r' = 0 ou à GpC si t' = 0.
[000340] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, Gpl et GpC sont des fonctions amides.
[000341] Les radicaux -Hy sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre.
Les radicaux - GpR, Gpl, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3.
[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.
[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,2.
[000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0, 15.
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1.
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08. [000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,03 et 0,15.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,1.
[000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.
[000351] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3.
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,2.
[000356] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,1 et 0,2.
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,04 et 0,15. [000358] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,06.
[000359] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.
[000360] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,05.
[000361] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation .
[000362] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000363] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de /V-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Deming, T.J., Adv. Polym. Sci . 2006, 202, 1- 18.
[000364] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.
[000365] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le N- carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA) .
[000366] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000367] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA). [000368] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Deming, TJ., Nature 1997, 390, 386-389.
[000369] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.
[000370] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H . ; et al ., J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114-14115 ou une amine silylée comme décrit dans la publication Lu H. ; et al ., J. Am. Chem . Soc. 2008, 130, 12562- 12563.
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.
[000372] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000373] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000374] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation .
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000376] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000377] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000378] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000379] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000380] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000381] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000382] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000383] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.
[000384] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614.
[000385] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :
les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol . Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na + et K+'
[000386] Les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s) .
[000387] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 40 mg/mL.
[000388] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 30 mg/mL.
[000389] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 20 mg/mL.
[000390] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 10 mg/mL.
[000391] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 5 mg/mL.
[000392] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 2,5 mg/mL.
[000393] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 1 mg/mL.
[000394] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 0,5 mg/mL.
[000395] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur gl ucagon, soit composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 1,5 et 25.
[000396] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2 et 20.
[000397] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2,5 et 15. [000398] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2 et 10.
[000399] Dans un mode de réalisation, le ratio massique massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2 et 7.
[000400] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.
[000401] En traitement d'urgence des hypoglycémies la posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 g si la masse corporelle est inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml .
[000402] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000403] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain.
[000404] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.
[000405] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.
[000406] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.
[000407] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 3 mg/mL.
[000408] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.
[000409] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.
[000410] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 1 et 2 mg/mL.
[000411] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 20.
[000412] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 15. [000413] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/ [glucagon humain] est inférieur à 10.
[000414] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 5.
[000415] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 2,5.
[000416] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire [radical hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.
[000417] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante H- His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GIn- Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000418] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison.
[000419] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473.
[000420] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur d'absorption choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.
[000421] Les promoteurs d'absorption incluent, sans se limiter, les surfactants, par exemple, les sels biliaires, les sels d'acides gras ou les phospholi pides ; les agents nicotiniques, comme les nicotinamides, les acides nicotiniques, la niacine, la niacinamide, la vitamine B3 et leurs sels ; les inhibiteurs de la trypsine pancréatique ; les sels de magnésium ; les acides gras polyinsaturés ; le phosphatidylcholine didécanoyl ; les aminopolycarboxylates ; la tolmétine ; le caprate de sodium ; l'acide salicylique ; l'acide oléique ; l'acide linoléique ; l'acide eicosapentaénoïque (EPA) ; l'acide docosahexaénoïque (DHA) ; l'acide benzylique ; les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la 3-(2-Hydroxy-l-(l-méthyléthyl)-2-nitrosohydrazino)-l- propanamine, la N-éthyl-2-(l-éthyl-hydroxy-2-l-nitrosohydrazino)-éthanamine, ou la S-nitroso-N-acétylpenicillamine ; les acides biliaires, la glycine sous sa forme conj uguée à un acide biliaire ; l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de potassium ; le salicylate de sodium, le salicylate de potassium, l'acide acétyl-salicylique, l'acide salicylosalicylique, l 'a cétyl salicylate d'aluminum, le salicylate de choline, le salicylamide, l'acétylsalicylate de lysine ; l'exalamide ; le diflunisal ; l'éthenzamide ; l'EDTA ; seul ou en mélange. [000422] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur de diffusion. Des exemples de promoteur de diffusion incluent, sans se limiter, les glycosaminoglycanases, par exemple la hyaluronidase.
[000423] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur.
[000424] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium.
[000425] Dans un mode de réalisation, l'agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium est l'adénosine, un agent hyperpolarisant dérivé de l'endothélium, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), un agent d’ouverture des canaux potassiques ou toute combinaison de ces agents.
[000426] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par AM Pc.
[000427] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par GMPc.
[000428] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant les agents vasodilatateurs qui agissent en provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium, les agents vasodilatateurs à médiation par AMPc, et les agents vasodilatateurs à médiation par GMPc.
