EP3829624A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes - Google Patents

Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espece ionique et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes

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EP3829624A1
EP3829624A1 EP19752454.9A EP19752454A EP3829624A1 EP 3829624 A1 EP3829624 A1 EP 3829624A1 EP 19752454 A EP19752454 A EP 19752454A EP 3829624 A1 EP3829624 A1 EP 3829624A1
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EP
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radical
hydrophobic
formula
chosen
group
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EP19752454.9A
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Emmanuel DAUTY
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Adocia SAS
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Adocia SAS
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Publication date
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates

Definitions

  • the invention relates to therapies by injection of amylin, amylin receptor agonist or amylin analog to treat diabetes.
  • the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least amylin, an agonist at the amylin receptor or a amylin analog and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic HB skeleton carrying hydrophobic radicals according to the invention and compositions further comprising insulin (excluding basal insulins whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8 , 5).
  • the invention also relates to pharmaceutical formulations comprising the compositions according to the invention.
  • the invention also relates to a use of the amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone carrying hydrophobic radicals according to the invention for stabilizing compositions of amylin, of amylin receptor agonist or analog of amylin as well as compositions of amylin, amylin receptor agonist or amylin analog further comprising an insulin.
  • the composition according to the invention does not include basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5, and in particular no insulin glargine.
  • Type 1 diabetes is an autoimmune disease leading to the destruction of beta cells in the pancreas. These cells are known to produce insulin, the main role of which is to regulate the use of glucose in peripheral tissues (Gerich 1993 Control of glycaemia). Consequently, patients with type 1 diabetes suffer from chronic hyperglycemia and must administer exogenous insulin in order to limit this hyperglycemia. Insulin therapy has drastically changed the life expectancy of these patients. However, the glycemic control provided by exogenous insulin is not optimal, especially after taking a meal. This is related to the fact that these patients produce glucagon after taking a meal, which leads to the destocking of part of the glucose stored in the liver, which is not the case in the healthy person. This glucagon-mediated glucose production exacerbates the problem of regulating blood sugar in these patients.
  • Amylin another hormone produced by beta cells in the pancreas and therefore also deficient in type 1 diabetic patients, plays a key role in the regulation of postprandial blood sugar.
  • Amylin also known as the "islet amyloid polypeptide" or IAPP, is a 37 amino acid peptide that is co-stored and co-secreted with insulin (Schmitz 2004 Amylin Agonists). This peptide is described to block the production of glucagon by the alpha cells of the pancreas.
  • Human amylin has properties which are not compatible with pharmaceutical requirements in terms of solubility and stability (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KM, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A , Aebi U, Kistler J: Polymorphie fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119: 17-27, 1997).
  • Amylin is known to form amyloid fibers which lead to the formation of plaques which are insoluble in water. Although being the natural hormone, it was necessary to develop an analog in order to solve these solubility problems.
  • amylin is only stable for about fifteen minutes at acidic pH, and less than a minute at neutral pH.
  • Amylin has developed an analogue of amylin, pramlintide, to overcome the lack of stability of human amylin.
  • This product marketed under the name of Symlin, was approved in 2005 by the FDA for the treatment of type 1 and type 2 diabetics. It must be administered subcutaneously three times a day, within one hour before a meal. improve post-meal glucose control.
  • This peptide is formulated at acidic pH and is described to fibrillate when the pH of the solution is above 5.5. Variants of analogs are described in US Patent 5,686,411.
  • Patent application W02013067022 from the company XERIS provides a solution to the problem of the stability of amylin and its compatibility with insulin by using an organic solvent instead of water.
  • the absence of water seems to solve the stability problems but the use of an organic solvent poses safety problems of chronic use for diabetic patients and also problems of compatibility with the usual medical devices, at the level of the tubes. , seals and plasticizers used.
  • a conventional method for measuring the stability of proteins or peptides consists in measuring the formation of fibrils using Thioflavin T, also called ThT. This method makes it possible to measure, under temperature and stirring conditions which allow the phenomenon to accelerate, the lag time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a latency time before the formation of fibrils significantly greater than that of amylin, of an agonist at the amylin receptor or of an amylin analog at the pH of interest.
  • the present invention aims to provide new amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone comprising one or more hydrophobic grafts, said grafts comprising one or more imidazole radicals.
  • modular association is meant that the association of said HB hydrophilic skeleton with amylin, an agonist at the amylin receptor or an amylin analog may be more or less strong depending on the environment of said amphiphilic compound.
  • the invention thus relates to a composition, in the form of an injectable solution, comprising:
  • amylin an amylin receptor agonist or an amylin analog, at least one ionic species, and
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
  • the invention thus relates to a composition, in the form of an injectable solution, comprising:
  • amylin an agonist at the amylin receptor or an amylin analog, at least one ionic species, in particular an at least divalent cation salt, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
  • the invention thus relates to a composition, in the form of an injectable solution, comprising:
  • amylin an amylin receptor agonist or an amylin analog, at least one ionic species, and
  • amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I below: in which,
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l £ x ⁇ 25;
  • G, I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms, I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more acid function (s) free carboxylic, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CON H2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 carbon atoms oxygen, said free carboxylic acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll £ x ⁇ 25;
  • G, I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic backbone HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and l l £ x ⁇ 25;
  • G, I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • I is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • Im is an imidazolyl radical
  • R is a radical chosen from the group consisting of a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s), said free carboxylic acid functions being in the form of selected alkali cation salts in the group consisting of Na + and K + , and when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic skeleton HB then they are identical or different.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 50 and 60 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 40 carbon atoms. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
  • composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 40 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 15 carbon atoms.
  • Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
  • the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II.
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II and the second GpR is chosen from the GpRs of formula II ".
  • the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II ".
  • GpR, Gpl, GpC, r and i have the definitions given above.
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • GpRi is a radical of formula II ".
  • GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Ilia formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of formulas IIIc:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illd formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illf formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illg formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illh formulas:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Illi formulas:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical divalent comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical divalent linear comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical divalent linear comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is an alkyl radical divalent comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula IG.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula 11 in which R is an alkyl radical divalent linear comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is an alkyl radical divalent comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is an alkyl radical divalent comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II ".
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a divalent alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is a linear ether or unsubstituted polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is an ether radical represented by the formula
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II or IG, in which R is a polyether radical.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II or IG, in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II or IG, in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical branched alkyl of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II "in which R is a branched alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, said alkyl radical carrying a free carboxylic acid function.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, in which R is an alkyl radical comprising 5 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical of formula Z whose precursor is lysine.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG, in which R is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z 'below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical of formula Z 'whose precursor is glutamic acid.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II ′, in which R is an alkyl radical comprising 2 carbon atoms and carrying a free carboxylic acid function represented by the formula Z "below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula IG in which R is a radical of formula Z "whose precursor is aspartic acid.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 5 carbon atoms represented by - (CH2) 4-CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by - (CH 2 ) 2 -CH (COOH) -.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, IG or II ", in which R is an alkyl radical comprising 2 carbon atoms represented by -CH2-CH (COOH).
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVe, IVf or IVg below represented:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical is of formula IVe.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVe, IVf or IVg in which b is equal to 0, corresponding respectively to the formulas
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which a GpR is a radical of formula II, R is a radical of formula Z, Gpl is a radical of formula Ilia and GpC is a radical of formula IVh.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which a GpR is a radical of formula II, R is a radical of formula Z, Gpl is a radical of formula Ilia and GpC is a radical of formula IVh.
  • Ri is a radical of Formula Z and R2 is a radical of formula Z 'or Z "
  • i 2
  • identical Gpli and Gph are radicals of formula Ilia
  • GpC is a radical of formula IVh.
  • GpRi is a radical of formula II
  • Ri is a alkyl radical comprising 2 to 12 carbon atoms
  • GpR ⁇ and GpR3 identical or different are radicals of formula IG
  • R2 and R3 identical or different are radicals chosen from the formulas Z
  • GpRi is a radical of formula II and Ri is a alkyl radical comprising 2 to 12 carbon atoms
  • GpR2 and optionally GpR3 are radicals of formula IG
  • identical Gpli and Gph are radicals
  • the composition is characterized in that the precursor of the hydrophilic skeleton HB carrying at least one hydrophobic radical is a polymer whose repeating units are chosen from the group of lysine, the acid glutamic, aspartic acid, and ethers, including ethylene glycol and propylene glycol.
  • - Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear C2 to Cio acyl group, a branched C3 to Cio acyl group, a benzyl, a unit " amino acid "terminal and a pyroglutamate,
  • n> 1 - n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n + m ⁇ 250 and
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which R2 is a radical hydrophobic -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri and R2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals.
  • n, X, D, Ri and R2 have the definitions given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which R2 is a radical hydrophobic -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
  • Ra and R 'a are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear C2 to Cio acyl group, a branched C3 to Cio acyl group, a benzyl , a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy
  • Q being a spacer linking at least two chains of glutamic or aspartic units
  • k is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • F c , F c ⁇ and F C " are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions. In one embodiment, if Fc, F C ' and F C " are -CO- then at least one of v, v' and v" is different from 0.
  • the at least two chains of PLG glutamic or aspartic units being linked to Q [- *] i ⁇ by a function F x or F y by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or - CO- of PLG.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • t q 2 and the precursor of the radical of formula QUI is ethylenediamine.
  • tq 4 and the precursor of the radical of formula QUI is butylenediamine.
  • t q 6 and the precursor of the radical of formula QIII is hexylenediamine.
  • the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid.
  • the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid chosen from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
  • t q 2 and and the precursor of the radical of formula QUI is beta-alanine.
  • III is aminohexanoic acid.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula QUI is aminobutanoic acid
  • the precursor of the radical of formula QUI is a diacid.
  • t q 4 and the precursor of the radical of formula QUI is adipic acid.
  • the precursor of the radical of formula QIV is a diamine chosen from the group consisting of diethylene glycol diamine, triethylene glycol diamine, 4,9-dioxa- l, 12-dodecanediamine and l-amino -4,7,10- trioxa-13-tridecanamine. In one embodiment, and the precursor of the radical of formula QIV is diethylene glycol diamine.
  • precursor of the radical of formula QIV is 4.7, 10-trioxa-1,13-tridecanediamine.
  • at least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
  • the precursor of the radical of formula QV is an amino acid chosen from the group consisting of lysine, ornithine, 2,3-diaminopropionic acid.
  • the precursor of the radical of formula V is 2,3-diaminopropionic acid.
  • the precursor of which is chosen from the group consisting of triacids.
  • the precursor of the radical of formula QV is a triacid chosen from the group consisting of tricarballylic acid.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • w "a 0 and the precursor of the radical of formula QVI is a triamine chosen from the group consisting of spermidi ne, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
  • w 0 and the precursor of the radical of formula QVI is spermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI is norspermidine.
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • w 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine.
  • ⁇ N "I 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine chosen from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • w 1 and the precursor of the radical of formula QVI is spermine.
  • w 1 and the precursor of the radical of formula QVI is triethylenetetramine.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions, chosen from the group of amine functions and carboxylic acid functions.
  • the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetetraic acid .
  • At least one of the Q ' is a radical of formula
  • ⁇ N "I 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is a triamine chosen from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is norspermidine.
  • w "2 0 and the precursor of the radical of formula
  • At least one of the Q ' is a radical of formula QVI'
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is a tetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula
  • QVI ' is a tetramine chosen from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
  • w "2 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermine.
  • w "i 1 and the precursor of the radical of formula
  • one or more Fx are free, that is to say are not linked to the PLG, or to another F x , or to an F Y.
  • an F x is free, that is to say is not linked to the PLG, or to another F x , or to an Fy.
  • the (s) F x of -CO- type is free, it is in the form of the carboxylic acid salt.
  • the free F x -CO- type is carried by a radical Q 'of Formula QV.
