FR3083085A1 - Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ; b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy étant de formule X suivante : c) caractérisée en ce que la composition ne comprend pas d'une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5. Elle concerne également une composition caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
Description
COMPOSITIONS SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE COMPRENANT DE L'AMYLINE, UN AGONISTE Aü RECEPTEUR DE L'AMYLINE OU UN ANALOGUE D'AMYLINE ET UN CO-POLYAMINOACIDE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline pour traiter le diabète.
[0002] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention et des compositions comprenant en outre une insuline (à l'exclusion des insulines basales dont le point Isoélectrique pl est compris entre 5,8 et 8,5). L'invention concerne également des formulations pharmaceutiques comprenant les compositions selon l'invention. Enfin, l'invention se rapporte également à une utilisation des copolyaminoacides porteurs de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes selon l'invention pour stabiliser des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l’amyline ou d'analogue d'amyline ainsi que des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline comprenant en outre une insuline.
[0003] Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune conduisant à la destruction des cellules bêta du pancréas. Ces cellules sont connues pour produire l'insuline dont le rôle principal est de réguler l'utilisation du glucose dans les tissus périphériques (Gerich 1993 Control of glycaemia). Par conséquent, les patients atteints de diabète de type 1 souffrent d'hyperglycémie chronique et doivent s'administrer de l'insuline exogène afin de limiter cette hyperglycémie. L'insulino-thérapie a permis de changer drastiquement l'espérance de vie de ces patients. Cependant, le contrôle de la glycémie assuré par l'insuline exogène n'est pas optimal, en particulier après la prise d'un repas. Ceci est lié au fait que ces patients produisent du glucagon après la prise d’un repas, ce qui conduit au déstockage d’une partie du glucose stocké dans le foie, ce qui n'est pas le cas chez la personne saine. Cette production de glucose médiée par le glucagon aggrave le problème de régulation de la glycémie de ces patients.
[0004] Il a été démontré que l’amyline, une autre hormone produite par les cellules béta du pancréas et donc également déficiente chez les patients diabétiques de type 1, joue un rôle dé dans la régulation de la glycémie post-prandiale. L'amyline, aussi connu sous le nom de « islet amyloid polypeptide » ou IAPP, est un peptide de 37 amino acides qui est co-stocké et co-sécrété avec l'insuline (Schmitz 2004 Amylin Agonists). Ce peptide est décrit pour bloquer la production du glucagon par les cellules alpha du pancréas. Ainsi, l'insuline et l'amyline ont des rôles complémentaires et synergétiques, puisque l'insuline permet de réduire la concentration de glucose dans le sang alors que l'amyline permet de réduire l’entrée de glucose endogène dans le sang en inhibant la production (sécrétion) du glucagon endogène.
[0005] Cette problématique de régulation de la glycémie post-prandiale est assez similaire pour les patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline dans la mesure où leur maladie a conduit à une perte très significative de leur masse de cellules bé-ta et par conséquent, de leur capacité de production d'insuline et d'amyiine.
[0006] L'amyline humaine a des propriétés qui ne sont pas compatibles avec les exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité (Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J : Polymorphie fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119:17-27, 1997). L’amyline est connue pour former des fibres amyloïdes qui conduisent à la formation de plaques qui sont insolubles dans l'eau. Bien qu'étant l'hormone naturelle, il a été nécessaire de développer un analogue afin de résoudre ces problèmes de solubilité.
[0007] Les propriétés physico-chimiques de l’amyline rendent ainsi son utilisation impossible : l'amyline n'est stable qu'une quinzaine de minutes à pH acide, et moins d'une minute à pH neutre.
[0008] La société Amylin a développé un analogue de l'amyline, le pramlintide, pour pallier le manque de stabilité de l'amyline humaine. Ce produit commercialisé sous le nom de Symlin a été approuvé en 2005 par la FDA pour le traitement des diabétiques de type 1 et de type 2. Il doit être administré par voie sous cutanée trois fois par jour, dans l'heure précédant le repas afin d'améliorer le contrôle de la glycémie postprandiale. Ce peptide est formulé à pH acide et est décrit pour fibriller lorsque le pH de la solution est supérieur à 5,5. Des variantes d'analogues sont décrites dans le brevet US 5,686,411.
[0009] Cet analogue n'est ainsi pas satisfaisant sur ie plan de la stabilité lorsqu'une formulation à pH neutre est envisagée.
[00010] A ce jour, il n'existe aucun moyen permettant de stabiliser l'amyline humaine afin d'en faire un produit pharmaceutique. Or, il serait avantageux pour les patients d'avoir accès à la forme humaine de cette hormone physiologique. Il serait également avantageux de pouvoir formuler un analogue ou un agoniste de récepteur d'amyiine à pH neutre.
[00011] De plus, il y aurait un intérêt à pouvoir mélanger en solution aqueuse l'amyline, un analogue de l'amyline, ou un agoniste de récepteur à l'amyline, avec une insuline prandiale puisque ces deux produits sont à administrer avant le repas. Cela permettrait d'ailleurs de mimer la physiologie puisque ces deux hormones sont co sécrétées par les cellules béta en réponse à un repas afin d'améliorer le contrôle de ia glycémie post-prandiale.
[00012] Or, compte tenu du fait que les solutions d'insulines prandiales ont un pH proche de la neutralité pour des raisons de stabilité chimique, il n'est pas possible d'obtenir une solution aqueuse répondant aux exigences pharmaceutiques en termes de solubilité et de stabilité.
[00013] Pour cette raison, la demande de brevet US2016/001002 de la société ROCHE décrit une pompe contenant deux réservoirs séparés afin de rendre possible la co-administration de ces deux hormones avec un seul dispositif médical. Cependant, ce brevet ne résout pas le problème du mélange de ces deux hormones en solution qui permettrait de les administrer avec les pompes conventionnelles déjà sur le marché qui ne contiennent qu'un réservoir.
[00014] La demande de brevet W02013067022 de la société XERIS apporte une solution au problème de stabilité de l'amyline et de sa compatibilité avec l'insuline en employant un soivant organique à la place de l'eau. L'absence d'eau semble résoudre les problèmes de stabilité mais l'utilisation d'un solvant organique pose des problèmes de sécurité d'utilisation chronique pour les patients diabétiques et également des problèmes de compatibilité avec les dispositifs médicaux usuels, au niveau des tubulures, des joints et des plastifiants employés.
[00015] La demande de brevet W02007104786 de la société NOVO NOR.DISK décrit une méthode permettant de stabiliser une solution de pramlintide, qui est un analogue de l'amyline, et d'insuline par l'ajout d'un phospholipide, dérivé de giycérophosphoglycérol, en particulier le dimyristoyl glycérophosphoglycérol (DMPG). Or, cette solution requiert l'emploi de quantités importantes de DMPG qui peuvent poser un problème de tolérance locale.
[00016] A la connaissance de la demanderesse, il n’existe pas de moyen satisfaisant qui permette de combiner en solution aqueuse une insuline prandiale et l'amyline humaine, un agoniste de récepteur d'amyline ou un analogue de l'amyline afin de pouvoir être administrée avec des dispositifs conventionnels.
[00017] Le pH de formulation acide et la fibrillation rapide sont des freins pour obtenir une formulation pharmaceutique à pH neutre à base d'amyline et de pramlintide, mais aussi un frein pour combiner l'amyline ou le pramlintide à d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs, en particulier des peptides ou des protéines.
[00018] La demanderesse a remarqué que, de manière surprenante, les copolyaminoacides selon l'invention stabilisent des compositions d'amyline, d'agoniste au récepteur de l'amyline ou d'analogue d'amyline à un pH compris entre 6 et 8. En effet, des compositions comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d’arnyline en combinaison avec un co-polyaminoacide selon l’invention présentent une stabilité accrue dans le temps, ce qui est d'un grand intérêt pour le développement pharmaceutique.
[00019] La demanderesse a également constaté que les co-polyaminoacides selon l'invention permettent en outre d'obtenir une composition comprenant de l'insuline prandiale et de l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'arnyline, ladite composition étant limpide et ayant une stabilité à la fibrillation améliorée.
[00020] Une méthode classique pour mesurer les stabilités des protéines ou peptides consiste à mesurer la formation de fibrilles à l'aide de Thioflavine T, encore appelée ThT. Cette méthode permet de mesurer dans des conditions de température et d'agitation qui permettent une accélération du phénomène, le temps de latence avant la formation de fibrilles par mesure de l'augmentation de la fluorescence. Les compositions selon l'invention ont un temps de latence avant la formation de fibrilles nettement supérieur à celui de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'arnyline au pH d'intérêt.
[00021] Les compositions selon l’invention présentent une stabilité physique, et éventuellement chimique, satisfaisante au pH désiré.
[00022] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :
a) de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'arnyline ;
b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes -Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
*—(GpR^-—{GpG-}-—/gpAÏ— -(GpL)—(GpH^~— GpC a'
Formule X dans laquelle
GpR est choisi parmi ies radicaux de formules VII, VU' ou VII :
* H H * II H —N”R””N—· Formule VII ou * R—N * Formule VU'ou O O *__LLr Jl__* pormu|e vil”;
- GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules
XI ou ΧΓ:
O
Π H *—Formu!e Xï *—NH—G-NH-*
Formule ΧΓ
VIII
GpA est choisi parmi les radicaux de formule *--MH— 1'--|NH—|*.
*
Formule VIII
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII',VIII ou VIII'
A,
GO Al---N---Az
A·;-------- Λ-----A3
1'1'
Formule VIII'
Formule VIH
Formule VIII'
- -GpL est choisi parmi les radicaux de formule XII O HN—* •JM
HN * Formule XII, — GpC est un radical de formule IX :
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1;
a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3;
b est un entier égal à 0 ou à1 ;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou
I est différent de 0;
i est un entier égal à 0 ou 1 et i' = 1 si I = 0 et i' = 2 si I = 1 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et s' est un entier égal à 0 ou 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a == 0 alors 1 = 0;
A, Ai. A?, et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;
- B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone
- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x <25, « Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x <15, « Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x <13, « Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x <11, * Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, 6 < x < 11,
- G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONHz ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène,
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d’azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy’ du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d’azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d’une fonction amine du précurseur -Hy’ du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
- le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00023] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VIL [00024] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2. alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VU.
[00025] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r ~ 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VU.
[00026] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au PLG est choisi parmi les GpR de formule VII” et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule VIL [00027] Dans un mode de réalisation, au moins un des g, h ou I est différent de 0.
[00028] Dans un mode de réalisation, au plus un des g, h ou I est différent de0.
[00029] Dans un mode de réalisation au moins un de g et h est égal à 1.
[00030] Dans un mode de réalisation a = 1 et I = 1.
[00031] Dans un mode de réalisation, si I = 0, au moins un des g ou h est égal à0.
[00032] Dans un mode de réalisation, si I = 1, au moins un des g ou h est égal à0.
[00033] Dans un mode de réalisation g = h = 0, a = 1, GpA est un radicalde
Formule VIII avec s' ==1 et A' de Formule VIII' ou VIII, et I =1.
[00034] Dans un mode de réalisation au moins un de g et de h est égal à 1.
[00035] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
Formule Xc' dans laquelle GpRi est un radical de formule VII.
H H
NR“~N Formule VII dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[00036] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 2 de formule Xc', telle que définie ci-dessous :
[00037]
Γ · J 0 Formule Xc’ dans laquelle GpRi est un radical de formule VII.
O O *_1Lr_IL* Formule VII [00038] dans laquelle GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, I et I' ont les définitions données précédemment.
[00039] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle
- I = 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous dans laquelle
Formule Xd
- GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VII' ou VU :
H H H H
N R -N Formule VII ou * R — N * Formule VII' ou
O O Formu|e vu.
-- GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou ΧΓ :
O * H r H * , ----------NH---------G--NH--G N Formule XI Formule XI
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s’ = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle et s' = 0 représentée par la formule VUIb :
O HN-—*
A1
HN * Formule Villa
- GpC est un radical de formule IX :
x
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 ou a' = 2 si a = 1 ; a' est un entier égal à lou 2 et o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et GpA est un radical de formule VUIb et, o si a' est égal à 2 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule Villa;
- b est un entier égal à 0 ouà 1 ;
~ c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- e est un entier égal à 0 ouà 1 ;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ;
- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et s’ est un entier égal à 0 ou 1 ;
- et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a ~ 0 alors I = 0 ;
- Ai est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
- B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
- Cx est un radical alkyi monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d’atomes de carbone et :
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x <25, « Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x <15, * Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x <13, ® Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x <11, ® Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, < x < 11,
G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
- Le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés au PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
les fonctions acides carboxyiiques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00040] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous dans laquelle I = 0,
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 et A' choisi parmi les radicaux de formule VIII ou VIII’,:
*~^GpR^—GpG+—I GpA)~ a Formule Xd dans laquelle
GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VII :
H H H H
N R N Formule VII ou * R N Formule VU' ou
O O *JLrJL* Formule VII;
» GpG est choisi parmi ies radicaux de formule XI ou ΧΓ;
H *---------NH—G NH « N Formule XI Formule XI
GpA est choisi parmi les radicaux de formules, Ville ou VUId ·
Al 'ftt
Λ-Ν
Mn
Formule Ville
A3“Na2j
Formule VUId;
GpC est un radical de formule IX :
x
Formule IX;
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 2 ou 3 si a - 1 ;
a' est un entier égal à 2 ou à 3 et o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 et, o si a' est égal à 2 ou 3 alors a est égal à 1, et GpA est un radical de formule
Ville ou VUId ;
-- b est un entier égal à 0 ou à 1;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à6;
- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ;
r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et s' est un entier égal à 1 ;
et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou l est différent de 0 ; et si a = 0 alors i = 0 ;
- Al, A2, A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;
- B est un radical éther ou poiyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ;
-- Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :
« Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x <25, * Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x <15, » Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x <13, « Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x <11, « Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors, < x < 11,
Le ou les radicaux hydrophobes Hy de formule X étant liés au PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe , et o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de .10 la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG.
- G est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre,
- R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONHz ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène :
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités 20 glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M< 0,5 ;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents,
- le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00041] Dans un mode de réalisation, r == 0 et le radical hydrophobe de formule X est lié au PLG via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un 30 atome d'azote porté par ie PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur du PLG et une fonction acide portée par le précurseur-Hy' du radical hydrophobe.
[00042] Dans un mode de réalisation, r = 1 et le radical hydrophobe de formule X est lié à au PLG :
« via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d’une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG ou, * via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction amine du PLG.
[00043] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r = 1 ou 2, alors :
' les GpC sont liés, directement ou indirectement, à NKi et NK2 et le PLG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Npi , ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Ναι et Npi, et le PLG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Na? ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Na? et Nps, et le PLG est lié, 15 directement ou indirectement, via GpR à N«î.
[00044] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule Ville et r=0, alors :
les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Nai et N«? et le PLG est lié, 20 directement ou indirectement, à Npi ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i et Npi, et le PLG est lié, directement ou Indirectement, à Na? ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à NK? et Npi, et le PLG est lié, directement ou indirectement, à Nn.i.
[00045] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r = 1 ou 2, alors les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i, NK2 et Npi et le PLG est lié, directement ou indirectement, via GpR à Np? ; ou
- les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«l, N«: et Np? et le PLG, directement ou indirectement, est lié via GpR à Npi ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Na·,, Np-, et Np? et le PLG, directement ou indirectement, est lié via GpR à hU: ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à ΝΠ2, Npi et Np? et le PLG est lié, 35 directement ou indirectement, via GpR à Nai.
[00046] Dans un mode de réalisation, si GpA est un radical de formule VUId et r=0, alors les GpC sont liés, directement ou indirectement, à Nœi, N«2 et Np; et le PLG est lié, directement ou indirectement, à Νβ2 ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i, Nai et Npi et le PLG est lié, directement ou indirectement, à Npi ; ou les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N«i, N?i et N«2 et le PLG est lié, directement ou indirectement, à N«2 ; ou
- les GpC sont liés, directement ou indirectement, à N.,2, Npi et Np? et le PLG est lié, directement ou indirectement, à hU [00047] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.