[000429] Le au moins un agent vasodilatateur est chosi dans le groupe comprenant, les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la nitroglycérine, le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le nitrate d'amyl, l'érythrityle, le tétra nitrate, et le nitroprussiate) ; la prostacycline et ses analogues, par exemple l'époprosténol sodique, l'iloprost, l'époprosténol, le tréprostinil ou le selexipag ; l'histamine, la 2- méthylhistamine, la 4-méthylhistamine; la 2-(2-pyridyl)éthylamine, la 2 2 thiazolyl)éthylamine ; la papavérine, le chlorhydrate de papavérine ; le minoxidil ; la dipyridamole ; l'hydralazine ; l'adénosine, l'adénosine triphosphate; l'uridine trisphosphate ; le GPLC ; la L-carnitine ; l'arginine ; la prostaglandine D2 ; les sels de potassium ; et dans certains cas, les antagonistes des récepteurs al et a2 ,par exemple, le prazosine, la phénoxybenzamine, la phentolamine, la dibénamine, le chlorhydrate de moxisylyte et la tolazoline), le bétazole, le dimaprit ; les agonistes des récepteurs b2, par exemple, l'isoprotérénol, la dobutamine, l'albutérol, la terbutaline, raminophylline, la théophylline, la caféine ; l'alprostadil, l'ambrisentan ; la cabergoline ; la diazoxide ; le mesilate de dihydralazine ; le chlorhydrate de diltiazem ; l'énoximone ; le chlorhydrate de flunarizine ; l'extrait de Ginkgo biloba ; le lévosimendan ; la molsidomine ; l 'oxalate acide de naftidrofuryl ; le nicorandil ; la pentoxifylline ; le chlorure de phenoxybenzamine ; le piribédil base ; le mesilate de piribédil ; le regadenoson monohydrate ; le riociguat ; le sildenafil citrate, le tadalafil, le chlorhydrate trihydraté de vardenafil ; le chlorhydrate de trimetazidine ; la trinitrine ; le chlorhydrate de vérapamil ; les antagonistes des récepteur à l'endothéline, par exemple l'avanafil et le bosentran monohydrate ; et les inhibiteurs des canaux calciques, par exemple, l'amlodipine, l'aranidipine, l'azelnidipine, la barnidipine, la benidipine, la cilnidipine, la clévidipine, l'isradipine, l'efonidipine, la felodipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipi ne, la nifedipine, la nilvadipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la prandipine ; seul ou en mélange.
[000430] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000431] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».
[000432] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000433] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000434] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000435] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et IMovolin® (NOVO NORDISK).
[000436] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000437] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
[000438] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000439] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuli ne glulisine.
[000440] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. [000441] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une hormone gastrointestinale.
[000442] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide- 1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pa ncréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000443] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000444] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin® ®(ASTRA-ZENECA).
[000445] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000446] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000447] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000448] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000449] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000450] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000451] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%.
[000452] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants.
[000453] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000454] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.
[000455] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.
[000456] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.
[000457] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.
[000458] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL.
[000459] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/mL.
[000460] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL.
[000461] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000462] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM .
[000463] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM .
[000464] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate et le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).
[000465] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000466] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane). [000467] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000468] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000469] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM .
[000470] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM .
[000471] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000472] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.
[000473] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000474] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le mannitol et la glycine.
[000475] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000476] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000477] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire.
[000478] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000479] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant du glucagon.
[000480] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant du glucagon et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000481] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant du glucagon, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.
[000482] Dans un mode de réalisation, les formulations de glucagon sont sous forme d'une solution injectable.
[000483] Dans un mode de réalisation, le GLP- 1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.
[000484] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.
[000485] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide.
[000486] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide.
[000487] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide.
[000488] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.
[000489] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique permet d'améliorer la stabilité des compositions.
[000490] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.
[000491] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de cation d'origine minérale choisi dans le groupe des cations au moins divalents issus de métaux comme le zinc ou de métaux alcalino-terreux comme le magnésium ou le calcium .
[000492] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de zinc.
[000493] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de calcium.
[000494] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de magnésium.
[000495] Dans un mode de réalisation, les sels de cations au moins divalents sont apportés dans la composition sous forme de sels choisis parmi les chlorures, les phosphates, les sulfates ou les hydroxydes.
[000496] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 20 mM.
[000497] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 15 mM.
[000498] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM . [000499] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,7 et 6 mM .
[000500] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 1 et 3 mM . [000501] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 20 mM par mg/mL de glucagon.
[000502] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 15 mM par mg/mL de glucagon.
[000503] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM par mg/mL de glucagon.
[000504]
[000505] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,7 et 6 mM par mg/mL de glucagon.
[000506] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 1 et 3 mM par mg/mL de glucagon.
[000507] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 20 mM.
[000508] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 15 mM.
[000509] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM.
[000510] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM.
[000511] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,7 et 6 mM.
[000512] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 1 et 3 mM .
[000513] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 20 mM par mg/mL de glucagon.
[000514] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 15 mM par mg/mL de glucagon.
[000515] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM par mg/mL de glucagon.
[000516]
[000517] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM par mg/mL de glucagon.