  • the ( x ) F x -NH type is free, it is in the form of amine or ammonium.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below:
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the chains of the co-polyamino acid carrying a radical -Hy,
  • n2 + nri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains not carrying a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
  • Rb and R'b are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • n + m has the same definition as given above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a radical hydrophobic -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'below:
  • Rb and R'b are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a unit
  • Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy
  • ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the chains of the co-polyamino acid carrying a radical -Hy,
  • n2 + m2 represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains not carrying a -Hy radical
  • n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n '+ m' ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
  • the composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acids comprises aspartate units, then the co-polyamino acids may also comprise monomeric units of formula VIII and / or VIII ' :
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa 'or XXXb' in which group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the composition is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa, XXXb, XXXe, XXXf, XXXa ', XXXb 'in which group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polylysine carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXX below:
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of a -H or a terminal "amino acid" unit,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an -OH, an amine group or a terminal "amino acid" unit,
  • said polylysine comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
  • - n + m represents the degree of polymerization DP of the polylysine, that is to say the average number of monomeric units per polylysine chain and 5 ⁇ n + m ⁇ 250 and
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic backbone HB is a polylysine carrying at least one radical hydrophobic and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXXa below
  • Ri, R, Hy, m and n have the meanings given above.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
  • the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic Hy radicals, or a radical chosen from the group consisting of -H or -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH or -H,
  • Ri or R2 is a hydrophobic radical -Hy
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXb below
  • Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
  • R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical -H,
  • Ri or R2 is a hydrophobic radical -Hy
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per polyalkylene glycol chain and 5 ⁇ n + m
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic backbone HB is a polyalkylene glycol carrying radicals hydrophobic and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXc below
  • - Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals Hy, or a radical
  • R.2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical -OH,
  • - pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • the precursors of the polyalkylene glycols of formula XXXXa, XXXXXb or XXXXXc are chosen from the polyalkylene glycols of formulas XXXXX'a, XXXXX'b or XXXXX'c below:
  • pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per polyalkylene glycol chain and
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 250.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 200.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 150.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 100.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 80.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 65.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 60.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 50.
  • composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 40.
  • the invention also relates to said amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • the invention also relates to amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic -Hy radical of formula I:
  • Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • a, b and g are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1;
  • d is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • r and r ' are integers equal to 0, 1, 2 or 3;
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic backbone HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • t is an integer equal to 0 or 1;
  • B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll £ x ⁇ 25;
  • I "and Y”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • 1 is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms
  • R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more acid function (s) free carboxylic, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -
  • CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, said acid functions free carboxylic being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention also relates to the precusers Hy 'of hydrophobic radicals -Hy of formula G as defined below:
  • - Gpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole Im unit of formula III:
  • - GpR is a radical of formulas II, IG or II ":
  • - GpC is a radical of formula IV:
  • the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, IG, II ", III and IV) between them by amide functions;
  • - a, b and y are identical or different integers equal to 0 or 1;
  • - b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1;
  • - d is an integer equal to O, 1 or 2; and if c is equal to O then d is equal to 1 or to
  • - e is an integer equal to 0 or 1;
  • - i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 ⁇ i + i ' ⁇ 6,
  • the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and
  • hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
  • - t is an integer equal to 0 or 1;
  • - B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
  • - Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll £ x ⁇ 25;
  • I "and G”, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
  • - I is a radical t riv, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms - Im is an imidazolyl radical,
  • - R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a branched alkyl radical from 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more function (s) free carboxylic acid, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH 2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 atoms oxygen, said free carboxylic acid functions being in the form of alkaline cation salts chosen from the group consisting of Na + and K + , and
  • hydrophobic radicals when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic HB backbone then they are identical or different.
  • the invention also relates to the use of ionic species to improve the physico-chemical stability of the compositions.
  • Amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C and at a concentration of less than 100 mg / ml.
  • the invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
  • soluble is intended to make it possible to prepare a clear solution devoid of particles at a concentration of less than 100 mg / ml in distilled water at 25 ° C.
  • solution is understood to mean a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure in accordance with pharmacopoeias EP 8.0, in point 2.9.20, and US ⁇ 790>.
  • compositions which, after a certain period of storage at a certain temperature, satisfy the criteria of visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say, compositions which are clear and which contain no visible particles, but which are also colorless.
  • compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, have a minimum recovery of the active ingredients and comply with the specifications applicable to pharmaceutical products.
  • a conventional method for measuring the stabilities of proteins or peptides consists in measuring the formation of fibrils using Thioflavin T, again called ThT. This method makes it possible to measure, under temperature and stirring conditions which allow the phenomenon to accelerate, the lag time before the formation of fibrils by measuring the increase in fluorescence.
  • the compositions according to the invention have a latency time before the formation of fibrils significantly greater than that of gllucagon at the pH of interest.
  • aqueous injectable solution is understood to mean water-based solutions which meet the conditions of the EP and US pharmacopoeias, and which are sufficiently liquid to be injected.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units is understood to mean non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a terminal C part, corresponding to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine at the other end of the chain.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a statistical or block co-polyamino acid.
  • the co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of amino acid units, such as glutamic and / or aspartic units or lysine and / or ornithine.
  • hydrophilic skeleton means a compound whose precursor (before grafting of the hydrophobic radical -Hy) has a LogP of less than 2 at pH 7.0.
  • the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 1 at pH 7.0.
  • the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 0 at pH 7.0.
  • LogP or Log Kow or partition coefficient is a measure of distribution of a compound in a mixture of immiscible solvent n-octanol / water.
  • LogP can be measured using the shake flask or shake fiask method, or when this is not possible using the H PLC method (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol / water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol / water): Shake Fiask Method).
  • Said LogP of a compound being defined by the following equation:
  • Coct is the concentration of said compound in n-octanol and Ceau is the concentration of said compound in water.
  • Ceau is the concentration of said compound in water.
  • * indicate the sites of attachment of the various elements represented.
  • the -Hy radicals are each independently identical or different from one monomer unit to another.
  • radicals - GpR, Gpl, GpC, and D are each independently the same or different.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0.3.
  • the composition is characterized in that the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.02 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.15 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0 1. In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.02 and 0 08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.03 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.015 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.02 and 0.08.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.1.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.007 and 0.3 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.01 and 0 3.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units is between 0.015 and 0.2 .
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.1 and 0.2.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeat units is between 0.04 and 0.15.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.02 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.06.
  • the composition is characterized in that the hydrophobic radical corresponds to formula I in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number repeat units is between 0.01 and 0.05.
  • Amylin, or amyloid polypeptide islet is a peptide hormone with 37 residues. It is co-secreted with insulin from the pancreatic beta cells in the ratio of approximately 100: 1. Amylin plays a role in glycemic regulation by stopping the secretion of endogenous glucagon and slowing gastric emptying and by promoting satiety, thereby reducing post-meal glycemic excursions in blood glucose levels.
  • amyloid Proislet polypeptide proIAPP, proamyline, proislet protein
  • pancreatic beta cells pancreatic beta cells
  • pro-peptide of RSO 67 amino acids, 7404 Dalton undergoes post-translational modifications including cleavage of protease to produce amylin.
  • amylin as mentioned refers to the compounds described in US patents 5,124,314 and US 5,234,906.
  • analogue is understood to mean, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more amino acid residues constituting the primary sequence have been substituted with d other amino acid residues and / or in which one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or in which one or more constitutive amino acid residues have been added.
  • the percentage of homology accepted for the present definition of an analogue is 50%.
  • an analog may for example be derived from the primary amino acid sequence of amylin by substituting one or more natural or non-natural or peptidomimetic amino acids.
  • derivative means, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or an analog chemically modified by a substituent which is not present in the peptide or the protein or the reference analog, that is to say a peptide or a protein which has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents of the non-amino acid type.
  • An agonist at the amylin receptor refers to a compound which mimics one or more characteristics of the activity of amylin.
  • Amylin derivatives are described in the article Yan et al., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006.
  • the substituent is chosen from the group consisting of fatty chains.
  • amylin, the agonist at the amylin receptor or the amylin analog is amylin.
  • the amylin, the agonist at the amylin receptor or the amylin analog is an analog of amylin.
  • the composition is characterized in that the amylin analog is pramlintide (Symlin ® ) sold by the company ASTRAZENECA AB.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 1.5 and 75.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 2 and 35.
  • amylin amylin receptor agonist or amylin analogue
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 3.5 and 30.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between
  • amylin / amylin, amylin receptor agonist or amylin analogue are between
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amyl analog is only between 7 and 30.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 9 and 30.
  • amphiphilic / amylin compound molar ratios are between 3 and 75.
  • amphiphilic / amylin compound molar ratios are between 7 and 50.
  • amphiphilic / amylin compound molar ratios are between 10 and 30.
  • amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 75.
  • amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 2 and 50.
  • amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 3 and 30.
  • amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 4 and 30.
  • amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 5 and 30. In one embodiment, the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 8 and 30.
  • amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 10 and 30.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.5 and 150.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.8 and 100.
  • the hydrophobic Hy / amylin radical molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2 and 70.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2.5 and 60.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 3.5 and 60.
  • the hydrophobic Hy / amylin radical molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 7 and 60.
  • the hydrophobic radical radicals Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amyl ine analog are between 9 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 5 and 60. In one embodiment, the hydrophobic Hy / amylin radical molar ratios are between 10 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / amylin molar ratios are between 15 and 60.
  • Hy / pramlintide are between 1.5 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 2 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical Hy / pramlintide molar ratios are between 5 and 60.
  • Hy / pramlintide are between 8 and 60.
  • the hydrophobic Hy / pramlintide radical molar ratios are between 10 and 60. In one embodiment, the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or the like amylin range from 1.0 to 70.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.2 and 45.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.3 and 30.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.7 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2.0 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2.3 and 27. In one embodiment, the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 2.7 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 3.3 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 4.7 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 6.0 and 27.
  • amphiphilic compound / amylin mass ratios are between 2.0 and 67.
  • amphiphilic compound / amylin mass ratios are between 4.7 and 27.
  • amphiphilic compound / amylin mass ratios are between 6.7 and 27.
  • amphiphilic compound / amylin mass ratios are between 10 and 27.
  • amphiphilic / pramlintide compound mass ratios are between 1.0 and 67.
  • amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 1.3 and 45.
  • amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 2.7 and 27.
  • amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 3.3 and 27.
  • amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 5.3 and 27.
  • amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 6.7 and 27.
  • the composition is characterized in that it also comprises insulin. In one embodiment, the composition is characterized in that the insulin is a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • mealtime insulin is meant a so-called rapid or “regular” insulin.
  • the so-called rapid meal insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” mealtime insulin is human insulin.
  • the meal insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the so-called fast prandial insulin are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ®) .
  • the meal insulin is insulin lispro.
  • the meal insulin is insulin glulisine.
  • the meal insulin is insulin aspart.
  • the insulin concentration is between 600 and 3000 mM (100 to 500 U / ml).
  • the insulin concentration is between 600 and 2400 pM (100 to 400 U / mL).
  • the insulin concentration is between 600 and 1800 pM (100 to 300 U / ml).
  • the insulin concentration is between 600 and 1200 pM (100 to 200 U / ml).
  • the insulin concentration is 600 pM (100 U / ml).
  • the insulin concentration is 1200 pM (200 U / mL).
  • the insulin concentration is 1800 pM (300 U / ml).
  • the insulin concentration is 2400 pM (400 U / ml).
  • the insulin concentration is 3000 pM (500 U / mL).
  • the amphiphilic / amylin compound molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.5 and 75.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 1.8 and 50. In one embodiment comprising prandial insulin, the amphiphilic compound / amylin, molar ratios at the amylin receptor or amylin analog receptor are between 2 and 35.
  • the amphiphilic / amylin compound molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2.5 and 30.
  • the amphiphilic compound / amylin, molar ratios at the amylin receptor or amylin analog receptor are between 3 and 30.
  • the rat molar bones amphiphilic / amylin compound, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 3.5 and 30.
  • the amphiphilic compound / amylin, agonist at the amylin receptor or amyli analog molar ratios are only between 4 and 30.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 5 and 30.
  • the molar ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 7 and 30.