[00048] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques.
[00049] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.
[00051] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.
[00052] Dans un mode de réalisation, ia composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone, [00053] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone [00054] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et R est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r == 1 et R est un radical éther ou polyéther.
[00055] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15).
[00056] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a =1 eta' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous :
*—^GpR^—^GpG^—GpA--fepLj—(GpH)--GpC
Formule Xa dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s'=0 et GpA est un radical de Formule VUIb
O
II H * Ll— Ax - N — *
Formule VUIb
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, r, g, h, i et I' ont les définitions données précédemment.
[00057] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a =1 de formule Xb telle que définie ci-dessous :
Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 1 et GpA est un radical de Formule Villa
O hn—* •-M
HN ’ Formule Villa
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, a', r, g, h, I et Γ ont les définitions données précédemment.
[00058] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a =1 telle que définie cidessous :
*'(’ GpRj—GpG|— GpA r g
a’ Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIH avec s'=l et GpA est un radical de Formule Ville /a1-n(X{h—* * Np{
A^—N tH—* 2 “2 Formule Ville
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, Aa, r, g, h, a', I et Γ ont les définitions données précédemment.
[00059] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a =1 telle que définie ci17 dessous :
a Formule Xb dans laquelle GpA est un radical de formule VIII et A est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s'=l, et GpA est un radical de formule VlIId
Ai—NœlH—* * N01
I2 * ----N;·.
Ag ^a?.B * pormu|e viIId;
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, Ai, Az, A3, a', r, g, h, I et 1' ont les définitions données précédemment.
[00060] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VIL
H H * * pormu|e yjj
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et Γ ont les définitions données précédemment.
[00061] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VII',
Ο
Η Η
R N * Formule VIF
Et GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, I, a' et V ont les définitions données précédemment.
[00062] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r = 1 de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
J a Formule Xc dans laquelle GpR est un radical de formule VU. O O
Formule VU [00063] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
a Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IXa'
Formule IXa' [00064] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe --Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
| ~(GpR^—( GpG-j—(GpAy (GpL )— Γ g a i | (GpH)— GpC h Γ . ’ L j a Formule X |
dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e = 1, b = 0 et GpC est un radical de formule IXd'
Formule IXd' [00065] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
a Formule X dans laquelle GpC est un radical de formule IX dansl laquelle e - 1 et GpC est un radical de formule IXb'
Formule IXb' [00066] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd' telle que définie ci-dessous :
* GPC Formule Xd'.
[00067] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd' telle que définie ci-dessous :
GpC porrnu]e xq' dans laquelle GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0, b= 0 et GpC est un radical de formule IXe'
O
IXe' [00068] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle GpA est un radical de formule VUIb, a' = 1 et I 0 représentée par la formule Xe suivante :
’ -{ GpR)—-i[ GpG )— (GpA^-(GpH^--GpC r Formule Xe
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h, et a ont les définitions données précédemment.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a - 1 et I - 0 représentée par la formule Xf suivante :
©GpRj—^GpG)—GpA--------(GpH)-— GpC
L 2 Formule Xf
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g et h ont les définitions données précédemment.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, I = 0 et Γ = 1 représentée par la formule Xg suivante :
*-^GpR)-—^GpG)—f-GpA)—^Gpc] r 9 a a Formuje xg
GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a et a' ont les définitions données précédemment.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a'= 1 représentée par la formule Xh suivante :
©GpR)—GpG)—GpA)—GpC r 9 a Formule Xh
GpR, GpG, GpA, GpC, r, a et g ont les définitions données précédemment.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2. et a = 1 représentée par la formule Xi suivante :
*“tGpR^—FGpGq— GpA--(GpC)2 r 9 Formule Xi
GpR, GpG, GpA, GpC, r et g ont les définitions données précédemment.
[00073] Dans un mode de réalisation, a =0, [00074] Dans un mode de réalisation h== 1 et g==0, [00075] Dans un mode de réalisation h== 0 et g==l, [00076] Dans un mode de réalisation, r = 0, g~l et h = 0.
[00077] Dans un mode de réalisation, r=i et GpR est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VÏI et h = 0.
[00078] Dans un mode de réalisation, r=l, g=0 et GpR est un radical de formule VIF et h =: 0.
[00079] Dans un mode de réalisation, r=l, g==0 et GpR est un radical de formule VIF et h = 1.
[00080] Dans un mode de réalisation, r=l, g=0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0.
[00081] Dans un mode de réalisation, r-1, g=0, GpR est un radical de formule VU', GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h -- 1.
[00082] Dans un mode de réalisation, r=l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule Villa et h == 0.
[00083] Dans un mode de réalisation, r=l, g=0, GpR. est un radical de formule VU', GpA est un radical de formule Villa et h = 1.
[00084] Dans un mode de réalisation, r=l, g=0, GpR est un radical de formule VIF, GpA est un radical de formule VUIb et h = 0.
[00085] Dans un mode de réalisation, r=l, g=0, GpR est un radical de formule VII', GpA est un radical de formule VUIb et h ~ 1.
[00085] Dans un mode de réalisation, r==0, et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.
[00087] Dans un mode de réalisation, r=0, g=0 et GpA est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb.
[00088] Dans un mode de réalisation, r=0, GpA est choisi parmi ies radicaux de formule Villa et VUIb et h=0 [00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone.
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et XI est un radical dans lequel R est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2).
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd. Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
| Formule XI | ||
| * | $ | Formule X2 |
| xnh2 |
[0001] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule XI.
[0002]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R. est un radical de formule X2.
[0003] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule X est un radical dans lequel R est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2).
[0004] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, X.h et XI est un radical dans lequel R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.
[0005] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther.
[0006] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc’, Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.
[0007] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical alkyle divaient comprenant 6 atomes de carbone.
[0008]Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical éther représenté par la formule [0009] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther.
[00010] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.
[00011] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans ie groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous ;
| Formule X3 | |
| 'θ’-x U''''·' | Formule X4 |
| Formule X5 | |
| cr Ό | Formule X6 |
[00012] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et XI est un radical dans lequel R est un radical de formule X3.
[00013] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical de formule X4.
[00014] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci-dessous :
[00015] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radicai hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X5.
[00016] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel R est un radical polyéther de formule X6.
| * _ | X0-X | ,ZO. . | ie | Formule X5 | |
| & | ^ 0'' | & | Formule X6 |
[00017] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel ie radical GpG et/ou GpH est de formule ΧΓ dans lequel G est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
[00018] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et XI est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous :
©H Formule Z' [00019] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-.
[00020] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-.
[00021] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par --CH2-CH-(COOH).
[00022] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xd', Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpG et/ou GpH est de formule XI dans lequel G est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)COOH)-.
[00023] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpA est de formule VIII et dans laquelle Ai, A? ou A3 est, choisi
[00024] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux 15 de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées :
2.7
Formule IXe
Formule IXf
Formule IXg [00025] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf. Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux 5 de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées :
[00026] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh.
[00027] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est. choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.
[00028] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 19 et 14 atomes de carbone.
[00030] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
| * | x = 9 | ||
| ' ' ' '' CH3 | X - 11 | ||
| * ·< s*. | x = 13 |
[00031] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.
[00032] Dans un mode de réalisation, ia composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, .Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
χ = 15 [00033] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les
dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et XI est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formules X, Xc’, Xd, Xa, Xb, Xb’, Xc, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés .par les formules ci-dessousj
[00039] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formules X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg, Xh et
Xi dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xb’, Xc, Xf, Xg, Xh et dans laquelle le radical GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
[00041] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes GpR, GpG, GpA, GpL. et GpC pour former des fonctions amides.
[00042] Les radicaux Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides.
[00043] Les radicaux Hy, GpR, GpG, GpA, GpL et GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre.
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[00045] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone. [00046] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.
[00049] Les compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable selon l'invention sont des solutions limpides. On entend par « solution limpide », des compositions qui satisfont aux critères décrits dans les pharmacopées américaine et européenne concernant les solutions injectables. Dans la pharmacopée US, les solutions sont définies dans la partie <1151> faisant référence à l'injection (<1>) (faisant référence à <788> selon USP 35 et précisé dans <788> selon USP 35 et dans <787>, <788> et <790> USP 38 (à partir du 1er août 2014), selon USP 38). Dans la pharmacopée européenne, les solutions injectables doivent remplir les critères donnés dans les sections 2.9.19 et 2.9.20.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyamlnoacides de formule XXX suivante :
Ri J*
formule XXX dans laquelle,
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH?.- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),
Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X,
Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r==0 ou r==l et GpR est un radical de Formule VU', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
R?_ est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyies linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R' et R alkyies pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S,
X représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant ies cations métalliques ;
n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m .< 250 ;
[00051] Le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe de formule X peut également être appelé « co-polyaminoacide » dans la présente description.
[00052] On appelle « co-polyaminoacide statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXa.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacîdes de formules XXX, dans laquelle Ri = R'i et Rz = R'z, de formule XXXa suivante :
dans laquelle,
- m, η, X, D et Hy ont les définitions données précédemment,
- R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à C10, un groupe acyle ramifié en C3 à C10, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,
- R'z est un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à C10, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S.
[00054] On appelle « co-polyaminoacide défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co-polyaminoacide de formule XXXb.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = Q de formule XXXb suivante :
dans laquelle m, X, D, Ri et Rz ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou Rz est un radical hydrophobe de formule X.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ie co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXb et Ri ou Rz est un radical hydrophobe de formule X.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Ri est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r - 0 ou r = 1 et GpR est de Formule VU'.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb dans laquelle Rz est un radical hydrophobe de formule X.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en Cz à Cio, un groupe acyle ramifié en Cz à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en Cz à Cio ou un groupe acyle ramifié en C3 à Cio.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa ou XXXb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-poiyaminoacides de formules XXX, XXXa ou XXXb dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3.
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio i entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition selon l’invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 250.
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + rn est compris entre 10 et 200.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n -r m est compris entre 15 et 150.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 65.
[00072] Dans un mode de réalisation, ia composition seion l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.
[00075] L’amyline, ou polypeptide amyloïde d’îiot (IAPP), est une hormone peptidique à 37 résidus. Elle est co-sécrétée avec de l'insuline à partir des cellules béta pancréatiques dans le rapport d'environ 100:1. L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en stoppant la sécrétion du glucagon endogène et en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, réduisant ainsi les excursions glycémiques postprandiales dans les niveaux de glucose sanguin.
[00076] L'IAPP est traité à partir d’une séquence codante de 89 résidus. Le polypeptide amyloïde Proislet (proIAPP, proamyline, protéine proisiet) est produit dans les cellules bêta pancréatiques (cellules béta) sous la forme d'un pro-peptide deRSO 67 acides aminés, 7404 Dalton, et subit des modifications post-traductionnelles 5 comprenant le clivage de protéase pour produire de i’amyiine.
[00077] Dans la présente demande, l’amyline telle que mentionnée fait référence aux composés décrits dans les brevets US 5,124,314 et US 5,234,906.
[00078] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides 10 aminés constitutifs de la séquence primaire ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. Dans le cas de i'amyiine, un analogue peut être par exemple 15 dérivé de la séquence d'acide aminé primaire de l’amyline en substituant un ou plusieurs acides aminés naturels ou non naturels ou peptidomimétiques.
[00079] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de 20 référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants de type non amino-acide.
[0008Q] Un agoniste au récepteur de i'amyiine fait référence à un composé qui imite une ou plusieurs caractéristiques de l'activité de I'amyiine.
[00081] Des dérivés d'amyline sont décrits dans l'article Yan et ai., PNAS, vol. 103, 25 no 7, p 2046-2051, 2006.
[00082] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.
[00083] Des analogues d'amyline sont décrits dans les brevets US 5,686,411, US 6,114,304 ou bien encore US 6,410,511.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'analogue d'amyline est le pramlintide (Symîin®) commercialisé par la société ASTRAZENECA AB. Dans un mode de réalisation I'amyiine, agoniste au récepteur de l’amyline ou analogue d'amyline est I'amyiine.
[00085] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[00086] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.
[00087] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 5 amyiine, agoniste au récepteur de i'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre et 35.
[00088] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 30.
[00089] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre et 30.
[00090] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 15 3,5 et 30.
[00091] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre et 30.
[00092] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 20 amyiine, agoniste au récepteur de i'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre et 30.
[00093] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de i'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[00094] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyiine, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30. Dans un mode de réalisation, le ratio molaire co-poiyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de i'amyiine ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
[00095] Dans un mode de réalisation, amyiine sont compris entre 3 et 75.
[00096] Dans un mode de réalisation, amyiine sont compris entre 7 et 50.
[00097] Dans un mode de réalisation, amyiine sont compris entre 10 et 30.
[00098] Dans un mode de réalisation, amyiine sont compris entre 15 et 30 [00099] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ les ratios molaires co-polyaminoacide/ les ratios molaires co-polyaminoacide/ les ratios molaires co-polyaminoacide/ les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintlde sont compris entre 1,5 et 75.
[000100]
Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2 et 50, [000101] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000102] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000103] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000104] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ 10 pramlintide sont compris entre 8 et 30.
[000105]
Dans un mode de réalisation, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30.
[000106] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy/ 15 amyline, agoniste au récepteur de l’amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
1.5 et 150.
[000107] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l’amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.
[000108] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyline sont compris entre et 70.
[000109] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 25 2,5 et 60.
[000110] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre et 60.
[000111] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / 30 amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre
3.5 et 60.
[000112] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l’amyline ou analogue d'amyline sont compris entre et 60.
[000113] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre et 60.
[000114] Dans amyline, agoniste 7 et 60.
un au mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / récepteur de l'amyline ou analogue d'amyiine sont compris entre [000115] Dans amyline, agoniste 9 et 60.
un au un mode de réalisation, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / récepteur de l'amyline ou analogue d'amyiine sont compris entre mode de réalisation, mode entre mode de de les ratios molaires radical hydrophobe Hy / réalisation, et 60.
réalisation, et 60.
réalisation, [000116] Dans amyline sont compris entre 5 et 60.
[000117] Dans un mode de amyline sont compris entre [000118] Dans un amyline sont compris [000119] Dans un pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.
[000120] Dans un mode de réalisation, pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000121] Dans un mode de pramlintide sont compris entre [000122] Dans un mode de pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000123] Dans un mode de pramlintide sont compris entre [000124] Dans un mode de pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000125] Dans un mode de réalisation, pramlintide sont compris entre 10 et 60.
réalisation, et 60.
réalisation, réalisation, et 60.
réalisation, les les les les les les les les les ratios ratios ratios ratios ratios ratios ratios ratios ratios molaires molaires molaires molaires molaires molaires molaires molaires molaires radical radical radical radical radical radical radical radical radical les ratios hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / hydrophobe Hy / massiques co[000126] Dans un mode de réalisation, polyaminoaclde/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyiine sont compris entre 1,0 et 70.
[000127] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoaclde/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyiine sont compris entre 1,2 et 45.
[000128] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyiine sont compris entre 1,3 et 30.
[000129] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de I'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000130] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de i'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000131] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de I'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000132] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoadde/amyline, agoniste au récepteur de I'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000133] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de I'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.
[000134] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de I'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000135] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques copolyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de I'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
| [000136] Dans un mode de réalisation. | les | ratios | massiques | co- |
| polyaminoacide/amyline sont compris entre 2,0 et 67, | ||||
| [000137] Dans un mode de réalisation, polyaminoacide/amyline sont compris entre 4,7 et 27. | les | ratios | massiques | co- |
| [000138] Dans un mode de réalisation, polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,7 et 27, | les | ratios | massiques | co- |
| [000139] Dans un mode de réalisation, polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27. | les | ratios | massiques | co- |
[000140] Dans un mode de réalisation, pramlintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000141] Dans un mode de réalisation, pramlintide sont compris entre 1,3 et 45.