[000518] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,7 et 6 mM par mg/mL de glucagon.
[000519] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 1 et 3 mM par mg/mL de glucagon. [000520] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents.
[000521] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000522] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000523] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000524] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000525] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000526] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000527] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000528] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les ions chlorures.
[000529] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis parmi les ions chlorures.
[000530] Dans un mode de réalisation, les ions chlorures sont apportés sous forme de sel par le chlorure de sodium .
[000531] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du chlorure de sodium.
[000532] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000533] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000534] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-amino-2- (hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000535] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale monovalents.
[000536] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les cations issus des métaux alcalins, en particulier Na+ et K+, [000537] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000538] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000539] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000540] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000541] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000542] Dans un mode de réalisation les ami noacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000543] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000544] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000545] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000546] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000547] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000548] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000549] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000550] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000551] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le phosphate de sodium et le sulfate de sodium. [000552] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000553] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000554] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'un anion d'origine minérale.
[000555] Dans un mode de réalisation ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'ions chlorure.
[000556] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et d'ions chlorure.
[000557] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est u ne combinaison d'un sel de zinc et de chloru re de sodium.
[000558] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000559] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 25 mM.
[000560] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000561] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM.
[000562] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 150 mM .
[000563] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.
[000564] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 350 mM,
[000565] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.
[000566] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM.
[000567] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000568] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM. [000569] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 25 et 450 mM.
[000570] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000571] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.
[000572] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 150 et 300 mM.
[000573] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.
[000574] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 25 mM.
[000575] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM.
[000576] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM.
[000577]
[000578] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000579] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM .
[000580] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM .
[000581] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 450 mM .
[000582] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM .
[000583] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 350 mM .
[000584] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.
[000585] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM .
[000586] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 25 et 450 mM . [000587] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM .
[000588] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 100 et 350 mM.
[000589] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 150 et 300 mM.
[000590] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM .
[000591] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 250 mM .
[000592] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 80 et 220 mM .
[000593] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.
[000594] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 5 à 500 mM.
[000595] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 10 à 400 mM.
[000596] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 20 à 300 mM.
[000597] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 25 à 200 mM .
[000598] Dans un mode de réalisation le NaCI est présent en une concentration allant de 50 à 200 mM .
[000599] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :
- les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol , éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol . Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
- les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s) . - les unes ou plusieurs fonction(s) amine libre de l 'imidazole de Hyd peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une substitution nucléophile en milieu basique via le groupe benzyloxyméthyle (BOM) ou trityl (Tr). Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).
Description de la figure 1.
[000600] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnée la valeur de la fluorescence (en u .a. unités arbitraires) et en abscisse le temps en minutes.
EXEMPLES
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes protégés permettant d'obtenir les radicaux -Hv
Figure imgf000083_0001
Exemple Al : molécule Al
Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre la /V-Boc éthylènediamine et l'anhydride phtalique
[000601] À une solution de /V-Boc éthylènediamine (BocEDA, 20,0 g, 124,83 mmol) dans du toluène (300 ml_) à température ambiante est ajouté de l'anhydride phtalique
(20,34 g, 137,34 mmol) puis le mélange est chauffé au reflux dans un appareil Dean-
Stark pendant 6 h . Après refroidissement à température ambiante et repos pendant la nuit, un précipité se forme. De l'hexane (50 mL) est ajouté au goutte-à-goutte. Après
1 h, le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (4 x 30 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Une poudre cristalline de molécule 1 est obtenue.
Rendement : 28,4 g (78 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 1,26 (9H) ; 3, 16 (2H) ; 3,61 (2 H) ; 6,54 (0, 15H) ; 6,93 (0,85H) ; 7,75-7,94 (4H ) . Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et l'acide trifiuoroacétique
[000602] À une solution de molécule 1 (28,4 g, 97,8 mmol) dans le dichlorométhane
(DCM, 142 mL) à température ambiante est ajouté de l'acide trifiuoroacétique (TFA,
30,15 mL, 391,3 mmol) au goutte-à-goutte en maintenant la température du milieu réactionnel < 25 °C. Après une nuit à température ambiante, de l'hexane (142 mL) est ajouté goutte-à-goutte puis de l'acétate d'éthyle (5 mL) . Le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (3 x 20 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Un solide de molécule 2 est obtenu.
Rendement : 18,1 g (61 %)
RMN XH (CD3OD, ppm) : 3,26 (2H) ; 4,00 (2H) ; 7,78-7,95 (4H) .
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la proline et le chlorure de palmitoyle
[000603] À une solution de L-proline (25,13 g, 218,29 mmol) dans un mélange d'eau ( 121,5 mL) et de NaOH 10 N (27,3 mL, 272,86 mmol) à 0 °C est ajoutée goutte-à- goutte une solution de chlorure de palmitoyle (33 mL, 109, 14 mmol) dans du méthyl- THF ( 138 mL) sous agitation vigoureuse en maintenant la température du milieu réactionnel < 5 °C. Le milieu réactionnel est agité entre 4 °C et 20 °C pendant 1,5 h puis 3 h à température ambiante. Après refroidissement à 0 °C, le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré ( 18,2 mL). Le mélange est réchauffé à 20 °C et les phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 (3 x 100 mL), de l'eau (100 mL) puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé dans i'heptane (200 mL). Un solide de molécule 3 est obtenu.