  • the amphiphilic / amylin compound molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 9 and 30.
  • the amphiphilic / amylin compound molar ratios are between 5 and 75.
  • the amphiphilic / amylin compound molar ratios are between 10 and 50.
  • the amphiphilic / amylin compound molar ratios are between 15 and 30.
  • the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 75.
  • the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 2 and 50.
  • the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 3 and 30. In one embodiment comprising prandial insulin, the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 4 and 30.
  • the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 5 and 30.
  • the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 8 and 30.
  • the amphiphilic compound / pramlintide molar ratios are between 10 and 30.
  • the hydrophobic radical molar ratios - Hy / amylin, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1.5 and 150.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 1, 8 and 100.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2 and 70.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 2.5 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 3.5 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 7 and 60. In one embodiment comprising prandial insulin, the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios, agonist at the amylin receptor or amylin analog are between 9 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios are between 10 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / amylin molar ratios are between 15 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 1.5 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 2 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 3 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 4 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 5 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 8 and 60.
  • the hydrophobic radical -Hy / pramlintide molar ratios are between 10 and 60.
  • the mass ratios compound amphiphilic / amylin, amylin receptor agonist or amylin analog are between 1.0 and 70.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 1, 2 and 45.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 1.3 and 30.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 1, 7 and 27. In one embodiment comprising prandial insulin, the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 2.0 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 2.3 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 2.7 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 3.3 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 4.7 and 27.
  • the mass ratios of amphiphilic compound / amylin, agonist to the amylin receptor or amylin analog are between 6.0 and 27.
  • the amphiphilic / amylin compound mass ratios are between 3.3 and 67.
  • the amphiphilic / amylin compound mass ratios are between 6.6 and 27.
  • the amphiphilic / amylin compound mass ratios are between 10 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 1.0 and 67.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 1.2 and 45.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 1.3 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 1.7 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 2.0 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 2.3 and 27. In one embodiment comprising prandial insulin, the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 2.7 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 3.3 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 4.7 and 27.
  • the amphiphilic compound / pramlintide mass ratios are between 6.0 and 27.
  • the composition comprises amylin, an agonist to the amylin receptor or an amylin analog, in combination or not with a mealtime insulin, with GLP-1, GLP-1 analogs, GLP-1 receptor agonists, commonly called GLP-1 RA and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy.
  • GLP-1 an agonist at the amylin receptor or an amylin analog
  • GLP-1 receptor agonists these are commonly called GLP-1 RA. This allows in particular to potentiate the effect of insulin and is recommended in certain types of diabetes treatment.
  • GLP-1, analogs of GLP-1, or GLP-1 RA are said to be "fast”.
  • the term “rapid” means GLP-1, analogs of GLP-1, or GLP-1 RA, the apparent elimination half-life after subcutaneous injection in humans is less than 8 hours, in particular less 5 hours, preferably less than 4 hours or even less than 3 hours, such as exenatide and lixisenatide.
  • GLP-1, GLP-1 analogs, or GLP-1 RA are chosen from the group consisting of exenatide or Byetta ® (ASTRA-ZENECA), lixisenatide or Lyxumia ® (SANOFI), their analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1, analog of GLP-1, or GLP-1 RA is exenatide or Byetta ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • GLP-1, analog of GLP-1, or GLP-1 RA is lixisenatide or Lyxumia ® , its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.01 to 1.0 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an analog of amylin.
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.01 to 0.5 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.02 to 0.4 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.03 to 0.3 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.04 to 0.2 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.04 to 0.15 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.01 to 1 mg per 1 mg of amylin receptor agonist or the like amylin.
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.01 to 0.5 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.02 to 0.4 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.03 to 0.3 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is 0.04 to 0.2 mg per 1 mg of agonist at the amylin receptor or an amylin analog .
  • the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is from 0.04 to 0.15 mg per 1 mg of amylin receptor agonist or an analogue of amylin.
  • the compositions according to the invention are produced by mixing amylin solutions and commercial solutions of GLP-1, analog of GLP-1 or agonist of GLP receptors- 1 AR in volume ratios in the range 10/90 to 90/10 in the presence of an amphiphilic compound.
  • said at least one ionic species makes it possible to improve the stability of the compositions.
  • said at least one ionic species is chosen from at least divalent cations, anions, cations or zwitterions and their mixtures.
  • the at least divalent cation salt is a cation salt of mineral origin chosen from the group of at least divalent cations derived from metals such as zinc or from alkaline earth metals such as magnesium or calcium.
  • the at least divalent cation salt is a zinc salt.
  • the at least divalent cation salt is a calcium salt.
  • the at least divalent cation salt is a magnesium salt.
  • the salts of at least divalent cations are provided in the composition in the form of salts chosen from chlorides, phosphates, sulfates or hydroxides.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.1 and 5 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.2 and 4 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 3 mM.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.1 and 5 mM for 1 mg / ml of amylin, agonist at the amylin receptor or the like. amylin.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.2 and 4 mM for 1 mg / ml of amylin, agonist at the amylin receptor or the like amylin.
  • the at least divalent cation salts are present at a concentration of between 0.5 and 3 mM per 1 mg / m L of amylin, of agonist at the amylin receptor or of analogue of amylin.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.1 and 5 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.2 and 4 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 3 mM.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.1 and 5 mM for 1 mg / ml of amylin, agonist at the amylin receptor or the like. amylin.
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.2 and 4 mM for 1 mg / ml of amylin, of amylin receptor agonist or of amylin analog .
  • the zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 3 mM for 1 mg / ml of amylin, of amylin receptor agonist or of amylin analog.
  • the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
  • Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions.
  • zwitterion is meant a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two nonadjacent atoms.
  • Said ionic species are used alone or in admixture and preferably in admixture.
  • the anions are chosen from organic anions.
  • the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate
  • the anions are chosen from anions of mineral origin.
  • the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulfates, phosphates and halides, in particular chloride ions.
  • the anions of mineral origin are chosen from chloride ions.
  • the chloride ions are provided in the form of salt by sodium chloride.
  • the composition comprises sodium chloride.
  • the cations are chosen from organic cations.
  • the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
  • the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol where the amine is in the form of ammonium.
  • the cations are chosen from cations of monovalent mineral origin.
  • the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of cations derived from alkali metals, in particular Na + and K + ,
  • the zwitterions are chosen from zwitterions of organic origin.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
  • the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
  • the amino acids are chosen from cyclic amino acids in the group consisting of proline.
  • the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids from the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
  • the amino acids are chosen from aromatic amino acids from the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidified in the group consisting of asparagine and glutamine.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacids or acidic amino acids.
  • the aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
  • the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
  • the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
  • the zwitterions include as many negative charges as there are positive charges and therefore an overall charge zero at the isoelectric point and / or at a pH of between 6 and 8.
  • Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts.
  • the introduction of these can be done in solid form before dissolving in the compositions, or in the form of solution, in particular of concentrated solution.
  • cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, sodium phosphate and sodium sulfate.
  • the anions of organic origin are provided in the form of the salts chosen from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
  • amino acids are added in the form of salts chosen from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or in non-salified form such as, for example, histidine, arginine.
  • said at least one ionic species is a combination of a divalent cation and an anion of mineral origin.
  • said at least one ionic species is a combination of a divalent cation and chloride ions.
  • said at least one ionic species is a combination of a zinc salt and chloride ions.
  • said at least one ionic species is a combination of a zinc salt and sodium chloride. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 40 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 250 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 150 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 75 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 50 mM. In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 250 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 25 and 150 mM.
  • the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 10 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 20 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 40 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 50 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 250 mM. In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 200 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 150 mM. In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 100 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 75 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is less than or equal to 50 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 10 and 250 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 20 and 200 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 25 and 150 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 50 and 100 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 30 and 300 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 50 and 250 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 80 and 220 mM.
  • the molar concentration of chloride ions in the composition is between 100 and 200 mM.
  • the composition comprises from 10 to 500 mM NaCl.
  • the composition comprises from 15 to 400 mM NaCl.
  • the composition comprises from 20 to 300 mM NaCl.
  • the composition comprises from 25 to 200 mM NaCl.
  • the composition comprises from 50 to 100 mM NaCl. In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise buffers.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 0 and 100 mM.
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 15 and 50 mM.
  • compositions according to the invention comprise a buffer chosen from the group consisting of a phosphate buffer and Tris (trishydroxymethylaminomethane).
  • the buffer is sodium phosphate.
  • the buffer is the Tris
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention further comprise a surfactant.
  • the surfactant is chosen from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention can also comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are chosen from the group consisting of glycerin, mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may also comprise all the excipients in accordance with the pharmacopoeias and compatible with the insulins used at the usual concentrations.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are by the intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular route.
  • the transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary administration routes are also envisaged.
  • the invention also relates to a pump, implantable or transportable, comprising a composition according to the invention.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention intended to be placed in a pump, implantable or transportable.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and an amphiphilic compound according to the invention .
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising amylin, an agonist at the amylin receptor or amylin analog, an amphiphilic compound according to the invention and a GLP-1, an analog of GLP-1 or a GLP-1 RA, as defined above.
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.6 and 7.6 comprising amylin, an agonist at the amylin receptor or an amylin analog and an amphiphilic compound according to the invention .
  • the invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.6 and 7.6 comprising amylin, an agonist at the amylin receptor or an amylin analog, an amphiphilic compound according to the invention and a mealtime insulin, as defined above.
  • the single-dose formulations further comprise an amphiphilic compound as defined above.
  • the formulations are in the form of an injectable solution.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of amylin, of an agonist at the amylin receptor or of an analogue of amylin, and of an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrier of at least one radical hydrophobic according to the invention, in aqueous solution or in lyophilized form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the preparation of a composition according to the invention has the advantage of being able to be carried out by simple mixing of an aqueous solution of amylin, of an agonist at the amylin receptor or of an analogue of amyline, prandial insulin, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB carrying at least one hydrophobic radical according to the invention, in aqueous solution or in lyophilized form. If necessary, the pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • the mixture of mealtime insulin and amphiphilic compound is concentrated by ultrafiltration.
  • composition of the mixture is adjusted to excipients such as glycerin, m-cresol, zinc chloride, and polysorbate (Tween ® ) by adding concentrated solutions of these excipients within the mixture.
  • pH of the preparation is adjusted to pH between 6 and 8.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an agonist at the amylin receptor or the like of amylin but not comprising an amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals -Hy.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an agonist at the amylin receptor or the like of amylin in combination with an insulin but not comprising an amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals -Hy.
  • compositions are characterized in that said compositions have a stability measured by ThT greater than that of a reference composition comprising amylin, an agonist at the amylin receptor or the like amylin in combination with insulin and GLP-1, a GLP-1 analogue or a GLP-1 receptor agonist, but not comprising an amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals -Hy.
  • the invention also relates to said amphiphilic compounds carrying hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
  • the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula I.
  • the invention also relates to the use of an amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals -Hy to stabilize a composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog.
  • the invention also relates to a use of an amphiphilic compound carrying hydrophobic radicals -Hy to stabilize a composition comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a prandial insulin, and optionally a GLP-1, a GLP-1 analog or a GLP-1 receptor agonist.
  • the invention relates to a composition stabilization method comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog or a composition stabilization method comprising amylin, a receptor agonist amylin or an amylin analog and a mealtime insulin, and optionally a GLP-1, a GLP-1 analog or a GLP-1 receptor agonist.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid chosen from the group consisting by N-carboxyanhyd ride poly methyl glutamate (GluOMe-IMCA), N-carboxyanhydride poly benzyl glutamate (GluOBzl-NCA) and N-carboxyanhydride poly t-butyl glutamate (GluOtBu-NCA).
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-methyl glutamate (L-GluOMe-NCA).
  • the derivative of N-ca rboxya n hyd ri of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-benzyl glutamate (L-GluOBzl-NCA).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as an initiator an organometallic complex of a transition metal as described in the publication Deming, TJ., Nature 1997, 390, 386-389.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801, 226 and the references cited by this patent.