[000142] Dans un mode de réalisation, pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
les ratios massiques co-polyaminoacide/ les ratios massiques co-polyaminoacide/ les ratios massiques co-polyaminoacide/ [000143] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramiintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000144] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramiintide sont compris entre 5,3 et 2.7.
[000145] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramiintide sont compris entre 6,7 et 27.
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'insuline.
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l’insuline est une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.
[000148] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». [000149] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.
[000150] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine.
[000151] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000152] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NOR.DISK).
[000153] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la séquence primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.
[000154] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline Hspro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).
[000155] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.
[000156] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l’insuline glulisine.
[000157] Dans un mode de réalisation, l’insuline prandiale est l’insuline aspart.
[000158] Les unités recommandées par les pharmacopées pour les insulines sont présentées dans le tableau ci-après avec leurs correspondances en mg :
| InsuHine | Pharmacopée EP 8.0 (2014) | Pharmacopée ÜS - ÛSP38 (2015) |
| Aspart | 1U ~ 0,0-350 mg d'insuline aspart | 1 USP = 0,0350 mq insulin aspart |
| Lispro | 1U ” 0,0347 mg d'insuline lispro | 1 USP = 0,0347 mg d'insuline lispro i |
| Humaine | 1UI - 0,0347 mg d'insuline humaine i | 1 USP = 0,0347 mg d'insuline ; humaine |
[000159] Dans le cas de l'insuline gluîisine, 100U ~ 3,49 mg d'insuline gluîisine (d'après Annex 1 - Summary of product characteristics relative à ADIPR.A®).
[000160] Néanmoins dans la suite du texte U est systématiquement utilisé indifféremment pour les quantités et les concentrations en toutes les insulines. Les valeurs respectives correspondant en mg sont celles données ci-dessus pour des vaieurs exprimées en U, UI ou USP.
[000161] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 à 500 U/mL).
[000162] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 μΜ (100 à 500 U/mL).
[000163] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 μΜ (100 à 400 U/mL).
[000164] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 μΜ (100 à 300 U/mL).
[000165] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 à 200 U/mL).
[000166] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 μΜ (100 U/mL).
[000167] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 μΜ (200 U/mL).
[000168] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que ia concentration en insuline est 1800 μΜ (300 U/mL).
[000169] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que ia concentration en insuline est 2400 μΜ (400 U/mL).
[000170] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 3000 μΜ (500 U/mL).
[000171] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 75.
[000172] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 50.
[000173] Dans un mode de réalisation comprenant de i'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 35.
[000174] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 15 d’amyline sont compris entre 2,5 et 30.
[000175] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyline sont compris entre 3 et 30.
[000176] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios 20 molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,5 et 30.
[000177] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 30.
[000178] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 30.
[000179] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 30 d'amyline sont compris entre 7 et 30.
[000180] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 30.
[000181] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios 35 molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 5 et 75.
[000182] Dans un mode de réalisation comprenant de I'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 10 et 50.
[000183] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ amyline sont compris entre 15 et 30, [000184] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,5 et 75, [000185] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2 et 50.
[000186] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3 et 30.
[000187] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4 et 30.
[000188] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 5 et 30.
[000189] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 15 molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 8 et 30, [000190] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 10 et 30. Dans un mode de réalisation le ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1.
[000191] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 molaires radical hydrophobe Hy/ amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,5 et 150.
[000192] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,8 et 100.
[000193] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2 et 70, [000194] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou 30 analogue d'amyline sont compris entre 2,5 et 60.
[000195] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyline sont compris entre 3 et 60.
[000196] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 35 molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyline sont compris entre 3,5 et 60.
[000197] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 4 et 60.
[000198] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de i'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 5 et 60.
[000199] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de l’amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 7 et 60.
[000200] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline, agoniste au récepteur de I'amyiine ou analogue d'amyline sont compris entre 9 et 60.
[000201] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 5 et 60.
[000202] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuiine prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 10 et 60.
[000203] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / amyline sont compris entre 15 et 60.
[000204] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 1,5 et 60.
[000205] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 2 et 60.
[000206] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 3 et 60.
[000207] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 4 et 60.
[000208] Dans un mode de réalisation comprenant de i'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 5 et 60.
[000209] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 8 et 60.
[000210] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios molaires radical hydrophobe Hy / pramlintide sont compris entre 10 et 60.
[000211] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l’amyline ou analogue d’amyline sont compris entre 1,0 et 70.
[000212] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,2 et 45.
[000213] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 5 massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,3 et 30.
[000214] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 1,7 et 27.
[000215] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d’amyline sont compris entre 2,0 et 27.
[000216] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue 15 d’amyline sont compris entre 2,3 et 27.
[000217] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 2,7 et 27.
[000218] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 20 massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 3,3 et 27.
[000219] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 4,7 et 27.
[000220] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline sont compris entre 6,0 et 27.
[000221] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios 30 massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 3,3 et 67.
[000222] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 6,6 et 27.
[000223] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/amyline sont compris entre 10 et 27.
[000224] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramiintide sont compris entre 1,0 et 67.
[000225] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramiintide sont compris entre 1,2 et 45.
[000226] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,3 et 27.
[000227] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 1,7 et 27.
[000228] Dans un mode de réalisation comprenant de l’insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,0 et 27.
[000229] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,3 et 27.
[000230] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 2,7 et 27.
[000231] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 3,3 et 27.
[000232] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 4,7 et 27.
[000233] Dans un mode de réalisation comprenant de l'insuline prandiale, les ratios massiques co-polyaminoacide/ pramlintide sont compris entre 6,0 et 27.
[000234] Par ailleurs, il est particulièrement intéressant de combiner i'amyiine, un agoniste au récepteur de I'amyiine ou un analogue d'amyline, en combinaison ou non avec une insuline prandiale, avec des GLP-1, des analogues de GLP-1, des agonistes de récepteurs au GLP-1, ceux-ci sont couramment appelés GLP-1 RA, Cela permet notamment de potentialiser l'effet de l'insuline et est recommandé dans certains types de traitement du diabète.
[000235] Dans un mode de réalisation, les GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA sont dits « rapides ». On entend par « rapide », des GLP-1, analogues de GLP-1, ou GLP-1 RA, dont la demi-vie apparente d'élimination après injection sous-cutanée chez l’homme est inférieure 8 heures, en particulier inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 4 heures ou bien encore inférieure à 3 heures, comme par exemple l'exenatlde et le lixisenatide.
[000236] Dans un mode de réalisation, les GLP-1. les analogues de GLP-1, ou les GLP-1 RA sont choisis dans le groupe constitué par l'exenatlde ou Byetta®(ASTRAZENECA), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), leurs analogues ou dérivés et leurs seis pharmaceutiquement acceptables.
[000237] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est l'exenatlde ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000238] Dans un mode de réalisation, GLP-1, analogue de GLP-1, ou GLP-1 RA est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
[000239] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1,0 mg pour 100 U d'insuline.
[000240] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U 10 d'insuline.
[000241] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.
[000242] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou 15 dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline.
[000243] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d'insuline.
[000244] Dans un mode réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d’insuline.
[000245] Dans un mode de réalisation, ia concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans 25 un intervalle de 0,01 à 1 mg pour 100 U d'insuline.
[000246] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,01 à 0,5 mg pour 100 U d'insuline.
[000247] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues 30 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,02 à 0,4 mg pour 100 U d'insuline.
[000248] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,03 à 0,3 mg pour 100 U d'insuline.
[000249] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de 0,04 à 0,2 mg pour 100 U d’insuline.
[000250] Dans un mode réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est de de 0,04 à 0,15 mg pour 100 U d'insuline.
[000251] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont 5 réalisées par mélange de solutions d'amyline et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue de GLP-1 ou de d'agoniste de récepteurs de GLP-1 RA en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10 en présence d'un co-polyaminoacide.
[000252] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en 10 outre des espèces ioniques, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.
[000253] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000254] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des 15 cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.
[000255] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.
[000256] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions 20 organiques.
[000257] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000258] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate [000259] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.
[000260] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les chlorures.
[000261] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.
[000262] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.
[000263] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans ie 35 groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-Amino-2(hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.
[000264] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale.
[000265] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par le zinc, en particulier Zn2+ et les métaux alcalins, en particulier Na+ et K+, [000266] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.
[000267] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis parmi les aminoacides.
[000268] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.
[000269] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.
[000270] Dans un mode de réaiisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.
[000271] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phenylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000272] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.
[000273] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.
[000274] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.
[000275] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l’acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.
[000276] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ». [000277] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.
[000278] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.
[000279] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée.
[000280] Par exemple, les cations d’origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le chlorure de zinc, le phosphate de sodium, le sulfate de sodium, etc.
[000281] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.
[000282] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.
[000283] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.
[000284] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 20 mM.
[000285] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 30 mM.
[000286] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 20 soniques dans la composition est supérieure ou égaie à 50 mM.
[000287] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM.
[000288] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM.
[000289] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 200 mM.
[000290] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 300 rnM.
[000291] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 500 mM.
[000292] Dans un .mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égaie à 600 mM.
[000293] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 700 mM.
[000294] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 800 mM.
[000295] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 900 mM.
[000296] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000297] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1500 mM.
[000298] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1200 mM.
[000299] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 1000 mM.
[000300] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 900 mM.
[000301] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 800 mM.
[000302] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 700 mM.
[000303] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 600 mM.
[000304] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.
[000305] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 400 mM.
[000306] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.
[000307] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.
[000308] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 100 mM.
[000309] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 1000 mM.
[000310] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 1000 mM.
[000311] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 1000 mM.
[000312] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 1000 mM.
[000313] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 1000 mM.
[000314] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 1000 mM.
[000315] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 1000 mM.
[000316] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 1000 mM.
[000317] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 1000 mM.
[000318] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 1000 mM.
[000319] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 1000 mM.
[000320] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 900 mM.
[000321] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 900 mM.
[000322] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 900 mM.
[000323] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 900 mM.
[000324] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 900 mM.
[000325] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 900 mM.
[000326] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 900 mM.
[000327] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 900 mM.
[000328] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 900 mM.
[000329] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 900 mM.
[000330] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 900 mM.
[000331] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 800 mM.
[000332] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 800 mM.
[000333] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 800 mM.
[000334] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 800 mM.
[000335] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 800 mM.
[000336] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 800 mM.
[000337] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 800 mM.
[000338] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 800 mM.
[000339] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 800 mM.
[000340] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 800 mM.
[000341] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 800 mM.
[000342] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 20 ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 700 mM.
[000343] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 700 mM.
[000344] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 700 mM.
[000345] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 700 mM.
[000346] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 700 mM.
[000347] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 700 mM.
[000348] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 700 mM.
[000349] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 700 mM.
[000350] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 700 mM.
[000351] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 700 mM.
[000352] Dans un mode de réalisation, ia concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 600 et 700 mM.
[000353] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 600 mM.
[000354] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 600 mM.
[000355] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 600 mM.
[000356] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et. 600 mM.
[000357] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 600 mM.
[000358] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 600 mM.
[000359] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 600 mM.
[000360] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 600 mM.
[000361] Dans un mode de réalisation, ia concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 600 mM.
[000362] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 500 et 600 mM.
[000363] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM, [000364] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 500 mM.
[000365] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 500 mM.
[000366] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 500 mM.
[000367] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 500 mM.
[000368] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 500 mM.
[000369] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 500 mM.
[000370] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 500 mM.
[000371] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 400 et 500 mM.
[000372] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 400 mM.
[000373] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 400 mM.
[000374] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 400 mM.
[000375] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.
[000376] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 400 mM.
[000377] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.
[000378] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 400 mM.
[000379] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 300 et 400 mM.
[000380] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 300 mM.
[000381] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 300 mM.
[000382] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 300 mM.
[000383] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 300 mM.
[000384] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 300 mM.
[000385] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 300 mM.
[000386] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 200 et 300 mM.
[000387] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 200 mM.
[000388] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 200 mM.
[000389] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 200 mM.
[000390] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 200 mM.
[000391] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans ia composition est comprise entre 75 et 200 mM.
[000392] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 200 mM.
[000393] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 100 mM.
[000394] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 10 ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 100 mM.
[000395] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 100 mM.
[000396] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 100 mM.
[000397] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 75 et 100 mM.
[000398] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 75 mM.
[000399] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 20 ioniques dans la composition est comprise entre 2.0 et 75 mM.
[000400] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 75 mM.
[000401] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 75 mM.
[000402] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 50 mM.
[000403] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 20 et 50 mM.
[000404] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces 30 ioniques dans la composition est comprise entre 30 et 50 mM.
[000405] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 4Û0 mM.
[000406] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en 35 une concentration allant de 5 à 300 mM.
[000407] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 200 mM, [000408] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 100 mM, [000409] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 75 mM.
[000410] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 50 mM.
[000411] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 25 mM.
[000412] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 20 mM.
[000413] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 5 à 10 mM, [000414] Dans un mode de réalisation, iesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 400 mM.
[000415] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 300 mM.
[000416] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 200 mM.
[000417] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 100 mM.
[000418] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 75 mM.
[000419] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 50 mM.
[000420] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 25 mM.
[000421] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 10 à 20 mM.
[000422] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 300 mM.
[000423] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 200 mM.
[000424] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 100 mM.
[000425] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 75 mM.
[000426] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 50 mM.
[000427] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 20 à 25 mM.
[000428] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 300 mM.
[000429] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 200 mM.
[000430] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 100 mM.
[000431] Dans un mode de réalisation, lesdites espèces ioniques sont présentes en une concentration allant de 50 à 75 mM.
[000432] S'agissant des cations d'origine minérale et en particulier de Zn2+, sa concentration molaire au sein de la composition peut être comprise entre 0,25 et 20 mM, en particulier entre 0,25 et 10 mM ou entre 0,25 et 5 mM.
[000433] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 μΜ pour 100 U d'insuline.
[000434] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l’invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 400 μΜ pour 100 U d'insuline.
[000435] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 300 μΜ pour 100 U d'insuline.
[000436] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 pM pour 100 U d'insuline.
[000437] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 100 pM pour 100 U d'insuline.
[000438] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons.
[000439] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.
[000440] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.
[000441] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate, le Tris (trishydroxyméthylaminométhane) et le citrate de sodium.
[000442] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium.
[000443] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).
[000444] Dans un mode de réalisation, le tampon est le citrate de sodium.
[000445] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000446] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.
[000447] Dans un mode de réalisation, ia concentration des conservateurs est. comprise entre 10 et 50 mM.
[000448] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.
[000449] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif.
[000450] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.
[000451] L.es compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.
[000452] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par ia glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et ia glycine.
[000453] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000454] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000455] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000456] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000457] L’invention concerne également une pompe, implantable ou transportable, comprenant une composition selon l'invention.
[000458] L'invention concerne encore l'utilisation d'une composition selon l'invention destinée à être placée dans une pompe, implantable ou transportable.
[000459] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyiine et un co-polyaminoacide selon l'invention.
[000460] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8.0 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyiine, un co-polyaminoacide selon l'invention et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un GLP-1 RA, tel que définie précédemment.
[000461] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 10 analogue d'amyiine et un co-polyaminoacide selon l'invention.
[000462] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,8 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyiine, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000463] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyiine et un co-polyaminoacide selon l’invention.
[000464] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,6 et 7,6 comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un 20 analogue d'amyiine, un co-polyaminoacide selon l'invention et une insuline prandiale, telle que définie précédemment.
[000465] Dans un mode de réalisation, les formulations unidoses comprennent en outre un co-polyaminoacide tel que défini précédemment.