Rendement : 36,6 g (95 %) RMN CH (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,15- 1,41 (24H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,86-2,13 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,41-2,53 ( 1H) ; 3,39-3,52 ( 1 H) ; 3,52-3,65 (1H) ; 4,37-4,44 (0,05H) ; 4,54-4,64 (0,95 H) ; 7,83 ( 1H).
Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la Fmoc-His(CITrt)-OH et la résine 2- chlorotrityl chloride
[000604] Une solution de Fmoc-His(CITrt)-OH (7,35 g, 11 ,24 mmol) dans du DCM ( 150 mL) est ajoutée sur de la résine 2-CI-trityl chloride ( 1,5 mmol/g, 15 g), préalablement lavée au DCM (2 x 150 mL), puis de la L/,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 9,8 mL, 56,19 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, du m éthanol ( 12 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 150 mL), de la /V-méthyl-2- pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), du DCM (2 x 150 mL) et du méthanol (3 x 150 mL).
Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et un mélange NMP/pipéridine 90: 10
[000605] La molécule 4, préalablement lavée à la NMP ( 150 mL), est traitée avec un mélange NMP/pipéridine 90 : 10 ( 165 mL) . Après 45 mi n d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NM P (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).
Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la molécule 3
[000606] À une solution de molécule 3 ( 11,91 g, 33,69 mmol) dans de la NMP (165 mL) est ajouté du l-[bis(dimethylamino)methylène]- lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3- oxide hexafluorophosphate (HATU, 12, 17 g, 32,01 mmol). Après 30 min d'agitation à température ambiante, cette solution est versée sur la molécule 5 et de la DIPEA (7,8 mL, 44,92 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).
Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et un mélange 1 % TFA/DCM
[000607] La molécule 6, préalablement lavée au dichlorométhane (150 mL), est traitée avec un mélange 1 % TFA dans du DCM (150 mL). Après 5 min d'agitation à tem pérature ambiante, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. La molécule 7 est obtenu sous forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante.
Rendement : 12,1 g (brut réactionnel)
LC/MS (ESI+) : 767,2 (calculé ([M + H]+) : 767,4) Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 7 et la molécule 2
[000608] À une solution de molécule 7 (11,24 mmol) dans du DCM (84 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA (5,7 mL, 32,84 mmol), du chlorhydrate de (3- diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 2,31 g, 12,04 mmol) et du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 1,84 g, 12,04 mmol). Après 5 min, la molécule 2 (4,0 g,
13,13 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. De l'eau froide (50 mL) est ajoutée et les phases sont séparées.
La phase aqueuse est extraite avec du DCM (2 x 50 mL) . Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % en KHSÜ4 (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCC>3 (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 50 mL) . La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 8 est obtenue sous forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, m éthanol) .
Rendement : 8,5 g (80 %)
(CDCb, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,00- 1,49 (26H) ; 1,84-2,23 (5H) ; 2,37 ( 1H) ; 2,76 (1H) ; 3,07 (1H) ; 3,24-3,90 (6H) ; 4,30 (1H) ; 4,58 (1H) ; 6,57 ( 1H) ; 6,83 (1H) ; 7,01-7,13 (4H) ; 7, 18-7,46 ( 11H) ; 7,64 (2H) ; 7,81 (2H) ; 8,34 ( 1H).
LC/MS (ESI+) : 939,3 (calculé ([M + H]+) : 939,5)
Molécule Al
[000609] Une solution de molécule 8 (8,5 g, 9,05 mmol) et d'hydrazine monohydrate (1,32 mL, 27,14 mmol) est agitée pendant une nuit à température ambiante dans du méthyl ferf-butyl éther (MTBE, 85 mL). Le précipité est filtré et lavé avec du MTBE (55 mL) puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol) .
Rendement : 5,5 g (75 %)
RMN Ή (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,01- 1,39 (28H) ; 1,92-2,37 (6H) ; 2,68-2,91 (3H) ; 3,01-3,27 (2H) ; 3,27-3,44 ( 1H) ; 3,44-3,61 (1H) ; 3,73-3,88 ( 1H) ; 4,40 ( 1H) ; 4,60 (1H) ; 6,60 (1 H) ; 6,85 ( 1H) ; 7,02-7,21 (5H) ; 7,29-7,44 ( 10H) ; 8,77 (1H).