  • the initiator can be a polyamine in order to obtain polyamino acid comprising several PLGs.
  • Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid using as an initiator hexamethyldisilazane as described in the publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem.
  • the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions can consist of a hydrolysis in an acid medium or a hydrolysis in a basic medium or be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acid medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from the group consisting of the polyglutamate sodium and sodium polyaspartate.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using methods of amide bond formation well known to those of skill in the art.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the methods of amide bond formation used for peptide synthesis. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described in the patent FR 2,840,614.
  • the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy can be in protected form before grafting on P LG via an acid protecting group, this protection is carried out for example by esterification using methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-Butanol.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of the cation salt alkaline chosen from the group consisting of Na + and K +.
  • one or more amine function (s) can be in protected form before grafting onto the PLG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by acid or basic hydrolysis under heat via the group phenylmethoxycarbonyl or the 1,1-dimethylethoxycarbonyl group.
  • the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the function (s) amine is (are) free (s).
  • one or more free amine function (s) of the Hyd imidazole can be in protected form before grafting onto the PLG via an amine protecting group, this protection is carried out for example by nucleophilic substitution in basic medium via the benzyloxymethyl (BOM) or trityl (Tr) group.
  • BOM benzyloxymethyl
  • Tr trityl
  • Molecule 1 Product obtained by the reaction between N-Boc ethylenediamine and phthalic anhydride
  • Phthalic anhydride is added to a solution of N-Boc ethylenediamine (BocEDA, 20.0 g, 124.83 mmol) in toluene (300 mL)
  • Molecule 3 Product obtained by the reaction between proline and palmitoyl chloride
  • Molecule 4 Product obtained by the reaction between Fmoc-His (CITrt) -OH and 2- chlorotrityl chloride resin
  • the resin is filtered, washed successively with DCM (3 x 150 mL), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), DCM (2 x 150 mL) and methanol (3 x 150 mL).
  • Molecule 5 Product obtained by the reaction between molecule 4 and an NMP / piperidine mixture 90: 10
  • Molecule 6 Product obtained by the reaction between molecule 5 and molecule 3
  • Molecule 7 Product obtained by the reaction between molecule 6 and a 1% TFA / DCM mixture
  • Molecule 8 Product obtained by the reaction between molecule 7 and molecule 2
  • the aqueous phase is extracted with DCM (2 x 50 mL).
  • the combined organic phases are washed with a 5% aqueous solution of KHSCU (50 mL), a saturated aqueous solution of NaHCCh (50 mL) and a saturated aqueous solution of NaCl (2 x 50 mL).
  • the organic phase is dried over Na2S0 4, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Molecule 8 is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on silica gel (eluent: DCM, methanol).
  • Molecule 9 Product obtained by peptide synthesis in solid phase
  • the molecule 9 ([His (Trt)] 3ProC16) is obtained by the conventional method of peptide synthesis in solid phase on 2-chlorotrityl resin, successively using the Fmoc-protected amino acids Fmoc-L-His (Trt) -OH and Fmoc-Pro-OH " then palmitic acid (5 equivalents) and diisopropylcarbodiimide (5 equivalents) / cyano (hydroxyimino) ethyl acetate (5 equivalents) as coupling agents.
  • a 20% piperidine solution in DMF is used for the steps of cleavage of the protective group Fmoc.
  • the resin is washed with DCM, DMF and methanol after each coupling and deprotection step.
  • the cleavage of the product from the resin is carried out using a DCM / HFIP 80:20 mixture.
  • the molecule A3 is obtained by the solid phase peptide synthesis method (SPPS) on 2-chlorotrityl resin.
  • a solution of 4.7, 10-trioxal, 13-tridecanediamine (TOTA, 68 mL, 310 mmol) in DCM (140 mL) is poured onto 2-chlorotrityl resin (13.60 g, 1.14 mmol / g, 15.5 mmol) previously washed with DCM in a reactor suitable for SPPS. After 2 h of stirring at room temperature, methanol (0.8 ml / g, 11 ml) is added and the medium is stirred for 15 min. The resin is filtered, washed successively with DCM, DMF, DCM, isopropanol and DCM.
  • a 20% piperidine solution in DMF is used for the steps of cleavage of the protective group Fmoc.
  • the resin is washed with DCM, DMF and isopropanol after each step of coupling and protection .
  • the cleavage of the resin product is carried out using a mixture
  • TFA / DCM 1 1. The solvents are evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in DCM (500 mL) and the organic phase is washed with a 1N aqueous NaOH solution (1 x 200 mL). After drying over Na 2 S0 4 , the organic phase is filtered, concentrated and dried under reduced pressure. The molecule A4 is obtained in the form of a yellow oil.

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Abstract

L'invention concerne une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant : - de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, - au moins une espèce ionique et, - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule (I). Elle concerne également une composition selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline prandiale. Dans un mode de réalisation, la composition comprend en outre des GLP- 1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, couramment appelés GLP-1 RA.

Description

COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE AU RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE, AU MOINS UNE ESPECE IONIQUE ET UN COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE RADICAUX HYDROPHOBES
[0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteur de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5) . L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline.
[0003] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention ne comprend pas d'insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5, et notamment pas d'insuline glargine.
[0004] Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune conduisant à la destruction des cellules béta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d'un repas, ce qui conduit au déstockage d'une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients.
[0005] Il a été démontré que l'amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle clé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l'entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène.
[0006] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules béta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyline.
[0007] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KM, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J : Polymorphie fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119 : 17-27, 1997). L'amyline est connue pour former des fibres amyloides qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité.
[0008] Les propriétés physico-chimiques de l'amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre.
[0009] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post prandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites da ns le brevet US 5,686,411.
[00010] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur le plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée.
[00011] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyline à pH neutre.
[00012] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co- sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie post-prandiale.
[00013] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité.
[00014] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir.
[00015] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un solvant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés.
[00016] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NORDISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de glycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale.
[00017] A la connaissance de la demanderesse, il n'existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyli ne afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels. [00018] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramli ntide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines.
[00019] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline au pH d'intérêt. [00020] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB comportant un ou plusieurs greffons hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association « modulable » avec l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et également d'obtenir des compositions comprenant de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline qui soient stables.
[00021] Par association modulable on entend que l'association dudit squelette hydrophile HB avec l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile.
[00022] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :
de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique, et
- un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.
[00023] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :
- de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique, en particulier un sel de cation au moins divalent, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.
[00024] L'invention concerne ainsi une composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :
de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique, et
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I suivante : dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
GpC est un radical de formule IV :
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ; - a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i +i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CON H2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00025] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
GpC est un radical de formule IV
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée pa r le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du rad ical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll£x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00026] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:
dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
GpC est un radical de formule IV :
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[00027] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00028] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.
[00030] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone.
[00031] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 50 et 60 atomes de carbone.
[00032] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 40 atomes de carbone. [00033] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone.
[00034] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 40 atomes de carbone.
[00035] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone.
[00036] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00041] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II.
[00042] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II".
[00043] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II".
[00044] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II" et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.
[00045] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, t=0, r'=0 et i'=0 de formule la, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, r et i ont les définitions données précédemment.
[00046] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 , r'=0 et i '= 0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :
*-GpRi-GpR-(GpI)rGpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II,
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00047] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie c i-dessous :
dans laquelle GpRi est un radical de formule II".
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.
J0Û0135] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle GpR est un radical de formule II
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment. [00048] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.
[00049] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle GpR est un radical de formule II", dans laquelle GpR, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.
[00050] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 1, r'=0 et i'=0 de formule Id, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle GpR, GpC, Gpl et r ont les définitions données précédemment.
[00051] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=Q et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle GpR, Gpl, GpC et r ont les définitions données précédemment. [00052] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i '= 0 de formule If, telle que définie ci-dessous :
dans laquelle Gpl, GpC et i ont les définitions données précédemment.
[00053] Selon un mode de réalisation particulier i - 1.
[00054] Selon un mode de réalisation particulier i = 2.
[00055] Selon un mode de réalisation particulier i = 3.
[00056] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :
Formule Ilia
[00057] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illb :
[00058] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules IIIc :
[00059] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illd :
[00060] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ille :
[00061] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illf :
[00062] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illg :
[00063] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illh :
[00064] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Illi :
[00065] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le précurseur du radical de formule III est choisi parmi l'histidine et ses isomères dont les CAS sont (L) : 71-00-1, (D) : 351-50-8, (racémique) :4998-57-6) le 2-amino-4-(lH-imidazol-5- yl)butanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 5817-77-6, (S) : 58- 501-47-6, (R) 58501-48-7, le 2-amino-5-( lH-imidazol-5-yl)pentanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 916050-51-6, (S) : 250578-07-5), le 2- amino-6-(lH-imidazol-5-yl)hexanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2167109-48-8), (S) : 250578-08-6), le 2-amino-7-(lH-imidazol-5- yl)heptanoic acid et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 2168144-96-3, (S) : 250578-09-7), le 2-amino-8-( lH-imidazol-5-yl)octanoic acid et ses isomères dont les CAS sont : 2167137-07-5, (S) : 250578-10-0), le lH-imidazole-4-propanoic acid, beta- amino- et ses isomères dont les CAS sont (racémique) : 207674-08-6, (S) : 1062610- 63-2, (R) : 1062610-66-5, le l H-Imidazole-4-aceticacid,alpha-(aminomethyl) dont le CAS est : 757185-97-0) et la b-Methylhistidine et ses isomères dont les CAS sont (racémique, racémique) : 26798-08-3, (S, S) : 215932-30-2, (R, S) : 215932-31-3,
(S, R) : 215932-33-4, (R, R) : 215932-33-5, (racémique, S) : 1933687-26-3. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1 , I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 1 atome de carbone représenté par -CH2-. [00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1 , I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH2-.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, 1 est un groupe -CH- et G" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)3-.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 0, y = 1 , I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté pa r -(CH2)4-.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 0, y = 1, I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)s-.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, y = 1, I est un groupe -CH- et Y" est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)6-.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b = 1 , y = 0, 1 est un groupe -CH- et G est un groupe -CH2-.
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 1, b =0, y = 0, I est un groupe -CH- et I" est un groupe -CH2-. [00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle Gpl est un radical de formule III, dans laquelle a = 0, b =0, g = 1, I est un groupe -CH- et G" est un groupe -(CH)-CH3.
[00075] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IVa .
dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[00076] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb.
dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.
[00077] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formule IVc.
dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.
[00078] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 b = 0 et GpC est un radical de formule IVd.
dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un rad ical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce q ue le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. [00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule 11 dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II".
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical linéai re éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther.
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical polyéther.
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II ou IG, dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 1.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 1.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i= 1.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 2
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 2.
[000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule 11 et i = 2. [000114] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le, GpR est choisi parmi les formules II, IG et/ou II" et i = 3
[000115] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3.
[000116]
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" et i = 3.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.. [000124] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II" dans laquelle R est un radical alkyle ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une fonction acide carboxylique libre.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z ci-dessous :
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical de formule Z dont le précurseur est la lysine.
[000128] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG, dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z' ci-dessous :
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z' dont le précurseur est l'acide glutamique.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II', dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone et portant une fonction acide carboxylique libre représenté par la formule Z" ci-dessous :
[000131] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule IG dans laquelle R est un radical de formule Z" dont le précurseur est l'acide aspartique.
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 5 atomes de carbone représenté par -(CH2)4-CH(COOH)-.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.
[000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, IG ou II", dans laquelle R est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone représenté par -CH2-CH(COOH).
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 1 et Gpl est un radical de formule Ilia .
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 3 et Gpl est un radical de formule Ilia .
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées :
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC est de formule IVe.
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules
[000140] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule
ÏVh.
[000141] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b = 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide ami né choisi dans le groupe constitué par es radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.
[000145] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci - dessous :
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle un GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical de formule Z, i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh.