[000466] Dans un mode de réalisation, ies formulations sont sous forme d'une 25 solution injectable.
[000467] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse de l’amyline, d'un agoniste au récepteur de l'amyline ou d'un analogue d'amyiine, et d'un copolyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe 30 selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000468] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple, mélange d'une solution aqueuse de l'amyline, d'un agoniste au récepteur de l’amyline ou d'un analogue d'amyiine, d'insuline prandiale, et 35 d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe selon l'invention, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000469] Dans un mode de réalisation, le mélange d'insuline prandiale et de copolyaminoacide est concentré par ultrafiltration.
[000470] Si nécessaire, la composition du mélange est ajustée en excipients tels que glycérine, m-crésol, chlorure de zinc, et polysorbate (Tween®) par ajout de solutions concentrées de ces excipients au sein du mélange. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH compris entre 6 et 8.
[000471] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée parThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000472] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée parThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000473] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée parThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec un GLP-1, un analogue de GLP1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
[000474] Dans un mode de réalisation, les compositions sont caractérisées en ce que lesdites compositions présentent une stabilité mesurée parThT supérieure à celle d’une composition de référence comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline en combinaison avec une insuline et un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1, mais ne comprenant pas de co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, [000475] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline.
[000476] L'invention concerne également une utilisation d'un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy pour stabiliser une composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'arnyline et une insuline prandiale, et éventuellement un GLP-1, un analogue 5 de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP-1.
[000477] L'invention concerne une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'arnyline ou une méthode de stabilisation de composition comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l’amyline ou un analogue d'arnyline et une insuline prandiale, 10 et éventuellement un GLP-1, un analogue de GLP-1 ou un agoniste de récepteur de GLP1.
[000478] Les exemples suivants exemplifient la présente demande sans toutefois présenter un caractère limitatif.
Partis-synthèse â^fet^LlesiâSlicaux .:±bG...
n° ' ~~ i composes^ïïïîïrmèdïàïres'htoropWSes
O' OMe
Exemple Ai ; molécule Al
Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2Cl-trityl chloride.
[000479] À une suspension de Fmoc-Lys(Frnoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du dichlorométhane (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CI-trityl chloride préalablement lavée au dichlorométhane (100-200 mesh, 1 % DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4.96 mmol), dans un réacteur adapté à la synthèse 10 peptidique sur support solide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 ml./g résine, 3,2 ml.) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du dichlorométhane (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du dichlorométhane (2 x 60 mL), de i'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molecule............2; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et un mélange
DMF/pipéridine 80:20.
[000480] La molécule 1, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80:20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, iavée successivement avec du DMF (3 x 60 rnL), de l'isopropanol (1 x 60 rnL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Mpiécule 3........: Produit obtenu par la réaction entre ia molécule 2 et le Fmoc-Glu(OtBu)OH.
[000481] À une suspension de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) et de 1[bis(dimethylamino)methylene]-l H-l,2,3-triazolo[4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmoi) dans un mélange DMF/dichlorométhane 1:1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 2. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 3 et un mélange DMF/morpholine 50:50.
[000482] La molécule 3, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/morpholine 50:50 (60 mL). Après 1 h 15 d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, iavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule S Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et la molécule 11.
[000483] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 3 appliqué à la molécule 4 et à la molécule 11 (8,07 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 5 est obtenue.
Molécule 6r: Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et un mélange dichlorométhane/l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanoi (HFIP) 80:20.
[000484] La molécule 5 est traitée avec un mélange dîchlorométhane/1,1,1,3,3,3hexafiuoro-2-propanoi (HFIP) 80:20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol). Un solide blanc de molécule 6 est obtenu.
Rendement : 2,92 g (52 % sur 6 étapes)
RMN (CD3OD, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,22-2,47 (88H) ; 3,13-3,25 (2H) ; 3,45-3,76 (4H) 4,24-4,55 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1131,9 (calculé ([M + H]+) : 1131,8).
Molécule. 7j Produit obtenu par la réaction entre ia molécule 6 et la M-Boc éthylènediamine.
[000485] À une solution de la molécule 6 (2,82 g, 2,49 mmol) dans le Me-THF (20 ml.) à température ambiante sont ajoutés successivement du W-hydroxybenzotriazole (HOBt, 496 mg, 3,24 mmol) et de la /V-Boc éthylènediamine (BocEDA, 440 mg, 2,74 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyl)/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 621 mg, 3,24 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à G °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est diluée avec du dichlorométhane (30 mL) et lavée par une solution aqueuse saturée en NHÆI (2 x 20 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 20 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCi (2 x 20 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 7 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 2,47 g (78 %)
RMN XH (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,77 (77H) ; 1,84-2,49 (20H) ; 2,99-3,83 (10H) ; 4,16-4,25 (1H) ; 4,27-4,47 (4H) ; 5,68 (0,lH) ; 5,95-6,08 (0,9H) ; 6,91-7,14 (2.H) ; 7,43-7,57 (1H) ; 7,68-7,78 (1H) ; 8,22-8,35 (1H).
LC/MS (ESI4-) : 1273,9 (calculé ([M+H]+) : 1273,9).
Molécule Al [000486] À une solution de ia molécule 7 (2,47 g, 1,94 mmol) dans le dichlorométhane (20 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCI 4 N dans le dioxane (7,27 mL) puis le milieu est agité pendant 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, co-évaporation et lavage au diisopropyléther, un solide blanc de la molécule Al sous forme sel de HCl est obtenu. Ce solide est solubilisé dans de l’eau (100 mL) puis le pH est ajusté à 7 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. La solution est lyophilisée puis le lyophilisât est séché par co-évaporation au toluène. Un solide blanc de molécule Al est obtenu.
Rendement : 1,64 g (80 %)
RMN ’Ή (D2O, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,15-2,59 (70H) ; 3,06-3,86 (10H) ; 4,19-4,43 (5H). LC/MS (ESI+) : 1061,8 (calculé ([M + H]+) : 1061,8).
Exemple A2 : mclécute A2
Molécule 8 : Produit obtenu par le couplage entre l’acide myristique et le L-glutamate de méthyle.
[000487] À une solution d'acide myristique (35,0 g, 153,26 mmol) dans le tétrahydrofurane (THF, 315 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du Λ/ hydroxysuccinimide (NHS, 17,81 g, 154,79 mmol) et du Λ/,/Vdicyclohexylcarboxydiimide (DCC, 31,94 g, 154,79 mmol). Le milieu est agité pendant 48 h tout en remontant la température à l'ambiante, filtré sur fritté puis ajouté à une solution de L-glutamate de méthyle (24,95 g, 154,79 mmol) et de N,N5 diisopropyléthylamine (D1PEA, 99,0 g, 766,28 mmol) dans l'eau (30 mL). Le mélange réactionnel est agité à 20 °C pendant 48 h puis concentré sous pression réduite. De l'eau (200 ml.) est ajoutée et le mélange obtenu est traitée par addition successive d'acétate d'éthyle (AcOEt, 100 mL) puis d'une solution aqueuse de NazCOs à 5 % (50 mL). La phase aqueuse est ensuite lavée une nouvelle fois à l’AcOEt (100 mL), acidifiée 10 par ajout d'une solution aqueuse de HCl 10 % et le produit est extrait au dichlorométhane (DCM, 3 x 150 mL). La phase organique est séchée sur Na;.SC)4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 8 est obtenu.
Rendement : 47,11 g (84 %)
RMN © (CDCh, pprn) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,66 (22H) ; 2,02-2,11 (1H) ; 2,18-2,36 (3H) 15 ; 2,39-2,47 (1H) ; 2,50-2,58 (1H) ; 3,69 (3H) ; 4,54-4,59 (1H) ; 6,62 (1H) ; 8,26 (1H).
LC/MS (ESI+) : 372,2 (calculé ([M+ H]+) : 372,3).
Molécule 9 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 8 et le L-glutamate de méthyle.
[000488] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 8 (35,0 g, 94,21 mmol) et au L-glutamate de méthyle (15,33 g, 95,15 mmol), un solide blanc de la molécule 9 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitriie.
Rendement : 24,0 g (49 %)
RMN © (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,51 (22H) ; 1,70-1,94 (3H) ; 1,96-2,15 (3H) ; 2,29-2,40 (4H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4,16-4,22 (1H) ; 4,25-4,32 (1H) ; 7,93 (1H) ; 8,16 (1H) ; 12,66 (1H).
LC/MS (ESI+) : 515,3 (calculé ([M + H]4) : 515,3).
hloMEiilgtolOj. Produit obtenu par le couplage entre la molécule 9 et la A/-Boc éthylènediamine.
[000489] À une suspension de la molécule 9 (24,0 g, 46,63 mmol) dans le DCM (285 ml.) à 0 °C sont ajoutés successivement du /V-hydroxybenzotriazole (HOBt, 714 mg, 46,66 mmol), de la M-Boc éthylènediamine (BocEDA, 8,97 g, 55,96 mmol) en solution 35 dans ie DCM (25 mL) puis du chlorhydrate de (3-diméthylaminopropyl)-/V'éthylcarbodiimide (EDC, 9,83 g, 51,30 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCCh (2 x 300 ml), une solution aqueuse de HCl 1 N (2 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (500 ml). Du méthanol (40 mL) est ajouté, la phase organique est séchée sur NazSCU, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 10 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitriie.
Rendement : 27,15 g (89 %)
RMN *Η (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,07-1,68 (22H) ; 1,42 (9H) ; 1,97-2,18 (4H) ; 2,22-2,31 (2H) ; 2,35-2,55 (4H) ; 3,19-3,29 (2H) ; 3,30-3,38 (2H) ; 3,66 (3H) ; 3,68 (3H) ; 4,34-4,41 (1H) ; 4,42-4,48 (1H) ; 5,54 (1H) ; 6,99-7,18 (2H) ; 7,56 (1H). LC/MS (ESI+) : 657,4 (calculé ([M + H]+) : 657,4).
Molécule A2 [000490] À une solution de la molécule 10 (27,15 g, 41.33 mmol) dans un mélange DCM/méthanol (410 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCI 4 N dans le dioxane (51,7 mL) et le milieu est agité pendant 2 h à 0 °C puis 16 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite et co-évaporation au méthanol (2 x 150 mL), un solide blanc de la molécule A2 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristaïlisation dans l'acétonitriie.
Rendement : 23,2 g (95 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1,52 (22H) ; 1,71-1,85 (2H) ; 1,87-2,03 (2H) ; 2,07-2,18 (2H) ; 2,24-2,37 (4H) ; 2,84 (2H) ; 3,24-3,38 (2H) ; 3,58 (3H) ; 3,58 (3H) ; 4,17-4,24 (2H) ; 7,95-8,08 (5H) ; 8,14 (1H).
LC/MS (ESI+) : 557,3 (calculé ([M + H]+) : 557,4).
Exemple A3 : molécule A3
Molécule .11. : Produit obtenu par ia réaction entre le chlorure de rnyristoyle et la Lproline.
[000491] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de rnyristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1,63 L). A la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur NazSCk, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite.
Rendement : 410 g (97 %)
RMN ]-H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M-f-H]+) : 326,3 ; ([2M + H]+) : 651,6).
Molécule 12 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 11 et le L-glutamate de méthyle.
[000492] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 11 (30,0 g, 92,17 mmol) et au L-glutamate de méthyle (15,60 g, 96,78 mmol), un solide blanc de la molécule 12 est obtenu après solubilisation dans l'acétone au reflux, refroidissement à température ambiante et filtration sur fritté. Le filtrat est évaporé et le résidu est précipité dans l'acétone comme précédemment, cette opération étant répétée 3 fois.
Rendement : 15,5 g (36 %}
RMN 2H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,37 (20H) ; 1,40-1,50 (2H) ; 1,71-2,27 (8H) ; 2,30-2,40 (2H) ; 3,28-3,54 (2H) ; 3,58 (1,3H) ; 3,59 (1,7H); 4,14-4,28 (1H); 4,28-4,37 (1H) ; 8,06 (0,55H) ; 8,33 (0,45H) ; 12,64 (1H).
LC/MS (ESI+) : 469,2 (calculé ([M + H] + ) : 469,3).
Molécule...........13..........1 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la /V-Boc éthylènediamine.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à ia molécule 12 (15,5 g, 33,05 mmol) et à la BocEDA (5,83 g, 36,36 mmol), un solide blanc de la molécule 13 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 19,8 g (83 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,07-1,55 (22H) ; 1,37 (9H) ; 1,69-2,19 (7H) ; 2,22-2,36 (3H) ; 2,91-3,17 (4H) ; 3,28-3,60 (5H) ; 4,11-4,18 (0,7H) ; 4,20-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,74 (1H) ; 7,64 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,98 (0,3H) ; 8,22 (0,3H). LC/MS (ESI+) : 611,4 (calculé ([M + H]+) : 611,4).
Molécule A3 [000493] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 13 (16,8 g, 27,50 mmol), un solide blanc de la molécule A3 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristallisation dans l'acétonltri le.
Rendement : 13,5 g (90 %)
RMN Ή (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,52 (22H) ; 1,70-2,37 (10H) ; 2,80-2,90 (2H) ; 3,22-3,62 (4H) ; 3,57 (3H) ; 4,15-4,28 (1,75H) ; 4,41-4,44 (0,25H) ; 7,81-8,13 (4,5H) ; 8,24-8,29 (0,25H) : 8,33-8,39 (0,25H).
LC/MS (ESI-t ) : 511,3 (calculé ([M + H]+) : 511,4).
Exemple A4 : Molécule A4
Molécule 14 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de iauroyle et la L-proline [000494] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué à au chlorure de Iauroyle (27,42 g, 685,67 mmol) et à la L-proline (60,0 g, 247,27 mmol), un solide blanc de la molécule 14 est obtenu.
Rendement : 78,35 g (96 %)
RMN ]Ή (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,26 (16H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,49 (IH) ; 3,48 (IH) ; 3,56 (IH) ; 4,60 (IH).
LC/MS (ESI+) : 298,1 (calculé ([M+HF) : 298,2).
Molécule 15 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 14 et le L-glutamate de méthyle.
[000495] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 14 (34,64 g, 116,46 mmol) et au L-glutamate de méthyle (19,14 g, 118,79 mmol), un solide blanc de la molécule 15 est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile.
Rendement : 37,28 g (73 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,42 (16H) ; 1,54-1,06 (2H) ; 1,80-2,47 (10H) ; 3,42-3,80 (2H) ; 3,65 (2,55H) ; 3,67 (0,45H) ; 4,37-4,40 (0,15H) ; 4,51-4,58 (0,85H) ; 4,58-4,67 (IH) ; 7,26 (0,15H) ; 7,65 (0,85H) ; 8,06 (IH),
LC/MS (ESI+) : 441,1 (calculé ([M + H]^) : 441,3).
Molêcuie 16 Produit obtenu par le couplage entre la molécule 15 et la /V-Boc éthylènediamine.
[000496] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 15 (37,30 g, 84,66 mmol) et à la BocEDA (14,92 g, 93,13 mmol), un solide blanc de la molécule 16 est obtenu après recristailisation dans i'acétonitrile.
Rendement : 43,10 g (87 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,08-1,53 (18H) ; 1,37 (9H) ; 1,70-2,36 (10H) ; 2,91-3,60 (9H) ; 4,11-4,18 (0,7H) ; 4,21-4,28 (1H) ; 4,38-4,42 (0,3H) ; 6,38 (0,lH) ; 6,74 (0,9H) ; 7,65 (0,7H) ; 7,87 (0,7H) ; 7,99 (0,3H) ; 8,22 (0,3H).
LC/MS (ESI+) : 583,4 (calculé ([M+H]+) : 583,4).
Molécule A4 [000497] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 16 (43,10 g, 73,96 mmol), un solide blanc de la molécule A4 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après recristailisation dans I'acétonitrile.