LC/MS (ESI+) : 809,3 (calculé ([M+H]+) : 809,5)
Exemple A2 : molécule A2
Molécule 9 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide
[000610] La molécule 9 ([His(Trt)]3ProC16) est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide sur résine 2-chlorotrityle, en utilisant successivement les acides aminés Fm oc- protégés Fmoc-L-His(Trt)-OH et Fmoc-Pro-OH, puis l'acide palmitique (5 équivalents) et le diisopropylcarbodiimide (5 équivalents)/cyano(hydroxyimino)acétate d'éthyle (5 équivalents) comme agents de couplage. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection . Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange DCM/HFIP 80 : 20.
Molécule A2
[000611] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 9 et à l'éthylène diamine (20 équivalents), un solide blanc de molécule A2 est obtenu après précipitation et trituration dans le diéthyl éther, purification par HPLC préparative (colonne C18, gradient eau/acétonitrile) et lyophilisation .
Rendement : 0,3 g
LC/ MS (ESI+) : 1533,8 (calculé ([M + H]+) : 1533,9)
Exemple A3 : molécule A3
[000612] La molécule A3 est obtenue par la méthode de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.
[000613] Une solution de 4,7,10-trioxa- l, 13-tridécanediamine (TOTA, 68 mL, 310 mmol) dans du DCM ( 140 mL) est versée sur de la résine 2-chlorotrityle ( 13,60 g, 1,14 mmol/g, 15,5 mmol) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 mL/g, 11 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM, du DMF, du DCM, de l'isopropanol et du DCM . Les acides ami nés protégés /V-Fmoc-L-Histine(3-Bom) (10,03 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) et /V-Fmoc-L-proline (6,80 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) puis l'acide palmitique (5,17 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [bis(diméthylamino)methylène]-lH- l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (2,6 équivalents) dans le DMF. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N ( 1 x 200 mL). Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée et séchée sous pression réduite. La molécule A4 est obtenue sous forme d'une huile jaune. Rendement : 10 g (79 %)
RMN *H (CDCta, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19-1,41 (24H) ; 1,51-2,29 (14H) ; 2,29 (2H) ; 3,06-3, 18 ( 1H) ; 3,18-3,33 (3H) ; 3,38-3,46 (3H) ; 3,51-3,65 (11H) ; 4,43-4,54 (3H) ; 4,61-4,68 (1 H) ; 5,34 (2H) ; 6,74-6,77 (1H) ; 6,86-6,95 (1H) ; 7,28-7,39 (6H) ; 7,45- 7,49 (1H).
LC/MS (ESI) : 813,6 ; (calculé ([M+H]+) : 813,6).
Example A4 : molécule A4
Molécule 10 : produit obtenu par la méthode de synthèse peptidique en phase solide
[000614] Le greffage du premier acide aminé N G D Fmoc-L-Lysine(Boc) ( 19,26 g, 41 mmol) sur la résine 2-chlorotrityl (20 g, 1,37 mmol/g, 27,4 mmol) est effecuté dans le DCM (200 mL), en présence de DIPEA (11,9 mL, 69 mmol). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g, 16 mL) en fin de réaction . Les couplages successifs des acides aminés N-Fmoc-L-Histine(3-Bom) (20,45 g, 41 mmol), N-Fmoc-L-proline ( 13,87 g, 41 mmol) et de l'acide palmitique ( 10,54 g, 41 mmol), et les étapes de déprotection des groupements Fmoc sont réalisés selon un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A3. La molécule 10 est obtenue après clivage de la résine par une solution de HFIP à 20 % dans le DCM, concentration sous pression réduite, élimination du HFIP résiduel par co-évaporation au toluène et cristallisation dans l'acétonitri le.
Rendement : 12,60 g (55 %)
RMN XH (CDC , ppm) : 0,88 (3H) ; 1,17-2,30 (47H) ; 2,93-3,12 (3H) ; 3, 12-3,25 ( 1H) ; 3,41-3,51 ( 1H) ; 3,55-3,66 (1H) ; 4,22-4,40 (1H) ; 4,40-4,51 (1H) ; 4,55-4,76 (3H) ; 4,76-5, 11 (1H) ; 5,35-5,55 (2H) ; 6,56-6,81 ( 1H) ; 6,93 (1H) ; 7,24-7,55 (6H) ; 7,86- 7,97 ( 1H) ; 8,91 (1H).
LC/MS (ESI) : 839,5 ; (calculé ([M + H]+) : 839,6) .
Molécule A4
[000615] La molécule 10 ( 12,60 g, 15,02 mmol) est solubilisée à chaud dans le DCM ( 135 mL), puis une solution de HCl 4 M dans le dioxane ( 19 mL, 5 équivalents) est ajoutée en 5 minutes à température ambiante. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, co-évaporé au diisopropylether (IPE) puis solubilisé dans l'eau (115 mL). Le pH de la solution est ajusté à 7 avec une solution aqueuse de NaOH 1 M (28,5 mL), puis de l'eau (100 mL) est ajoutée et le produit est récupéré par filtration sur fritté, lavé par de l'eau (2 x 50 mL) et séché sous pression réduite à 30°C pendant 48 h. Un solide blanc de la molécule A4 est obtenu. Rendement : 9,81 g (88 %)
RMN :H (DzO, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,09-1,55 (28H) ; 1,63-2,33 (10H) ; 3,00 (2H) ; 3, 17- 3,65 (4H) ; 4,26 (1H) ; 4,34-4,44 (1H) ; 4,54-4,80 (3H) ; 5,65-5,94 (2H) ; 7,06-7,53 (6H) ; 8,86-9,01 (1H).