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, le ou Id dans laquelle r = 1, GpR est un radical de formule II, R est un radical alkyle de formule Z, i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000157] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi et GpR différents sont des radicaux respectivement de formule II et IG, Ri est un radical de Formule Z et Rz est un radical de formule Z' ou Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh. [000158] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la ou Ib dans laquelle r = 2, GpRi et GpR2 différents sont des radicaux respectivement de formu le II et IG, Ri est un radical de Formule Z et R2 est un radical de formule Z' ou Z", i = 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh .
[000159] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II, Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå et GpR3 identiques ou différents sont des radicaux de formule IG, R2 et R3 identiques ou différents sont des radicaux choisis parmi les formules Z' et Z", i = 1, 2 ou 3, Gpli, Gph, GpL· identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est u n radical de formule IVh.
[000160] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2 ou 3, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpR2 et éventuellement GpR3 sont des radicaux de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1 ou 2, Gpli et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh. [000161] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 à 12 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 1, Gpl est un radical de formule Ilia et GpC est un radical de formule IVh.
[000162] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou Id dans laquelle r = 2, GpRi est un radical de formule II et Ri est un radical alkyle comprenant 2 atomes de carbone, GpRå est un radical de formule IG, R est un radical choisi parmi les formules Z' et Z", i = 2, Gph et Gph identiques sont des radicaux de formule Ilia, et GpC est un radical de formule IVh .
[000163] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol .
[000164] Selon un mode de réalisation particulier les polyéthers présentent deux extrémités. Selon un mode de réalisation particulier les extrémités des polyéthers sont deux amines, deux acides ou une amine et un acide.
[000165] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG.
[000166] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :
dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci- dessus défini,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1 - n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5.
[000167] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :
dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co- polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :
dans laquelle n, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 ne sont pas des radicaux hydrophobes -Hy.
[000175] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :
dans laquelle, D et X ont les définitions données précédemment,
Ra et R 'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,
Hy a la signification donnée ci-dessus.
Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG de formule Q[— * ] k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy.
n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000177] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[— * ] k est représenté par un radical de formule QII :
dans laquelle 1< q £ 5,
k ³ 2
. Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules QUI à QVI' suivantes, pour former Q[— * ]k :
par un radical de formule QIII : dans laquelle
par un radical de formule QIV :
dans laquelle :
par un radical de formule QV :
dans laquelle :
v, v' et v" identiques ou différents sont des entiers > 15 par un radical de formule QVI :
[000178] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.
[000179] Dans un mode de réalisation k = 2.
[000180] Dans un mode de réalisation q = 1. [000181] Dans un mode de réalisation k est 2 et q = 1
[000182] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule QVI, dans laquelle W2 = 0 de formule QVI' telle que définie ci-dessous :
avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -
CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = ,
deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide,
avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés,
et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=, deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx
, formant ainsi une liaison amide. Lorsqu'une fonction Fx = Fa, Fb, , , , , , et Fd· N'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée
[000183] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -NH-, alors t³2.
[000184] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa- sont -CO-, alors t³ l .
[000185] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa· sont -CO- et -NH- , alors t³ l .
[000186] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb· sont -NH-, alors u et u'i>2 et/ou
U'2³ 2.
[000187] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc- et FC" sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v" sont différents de 0.
[000188] Dans un mode de réalisation, si Fc, FC' et FC" sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CH2)- portant un azote est différent de 0.
[000189] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc· et FC" sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions. [000190] Dans un mode de réalisation, si Fc, FC' et FC" sont -CO- alors au moins un de v, v' et v" est différent de 0.
[000191] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wi et w'i >2 et/ou W2 et w'2 >2.
[000192] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO-, wi et w'i > 1 et/ou W2 et w'2 > 1.
[000193] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -CO- et -NH-, wi et w'i > 1 et/ou W2 et w'2 > 1.
[000194] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG étant liées à Q[— *]i< par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG. [000195] Dans un mode de réalisation, 1 < q < 5.
[000196] Dans un mode de réalisation, v + v' +v" < 15.
[000197] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
III,
dont le précurseur est une diamine.
[000198] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylènediamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane.
[000199] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et le précurseur du radical de formule QUI est l'éthylènediamine.
[000200] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est la butylènediamine.
[000201] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et le précurseur du radical de formule QIII est l'hexylènediamine.
[000202] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formule QIII est le 1,3-diaminopropane. [000203] Dans un mode de réalisation, tq = 5 et le précurseur du radical de formule QUI est le 1,5-diaminopentane.
[000204] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide.
[000205] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l'acide aminohexanoïque et la béta-alanine.
[000206] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est la béta-alanine.
[000207] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et et le précurseur du radical de formule
III est l'acide aminohexanoïque.
[000208] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide aminobutanoïque
[000209] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un diacide.
[000210] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule III est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.
[000211 ] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide succinique.
[000212] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide glutarique.
[000213] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide adipique.
[000214] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
QIV,
dont le précurseur est une diamine.
[000215] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QIV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol diamine, le triéthylèneglycol diamine, le 4,9-dioxa- l,12-dodécanediamine et le l-amino-4,7,10- trioxa-13-tridecanamine. [000216] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule QIV est le diéthylèneglycol diamine.
[000217] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule QIV est le triéthylèneglycol diamine.
[000218] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.
[000219] Dans un mode de réalisation, et le
précurseur du radical de formule QIV est le 4,7, 10-trioxa-l, 13-tridecanediamine. [000220] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.
[000221] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 2,3- diaminopropionique.
[000222] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical
de formule V est la lysine.
[000223] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical
de formule V est l'ornithine.
[000224] Dans un mode de réalisation, et le précurseur du radical de formule V est l'acide 2,3-diaminopropionique.
[000225] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides. [000226] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.
[000227] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide tricarballylique.
[000228] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.
[000229] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3- diamine).
[000230] Dans un mode de réalisation, v = v' = v" = 1 et le précurseur du radical de formule QV est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine).
[000231] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
dont le précurseur est une triamine.
[000232] Dans un mode de réalisation, w"a = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidi ne, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.
[000233] Dans un mode de réalisation, w = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermidine.
[000234] Dans un mode de réalisation, w "2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la norspermidine.
[000235] Dans un mode de réalisation, w = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la diéthylènetriamine. [000236] un mode de réalisation, = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000237] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
dont le précurseur est une tétramine.
[000238] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine.
[000239] Dans un mode de réalisation, \N"I = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000240] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermine.
[000241] Dans un mode de réalisation, w = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la triethylènetétramine.
[000242] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[—*]k présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques.
[000243] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[— *]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.
[000244] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule
QVI',
dont le précurseur est une triamine.
[000245] Dans un mode de réalisation, \N"I = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine. [000246] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermidine.
[000247] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la norspermidine.
[000248] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule
QVI' est la diéthylènetriamine.
[000249] Dans un mode de réalisation, w"2 = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la bis(hexaméthylène)triamine.
[000250] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',
dont le précurseur est une tétramine.
[000251] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine.
[000252] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule
QVI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.
[000253] Dans un mode de réalisation, w"2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermine.
[000254] Dans un mode de réalisation, w"i = 1 et le précurseur du radical de formule
QVI' est la triethylènetétramine.
[000255] Dans un mode de réalisation, tous les F* sont liés au PLG ou à d'autres Fx ou Fy.
[000256] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c’est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un FY.
[000257] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.
[000258] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.
[000259] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule QV. [000260] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium.
[000261] Dans un mode de réalisation, les P LG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG.
[000262] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.
[000263] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000264] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG .
[000265] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.
[000266] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.
[000267] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000268] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000269] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000270] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000271] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :
Dans laquelle :
D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
- hi+P2 = n' et mi+m2 = m'
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
[000272] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000273] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000274] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000275] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000276] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :
dans laquelle,
D et X ont les définitions données précédemment,
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
- Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
n + m a la même définition que donnée précédemment.
[000277] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000278] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000279] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000280] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy. [000281] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
dans laquelle :
D et X ont les définitions données précédemment,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus.
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH , un groupe amine , une unité
« acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
- n2+m2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
ni+n2 = n' et m l + m2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
[000282] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.
[000283] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.
[000284] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000285] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.
[000286] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le co-polyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' :
[000287] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co- polyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique) .
[000288] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa, XXXb, XXXe, XXXf, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique) .
[000289] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de rad icaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXX suivante :
dans laquell e,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5
[000290] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse d'au moins un radical hydrophobe et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXXa suivante
Dans laquelle, Ri, R , Hy, m et n ont les significations données ci-dessus.
[000291] Selon un mode de réalisation particulier, m = 0 et Ri et/ou R est un radical hydrophobe -Hy.
[000292] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[000293] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.
[000294] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.
[000295] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[000296] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[000297] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[000298] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[000299] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[000300] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[000301] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXa suivante
dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.
[000302] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXb suivante
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy,
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5,
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m
< 250.
[000303] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXc suivante
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical
-OH,
- R.2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -OH,
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.
[000304] Dans un mode de réalisation les précurseurs des polyalkylèneglycols de formule XXXXXa, XXXXXb ou XXXXXc sont choisis parmi les polyalkylèneglycols de formules XXXXX'a, XXXXX'b ou XXXXX'c ci-après représentées :
Dans lequelles :
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' £ 5,
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et
5 < n + m < 250.
[000305] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 250.
[000306] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 200.
[000307] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pnest compris entre 15 et 150.
[000308] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 100.
[000309] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 80.
[000310] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 65.
[000311] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 60.
[000312] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 50.
[000313] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 40.
[000314] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000315] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
GpC est un radical de formule IV :
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i +i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i + i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hyd rophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile
HB;
t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll £x<25 ;
- G, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
1 est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
- Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -
CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[000316] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également les précuseurs Hy' de radicaux hydrophobes -Hy de formule G telle que définie ci-dessous :
dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
- GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
- GpC est un radical de formule IV :
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à O, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à O alors d est égal à 1 ou à
2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i + i' <6,
- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll£x<25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical t rivaient, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone - Im est un radical imidazolyl,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
[000317] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne également l'utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
[000318] Les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau disti llée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml .
[000319] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.
[000320] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules à une concentration inférieure à 100 mg/ml dans de l'eau distillée à 25°C.
[000321] On entend par « solution » une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées EP 8.0, au point 2.9.20, et US <790> .
[000322] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.
[000323] On entend par « composition stable chimiquement » des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.
[000324] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéi nes ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui du gllucagon au pH d'intérêt.
[000325] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées EP et US, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.
[000326] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.
[000327] On entend par « radical alkyl » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[000328] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.
[000329] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités amino-acides, comme les unités glutamiques et/ou aspartiques ou lysine et/ou ornithine.
[000330] On entend par squelette hydrophile, un composé dont le précurseur (avant greffage du radical hydrophobe -Hy) présente un LogP inférieur à 2 à pH 7,0.
[000331] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 1 à pH 7,0.
[000332] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 0 à pH 7,0.
[000333] Le LogP ou Log Kow ou coefficient de partition est une mesure de répartition d'un composé dans un mélange de solvant non misci ble n-octanol / eau. Le LogP peut être mesuré selon la méthode du flacon agité ou shake fiask, ou lorsque ce n’est pas possible par méthode H PLC (OECD Guideline for the testing of Chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol/water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake Fiask Method) . Ledit LogP d'un composé étant défini par l'équation suivante :
log P = log(Coct/Ceau)
dans laquelle Coct est la concentration dudit composé dans le n-octanol et Ceau est la concentration dudit composé dans l'eau . [000334] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[000335] Dans les formules I, la, Ib, le, Id, le et If, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au squelette hydrophile HB. Les radicaux -Hy sont rattachés au squelette hydrophile HB via des fonctions amides.
[000336] Dans les formules II, IG et II", les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de GpR :
au squelette hydrophile HB et
- à Gpl.
[000337] Dans la formule III, les * indiquent, de gauche à droite respectivement, les sites de rattachement de Gpl :
à GpR si r = 1, 2 ou 3 ou au squelette hydrophile H B si r = 0 et
à GpR si r' = 1 ou à Gpl si r' = 0 ou à GpC si t' - 0.