Rendement : 31,90 g (83 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,05-1,37 (16H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,70-2,37 (10H) ; 2,29-2,91 (2H) ; 3,20-3,62 (7H) ; 4,16-4,29 (1,7H) ; 4,42-4,46 (0,3H) ; 7,868,18 (4,6H) ; 8,32 (0,3H) ; 8,40 (0,3H).
LC/MS (ESI+) : 483,2 (calculé ([M + H] ) : 483,3).
Exemple A5 : molécule AS
Molécule, Produit obtenu par la réaction entre la l-amino-4,7,10-trioxa-13tridécane amine et le tert-butyl phénylcarbonate.
[000498] À une solution de l-amino-4,7,10-trioxa-13-tridécane amine (112,29 g, 509,71 mmol) dans l'éthanol (510 mL) à 80 °C est ajouté au goutte-à-goutte du tertbutyl phénylcarbonate (49,50 g, 254,86 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 80 °C pendant 3 h 30 puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubiiisé dans de l'eau (250 mL), le pH est ajusté à 2,3 avec une solution de HCl 37 % et le mélange est extrait au méthyl tert-butyléther (MTBE, 2 x 150 mL). La phase aqueuse est basifiée à pH 12,6 par addition d'une solution de NaOH 2 N et extraite au DCM (3 x 250 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (1 x 100 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (100 mL), séchée sur NaaSCh, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une huile jaune de molécule 17 est obtenue.
Rendement : 54,4 g (67 %)
RMN H (CDCia, ppm) : 1,40-1,58 (11H) ; 1,73-1,81 (4H) ; 2,80-2,84 (2H) ; 3,20-3,70 (14H) ; 5,11 (1H).
LC/MS (ESI+) : 321,2 (calculé ([M + H]+) : 321,2).
Molécule 18 : Produit obtenu par le couplage entre la molécule 12 et la molécule 17.
[000499] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 et appliqué à la molécule 12 (20,46 g, 43,66 mrnol) et à la molécule 17 (16,79 g, 52,39 mmol), une cire blanche de la molécule 18 est obtenue après purification par chromatographie flash (éluant : DCM, méthanol), solubilisation du résidu dans le DCM J (300 mL), lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de NaHCCh (2 x
150 mL), une solution aqueuse de HCl 10 % (2 x 150 mL), une solution aqueuse saturee en NaCI (2 x 150 mL), séchage sur NazSCu et concentration sous pression réduite.
j Rendement : 30,15 g (90 %)' t 10 RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,09-1,52 (31H) ; 1,55-1,67 (4H) ; 1,69-2,35 î- (10H) ; 2,91-2,98 (2H) ; 3,02-3,17 (2H) ; 3,28-3,61 (17H) ; 4,12-4,17 (0,7H) ; 4,20li 4,28 (1H) ; 4,39-4,42 (0,3H) ; 6,37 (0,lH) ; 6,71 (0,9H) ; 7,59 (0,7H) ; 7,85 (0,7H) ;
7,94 (0,3H) ; 8,21 (0,3H).
|i LC/MS (ESI+) : 771,4 (calculé ([M-rH]+) : 771,5).
t 15 t
Molécule AS j;
[000500] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A2 et appliqué à la molécule 18 (30,0 g, 38,91 mmol), un solide blanc de la molécule I A5 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après solubilisation du résidu dans
I 20 l’eau (500 mL) et lyophilisation.
I Rendement : 25,2 g (91 %)
RMN 41 (DMSO-d6, ppm) : 0,85 (3H) ; 1,06-1,37 (20H) ; 1,39-1,52 (2H) ; 1,58-1,66 (2H) ; 1,70-2,37 (12H) ; 2,78-2,85 (2H) ; 3,01-3,15 (2H) ; 3,31-3,62 (17H) ; 4,114,17 (0,7H) ; 4,19-4,27 (1H) ; 4,41-4,44 (0,3H) ; 7,63-7,71 (0,7H) ; 7,90-8,24 (4H) ; ji 25 8,28-8,35 (0,3H).
I· LC/MS (ESI+) : 671,4 (calculé ([M + H]+) : 671,5).
Exemple A7 : moiécuie A7
Produit obtenu par couplage entre la molécule 11 et la L-lysine.
j 30 [000501] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à la molécule 11 (133,00 g, 408,61 mmol) et à la L-lysine (31,36 g, 214,52 mmol), un solide blanc de molécule 21 est obtenu après cristallisation 2 fois dans l'acétone, il Rendement : 106,50 g (68 %) î·
RMN ΧΗ (DMSO-ds, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) S ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H).
LC/MS (ESI): 761,8 ; (calculé ([M + H]-): 762,1).
Molécule 22.........; Produit obtenu par couplage entre la molécule 21 et la L-lysinate de méthyle.
[000502] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 10 appliqué à la molécule 21 (43,00 g, 56,50 mmol) en solution dans le THF et au chlorhydrate de L-lysinate de méthyle (20,12 g, 67,79 mmol), un solide transparent de molécule 22 est obtenu et utilisé sans purification complémentaire.
Rendement : 55,80 g (98 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,08-2,03 (64H) ; 1,37 (9H) ; 2,07-2,30 (4H) ; 2,84-3,09 (4H) ; 3,29-3,57 (4H) ; 3,58-3,65 (3H) ; 4,14-4,43 (4H) ; 6,40 (0,lH) ; 6,74 (0,9H) ; 7,69 (0,6H) ; 7,82 (0,6H) ; 7,95-8,06 (1H) ; 8,11-8,20 (0,4H) ; 8,26 (0,4H). LC/MS (ESI) : 1003,8 (calculé ([M + Hp) : 1003,8).
Mjilécixl.e.2.3..;, Produit obtenu par saponification de la molécule 23.
[000503] Une solution de molécule 22 (55,80 g, 55,61 mmol) dans un mélange THF/eau 1:1 (370 mL) à 0 °C est traitée par addition lente d'une solution de LiOH (2,00 g, 83,41 mmol) dans l'eau (185 mL). Après 16 h d'agitation à 0 °C, le milieu est concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau (500 mL). Du DCM (500 mL) est ajouté, le mélange hétérogène est refroidi à 10 °C et acidifié par ajout d'une solution aqueuse de HCl 10 % jusqu’à pH 1. La phase aqueuse est extraite au DCM (2 x 300 mL), les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 300 mL), séchées sur NazSCh, filtrées et concentrées sous pression réduite. Un solide blanc de molécule 23 est obtenu après cristallisation dans l'acétone.
Rendement : 46,10 g (84 %)
RMN 1-H (pyridine-d6, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,05-2,03 (67H) ; 2,07-2,61 (10H) ; 3,123,93 (8H) ; 4,54-4,93 (2H) ; 4,98-5,16 (2H) ; 7,35-7,45 (1H) ; 8,34-8,63 (1H) ; 8,949,41 (2H).
LC/MS (ESI) : 989,8 (calculé ([M + H]1 ) : 989,8).
Molécule A7 [000504] À une solution de la molécule 23 (12,00 g, 12,13 mmol) dans le dichlorométhane (40 mL) à 0 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (15,20 mL) puis le milieu est agité pendant 15 h à 0 °C et 5 h température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans un mélange de DCM (120 mL) et de NaOH 2 N (60 mL). Après séparation des phases, la phase organique est lavée par une solution de NaOH 2 N (60 mL), séchée sur NazSCU et concentrée sous pression réduite.
Rendement : 10,90 g (98 °/o)
RMN ]H (DMSO-d6, ppm) : 0,86 (6H) ; 1,05-2,27 (70H) ; 2,45-2,52 (2H) ; 2,90-3,58 (6H) ; 3,67-3,76 (1H) ; 4,02-4,10 (0,6H) ; 4,11-4,17 (0,4H) ; 4,20-4,26 (0,6H) ; 4,304,39 (1H) ; 4,42-4,46 (0,4H) ; 7,29-7,42 (1H) ; 7,71-7,80 (0,6H) ; 7,97-8,05 (0,6H) ; 8,10-8,24 (0,4H) ; 8,33-8,45 (0,4H).
LC/MS (ESI) : 887,7 (calculé ([M H] ) : 887,7).
Exemple A5a ·. molécule ASa
Molécule 3a ' Produit obtenu par la réaction entre le Fmoc-Lys(Fmoc)-OH et la résine 2-CI-trityl chloride.
[000505] À une suspension de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) dans du DCM (60 mL) à température ambiante est ajoutée de la DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Après solubilisation complète (10 min), la solution obtenue est versée sur de la résine 2-CÎ-trityl chloride (100-200 mesh, 1% DVB, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) préalablement lavée au DCM, dans un réacteur adapté à la synthèse peptidique sur support solide. Après 2 h d’agitation à température ambiante, du méthanol grade HPLC (0,8 mL/g résine, 3,2 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 60 mL), du DMF (2 x 60 mL), du DCM (2 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule 4a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 3a et un mélange DMF/pipéridine 80:20.
[000506] La molécule 3a, préalablement lavée au DMF, est traitée avec un mélange DMF/pipéridine 80:20 (60 mL). Après 30 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, iavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du DCM (3 x 60 mL).
Molécule Sa ; Produit obtenu par réaction entre la molécule 4a et l'acide 8-(9ΕΙΐ!θΓέηγΐΓηθ1ήγΙοχγε3Γ6οπγΙ-3ΠΊίπο)-3,6-άΐοχ3θΛ3ηοίηυθ (Fmoc-O2Oc-OH).
[000507] À une suspension de Fmoc-O2Oc-OH (9,56 g, 24,80 mmol) et de 1[bis(diméthylamino)methylene]-1 H-l,2,3~triazolo[4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) dans un mélange DMF/DCM 1:1 (60 mL) est ajoutée de la DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Après solubilisation complète, la solution obtenue est versée sur la molécule 4a. Après 2 h d’agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec du DMF (3 x 60 mL), de l'isopropanol (1 x 60 mL) et du dichlorométhane (3 x 60 mL).
Molécule6a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 5a et un mélange DMF/pipéridine 80:20.
[000508] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 4a appliqué à la molecule 5a, la molécule 6a est obtenue.
Molécule 7a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 6a et l'acide laurique.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule 5a appliqué à la molécule 6a et à l'acide laurique (4,97 g, 24,80 mmol) dans du DMF (60 mL), la molécule 7a est obtenue.
Molécule 8a : Produit obtenu par réaction entre la molécule 7a et un mélange dichiorométhane/l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80:20.
[000509] La molécule 7a est traitée avec un mélange dichlorométhane/1,1,1,3,3,3hexafluoro-2-propanol (HFIP) 80:20 (60 mL). Après 20 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée avec du dichlorométhane (2 x 60 mL). Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Deux co-évaporations sont ensuite effectuées sur le résidu avec du dichlorométhane (60 mL) puis du diisopropyléther (60 mL). Un solide blanc de molécule 8a est obtenu après recristallisation dans l'acétonitrile. Rendement : 2,63 g (66 % sur 6 étapes)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,09-1,66 (40H) ; 1,77-1,98 (2H) ; 2,13-2,29 (4H) ; 3,24-3,75 (18H) ; 3,95-4,07 (4H) ; 4,65-4,70 (1H) ; 6,23-6,37 (1H) ; 6,39-6,62 (1H) ; 6,74-6,91 (1H) ; 7,38-7,54 (1H).
LC/MS (ESI) : 801,6 (calculé ([M + H]+) : 801,6).
Moleeute 9a î Produit obtenu par la réaction entre la molécule 8a et la A/-Boc ethylènediamine.
[000510] À une solution de la molécule 8a (2,63 g, 3,29 mmol) dans le chloroforme (20 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du /Vhydroxybenzotriazole (HOBt, 554 mg, 4,27 mmol) et de la /V-Boc éthylènediamine (BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du chlorhydrate de (3-diméthyiaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 819 mg, 4,27 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 min à 0 °C puis 18 h à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NH4CI (2 x 10 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCOs (2 x 10 mL), et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 10 mL). La phase organique est séchée sur Na?SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 9a est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol).
Rendement : 2,37 g (76 %)
RMN !H (CDCÏ3, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,47 (34H) ; 1,43 (9H) ; 1,48-1,70 (7H) ;
1,78-1,87 (1H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 3,16-3,71 (22H) ; 3,92-4,04 (4H) ; 4,47-4,52 (1H) ;
5,33 (1H) ; 6,10 (1H) ; 6,65-7,01 (1H) ; 7,11-7,30 (2H) ; 7,47-7,63 (1H).
Molécule A5a [000511] À une solution de la molécule 9a (2,37 g, 2,51 mmol) dans le dichlorométhane (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de HCl 4 M dans le dioxane (6,3 mL) puis le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) puis lavé avec une solution aqueuse de NaOH 1 N (2 x 12,5 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (25 mL). La phase organique est séchée sur NaïSCM, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule A5a est obtenu après recristallisation dans l'acétonitriie.
Rendement : 1,57 g (74 %)
RMN 1H (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,08-1,43 (34H) ; 1,48-1,71 (7H) ; 1,74-1,93 (3H) ; 2,14-2,25 (4H) ; 2,79-2,86 (2H) ; 3,17-3,71 (20H) ; 3,93-4,05 (4H) ; 4,47-4,54 (1H) ; 6,08-6,29 ( 1H) ; 6,84-7,01 (1H) ; 7,15-7,32 (2H) ; 7,50-7,64 (1H).
LC/MS (ESI) : 843,6 (calculé ([M + H]*) : 843,7).
Exempte Âfîa : molécule A6a
Molécule 10a : Produit obtenu par hydrogénation de l'acide rétinoïque.
[000512] Une solution d'acide rétinoïque (19,0 g, 63,24 mmol) dans du méthanol (450 mL) en présence de palladium sur charbon 10 % (1,9 g) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 atm) à température ambiante. Après une nuit, le milieu réactionnel est filtré sur fritté puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Une huile incolore de molécule 10a est obtenue.
Rendement : 19,50 g (99 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,45-2,01 (35 H) ; 2,10-2,17 (1H) ; 2,33-2,38 (1H) ; 11,14 ( 1H).
LC/MS (ESI) : 309,3 ; (calculé ([M-H] ) : 309,3).
Molécule lia : Produit obtenu par couplage entre la Boc-l-amino-4,7,10-trioxa-13tridécane amine (BocTOTA) et la molécule 10a.
[000513] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 9 appliqué à la molécule 10a (19,3 g, 62,15 mmol) et à la BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol·), une huile orange de la molécule lia est obtenue.
Rendement : 37,05 g (97 %)
RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,43-1,71 (49 H) ; 2,13-2,17 (1H) ; 3,17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H) ; 3,51-3,66 ( 12H) ; 4,77 (0,1 H) ; 4,94 (0,9H) ; 6,13 (0,9H) ; 6,29 (O,1H).
LC/MS (EST) : 613,5 ; (calculé ([M+H]+) : 613,5).
Mclécyle A6a [000514] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule lia (34,9 g, 56,94 mmol), une huile orange de la molécule A6a est obtenue.
Rendement : 28,5 g (97 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,41-1,96 (42 H) ; 2,13 (1H) ; 2,78 (2H) ; 3,31-3,36 (2H) ;
3,53 (4H) ; 3,55-3,58 (4H) ; 3,60-3,63 (4H) ; 6,43 (1H).
LC/MS (EST) : 513,5 ; (calculé ([M + H]+) : 513,5).
Exempte A8 : Molécule AS
Molécule 15a : Produit obtenu par la réaction entre l'acide décanoïque et la L-leucine.
[000515] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 appliqué à l'acide décanoïque (8,77 g, 50,94 mmol) et à la L-leucine (7,00 g, 53,36 mmol), un solide blanc de la molécule 15a est obtenu.
Rendement : 9,17 g (66 %)
RMN Ή (DMSO-d6, ppm) : 0,82-0,89 (9H) ; 1,18-1,65 (17H) ; 2,04-2,14 (2H) ; 4,1920 4,23 (1H) ; 7,98 (1H) ; 12,40 (1H).