LC/ MS (ESI) : 739,5 ; (calculé ([M + H]+) : 739,5).
Partie A' - Précurseurs des composés hydrophobes Hyd
Figure imgf000089_0001
[000616] Le clivage des groupements BOM et trityl présents sur les molécules Al à A4 est réalisé soit par hyd rogénation en présence de Pd/ALCh ou par ajout d'une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique. Ces étapes de déprotection sont notamment décrites dans les synthèses des co-polyaminoacides B1 et B2.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Partie B - Synthèse des co-polvaminoacides hydrophobes
Figure imgf000090_0001
Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3845 g/mol
Co-polvaminoacide 81- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al .
[000617] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (39 g, 148,1 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (80 mL) . Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (5,45 g, 6,73 mmol) dans le DMF (10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (IPE, 1350 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de IΊRE (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al.
Co-polyaminoacide B1
[000618] À une solution de co-polyaminoacide Bl- 1 (36 g) dans du N,N- diméthylacétamide (DMAc, 360 mL) est ajouté du Pd/AbCb (7,2 g) sous atmosphère d'argon . Le mélange est placé sous pression d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur verre fritté puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2160 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 180 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide (21,2 g) est suspendu dans du TFA ( 130 mL) et le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de IPE/eau sous agitation (280 mL). Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de IΊRE (2 x 110 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (500 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP) . La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de IMaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm . La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 26,0 mg/g
DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4119 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3845 g/mol
Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3236 g/mol
Co-Dolvaminoacide B2-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A2.
[000619] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl- 1 appliqué à la molécule A2 (0,29 g, 0,19 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate N-ca rboxya n hyd ride (1,095 g, 4, 16 mmol), le co-polyaminoacide B2-1 est obtenu .
Co-polyaminoacide B2
[000620] Le co-polyaminoacide B2-1 (1,08 g) est dilué dans du TFA (3,8 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (2,7 mL, 15 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) d'IPE et d'eau sous agitation (60 mL). Après 2 h d'agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de IΊRE (2 x 5 mL) puis avec de l'eau (2 x 5 mL) . Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (20 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 30 min. Après neutralisation à pH 7, la concentration théoriq ue est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau ( 10 mL). La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 8,8 mg/g
DP (estimé par RMN ^) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3940 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3236 g/mol Exemple B3 : Co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2650 g/mol
Co-polyaminoacide B3- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A3.
[000621] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A3 (5,0 g, 6,15 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (35,61 g, 135,28 mmol), le co-polyaminoacide B3-1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B3
[000622] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1, mais avec une étape supplémentaire de filtration charbon (filtres R53SLP, 3M) en présence d'éthanol (30 % w: w) avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B3 est obtenu.
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé par RMN ) = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 3977 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2650 g/mol .
Exemple B4 : Co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A4 dont l'histidine est déprotégée et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1850 g/mol
Co-polyaminoacide B4-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A4.
[000623] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A4 (6,57 g, 8,63 mmol) en solution dans le chloroforme (80 mL) et au g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n hyd ride (50 g, 190 mmol) en solution dans le DMF (250 mL), avec une étape de distillation permettant d'éliminer le chloroforme et 50 % du DMF avant l'étape de précipitation, le co-polyaminoacide B4- 1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B4
[000624] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4-1, le co-polyaminoacide B4 est obtenu.
Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RMN 'Ή) = 21 donc i = 0,048 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3774 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1850 g/mol.
PARTIE C COMPOSITIONS
[000625] Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 4074733).
Exemple Cl : Solution de glucagon à 2 mg/mL dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine
[000626] Dans un tube Falcon de 50 mL est introduit 102 mg de glucagon DS en poudre suivi de 49 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N contenant 2 mg/mL de L- méthionine. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C2 : Solution de glucagon à 2 mg/mL dans l'acide chlorhydrique
[000627] Dans un tube Falcon de 20 mL est introduit 23,4 mg de glucagon DS en poudre suivi de 11,3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C3 : Solution de glucagon à 4 mg/mL dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine
[000628] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml puis 40 mL de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C4 : Solution de glucagon à 4 mg/ml dans l'acide chlorhydrique
[000629] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml . Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm). Exemple C5 : Solution de glucagon à 6 mg/ml dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine
[000630] Du glucagon (240 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml . Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,009 N (40 ml) contenant 2 mg/ml_ de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 6 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C6 : Solution de glucagon à 6 mg/ml dans l'acide chlorhydrique
[000631] Du glucagon (240 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml . Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,009 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon . La solution de glucagon à 6 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm) .