[000338] Tous les rattachements entre les différents groupes GpR, Gpl et GpC sont des fonctions amides.
[000339] Les radicaux -Hy sont chacun indépendamment identiques ou différents d'une unité monomérique à l'autre.
Les radicaux - GpR, Gpl, GpC, et D sont chacun indépendamment identiques ou différents.
[000340] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3.
[000341] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.
[000342] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,2.
[000343] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,15.
[000344] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1. [000345] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.
[000346] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,03 et 0, 15.
[000347] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,1.
[000348] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,08.
[000349] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,1.
[000350] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.
[000351] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,007 et 0,3.
[000352] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,3.
[000353] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,015 et 0,2.
[000354] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,1 et 0,2.
[000355] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,04 et 0,15.
[000356] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,02 et 0,06.
[000357] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,06.
[000358] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe répond à la formule I dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition est compris entre 0,01 et 0,05.
[000359] L'amyline, ou islet amyloid polypeptide (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100: 1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques post prandiales dans les niveaux de glucose sanguin.
[000360] L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proislet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles comprenant le clivage de protéase pour produire de l'amyline.
[000361] Dans la présente demande, l'amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906.
[000362] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. Dans le cas de l'amyline, un analogue peut être par exemple dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l'amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques. [000363] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non aminoacide.
[000364] Un agoniste au récepteur de l'amyline fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de l'amyline.
[000365] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et al ., PNAS, vol. 103, no 7, p 2046-2051, 2006.
[000366] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[000367] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511.
[000368] Dans un mode de réalisation, l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est l'amyline.
[000369] Dans un mode de réalisation, l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est un agoniste au récepteur de l'amyline.
[000370] Dans un mode de réalisation, l'amyline, l'agoniste au récepteur de l'amyline ou l'analogue d'amyline est un analogue d'amyline.
[000371] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symlin®) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB. [000372] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[000373] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.
[000374] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.
[000375] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30. [000376] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile
/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3 et 30.
[000377] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.
[000378] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
4 et 30.
[000379] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile
/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
5 et 30.
[000380] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 7 et 30.
[000381] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000382] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 3 et 75.
[000383] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 7 et 50.
[000384] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile /amyline sont compris entre 10 et 30.
[000385] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile
/amyline sont compris entre 15 et 30
[000386] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.
[000387] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000388] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000389] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000390] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5 et 30. [000391] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000392] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 10 et 30.
[000393] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.
[000394] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.
[000395] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.
[000396] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.
[000397] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.
[000398] Dans un mode de réalisation , les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.
[000399] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.
[000400] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.
[000401] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.
[000402] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyl ine sont compris entre 9 et 60.
[000403] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 5 et 60. [000404] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 10 et 60.
[000405] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/amyline sont compris entre 15 et 60.
[000406] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe
Hy/pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.
[000407] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000408] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000409] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000410] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000411] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe
Hy/pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000412] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000413] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.
[000414] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.
[000415] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000416] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000417] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000418] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27. [000419] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000420] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.
[000421] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000422] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
[000423] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 2,0 et 67.
[000424] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000425] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 6,7 et 27.
[000426] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 27.
[000427] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques compose amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000428] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,3 et 45.
[000429] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
[000430] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000431] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5,3 et 27.
[000432] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 6,7 et 27.
[000433] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline. [000434] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000435] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».
[000436] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000437] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000438] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000439] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK). [000440] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000441] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
[000442] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000443] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine.
[000444] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.
[000445] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau ci-après avec leurs correspondances en mg :
[000446] Dans le cas de l'insuline glulisine, 100U = 3,49 mg d'insuline glulisine
(d'après "Ann ex 1 - Summary of product characteristics" relative à ADIPRA®). [000447] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des valeurs exprimées en U, UI ou USP. [000448] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 mM (40 à 500 U/mL) .
[000449] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 mM ( 100 à 500 U/mL).
[000450] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 pM ( 100 à 400 U/mL).
[000451] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 pM ( 100 à 300 U/mL).
[000452] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 pM (100 à 200 U/mL).
[000453] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 pM ( 100 U/mL).
[000454] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 pM (200 U/mL).
[000455] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1800 pM (300 U/mL) .
[000456] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 2400 pM (400 U/mL) .
[000457] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 pM (500 U/mL).
[000458] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[000459] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50. [000460] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.
[000461] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandi ale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30.
[000462] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 30.
[000463] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les rati os molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.
[000464] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyli ne sont compris entre 4 et 30.
[000465] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.
[000466] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[000467] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000468] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 5 et 75.
[000469] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 50.
[000470] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/amyline sont compris entre 15 et 30.
[000471] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,5 et 75.
[000472] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000473] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3 et 30. [000474] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000475] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000476] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000477] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 10 et 30. [000478] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.
[000479] Dans un mode de réalisation comprenant de l 'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1 ,8 et 100.
[000480] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70.
[000481] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.
[000482] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3 et 60.
[000483] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 60.
[000484] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.
[000485] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.
[000486] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l 'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60. [000487] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.
[000488] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 5 et 60.
[000489] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 10 et 60.
[000490] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /amyline sont compris entre 15 et 60.
[000491] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.
[000492] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000493] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000494] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000495] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000496] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000497] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe -Hy /pramlintide sont compris entre 10 et 60. [000498] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,0 et 70.
[000499] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1 ,2 et 45.
[000500] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000501] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1 ,7 et 27. [000502] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000503] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000504] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000505] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.
[000506] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000507] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27. [000508] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 3,3 et 67.
[000509] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 6,6 et 27.
[000510] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/amyline sont compris entre 10 et 27.
[000511] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000512] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,2 et 45.
[000513] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,3 et 27.
[000514] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 1,7 et 27.
[000515] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,0 et 27.
[000516] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,3 et 27. [000517] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
[000518] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000519] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 4,7 et 27.
[000520] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques composé amphiphile/pramlintide sont compris entre 6,0 et 27. [000521] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, couramment appelés GLP-1 RA et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy.
[000522] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA. Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète.
[000523] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l'homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatide et le lixisenatide.
[000524] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA- ZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000525] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000526] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000527] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000528] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000529] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000530] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000531] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000532] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0, 15 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000533] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000534] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000535] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000536] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000537] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000538] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0, 15 mg pour 1 mg d'agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline. [000539] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un composé amphiphile.
[000540] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique permet d'améliorer la stabilité des compositions.
[000541] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.
[000542] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de cation d'origine minérale choisi dans le groupe des cations au moins divalents issus de métaux comme le zinc ou de métaux alcalino-terreux comme le magnésium ou le calcium .
[000543] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de zinc.
[000544] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de calcium .
[000545] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de magnésium.
[000546] Dans un mode de réalisation, les sels de cations au moins divalents sont apportés dans la composition sous forme de sels choisis parmi les chlorures, les phosphates, les sulfates ou les hydroxydes.
[000547] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,1 et 5 mM.
[000548] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM.
[000549] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM .
[000550] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,1 et 5 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.
[000551] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.
[000552] Dans un mode de réalisation les sels de cations au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM pour 1 mg/m L d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline. [000553] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,1 et 5 mM.
[000554] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM .
[000555] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM.
[000556] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0, 1 et ^5 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.
[000557] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,2 et 4 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.
Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 3 mM pour 1 mg/mL d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline.
[000558] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est choisi parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents.
[000559] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000560] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000561] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000562] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.
[000563] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000564] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate
[000565] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000566] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les ions chlorures.
[000567] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis parmi les ions chlorures. [000568] Dans un mode de réalisation, les ions chlorures sont apportés sous forme de sel par le chlorure de sodium.
[000569] Dans un mode de réalisation, la composition comprend du chlorure de sodium. [000570] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000571] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000572] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-amino-2- (hydroxyméthyl)propane- l,3-diol où l 'amine est sous forme d'ammonium.
[000573] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale monovalents.
[000574] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les cations issus des métaux alcalins, en particulier Na+ et K+,
[000575] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000576] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000577] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000578] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000579] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000580] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000581] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000582] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000583] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides. [000584] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000585] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».
[000586] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000587] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000588] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000589] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le phosphate de sodium et le sulfate de sodium .
[000590] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000591] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000592] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'un anion d'origine minérale.
[000593] Dans un mode de réalisation ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un cation divalent et d'ions chlorure.
[000594] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et d'ions chlorure.
[000595] Dans un mode de réalisation, ladite au moins une espèce ionique est une combinaison d'un sel de zinc et de chlorure de sodium. [000596] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM .
[000597] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM .
[000598] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 40 mM .
[000599] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM .
[000600] [000601] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM.
[000602] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000603] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM .
[000604] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000605] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 75 mM.
[000606] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 50 mM. [000607] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 250 mM .
[000608] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000609] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 25 et 150 mM.
[000610] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.
[000611] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.
[000612] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM.
[000613] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 40 mM.
[000614] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM.
[000615]
[000616] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM . [000617] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000618] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 150 mM. [000619] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000620] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 75 mM .
[000621] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est inférieure ou égale à 50 mM.
[000622] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 10 et 250 mM .
[000623] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM .
[000624] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 25 et 150 mM .
[000625] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM .
[000626] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.
[000627] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 250 mM .
[000628] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 80 et 220 mM .
[000629] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.
[000630]
[000631] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 10 à 500 mM de NaCI .
[000632] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 15 à 400 mM de NaCI .
[000633] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 20 à 300 mM de NaCI .
[000634] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 25 à 200 mM de NaCI .
[000635] Dans un mode de réalisation, la composition comprend de 50 à 100 mM de NaCI . [000636] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000637] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000638] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.
[000639] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate et le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).
[000640] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000641] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris
(trishydroxyméthylaminométhane). [000642] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000643] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000644] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.
[000645] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000646] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000647] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.
[000648] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000649] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le mannitol et la glycine.
[000650] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000651] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000652] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000653] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000654] L'invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention.
[000655] L’invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable.
[000656] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention.
[000657] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et un GLP- 1, un analogue de GLP-1 ou un GLP- 1 RA, tel que définie précédemment.
[000658] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention .
[000659] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000660] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un composé amphiphile selon l'invention.
[000661] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, un composé amphiphile selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000662] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un composé amphi phile tel que défini précédemment.
[000663] Dans un mode de réalisation, les formulations sont sous forme d'une solution injectable.
[000664] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyline, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HBporteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000665] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyli ne, d'insuline prandiale, et d'un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HBporteur d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000666] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de composé amphiphile est concentré par ultrafiltration.
[000667] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000668] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.
[000669] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.
[000670] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.
[000671] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy.
[000672] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles porteurs de radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.
[000673] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule I.
[000674] L'invention concerne également une utilisation d'un composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000675] L'invention concerne également une utilisation d'un composé amphiphile porteur de radicaux hydrophobes -Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.
[000676] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP- 1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.
[000677] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation.
[000678] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.
[000679] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Deming, T.J . , Adv. Polym. Sci . 2006, 202, 1-18.
[000680] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. [000681] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhyd ride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-IMCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N- carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).
[000682] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).
[000683] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N -ca rboxya n hyd ri de d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA) .
[000684] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Deming, TJ., Nature 1997, 390, 386-389.
[000685] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l 'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801 ,226 et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.
[000686] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H . ; et al ., J. Am. Chem.
Soc. 2007, 129, 14114- 14115 ou une amine silylée comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563.
[000687] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. [000688] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.
[000689] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.
[000690] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.
[000691] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000692] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000693] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000694] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.
[000695] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.
[000696] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000697] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.
[000698] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.
[000699] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique. Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L- glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614.
[000700] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :
les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le P LG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s). les unes ou plusieurs fonction(s) amine libre de l'imidazole de Hyd peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par exemple par une substitution nucléophile en milieu basique via le groupe benzyloxyméthyle (BOM) ou trityl (Tr). Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).