LC/MS (EST) : 286,2 (calculé ([M+H]+) : 286,2).
Molécule 16 a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 15a et l'ester méthyiique de la L-lysine.
[000516] À une solution de molécule 15a (9,16 g, 32,11 mmol) dans le THF (160 mL) sont ajoutés successivement de la triéthylamine (8,12 g, 80,27 mmol) et du 2-(lHbenzotriazoi-l-yl)-l, 1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU) et le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante. Le dichlorhydrate d'ester méthyiique de la L-lysine (3,93 g, 16,86 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué à l'AcOEt (200 mL), la phase organique est filtrée et lavée par une solution aqueuse de HCl 1 N puis à l'eau, séchée sur NazSCU, filtrée et concentrée sous pression réduite. Un solide blanc de la molécule 16a est obtenu après trituration du résidu dans l'acétonitrile.
Rendement : 7,33 g (66 %)
RMN (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,9.1 (18H) ; 1,06-1,72 (38H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,913,07 (2H) ; 3,60 (1,15H) ; 3,61 (1,85H) ; 4,13-4,28 (2H) ; 4,33-4,44 (1H) ; 7,79-7,92 (3H) ; 8,13-8,26 (1H).
LC/MS (EST) 695,7 (calculé ([M + H] + ) : 695,6).
MoigEute17a, · Produit obtenu par la saponification de la molécule 16a.
[000517] À une solution de molécule 16a (7,33 g, 10,55 mmol) dans un mélange THF/méthanol/eau (105 mL) est ajouté du LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) à 0 °C puis le milieu est agité pendant 20 h à température ambiante et concentré sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution de HCl 1 N jusqu'à pH 1 et le solide formé est filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour conduire à un solide blanc de la molécule 17a.
Rendement : 7,09 g (99 %)
RMN 4Η (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,89 (18H) ; 1,18-1,73 (40H) ; 2,03-2,16 (4H) ; 2,913,05 (2H) ; 4,03-4,13 (1H) ; 4,21-4,27 (1H) ; 4,31-4,40 (1H) ; 7,79-8,02 (4H).
LC/MS (ESI) : 681,7 (calculé ([M+H]+) : 681,6).
Molécule 18 a : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 17a et la /V-Boc éthylènediamine.
[000518] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 16a appliqué à la molécule 17a (7,09 g, 10,41 mmol) et à la W-Boc éthylènediamine (1,83 g, 11,45 mmol), un solide blanc de molécule 18a est obtenu après trituration dans l'acétonitrile.
Rendement : 6,64 g (77 %)
RMN ’-H (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 (18H) ; 1,15-1,73 (49H) ; 2,03-2,18 (4H) ; 2,923,13 (6H) ; 4,05-4,30 (3H) ; 6,71-6,83 (1H) ; 7,69-8,23 (5H).
LC/MS (ESI) : 824,0 (calculé ([M + H]+) : 823,7).
Molécule A3 [000519] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la molécule A5a appliqué à la molécule 18a (3,00 g, 3,64 mmol) sans lavage basique, un solide beige de molécule A8 sous la forme d'un sel de chlorhydrate est obtenu après co-évaporation 4 fois du résidu dans ie méthanol.
Rendement : 2,66 g (96 %)
RMN Ti (DMSO-d6, ppm) : 0,80-0,91 ( 18H) ; 1,15-1,76 (40H) ; 2,03-2,19 (4H) ; 1,782,89 (2H) ; 2,91-3,07 (2H) ; 3,22-3,37 (2H) ; 4,08-4,14 (1H) ; 4,17-4,28 (2H) ; 7,818,36 (8H).
LC/MS (ESI) : 723,7 (calculé ([M + H]+) : 723,6).
Exemple AS : Molécule A9
Moléçule19a ; Ac i d e 13 - m ét h y I tétra d é ca n oïq u e.
[000520] Dans un trico! sec sous argon est introduit du magnésium (5,50 g, 226,3 mmol) en copeaux. Le magnésium est recouvert de THF (25 ml.) anhydre et quelques gouttes de l-bromo-2-méthylpropane sont ajoutées à température ambiante pour initier la réaction. Après l’observation d'un exotherme et un léger trouble du milieu, le reste du l-bromo-2-méthyipropane (28,42 g, 207 mmol) dilué dans du THF (60 mL) est ajouté au goutte-à-goutte en 1 h alors que la température du milieu reste stable entre 65 et 70 °C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h.
[000521] Dans un tricol sous argon, à une solution de CuCI (280 mg, 2,83 mmol) dissout dans la /V-méthylpyrrolidone (NMP) préalablement distillée à 0 °C est ajoutée au goutte-à-goutte une solution d'acide 11-bromoundécanoïque (25 g, 94,27 mmol) dissout dans le THF (60 mL). À cette solution est ensuite ajoutée au goutte-à-goutte la solution de l'organomagnésien légèrement chaude diluée dans le THF (50 mL) de façon à maintenir la température du milieu en dessous de 25 °C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 16 h. Le milieu est refroidi à 0 °C et ia réaction est stoppée par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 1 (300 mL) et le milieu est extrait à l'hexane (100 mL) et à l'acétate d'éthyle (2 x 75 mL). Après lavage de ia phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 1 N (100 mL), de l’eau (100 mL) et séchage sur NazSCX la solution est filtrée et concentrée sous vide pour donner un solide brun. Après purification par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle), un solide blanc est obtenu.
Rendement : 18,1 g (79 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,11-1,18 (2H) ; 1,20-1,38 (16H) ; 1,51 (1H) ; 1,63 (2H) ; 2,35 (2H).
Molécule 20 ; Produit obtenu par la réaction entre la molécule 19a et la L-leucine.
[000522] À une solution de molécule 19a (18,05 g, 74,46 mmol) dans le THF (745 mL.) à température ambiante sont ajoutés successivement du DCC (14,63 g, 70,92 mmol) et du NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Après 40 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0 °C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-leucine (9,77 g, 74,46 mmol), de la DIPEA (86 mL) et de l'eau (150 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 20 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec une solution aqueuse saturée de NaHCCh (200 mL). La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle (2 x 200 mL) et acidifiée avec une solution aqueuse d’HCI 2 N jusqu'à pH 1. Le précipité est filtré, rincé abondamment à l'eau et séché sous vide à 50 °C. Par 3 fois, le solide est trituré dans le pentane, sonique puis filtré pour donner un solide blanc.
Rendement : 18,8 g (75 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,96 (6H) ; 1,12-1,18 (2H) ; 1,20-1,78 (22H) ; 2,24 (2H) ; 4,58-4,63 (IH) ; 5,89 (IH).
LC/MS (EST): 356,2 ; (calculé ([M+HJ+): 356,6).
Molecule 21a g Produit obtenu par la réaction entre la molécule 20a et la Boctri(éthylèneglycol)diamine.
[000523] À une solution de molécule 20a (16,7 g, 46,97 mmol) dans le THF (235 mL) sont ajoutés de la DIPEA (20,3 mL) et du TBTU à température ambiante. Après 20 min d'agitation, de la Boc-tri(éthylèneglycol)diamine (14 g, 56,36 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 5 h, le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle (500 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée de NaHCCh (3 x 200 mL), une solution aqueuse de HCI 1 N (3 x 200 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (3 x 200 mL). Après séchage sur NazSCM, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane, acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore.
Rendement : 23,5 g (85 %)
RMN iH (CDCh, ppm) : 0,86 (6H) ; 0,93 (6H) ; 1,10-1,17 (2H) ; 1,19-1,08 (31H) ; 2,18 (2H) ; 3,23-3,65 (12H) ; 4,41-4,56 (IH) ; 5,12-5,47 (IH) ; 5,99-6,11 (0,75H) ; 6,486,65 (IH) ; 7,30-7,40 (0,25H).
MoiécuUe A9 [000524] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule A5a appliqué à la molécule 21a (23,46 g, 40,04 mmol) sans lavage basique, le résidu obtenu après concentration sous vide est trituré dans un mélange acétonitrile/acétone. Le surnageant est retiré et le résidu pâteux est séché sous vide. Le résidu est ensuite trituré dans de l'acétone (150 mL) et le solide blanc de molécule A9 sous forme de sel de chlorhydrate est filtré, rincé à l'acétone puis séché sous vide.
Rendement : 13,0 g (64 %)
RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 0,79-0,90 (12H) ; 1,09-1,61 (2.4H) ; 2,03-2,17 (2H) ; 2,922,98 (2H) ; 3,15-3,23 (2H) ; 3,40 (2H) ; 3,50-3,58 (4H) ; 3,61 (2H) ; 4,30-4,23 (IH) ; 7,88-8,14 (5H).
LC/MS (ESI): 486,4 ; (calculé ([M-CI]+): 486,8).
Exemple A1O ; Molécule A10
Molécule 22a : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure d'octanoyle et la Lproline.
[000525] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 11 et appliqué au chlorure d'octanoyle (150,0 g, 0,922 mol) et à la L-proline (212,3 g, 1,844 mol), une huile incolore de molécule 22a est obtenue après lavages de la phase organique avec une solution aqueuse de HCI 10 % (3 x 300 mL), une solution aqueuse saturée en NaCi (300 mL), séchage sur NaaSO,, filtration sur coton, concentration sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH)
Rendement : 134 g (60 %)
RMN iH (CDCÏ3, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,10-1,52 (8H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,79-2,52 (6H) ; 3,37-3,67 (2H) ; 4,37-4,42 (0,07H) ; 4,53-5,63 (0,93H) ; 9,83 (1H).
LC/MS (ESI) : 242,1 ; (calculé ([M + H]+) : 242,2).
MoléculB/23a * Produit obtenu par couplage entre la molécule 22a et la L-lysine.
[000526] À une solution de la molécule 22a (132 g, 0,547 mol) dans le THF (924 mL.) refroidie à une température inférieure à 5 °C sont ajoutés successivement du NHS (66,1 g, 0,574 mol) et du DCC (118,5 g, 0,574 mol). Après 21 h d'agitation, le précipité est éliminé par précipitation et le filtrat est additionné en 30 min sur une solution de Llysine (41,98 g, 0,287 mol) dans un mélange d'eau déionisé (82 mL) et de DIPEA (476 mL, 2,735 mol) à 15 °C. Après 23 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu huileux qui est dilué dans de l'eau (1,3 L), La phase aqueuse est lavée deux fois avec de l'AcOEt (2. x 0,5 L), refroidie à une température inférieure à 10 °C, acidifiée par ajout d'une solution de HCl 6 N (120 mL.) pour atteindre un pH de 1 puis extraite trois fois avec du DCM (3 x 0,6 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée de NaCI (0,6 L), séchées sur NazSCh puis concentrées sous pression réduite. La mousse obtenue est reprise dans de l'acétone (240 mL) au reflux pendant 2 h. Après une nuit à 10 °C, du pentane (240 mL) est ajouté goutte-à-goutte. Après 1 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration sous vide, lavé avec un mélange 1:1 de pentane et d'acétone (150mL) puis séché sous vide.
Rendement : 83,9 g (52 %)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (6H) ; 1,06-1,78 (25H) ; 1,80-2,41 (13H) ; 2,80-3,72 (6H) ; 4,30-4,39 (0,15H) ; 4,46-4,70 (2,85H) ; 7,84 (1H) ; 7,93 (1H).
LC/MS (ESI) : 593,5 ; (calculé ([M + H]+) : 593,4).
Molécule 24 : Produit obtenu par couplage entre la molécule 23a et l'ester méthylique de la L-lysine.
[000527] Sur la molécule 23a (76,26 g. 0,129 mol) sont successivement ajoutés du HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), de la LysOMe dihydrochloride (15,0 g, 64,3 mmol) et de i'EDC (34,53 g, 0,18 mol) puis du DMF (600 mL) préalablement refroidie à 5 °C est ajouté. Après dissolution, de la triéthylamine (43,9 mL, 0,315 mol) est ajouté goutteà-goutte en maintenant la température inférieure à 5 °C pendant encore 2 h après la fin de l'addition. Après une nuit à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace (2 kg) et DCM (0.5 L). Après 15 min d'agitation, les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite deux fois avec du DCM (2 x 0,4 L). Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de HCl 1 N (0,5 L) puis avec une solution saturée de NaCI (0,5 L), séchées sur NazSCh, concentrées sous pression réduite, puis le résidu est purifié par chromatographie flash (éluant : DCM, MeOH).
Rendement : 56,7 g (67 %)
RMN !H (CDCh, ppm) : 0,87 (12H) ; 1,10-2,40 (82H) ; 2,86-3,72 (17H) ; 4,16-4,60 (7H) ; 6,83-8,01 (6H).
MoÎécuÎe A1O [000528] Une solution de molécule 24 (4,0 g, 3,05 mmol) dans de l'éthylènediamine (30 mL) est chauffée à 50 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est alors dilué avec du méthyl-tétrahydrofuranne puis la phase organique est lavée 4 fois avec une solution saturée de NaCI (4 x 30 mL) puis 2 fois avec de l'eau (2 x 50 mL) avant d’être séchée sur NazSO^ puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de I'acétonitrile au reflux pendant 30 min puis la solution est refroidie à température ambiante sous agitation pendant une nuit. Le précipité blanc est alors récupéré par filtration sous vide, lavé avec de I'acétonitrile froid (2 x 20 mL) puis séché sous vide.
Rendement : 3,0 g (74 %)
RMN ‘‘H (CDCh, ppm) : 0,87 (12H) ; 1,09-2,37 (84H) ; 2,74-4,56 (25H) ; 6,85-8,00 (7H).
LC/MS (EST) : 1338,0 (calculé ([M+H]+) : 1338,0).
i) Co-polyamlnoacides de formule XXX ou XXXa
Ri = H ou pyroglutamate
Co-polyaminoacide Bl : poly-L-giutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par !a moiécuie Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2800 g/mol [000529] Dans un ballon préalablement séché à l’étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (8,95 g, 34 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (34 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (1,64 g, 1,55 mmol) dans ie chloroforme (6.,6 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 68 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. La moitié du solvant est distillé sous pression réduite puis le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (300 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec du diisopropyléther (5 x 50 mL.) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide (7,9 g) est dilué dans du TFA (30 mL), et une solution d’acide bromhydrique (HBr) à 33 % dans de l'acide acétique (21 mL, 120 mmol) est alors ajoutée au goutte-à-goutte à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutteà-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther/eau sous agitation (360 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec de ΙΊΡΕ (2 x 30 mL) puis avec de l'eau (2 x 30 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (200 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. De l'eau (65 mL) est ajoutée. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 prn puis purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conduct!métrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 25 g/L théorique, le pH est ajusté à 7 et la solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm. Cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). L'acétone est distillée (40 °C, 100 mbar) et la solution est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 17,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN !H) : 26
D'après la RMN 1H : i = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4994 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Μη = 2800 g/mol
Co-polyaminoacide B2 : poly-L-giutamate de sodium modifié par la molécule A2 dont les esters sont saponifiés et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5200 g/moi
Co-poivarninoacsde B2-1 : acide poly-L-giutamique issu de la polymérisation du ybenzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride initiée par l'hexylamine [000530] Dans un réacteur à double enveloppe, du γ-benzyl-L-glutamate Ncarboxyanhydride (500 g, 1,90 mol) est solubilisé dans du DMF anhydre (1100 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis de l'hexylamine (6,27 mL, 47,5 mmol) est introduite rapidement. Le mélange est agité à 0 °C pendant 5 h, entre 0 °C et 2.0 °C pendant 7 h, puis à 20 °C pendant 7 h. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 65 °C pendant 2 h, refroidi à 55 °C et du méthanol (3300 mL) est introduit en 1 h 30. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0 °C et laissé sous agitation pendant 18 h. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé au diisopropyléther (2 x 800 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un acide poly/gamma-benzyl-L-glutamique) (PBLG).