Exemple C7 : Solution de glucagon à 10 mg/ml dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine
[000632] Du glucagon (400 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml . Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,01 N (40 ml) contenant 2 mg/mL est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 10 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm) .
Exemple C8 : Solution de glucagon à 10 mg/ml dans l'acide chlorhydrique
[000633] Du glucagon (400 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,01 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon . La solution de glucagon à 10 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).
Exemple C9 : Solution tampon de Tris à 500 mM pH 7.4
[000634] Dans une fiole de 50 ml, 3,0 g de Trizma® base (Sigma-Aldrich 04577) sont pesés. De l'eau est ajoutée sans compléter au trait de jauge. Une fois la poudre solubilisée, Le pH de la solution est ajusté à pH 7,4 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). Le volume d'eau est ajusté pour obtenir la solution concentrée de Tris. Exemples CA : Préparation de solutions de glucagon à 1 mg/mL contenant le co-polyaminoacide Bl, un tampon Tris (2 mM), de la glycérine et différentes concentrations de chlorure de sodium et chlorure de zinc à pH 7,2.
[000635] Dans un flacon sont ajoutées successivement une solution concentrée de glycérol (afin d'obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), une solution concentrée de tampon Tris, préparée suivant le protocole décrit à l'exemple C9, et des additifs (NaCI, chlorhydrate d'arginine (Arg), chlorure de zinc (Zn), chlorure de calcium (Ca), chlorure de magnésium (Mg)) et le co-polyaminoacide Bl en solution ou sous forme de lyophilisât. La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacide Bl . Le pH de la solution est ajusté à pH 7,8 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm) .
[000636] Le mélange équivolumique de cette solution est ajoutée à la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl et conduit aux compositions finales CAI à CA12 et CA13 à CA25 contenant 1 mg/mL de glucagon . Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans les tableaux 1 et 2.
[000637] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide (Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL) . L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.
Figure imgf000097_0001
Tableau 1 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de différentes concentrations en co-polyaminoacide B1 de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.
Figure imgf000098_0001
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH
7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium, chlorhydrate d'arginine et de zinc.
Exemples CB : Préparation de solutions de glucagon à 2 mg/mL contenant le co-polyaminoacide B1 à 11,8 mg/mL, un tampon Tris (2 mM), du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 7,2.
[000638] Des solutions de glucagon à 2 mg/mL avec le co-polyaminoacide B1 ont été préparées en suivant le protocole décrit dans l'exemple CA. Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 4.
Figure imgf000099_0001
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de co- polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.
Exemples CD : Préparation de solutions de glucagon à 3 mg/mL contenant le co-polyaminoacide Bl à 17,7 mg/mL, un tampon Tris (2 mM), du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 7,2.
[000639] Des solutions de glucagon à 3 mg/mL avec le co-polyaminoacide Bl ont été préparées en suivant le protocole décrit dans l'exemple CA. Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 5.
Figure imgf000099_0002
Tableau 5 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 3 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de co- polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2. Exemples CE : Préparation de solutions de glucagon à 5 mg/mL contenant le co-polyaminoacide B1 à 29,55 mg/mL, un tampon Tris (2 mM), du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 7,2.
[000640] Des solutions de glucagon à 5 mg/mL avec le co-polyaminoacide B1 ont été préparées en suivant le protocole décrit dans l'exemple CA. Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 6.
Figure imgf000100_0001
Tableau 6 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 5 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de co- polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.
Suivi de la stabilité physique des compositions
Stabilité physique de compositions co-polyaminoacide/glucagon
[000641] Les compositions précédemment préparées ont été transférées dans des cartouches (easy-to-fill de OMPI de 3 ml - Ref P40B4100.3250) à raison de 1 mL par cartouche et placées en conditions statiques à 37 °C.
[000642] L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques à 37 °C est effectuée chaque semaine à 37 °C afin de détecter l'apparition de particules visibles, de fibrilles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir pour respecter les recommandations de la pharmacopée Européenne. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de l'inspection au moins la moitié des échantillons étaient dépourvus de particules, de fibrilles ou d'une turbidité.
Exemple DA1 : Stablité physique en cartouche à 37 °C de solutions de glucagon à 1 mg/mL en présence de différentes concentrations du co-polyaminoacide Bl, de tampon Tris (2 mM), de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH
7,2. [000643] L'étude des stabilités physiques des compositions des exemples CAI, CA5, CA6, CA7, CA11 à CA13 et CA21 à CA22 décrites dans le tableau ci-dessous a été menée sur des volumes de 1 ml de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml (OMPI - ref : P40B4100.3250). Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37 °C.
Figure imgf000101_0001
Tableau 7 : Résultats des stabilités physiques des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide, chlorure de sodium et chlorure de zinc.