Description de la Figure 1 :
[000701] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes. Exemple Al : molécule Al
Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre la N- Boc éthylènediamine et l'anhydride phtalique
[000702] À une solution de N- Boc éthylènediamine (BocEDA, 20,0 g, 124,83 mmol) dans du toluène (300 mL) à température ambiante est ajouté de l'anhydride phtalique
(20,34 g, 137,34 mmol) puis le mélange est chauffé au reflux dans un appareil Dean-
Stark pendant 6 h. Après refroidissement à température ambiante et repos pendant la nuit, un précipité se forme. De l'hexane (50 mL) est ajouté au goutte-à-goutte. Après
1 h, le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (4 x 30 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Une poudre cristalline de molécule 1 est obtenue.
Rendement : 28,4 g (78 %) Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et l'acide trifluoroacétique
[000703] À une solution de molécule 1 (28,4 g, 97,8 mmol) dans le dichlorométhane
(DCM, 142 mL) à température ambiante est ajouté de l'acide trifluoroacétique (TFA,
30,15 mL, 391,3 mmol) au goutte-à-goutte en maintenant la température du milieu réactionnel < 25 °C. Après une nuit à température ambiante, de l'hexane (142 mL) est ajouté goutte-à-goutte puis de l'acétate d'éthyle (5 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (3 x 20 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Un solide de molécule 2 est obtenu.
Rendement : 18,1 g (61 %)
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la proline et le chlorure de palmitoyle
[000704] À une solution de L-proline (25,13 g, 218,29 mmol) dans un mélange d'eau (121,5 mL) et de NaOH 10 N (27,3 mL, 272,86 mmol) à 0 °C est ajoutée goutte-à- goutte une solution de chlorure de palmitoyle (33 mL, 109,14 mmol) dans du méthyl- THF (138 mL) sous agitation vigoureuse en maintenant la température du milieu réactionnel < 5 °C. Le milieu réactionnel est agité entre 4 °C et 20 °C pendant 1,5 h puis 3 h à température ambiante. Après refroidissement à 0 °C, le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré (18,2 mL). Le mélange est réchauffé à 20 °C et les phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 (3 x 100 mL), de l'eau (100 mL) puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé dans l'heptane (200 mL) . Un solide de molécule 3 est obtenu.
Rendement : 36,6 g (95 %) RMN Ή (CDCta, ppm) : 0,87 (3H) ; 1, 15-1,41 (24H) ; 1,57- 1,74 (2H) ; 1,86-2,13 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,41-2,53 ( 1H) ; 3,39-3,52 (1H) ; 3,52-3,65 (1H) ; 4,37-4,44 (0,05H) ; 4,54-4,64 (0,95H) ; 7,83 ( 1H).
Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la Fmoc-His(CITrt)-OH et la résine 2- chlorotrityl chloride
[000705] Une solution de Fmoc-His(CITrt)-OH (7,35 g, 11,24 mmol) dans du DCM ( 150 ml_) est ajoutée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (1,5 mmol/g, 15 g), préalablement lavée au DCM (2 x 150 mL), puis de la L/,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 9,8 mL, 56, 19 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, du méthanol ( 12 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 150 mL), de la N- méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), du DCM (2 x 150 mL) et du méthanol (3 x 150 mL).
Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et un mélange NMP/pipéridine 90 : 10
[000706] La molécule 4, préalablement lavée à la NMP ( 150 mL), est traitée avec un mélange NMP/pipéridine 90 : 10 ( 165 mL) . Après 45 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).
Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la molécule 3
[000707] À une solution de molécule 3 ( 11,91 g, 33,69 mmol) dans de la NMP ( 165 mL) est ajouté du l-[bis(dimethylamino)methylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5- b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 12, 17 g, 32,01 mmol). Après 30 min d'agitation à température ambiante, cette solution est versée sur la molécule 5 et de la DIPEA (7,8 mL, 44,92 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).
Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et un mélange 1 % TFA/DCM
[000708] La molécule 6, préalablement lavée au dichlorométhane (150 mL), est traitée avec un mélange 1 % TFA dans du DCM ( 150 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. La molécule 7 est obtenu sous forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante.
Rendement : 12,1 g (brut réactionnel)
Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 7 et la molécule 2
[000709] À une solution de molécule 7 (11,24 mmol) dans du DCM (84 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA (5,7 mL, 32,84 mmol), du chlorhydrate de (3- diméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 2,31 g, 12,04 mmol) et du N- hydroxybenzotriazole (HOBt, 1,84 g, 12,04 mmol). Après 5 min, la molécule 2 (4,0 g,
13, 13 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. De l'eau froide (50 mL) est ajoutée et les phases sont séparées.
La phase aqueuse est extraite avec du DCM (2 x 50 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % en KHSCU (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 8 est obtenue sous forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 8,5 g (80 %)
Molécule Al
[000710] Une solution de molécule 8 (8,5 g, 9,05 mmol) et d'hydrazine monohydrate ( 1,32 mL, 27,14 mmol) est agitée pendant une nuit à température ambiante dans du méthyl ferf-butyl éther (MTBE, 85 mL). Le précipité est filtré et lavé avec du MTBE (55 mL) puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).
Rendement : 5,5 g (75 %)
RMN XH (CDCIa, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,01-1,39 (28H) ; 1,92-2,37 (6H) ; 2,68-2,91 (3H) ; 3,01-3,27 (2H) ; 3,27-3,44 (1H) ; 3,44-3,61 ( 1H) ; 3,73-3,88 (1H) ; 4,40 ( 1H) ; 4,60 (1H) ; 6,60 ( 1 H) ; 6,85 ( 1H) ; 7,02-7,21 (5H) ; 7,29-7,44 (10H) ; 8,77 (1H).
LC/ MS (ESI+) : 809,3 (calculé ([M + H]+) : 809,5) Exemple A2 : molécule A2
Molécule 9 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide
[000711] La molécule 9 ([His(Trt)]3ProC16) est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide sur résine 2-chlorotrityle, en utilisant successivement les acides aminés Fmoc-protégés Fmoc-L-His(Trt)-OH et Fmoc- Pro-OH» puis l'acide palmitique (5 équivalents) et le diisopropylcarbodiimide (5 équivalents)/cyano(hydroxyimino)acétate d'éthyle (5 équivalents) comme agents de couplage. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange DCM/HFIP 80 : 20.
Molécule A2
[000712] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 9 et à l'éthylène diamine (20 équivalents), un solide blanc de molécule A2 est obtenu après précipitation et trituration dans le diéthyl éther, purification par HPLC préparative (colonne C18, gradient eau/acétonitrile) et lyophilisation .
Rendement : 0,3 g
LC/ MS (ESI+) : 1533,8 (calculé ([M + H]+) : 1533,9)
Exemple A3 : molécule A3
[000713] La molécule A3 est obtenue par la méthode de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle.
[000714] Une solution de 4,7, 10-trioxa- l, 13-tridécanediamine (TOTA, 68 mL, 310 mmol) dans du DCM ( 140 mL) est versée sur de la résine 2-chlorotrityle ( 13,60 g, 1, 14 mmol/g, 15,5 mmol) préalablement lavée au DCM dans un réacteur adapté à la SPPS. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol (0,8 mL/g, 11 mL) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min . La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM, du DMF, du DCM, de l'isopropanol et du DCM. Les acides aminés protégés /V-Fmoc-L-Histine(3-Bom) ( 10,03 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) et /V-Fmoc-L-proline (6,80 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) puis l'acide palmitique (5,17 g, 20,2 mmol, 1,3 équivalents) sont couplés successivement en utilisant le 1- [bis(diméthylamino)methylène]- lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,3 équivalents) comme agent de couplage en présence de DIPEA (2,6 équivalents) dans le DMF. Une solution de pipéridine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et de l'isopropanol après chaque étape de couplage et de déprotection . Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange
TFA/DCM 1 : 1. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du DCM (500 mL) et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 200 mL) . Après séchage sur Na2S04, la phase organique est filtrée, concentrée et séchée sous pression réduite. La molécule A4 est obtenue sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 10 g (79 %)
RMN XH (CDCSB, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,19- 1,41 (24H) ; 1,51-2,29 ( 14H) ; 2,29 (2H) ; 3,06-3, 18 ( 1H) ; 3,18-3,33 (3H) ; 3,38-3,46 (3H) ; 3,51-3,65 (11 H) ; 4,43-4,54 (3H) ; 4,61-4,68 (1H) ; 5,34 (2H) ; 6,74-6,77 (1H) ; 6,86-6,95 ( 1H) ; 7,28-7,39 (6H) ; 7,45- 7,49 (1H).
LC/ MS (ESI) : 813,6 ; (calculé ([M + H]+) : 813,6) .
Example A4 : molécule A4
Molécule 10 : produit obtenu par la méthode de synthèse peptidique en phase solide
[000715] Le greffage du premier acide aminé /Va-Fmoc-L-Lysine(Boc) ( 19,26 g, 41 mmol) sur la résine 2-chlorotrityl (20 g, 1,37 mmol/g, 27,4 mmol) est effecuté dans le DCM (200 mL), en présence de DIPEA (11,9 mL, 69 mmol). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au méthanol (0,8 mL/g, 16 mL) en fin de réaction. Les couplages successifs des acides aminés A/-Fmoc-L-Histine(3-Bom) (20,45 g, 41 mmol), /V-Fmoc-L-proline (13,87 g, 41 mmol) et de l'acide palmitique ( 10,54 g, 41 mmol), et les étapes de déprotection des groupements Fmoc sont réalisés selon un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A3. La molécule 10 est obtenue après clivage de la résine par une solution de HFIP à 20 % dans le DCM, concentration sous pression réduite, élimination du HFIP résiduel par co-évaporation au toluène et cristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 12,60 g (55 %)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1, 17-2,30 (47H) ; 2,93-3,12 (3H) ; 3,12-3,25 (1 H) ; 3,41-3,51 (1H) ; 3,55-3,66 (1H) ; 4,22-4,40 (1H) ; 4,40-4,51 ( 1H) ; 4,55-4,76 (3H) ; 4,76-5, 11 ( 1H) ; 5,35-5,55 (2H) ; 6,56-6,81 ( 1 H) ; 6,93 (1H) ; 7,24-7,55 (6H) ; 7,86- 7,97 (1H) ; 8,91 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 839,5 ; (calculé ([M+H]+) : 839,6). Molécule A4
[000716] La molécule 10 ( 12,60 g, 15,02 mmol) est solubilisée à chaud dans le DCM (135 mL), puis une solution de HCl 4 M dans le dioxane (19 mL, 5 équivalents) est ajoutée en 5 minutes à température ambiante. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, co-évaporé au diisopropylether (IPE) puis solubilisé dans l'eau ( 115 mL). Le pH de la solution est ajusté à 7 avec une solution aqueuse de NaOH 1 M (28,5 mL), puis de l'eau (100 mL) est ajoutée et le produit est récupéré par filtration sur fritté, lavé par de l'eau (2 x 50 mL) et séché sous pression réduite à 30°C pendant 48 h. Un solide blanc de la molécule A4 est obtenu.
Rendement : 9,81 g (88 %)
RMN *H (DzO, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,09-1,55 (28H) ; 1 ,63-2,33 (10H) ; 3,00 (2H) ; 3,17- 3,65 (4H) ; 4,26 (1H) ; 4,34-4,44 ( 1 H) ; 4,54-4,80 (3H) ; 5,65-5,94 (2H) ; 7,06-7,53 (6H) ; 8,86-9,01 (1 H).
LC/MS (ESI) : 739,5 ; (calculé ([M + H]+) : 739,5).
Partie A' - Précurseurs des composés hydrophobes Hyd
[000717] Le clivage des groupements benzyloxyméthyl (BOM) et trityl (Tr) présents sur les molécules Al à A4 est réalisé soit par hydrogénation en présence de Pd/Ah03 ou par ajout d'une solution de HBr à 33% dans l'acide acétique. Ces étapes de déprotection sont notamment décrites dans les synthèses des co-polyaminoacides B1 et B2.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3845 g/mol
Co-polvaminoacide Bl-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al.