[000531] A une solution de PBLG (180 g) dans du /V,A/-diméthylacétamide (DMAc, 450 mL) est ajouté du Pd/ALOs (36 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2700 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 225 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C
Co-poiyammoacide B2 [000532] Le co-polyaminoacide B2-1 (15,0 g) est solubilisé dans du DMF (230 mL) à 40 °C puis de la AZ-méthylmorpholine (NMM, 11,57 g, 114,4 mmol) est ajoutée. En parallèle, la molécule A2 sous forme de sel de chlorhydrate (10,17 g, 17,2 mmol) est mise en suspension dans du DMF (250 mL) et de la triéthylamine (2,39 mL, 17,2 mmol) est ajoutée, puis le mélange est légèrement chauffé sous agitation jusqu'à complète dissolution. À la solution de co-polyaminoacide, refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A2, de la /V-oxyde de 2-hydroxypyridine (HOPO, 3,81 g, 34,3 mmol) puis du A/-(3-dimethylaminopropyl)-A/’-ethyicarbodiimide (EDC, 6,58 g, 34,3 mmol). Le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 2.6 L d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l'ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 2 x 100 mL d'eau. Le solide blanc obtenu est solubilisé dans 1,2 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation, puis la solution est filtrée sur filtre 0,45 pm. De l'éthanol (30 % massique) est ajouté puis la solution est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R.53SLP). Une solution de NaOH 10 N est lentement ajoutée sous agitation jusqu'à pH 13 puis le mélange est laissé sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7 par ajout d’une solution de HCl 37 %, la solution limpide obtenue est purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau, jusqu’à ce que ia conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/crn. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 22,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN LH) : 40
D'après la RMN ’H : i = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 9301 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Μη = 5200 g/mol.
Co-poiyammoacide B3 : poiy-L-glutamate de sodium modifié par ia moiéœie A3 dont fester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4900 g/mol [000533] Le co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g) est solubilisé dans du DMF (92 mL) à 40 °C puis de la N-méthylmorpholine (NMM, 9,25 g, 91,5 mmol) est ajoutée. En parallèle, une solution de la molécule A3 sous forme de sel de chlorhydrate (7,51 g, 13,7 mmol) et de N,N-diisopropylethylamine (DIPEA, 2,39 mL, 13,7 mmol) dans du DMF (27 mL) est préparée. À la solution de co-polyaminoacide refroidie à 25 °C, sont successivement ajoutés la solution de molécule A3 et de la N-oxyde de 2hydroxypyridine (HOPO, 3,05 g, 27,4 mmol). Le mélange est refroidi à 0 °C puis du EDC (5,26 g, 27,4 mmol) est ajouté. Après 5 min à 0 °C, le milieu réactionnel est agité à 25 °C pendant 2 h, filtré sur filtre tissé 0,2 mm et coulé au goutte-à-goutte sur 950 mL d'eau contenant du NaCI à 15 % massique et du HCl (pH 2) sous agitation. A la fin de l’ajout, le pH est réajusté à 2 avec une solution de HCl 1 N, et la suspension est laissée reposer une nuit. Le précipité est collecté par filtration, puis rincé par 3 x 100 mL d'eau. Le solide obtenu est solubilisé dans 1 L d'eau par ajout lent d'une solution aqueuse de NaOH 1 N jusqu'à pH 7 sous agitation. Une fois la solubilisation complète, le pH est ajusté à pH 12 pendant 2 h puis à pH 13 pendant 1 h par ajout d’une solution de NaOH 10 N. Après neutralisation à pH 7 par ajout d'une solution de HCl 37 %, cette solution est diluée avec de l'eau et de l'acétone afin d'obtenir une solution à 12 g/L contenant 30 % massique d'acétone, puis elle est filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
Extrait sec : 20,6 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 40
D'après la RMN XH : I = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-poiyaminoacide B3 est de 8977 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 4900 g/mol.
Co-poiyamïnoacîde B4 : poly-L-giutamate de sodium modifié par ia molécule A4 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 4700 g/mol [000534] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copoiyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A4 (7,12 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g), un poiy-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A4 dont l'ester est saponifié est obtenu.
Extrait sec : 19,4 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ^) : 40
D'après la RMN ’H : i = 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B4 est de 8809 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 4700 g/mol.
Co-polyaminoacide B5 : poiy-L-glutamate de sodium modifié par ia molécule A5 dont l'ester est saponifié et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 5400 g/mol [000535] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide B3 appliqué au sel de chlorhydrate de la molécule A5 (9,71 g, 13,7 mmol) et au co-polyaminoacide B2-1 (12,0 g), un poly-L-glutamate de sodium modifié par la molécule A5 dont l'ester est saponifié est obtenu.
Extrait sec : 20,8 mg/g
DP (estimé d'après la RMN : 40
D'après la RMN 1H : i == 0,15
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B5 est de 9939 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 5400 g/mol.
Co-polyaminoacide B7 : poly-L-giutamate de sodium modifié à l’une de ses extrémités par Sa molécule A7 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2500 g/mol [000536] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide B1 appliqué à la molécule A7 (2,50 g, 2,74 mmol) et à du y-benzyl-Lgiutamate N-carboxyanhydride (15,89 g, 60,4 mmol), un poiy-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A7 est obtenu.
Extrait sec : 20,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN *1-1) : 26
D'après la RMN ^:1 = 0,038
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7 est de 3893 g/mol.
HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 2500 g/mol.
ii) Co-polyaminoacides de formules XXX ou XXXb
N°
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR. DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE |
RADICAUX HYDROPHOBES
B7' î-h,
Mr ’'N
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Mi ’Ci; H § B8 i - 0,042, DP (m) = 24
Ri = H ou pyroglutamate
..
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Np ‘mi = 0,043, DP (m) = 23 Ri = H ou pyroglutamate
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A. „NH
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HN
C rl g i = 0,032, DP (m) = 31 Ri = H ou pyroglutamate
CO-POLYAMINOACIDES PORTEUR DE CHARGES CARBOXYLATES ET DE
RADICAUX HYDROPHOBES
i = 0,034, DP (m) = 29 Ri = H ou pyroglutamate
i = 0,042, DP (m) = 24 Ri = H ou pyroglutamate
Co-p©8yamin©acide B7' : poiy-L-gîutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par Sa molécule A5a et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2600 g/mol : poly-L-benzyiglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A5a.
[000537] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N-carboxyanhydride (10,1 g, 38,4 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL).
Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A5a (1,47 g, 1,74 mmol) dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température 5 ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation.
Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Ce-polyaminoaeïde 87' [000538] Le co-polyaminoacide B7’-l (8,33 g, 33,0 mmol) est dilué dans de l'acide trifuloroacétique (TFA, 132. mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l’acide acétique (92,5 mL, 0,528 mol) est alors ajoutée goutte-àgoutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2. h, puis coulé goutteà-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau sous agitation (0,8 L).
Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de ΙΊΡΕ (2 x 66 mL) puis avec de l'eau (2 x 66 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l’eau (690 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Après solubilisation, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (310 mL), la 20 solution est filtrée sur filtre 0,45 pm puis purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 %, puis de l'eau jusqu’à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution obtenue est filtrée sur filtre 0,2 pm et stockée à 2-8 °C.
Extrait sec : 17,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 41) : 24
D'après la RMN 41 : i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B7' est de 4430 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Μη = 2600 g/moi.
Exemple B8 : co-polyaminoacïde BS - po!y~L-glutamate de sodium modifié à 30 l'une de ses extrémités par la molécule ASa et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2400 g/mol
Co-polvam;noacide. B8-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6.
[000539] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate 35 AAcarboxyanhydride (19,0 g, 72,2 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL).
Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A6a (1,68 g, 3,28 mmol) dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacide 88 [000540] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B8-1 (14,6 g, 61,5 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A6 est obtenu. Extrait sec : 21,3 mg/g
DP (estimé d'après la RMN !H) : 23
D'après la RMN Fl : i = 0,043
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B8 est de 3948 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Μη = 2400 g/mol.
Co-polyaminoacide B10 : poly-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule AS et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3100 g/m©!
Co-polyaminoac.ûe BIP-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8.
[000541] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule AS (2,308 g, 3,04 mmol), du chloroforme (120 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
[000542] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutarnate W-carboxyanhydride (20,0 g, 76,0 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (19 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule AS, préalablement préparée, dans le chloroforme (3,7 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (0,29 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (5 x 50 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc.
Co-polyaminoacsde BIO [000543] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B10-1 (15,2 g, 60,8 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A8 est obtenu. Extrait sec : 34,1 mg/g
DP (estimé d'après la RMN ’*H) : 31
D'après la RMN = 0,032
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B10 est de 5367 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Μη = 3100 g/mol.
Exemple Bli : co-polyaminoacide Bli - poiy-L-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécuie A9 et ayant une masse molaire moyenne ers nombre (Mn) de 3000 g/mol £fî.:&Qly<lLTiDP.a.hide B 1.1.:.1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9.
[000544] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule A9 (2,023 g, 3,87 mmol), du chloroforme (120 mL), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (40 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation.
Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du co-polyaminoacide B8-1 appliqué à la solution de la molécule A9 préalablement préparée et au y-benzyl-Lglutamate /V-carboxyanhydride (25,5 g, 96,8 mmol), le co-polyaminoacide Bll-1 est obtenu.
Co-poÎyaminoacide Bli [000545] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide Bll-1 (18,4 g, 77,3 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A9 est obtenu. Extrait sec : 28,0 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 29
D'après la RMN = 0,034
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide Bli est de 4828 g/mol. HPLC-SEC organique (calibrant PEG) : Mn = 3000 g/mol.
Co-poiyaminoaeide Bi2 : poSy-L-giutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par ia molécule A10 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2790 g/mol
ÇçLË01yaminGadde_B12^ : poiy-L-benzylglutamate modifié à l’une de ses extrémités par la molécule A10.
[000545] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide 810-1 appliqué à la molécule A10 (3,0 g, 2,24 mmol) et au y-benzylL-glutamate /V-carboxyanhydride (12,99 g, 49,3 mmol), le co-polyaminoacide B12-1 est obtenu.
Co-polyaminoacide B12 [000547] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide B7' appliqué au co-polyaminoacide B12-1 (13,2 g, 48,0 mmol), un polyL-glutamate de sodium modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A10 est obtenu.
Extrait sec : 13,2 mg/g
DP (estimé d'après la RMN 1H) : 24
D'après la RMN Ψ : i = 0,042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B12 est de 4924 g/mol. HPL.C-SEC organique (calibrant PEG) : Mn - 2700 g/moi.
Partie C : Compositions [000548] Une solution de pramiintide concentrée à 5 mg/mL est préparée par dissolution de pramiintide sous forme de poudre achetée chez Ambiopharm. Cette solution est ajoutée à une solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine) de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de
NaOH/HCI.
.soMign [000549] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B3.
[000550] Une solution de pramiintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients de manière à obtenir les compositions finales 2-1 à 2-5 (tableau 1). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de
NaOH/HCL
| Solution | Ratio B3/pramîintide | Concentration en copoiyaminoacide B3 | Aspect visuel de !a ; solution | |
| mol /moi | mg/mL | mM | ||
| Cl | .. | * | — | Limpide |
| C2-1 | , ........Λ0........................ | •Z- | :....... 0,15......................... | Limpide |
| C C2-2 | 1x5 | 2.-.Q............. | 0,23 | : Limpide ' |
| C2-3 | 2.0 | 2,7 | 0.30 | i Limpide · |
| C2-4 | 3.0 . | 4,1 | 0,46 | Umpide |
| C2-5 | ........... 5 A .... | 6,8 | 0,76 | Limpide |
Tableau 1 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à pH 6,6 à 5 différentes concentrations en co-poiyaminoacide B3.
ExexïïPie... C 3j„„ Prépa ra Uon JfoûÎL soU^ n de pram!intide^^
AlXérentsj^P.^^
LlZ4j:o.rA.à.MLA6 [000551] Par un protocole similaire à celui décrit à l'exemple C2, des solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL contenant différents co-polyaminoacides de l'invention, du mcrésol (29 mM) et de la glycérine (174 mM) à pH 7,4 C3-1 à C3-3 et C3-7 sont obtenues.
| Solutio n | Copolyaminoacid e | Concentration en copoiyammoacide | Ratio œ- polyaminoacide/pramlintïd e | Aspect visuel de la soiutlo n | |
| mg/m L | mM i | moi/mo! | |||
| C3-1 | B1 | 2,3 | 0,46 : | 3 | limpide |
| C3-2 | B2 | 1,4 | 0,15 | 1 | limpide |
| 2,8 | 0,3.............j | : 2 i | limpide | ||
| C3-3 | 84 | 2,7 | 0,3 | i 2 i | limpide |
| 4 | 0,46 ' | 3 | : limpide | ||
| 5,3 | ; 0,61 J | • 4 | limpide |
lableau 2 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
100
| Solution | CopoÎyannmoacid e | Concentration en copoUyaminoacide | Ratio œ- poiyaminoacide/pramSirtid e | Aspect visuei > de Sa SOÎlitiG n | |
| mg/mL | mM | mol/moi | |||
| C3-5 | B8 | 6 9 | 1,51 · 2,27 ) | 10 1 15 r | : limpide limpide |
| C3-7 | B10 | | 8,2 | 1,52 10 lim pide | ||
| C3-18 | Bll | 7,3 | 1,5 ' 10 limpid • e |
Tableau 2a : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/ml à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides 5
BStyamLOOâÇide^lO deJ4nventi&niJujn2cr^_^ ), du
NaQ^LdujçhJjOj^ pH 6,6.
[000552] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B10 et d'excipients est 10 préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, NaCI, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B10.
[000553] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 est ajoutée à cette solution concentrée de co-polyaminoacide B10 et d’excipients de manière à obtenir les compositions finales C3a-1 à C3a~2 (tableau 2a). Le pH final est ajusté à 6,6 par 15 ajout de NaOH/HCL
101
| Soluti ©n | Copolyaminoa eide | Concentratio n en œpelyaminoaci de | Ratio copolyaminoacide/pram lîntide | [NaC Π | [ZnCÎ 21 | Aspec t visuel de ia soluti on | |
| mg/ mL | mM | (mM ) | (mM) | ||||
| C8-5 | B8 | 4,8 | 1,22 | 8 | 100 | limpid e | |
| C8-6 | B8 | 4,8 | • 1,22 | 8 | 100 | 1 | limpid e |
| C8-7 | BU | 7,3 | 1,5 | 10 | 100 | ? limpid e | |
| C8-8 | BU | 7,3 | 1,5 | 10 | 100 | 1. | limpid e |
| C8-9 | B10 | 8,2 | 1,5 | .10 | 100 | limpid e | |
| C8-10 | B10 | 1,5 | 10 | ioo | 1 | limpid e |
Tableau 2b : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL à pH 6,6 en présence du co-polyaminoacide B7-1, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.
Êxemfi!e X4^PreBerat!on Jli^^ chhonJce^^ [000554] La solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL Cl est ajoutée à une 10 solution concentrée d'excipients (m-crésol, glycérine). Une solution d'insuline humaine à 500 lU/mL est préparée par dissolution d'insuline humaine sous forme de poudre achetée chez Amphastar. Cette solution est ajoutée à la solution concentrée de pramlintide et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
.teameJJOOU£mL.^^
SdYœnmi24jTi^ [000555] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B3 et d'excipients est 20 préparée en ajoutant des solutions concentrées d'excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B3.
Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 lU/mL sont ajoutées à la solution concentrée de co-polyaminoacide B3
102 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 3). Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCI.