[000645] Le glucagon n'est soluble qu'à à pH acide et la solution n'est stable que 2 jours à 37 °C.
[000646] L'addition de co-polyamioacide permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre. Les solutions comprenant du NaCI et du zinc présentent une stabilité physique améliorée à 37 °C en conditions statiques en cartouche.
RESULTATS DES OBSERVATIONS VISUELLES AU MELANGE ET DES MESURES DE FIBRILLATION PAR THT
Principe
[000647] La formation de fibrilles amyloïdes (définies comme des structures macromoléculaires ordonnées) par un peptide peut conduire à des problèmes de stabilité. Ces fibrilles peuvent conduire à la formation de gel.
[000648] Le suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284). [000649] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de Th T au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales
[000650] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition . La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 mM.
[000651] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puit d'une plaque 96 puits puis 2,7 pL de solution concentrée de ThT a été introduite. Chaque composition décrite dans le tableau 2 (Exemple CA13, CA21, CA23 et CA25) a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l’évaporation de la composition.
[000652] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (Xenius XC, SAFAS). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000653] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[000654] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence ou lag time.
[000655] Le lag time est déterminé graphiquement, c'est-à-dire en regardant le temps correspondant au point où la tangente à la phase linéaire de croissance coupe l'axe des abscisses.
[000656] Le temps de latence reporté correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
Exemple DB1 : Stabilité de solutions à 1 mg/mL de glucagon contenant du co- polyaminoacide Bl, du tampon Tris (2 mM), de la glycérine et des concentrations variables en chlorure de sodium, chlorhydrate d'arginineet chlorure de zinc à pH 7,2.
[000657] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau ci- dessous. Par comparaison, dans ces conditions, le glucagon seul est insoluble en solution à pH physiologique et la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0,5 h environ.
Figure imgf000103_0001
Tableau 8 : Mesure du temps de latence des solutions CAI 3, CA21, CA23 et CA25.
[000658] L'addition de sel, zinc et d'ions monovalents et notamment d'ions chlorures permet d'améliorer la stabilité de façon significative des solutions de glucagon et conduit à des temps de latence améliorés.

Claims

Revendications
1. Composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
du glucagon humain,
au moins une espèce ionique et
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile H B, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
*-(GpR)r-(GpI)r[(GpR)r"(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000104_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou P" :
Formule II, Formule IG, ou
Figure imgf000104_0002
Formule II"
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000104_0003
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ; c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à O, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à O alors d est égal à 1 ou à 2; e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i + i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à O alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du rad ical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radica l éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué pa r Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
2. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon la revendication précédente caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
3. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une hormone gastrointestinale.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.
5. Composition sous forme d'une solution aqueuse i njectable, selon la revendication précédente caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les sels de cation au moins divalents.
6. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents.
7. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 caractérisée en ce que l'insuline prandiale est de l'insuline humaine ou une insuline humaine recombinante.
8. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications 2 à 7 caractérisée en ce que l'insuline prandiale est choisie dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
9. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, selon l'une quelconque des revendications 3 à 8 caractérisée en ce que l'hormones gastro-intestinale est choisie parmi les analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO IMORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables
10. Composition stable selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :
Figure imgf000107_0001
Formule Ilia
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol .
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
Figure imgf000107_0002
Formule XXX dans laquelle, - D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :
Figure imgf000108_0001
Formule XXXe
dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R.2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 £ n + m < 250
- et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :
Figure imgf000109_0001
Formule XXXf
dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CHz- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :
Figure imgf000110_0001
Formule XXXa'
Dans laquelle :
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Ra et R 'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
Hy est tel que défini dans la revendication 1.
Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG de formule Q[—*]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy.
X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins.
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
hi+P = n' et rm+rm = m' n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à- dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et
5 < n' + m' £ 250.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
Figure imgf000111_0001
Formule XXXb'
dans laquelle :
- D et X ont les définitions données dans la revendication 15,
Q et Hy sont tels que définis dans la revendication 15.
Rb et R 'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
ni+n2 = n' et m l+m2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à- dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysine de formule XXXX suivante :
Figure imgf000112_0001
dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyéthylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyéthylèneglycol de formule XXXXX suivante
Figure imgf000112_0002
dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH, - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < rh' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.
19. Composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000113_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II, Formule IG, ou
Figure imgf000113_0002
Formule IG
GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000113_0003
Formule IV;
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ; c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
20. Précuseur Hy' du radical hydrophobe -hy de formule G telle que définie ci-dessous :
H-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r'-(GpI)i']t-GpC Formule G dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Figure imgf000115_0001
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
Formule II,
Formule IG, ou
Figure imgf000115_0002
Formule II"
- GpC est un radical de formule IV :
Figure imgf000115_0003
Formule IV; les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ; - a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile H B, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
- Im est un radical imidazolyl, - R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
21. Utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
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