[000718] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate N- carboxyanhydride (39 g, 148,1 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (80 mL) . Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (5,45 g, 6,73 mmol) dans le DMF (10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h . Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (IPE, 1350 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de TIRE (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al .
Co-polyaminoacide B1
[000719] À une solution de co-polyaminoacide Bl-1 (36 g) dans du N,N- diméthylacétamide (DMAc, 360 mL) est ajouté du Pd/AhCb (7,2 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous pression d'hydrogène ( 10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur verre fritté puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2160 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 180 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide (21,2 g) est suspendu dans du TFA ( 130 mL) et le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de IPE/eau sous agitation (280 mL). Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de IΊRE (2 x 110 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (500 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de cha rbon actif (3M R53SLP) . La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 26,0 mg/g DP (estimé par donc i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4119 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3845 g/mol
Exemple B2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3236 g/mol
Co-polvaminoacide B2- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A2.
[000720] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A2 (0,29 g, 0, 19 mmol) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (1,095 g, 4,16 mmol), le co-polyaminoacide B2-1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B2
[000721] Le co-polyaminoacide B2-1 ( 1,08 g) est dilué dans du TFA (3,8 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (2,7 mL, 15 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) d'IPE et d'eau sous agitation (60 mL). Après 2 h d'agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de S'IPE (2 x 5 mL) puis avec de l'eau (2 x 5 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (20 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N . Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 30 min . Après neutralisation à pH 7, la concentration théoriq ue est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau ( 10 mL) . La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCl 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 8,8 mg/g
DP (estimé par R N *H) = 21 donc i = 0,048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3940 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3236 g/mol Exemple B3 : Co-polyaminoacide B3 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A3 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2650 g/mol
Co-polyaminoacide B3-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A3.
[000722] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A3 (5,0 g, 6, 15 mmol ) et au y-benzyl-L- glutamate /V-carboxyanhydride (35,61 g, 135,28 mmol), le co-polyaminoacide B3-1 est obtenu .
Co-polyaminoacide B3
[000723] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B2 appliqué au co-polyaminoacide B3-1, mais avec une étape supplémentaire de filtration charbon (filtres R53SLP, 3M) en présence d'éthanol (30 % w:w) avant l'étape d'ultrafiltration, le co-polyaminoacide B3 est obtenu .
Extrait sec : 23,9 mg/g
DP (estimé par RMN = 22 donc i = 0,045
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B3 est de 3977 g/mol . HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2650 g/mol .
Exemple B4 : Co-polyaminoacide B4 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A4 dont l'histidine est déprotégée et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 1850 g/mol
Co-polyaminoacide B4- 1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A4.
[000724] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide Bl- 1 appliqué à la molécule A4 (6,57 g, 8,63 mmol) en solution dans le chloroforme (80 mL) et au g-benzyl-L-glutamate N-ca rboxya n h yd ri d e (50 g, 190 mmol) en solution dans le DMF (250 mL), avec une étape de distillation permettant d'éliminer le chloroforme et 50 % du DMF avant l'étape de précipitation, le co-polyaminoacide B4- 1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B4
[000725] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co- polyaminoacide B3 appliqué au co-polyaminoacide B4- 1, le co-polyaminoacide B4 est obtenu.
Extrait sec : 24,5 mg/g
DP (estimé par RMN CH) = 21 donc i = 0,048 La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 3774 g/mol . HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 1850 g/mol .
Partie C Compositions
Exemple Cl : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du m-crésol (29 mM) et de la glycérine ( 174 mM) à pH 6,6 et pH 7,0.
[000726] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramlintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 ou 7,0 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI .
Tableau 1 : pH et aspect visuel des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL
Exemple C2 : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL ( 1,5 mM), du m-crésol (29 mM) de la glycérine ( 174 mM) et différentes concentrations de chlorure de zinc et de chlorure de sodium à pH 7,0.
[000727] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B1 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide Bl.
[000728] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide Bl et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales C2-1 à 2-8 (tableau 2). Le pH final est ajusté à 7,0 ± 0, 1 par ajout de NaOH/HCI .
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 7,0 ± 0,1 en présence du co-polyaminoacide B1 et différentes concentrations de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.
Exemple C3 : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différentes concentrations de co-polyaminoacide B1 , du m-c résol (29 mM] de la glycérine ( 174 mM), du chlorure de sodium (100 mM), du chlorure de zinc à pH 6,6 et 7,0.
[000729] Par un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple C2, les solutions C3-
1 à C3-4 sont obtenues.
Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 et 7,0 en présence de concentrations variables de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc. Exemple C4 : Préparation d'une solution de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant du co-poiyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL (1,5 mM), du m-crésol (29 mM) de la glycérine ( 174 mM), et du chlorure de sodium (50 mM) et différents cations divalents à pH 6,6.
[000730] Par un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple C2, les solutions C4-
1 à C4-7 sont obtenues.
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de différents cations divalents.
Exemple C4a : Préparation de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL contenant différentes concentrations de co- polyaminoacide Bl, du m-crésol (29 mM) de la glycérine ( 174 mM), du chlorure de sodium, du chlorure de zinc à pH 6,6.
[000731] Une solution concentrée de co-polyaminoacide Bl et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide Bl .
[000732] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc, co-polyaminoacide Bl) . Une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL est ajoutée à cette solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI .
Tableau 5 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL à pH 6,6 en présence de concentrations variables de co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.
C. Physico-Chimie
Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT Principe
[000733] La formation de fibrilles amyloïdes (définies comme des structures macromoléculaires ordonnées) par un peptide peut conduire à des problèmes de stabilité. Ces fibrilles peuvent conduire à la formation de gel .
[000734] Le suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al . ( 1989) Anal, BioChem. 177, 244-249 ; LeVine ( 1999) Methods. Enzymol . 309, 274-284).
[000735] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales
[000736] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 2 pM.
[000737] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puits d'une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essa is (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.
[000738] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000739] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.
[000740] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000741] Pour chaque puit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l'intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[000742]
[000743] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[000744] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
Exemple £5 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 7,0 en présence de co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL, de m-c résol (29 mM) de glycérine (174 mM), de chlorure de zinc et de chlorure de sodium
Tableau 6 : Mesure du temps de latence par Th T des solutions Cl-2 et C2- 1, C2-3, C2- 5, C2-7 et C2-8. [000745] La solution de pramlintide à pH 7,0 (Cl-2) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. De même en présence de co-polyaminoacide B1 en absence de sel, la solution C2-1 présente un temps de latence court. La combinaison de zinc et de SMaCI conduit à une augmentation significative des temps de latence.
Exemple C6 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 et 7,0 en présence de différentes concentrations de co-polyaminoacide Bl, de m- crésol (29 mM) de glycérine ( 174 mM), de chlorure de zinc et de chlorure de sodium (100 mM).
Tableau 7 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions Cl-1 et Cl-2 et C5-1 à
C5-4. [000746] La solution de pramlintide à pH 6,6 et 7,0 (Cl-1 et Cl-2) dépourvues de co-polyaminoacide présentent un temps de latence très court ; les temps de latence des solutions ajustées à pH 6,6 et 7,0 contenant le co-polyaminoacide Bl et du NaCI en combinaison avec du ZnCb sont supérieurs. Par ailleurs, l'augmentation de la concentration en zinc permet d'améliorer le temps de latence des compositions. Exemple C7 : Stabilité de solutions à 0,6 mg/mL en pramlintide à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide B1 à 6,3 mg/mL, de m-crésol (29 mM) de glycérine ( 174 mM), de chlorure de sodium (50 mM) et de différents cations divalents.
Tableau 8 : Mesure du temps de latence par Th T des solutions C6-1 à C6-3, C6-5 etC6-
[000747] Les temps de latence des compositions contenant des cations divalents sont meilleurs que celui de la composition sans cation divalent (C6-1). Les temps de latence des compositions contenant des ions zinc sont plus importants comparativement aux compositions contenant des ions calcium ou magnésium.
D Etude de la stabilité des compositions selon l'invention
Procédure d'inspection visuelle :
[000748] Les vials ou cartouches de 3 mL remplis avec 1 mL de formulation sont inspectés visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les vials sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Le nombre de semaine ou de mois de stabilité correspond à la durée à partir de laquelle les solutions contiennent des particules visibles ou sont turbides.
[000749] Ces résultats sont en accord avec la pharmacopée US (USP <790>). Exemple DI : Stabilité physique en cartouches à 30 °C et 37 °C de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 UI/mL contenant différentes concentrations de co-polyaminoacide B1 , du m-crésol (29 mM) de la glycérine (174 mM), du chlorure de sodium, du chlorure de zinc à pH 6,6.
[000750] Les solutions C5-1, C5-2 et C5-3 sont filtrées (0,22 miti) . 1 mL de solution est introduit dans une cartouche en verre de 3 mL pour stylo auto-injecteur. Les cartouches sont placées dans une étuve à 30 °C ou 37 °C en statique. Les cartouches sont observées avec une fréquence hebdomadaire.
Tableau 9 : Résultats des stabilités physiques à 30°C et 37°C en cartouche des compositions de pramlinitide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence de co-polyaminoacide Bl.
[000751] En l'absence de co-polyaminoacide Bl, la solution comprenant du pramlintide et de l'insuline est trouble à pH 6,6. Les solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de co-polyaminoacide Bl, de ZnCI2 et de NaCI, présentent une stabilité physique en cartouches d'au moins 9 semaines à 30°C ainsi qu'à 37°C.

Claims

REVENDICATIONS
1, Composition, sous forme d'une solution injectable, comprenant :
de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline, au moins une espèce ionique et,
un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe - Hy de formule I suivante : dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
GpC est un radical de formule IV
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II", III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2 ;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l£x<25 ; I', I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONHz ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia :
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les cations au moins divalents, les anions, cations ou zwitterions et leurs mélanges.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les cations au moins divalents.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que ladite au moins une espèce ionique est choisie parmi les anions, cations ou zwitterions différents des cations au moins divalents.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline prandiale.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, couramment appelés GLP-1 RA.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide P LG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co- polyaminoacides de formule XXX suivante :
dans laquelle,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci- dessus défini,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ;
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :
dans laquelle
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide - ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins
et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :
dans laquelle
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH , un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins.
- n représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXX suivante :
dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que défini dans la revendication 1 ,
- si n = 0 alors m > 1
- si m = 0 alors n > 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250 et
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante :
Dans laquelle
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- Hy est tel que défini dans la revendication 1.
Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques P LG de formule Q[— *] k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy.
X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins.
ni+rru représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
n +nri représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
- hi+P2 = n' et rru+rm = m'
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :
dans laquelle :
D et X ont les définitions données dans la revendication 13,
- Q et Hy sont tels que définis dans la revendication 13.
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité
« acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,
ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy,
- n2+rri2 représente le nombre d 'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,
ni+n2 = n' et m l+rr>2 = m',
n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est- à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co- polyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXa suivante
dans laquelle,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,
- et au moins un parmi Ri ou R2 est un radical hydrophobe -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.
16. Composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I :
dans laquelle,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
GpR est un radical de formules II, IG ou II" :
GpC est un radical de formule IV :
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IV, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, p et y sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i + i' <6,
r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du sq uelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du rad ical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l£x<25 ;
- G, I" et G", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
Im est un radical imidazolyl,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
17. Précuseur Hy' du radical hydrophobe -hy de formule G telle que définie ci- dessous :
dans laquelle,
- Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazole Im de formule III :
Formule III
GpR est un radical de formules II, II ou II" :
GpC est un radical de formule IV :
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, IG, II" III et IV) entre eux par des fonctions amides ;
- a, b et g sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- c est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i+i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6,
- r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;
- si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et
- si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou
o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et l l £x<25 ;
- G, I" et Y", identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,
- I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone
- Im est un radical imidazolyl,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions - COIMH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lesdites fonctions acides carboxylique libre étant sous forme de sels de cation alkalins choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+, et
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.
18. Utilisation d'espèces ioniques pour améliorer la stabilité physico-chimique des compositions.
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