Les solutions C4 et C5-! à C5-5 sont préparées selon le protocole ci-dessus.
| Solution | Rati© B3/pram!irrtid® | Concentration en co- poÎyamînoacide B3 | Aspect visuei de la solution | |
| moi/moS | mg/mL | mM | ||
| C4 | - | Turbide | ||
| C5-1 | 1,0 | 1,4 | 0,15 | Limpide |
| C5-2 | 1,5 | 2,0 | 0,23 | Limpide < |
| C5-3 | 2.0 | 2,7 | 0,30 | Limpide |
| C5-4 | 3,0 | 4,1 | 0,46 | Limpide |
| C5-5 | t . | O | ........... 0J6.............. | Limpide |
Tableau 3 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramiintide 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à pH 6,6 à différentes concentrations en co-polyaminoacide B3.
ÊxemuiiL-£6j±réearation^^ &Lé^lX29jnMX^^ djLÇhlorur^ezjn^ [000556] Par un procédé similaire à l'exemple C5, une solution de pramiintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 ÎU/mL contenant un co-polyaminoacide de l'invention, du m-crésol (29 mM), de la glycérine (174 mM) et du chlorure de zinc (229 μΜ) à pH 6,6 est obtenue.
Les solutions C6-1. à C6-4 sont préparées selon le protocole décrit ci-dessus.
| Solutio π | Co- poiyammoacid e | Concentration en copoiyamineacide | Ratio co- poiyaminoacide/pramlirrtid e | Aspect visuel de la solutio n : | |
| mg/m L | mM | mol/mo! | |||
| C6-1 | 87 | 2,4 | 0,6 | 4 | limpide : |
| C6-2 | 81 | 3.8 | 0,76 | 5 | limpide |
| 6,1 | 1,22 | 8 | iimoide : | ||
| C6-3 | 82 | 1,4 : | 0,15 | 1 | limpide |
| 2,8 | 0,3 | 2 | limpide : | ||
| 4,2 : | 0,45 | 3 | limpide < | ||
| C6-4 | B4 | 2,7 | 0,3 | 2 | limpide |
| 4 | 0,45 | 3 | limpide : | ||
| 6,7 : | 0,75 | 5 | limpide : |
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel de solutions de pramiintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
103
| Solutio n | Co~ polyaminoacîd e | Concentration en co- poiyaminoacïde | Ratio COpoîyamirsoacide/pramlintid e | Aspect visuel de ia soSutio n i | |
| mg/m L | mM | moi/moî | |||
| C6-4 | B8 i | 4,8 | 1,2 | 8 | limpide |
| C6-5 | B7' ΐ | 3,4 | 0,77 ,1.51 | 5 10 | limpide hmpide |
Tableau 4a : Composition et aspect visuel de ia solution de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline humaine à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides.
&èQim.CM^.£niBaratjo£^^
ÊkœnneJ174jTLM©^tjliffe^ [000557] Une solution concentrée de co-polyaminoacide B8 et d'excipients est préparée en ajoutant des solutions concentrées d’excipients (m-crésol, glycérine, chlorure de sodium, chlorure de zinc) à une solution concentrée de co-polyaminoacide B8.
[000558] Une solution de pramlintide concentrée à 5 mg/mL à pH 4 puis une solution d'insuline humaine à 500 IU/mL sont ajoutées à cette solution concentrée de copolyaminoacide B8 et d'excipients de manière à obtenir la composition finale visée. Le pH final est ajusté à 6,6 par ajout de NaOH/HCi.
ci-dessus.
Les solutions C10-6 et C10-7 sont selon le
| Soiuti ors | Copoiyaminoa eide | Concentratio n en copolyaminoac ide | Ratio co- poiyamiswacide/pram iintide | [NaC Π | [ZnCi zl | Aspec t visuel de la soiuti on | |
| mg/m 1 L ; | mM | (mM ) | (mM) | ||||
| C10-6 | B8 | 4,8 | 1,22 | 8 | 100 | - | limpid e |
| C;1Q_7 . | B8 | ^.±8 | • 1,221 | 8 | 100 | 1 | limpid e |
Tableau 4b : Compositions et aspect visuel de solutions de pramlintide à 0,6 mg/mL et d'insuline à 100 IU/mL à pH 6,6 en présence de différents co-polyaminoacides, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc.
104
Résultats des observations visuelles au mélange et des mesures de fibrillation par ThT
Principe [000559] La mauvaise stabilité d'un peptide peut conduire à la formation de fibrilles amyloïdes, définies comme des structures macromolécuiaires ordonnées. Celles-ci peuvent éventuellement résulter à la formation de gel au sein de l'échantillon.
[000560] L’essai de suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsque se lie à des fibrilles de type amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BîoChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymoi. 309, 274-284).
[000561] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.
Conditions expérimentales [000562] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé, La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d’une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 2 μΜ.
[000563] Un volume de 150 pL. de la composition a été introduit au sein d'un puits d’une plaque 96 puits. Chaque composition a été analysée en en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.
[000564] Cette plaque a ensuite été placée dans l’enceinte d'un lecteur de plaques (EnVision 2104 Multilabel, Perkin Elmer). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.
[000565] Une lecture de l’intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d’onde d’excitation de 442 nm, et une longueur d’onde d’émission de 482 nm au cours du temps.
[000566] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence.
[000567] Pour chaque puit, ce délai a été déterminé graphiquement comme l’intersection entre la ligne de base du signal de fluorescence et la pente de la courbe de fluorescence en fonction du temps déterminée pendant la forte augmentation initiale
105 de fluorescence. La valeur de temps de latence reportée correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.
[000568] [000569] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.
[000570] Sur cette figure est. représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnées ia valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisses le temps en minutes.
Exeoigle.CAl„;.Aa£dliA^Jfilyl>OQS à..ÛAll}<œL aecorgoiyaiiiinoaa de .8 3 J..dj fférentg^cmcentra
| Solution | Ratio B3/pramlintide | Concentration en copoiyaminoacide B3 | Temps de latence (h) | |
| moi/moi | mg/mL | mM | ||
| Cl | 1. · | |||
| C2-1 | ..................... 1-0 | ............M | .........ΡΔΣ.......... | >19 |
| C2-2 | 1,5 | 2,0 | 0,23 | >60 |
| C2-3 | 2,0 | μ. A? | 0.30 | >60 |
| C2-4 | 3,0 | 0.46 | >60 | |
| C2-5 | 5.Q | 6.8 | 226 | >60 |
Tableau 5 : Mesure du temps de latence par ThT des solutions Cl et C2-1 à C2-5, [000571] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant ie co-polyaminoacide B3 sont supérieurs.
| Solution | C©- polyaminoacide | Concentration en copolyaminoacide | Ratio CO- polyaminoacide/pramlintide | Temps de îatence (h) | |
| mg/mL | mM | moï/moi | |||
| C3-1 | B1 : | 2,3 | 0,46 | 3 | >3 ' |
| C3-2 | B2 | < 1,4 | 0,15 | 1 | >20 |
| 2 | >40 | ||||
| C3-3 | B4 | 2,7 | 0,3 | 2 | >15 |
| ; 4 | 0,46 | 3 | >20 | ||
| Ly | 0,61 · | 4 | >40 |
Tableau 6 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-1 à C3-3 et C37.
106 [000572] La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court. Les co-polyaminoacides de l'invention permettent d’obtenir des temps de latence supérieurs à 3 h dans les conditions testées.
solutionsjlejiram^^
BSiYâmmpaddejBlO^
| SOÎüt! on | Co- poiyamïnoa eide | Concentratio n en œ- polyaminoac sde | Ratio co- polyaminoacide/prami intide | [NaC U | [ZnCI 2] | Temp s de iaten ce | |
| mg/ mL | mM | (mM ) | (mM) | ||||
| C3-5 | B8 | 9 | 2,27 | 15 | - | - | 4<t< 6 |
| C3-5 | B8 | 5,0 | 1,51 | 10 | - | <2 | |
| C8-5 | B8 | 4,8 | 1,22 | 8 | 100 | >20 | |
| C8-6 | B8 | 4,8 | 1,22 | 8 | 100 | 1 | > 20 |
| C3-18 | Bll | 7,3 | 1,5 | 10 | <1 | ||
| C8-7 | BU | 7,3 | 1,5 | 10 | 100 | - | >8 |
| C8-8 | Bll | 7,3 | 1,5 | 10 | 100 | 1 | >10 i |
| C3-7 | B10 | 8,2 | 1,52 | 10 | i | <5 / | |
| C8-9 | B10 | 8,2. | 1,5 i | 10 | 100 | >20 | |
| CS-10 | B10 | A2 | 1,5 | 10 | 100 | 1 . | >20 |
Tableau 6a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C3-7 et C3a-1 à 10 C3a-2.
La solution de pramlintide à pH 6,6 (Cl) dépourvue de co-polyaminoacide présente un temps de latence court ; les temps de latence des solutions contenant les copolyaminoacides selon l'invention en présence de chlorure de sodium ou de chlorure de sodium et de zinc sont supérieurs.
107 ,Exe[ILB!e.ŒL:J5taMl^
| Solution | Ratio B3/pramlïntide | Concentration en copolyaminoacide B3 | Temps de latence (h) | |
| moi/moi | mg/mL | mM | ||
| C4 | - | * | ||
| C5-2 | L...... --5 | 0,23 | >2 | |
| C5-3 | 2,0 | _____________ 2,7 | : 0,30 | >4 |
| C5-4 | 3,0 | 4,1 | 0.46 | >4 |
| C5-5 | 5,0 | 6,8 | 0,76 | >9 |
Tableau 7 : Mesure du temps de latence parThT des compositions C5-T à Cb-5.
« * » signifie que la solution est turbide [000573] Une solution de pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 lU/ml à pH 6,6 dépourvue de co-polyaminoacide (C4) est turbide. Les solutions limpides de 10 pramlintide à 0,6 mg/ml et d'insuline humaine 100 lU/ml à pH 6,6 en présence de copolyaminoacide B3 présentent des temps de latence supérieurs à 0,5 h à ratio molaire B3/pramlintide de 1 et pouvant être supérieurs à 4 h pour des ratios molaires 83/pramlintide supérieurs à 2.
.BœniakLCA4j.Jt^
| Solution | Co- polyaminoacïde | Concentration en copoiyamînoactde | Ratio co- polyaminoacide/pramlintîde | Temps de latence (M | |
| mg/mL | mM | moi/moi | |||
| C6-1 | B7 | 2,4 | 0,6 | 4 | > 10 : |
| C6-2 | B1 | 3,8 : 6,1 J | 0,75 1,22 | 5 8 | >4 >6 |
| C6-3 | B2 | 2,8 4,2 | 0,3 0,45 | 2 3 | >3 >5 |
| C6-4 | B4 | 2.7 6.7 | 0,3 0,75 | 2 5 | Λ Λ |
Tableau 8 : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6-1 à C6-4 et C65.
108
| Solution | Co- poiyaminoacide | Concentration en co~ poîyamïnoacide | Ratio co- polyammoacide/pramlintide | Temps de latence (h) | |
| mg/mL | mM | moi/mol | |||
| C6-5 | B7' | 3,4 .....AL...... | 0,77 i 1,51 | 5 10 | >2 >5 < |
| C6-4 | B8 | 4,8 | 1,2 | 8 | 2>t>l : |
Tableau 8a : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6-5 et C6-4
La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (C4) est turbide. Les copoiyaminoacides permettent d'obtenir des temps de latence supérieurs à 1 h dans les 5 conditions testées.
iAeffiPA.C.A7.;jSta^ lwiâin£ÀdLOQJWikÊimi^^ glYEênneXm mM^Adifféren^
| Sol ut! on | Co~ polyaminoa eide | Concentratio n en copolyaminoac ide | Ratio CO- polyamlnoacide/prami intide | [NaC Π | [ZnCÏ • 2] : | Temp s de laten ce (h) | |
| mg/ mL | mM | (mM ) | (mM) | ||||
| C6-4 | B8 | 4,8 | 1,2 : | 8 | : | “ | <2 |
| C10-6 | B8 | :....4,.8 j | 1,22 i | 8 : | 100 | 0,23 i | >3 |
| C10-7 | B8 | 4,8 | 1,22 | 8 | 100 | >9 |
Tableau 14b : Mesure du temps de latence par ThT des compositions C6 -4 et C10-6 à
C10-7 [000574] La solution de pramlintide et d'insuline humaine à pH 6,6 (C4) est turbide.
L'ajout de sel et de chlorure de zinc dans les solutions contenant B8 permet d'augmenter de façon importante les temps de latence par rapport à celui obtenu avec la solution C6-4 sans sei ni zinc.
Claims (10)
- REVENDICATIONS1.Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :a) de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline ;b) un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy, ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes Hy choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :Formule X dans laquelleGpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VIF ou VIF * * Formule VII ouFormule VIF ouFormule VII;GpG et GpH identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formulesXI ou XI’:*..........N H--G—NHU N Formule XIFormule XFGpA est choisi parmi tes radicaux de formule VIII i* :s‘Formule VIIIDans laquelle A' est choisi parmi tes radicaux de formule VIII',VIII ou VIII vuFormule VIII'Formule VIIIFormule VIII'110-GpL est choisi parmi les radicaux de formule ΧΠ
HN * Formule XII,GpC est un radical de formule IX :
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' - 1 si a = 0 et a' ~ 1, 2. ou 3 si a = 1;a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3;b est un entier égal à 0 ou à1 ;c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2;- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2;e est un entier égal à 0 ou à1 ;- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à6;h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ouI est différent de 0;I est un entier égal à Q ou 1 et Γ = 1 si I = 0 et Γ = 2 si I ~ 1 ;r est un entier égal à 0, 1 ou à 2, et s’ est un entier égal à 0 ou 1 ;- et si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ;- et si a - 0 alors I - 0 ;' A, Ai, A?, et Aa identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, et éventuellement substitués par un radical issu d'un cycle saturé, insaturé ou aromatique;B est un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carboneCx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié éventuellement comprenant30 une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et :* Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, « Lorsque le radical hydrophobe Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 15, » Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13, * Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, ® Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,6 < x < 11, G est un radical alkyle linéaire ou ramifié divalent de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxyllque libre, R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONHz ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG:o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et o via une liaison covalente entre un atome d’azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d’une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG,- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ;- lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors iis sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ;les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et KL - 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copoiyaminoacldes de formule XXX suivante :112
formate XXX dans laquelle, * D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique), « Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, « Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r~l et GpR est un radical de Formule Vil·', ou un radical choisi dans 1e groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en 0,2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à C1Q, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, * R? est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X ou un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans te groupe constitué par H, les alkytes linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits R’ et R alkytes pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans ie groupe constitué par O, N et S, ® X représente un H ou une entité cationique choisie dans te groupe comprenant les cations métalliques ;® n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n + m < 250. - 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que te co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, dans laquelle R; - R'-. et R?. = RA, de formule XXXa suivante :OXY
Formule XXXa dans laquelle,5 - m, η, X, D et Hy tels que définis dans la revendication 2,RA est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C3 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,RA est un radical -NR'R, R' et R identiques ou différents étant choisis dans le10 groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 àCIO, le benzyle et lesdits R' et R alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S. - 4, Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX dans laquelle n ~ 0 de formuleXXXb suivante :
Formule XXXb20 dans laquelle m, X, D, Ri et R? tels que définis dans la revendication 2 et au moins Ri ou R? est un radical hydrophobe de formule X.114 - 5. Composition selon Tune quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est supérieur ou égal à 1.
- 6, Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est l'amyline.10
- 7. Composition, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amyline, agoniste au récepteur de l'amyline ou analogue d'amyline est le pramlintide.
- 8. Composition selon Tune quelconque des revendications précédentes,15 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une insuline prandiale.
- 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ratio molaire co-polyaminoacide/insuline est supérieur ou égal à 1.
- 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que ladite composition présente une stabilité mesurée par ThT supérieure à celle d'une composition de référence comprenant de l'amyline , un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline mais ne comprenant pas de co-polyamlnoacide25 porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy.
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Effective date: 20210525 |
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