KR20200106890A - 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산을 포함하는 주사용 수용액 형태의 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 pH가 6.0 내지 8.0에 포함되고, 적어도 a) 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체; b) 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산으로서, 상기 코-폴리아미노산은 글루탐산 또는 아스파르트산 단위로 구성되고, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택되는, 상기 코-폴리아미노산을 포함하는, 주사용 수용액의 형태의 조성물에 관한 것이되, 등전점 pI가 5.8 내지 8.5에 포함된 기저 인슐린을 조성물이 포함하지 않는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 추가로 식후 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 아밀린 주사 요법, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 본 발명에 따른 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산 및 인슐린(등전점 pI가 5.8 내지 8.5에 포함된 기저 인슐린을 제외)을 추가로 포함하는 조성물을 포함하는, pH가 6.0 내지 8.0인 주사용 수용액 형태의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 또한 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체의 조성물뿐만 아니라 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 인슐린을 추가로 포함하는 아밀린 유사체 조성물을 안정화시키기 위해, 본 발명에 따른 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산의 용도에 관한 것이다.
1형 당뇨병은 췌장 베타 세포의 파괴를 야기하는 자가면역 질환이다. 이들 세포는 인슐린을 생성하는 것으로 알려져 있으며, 이의 주된 역할은 말초 조직에서 글루코스의 사용을 조절하는 것이다(Gerich 1993, Control of glycaemia). 결과적으로, 1형 당뇨병을 앓고 있는 환자는 만성 고혈당증을 겪고 있으며, 이 고혈당증을 제어하기 위해 내인성 인슐린을 자가 투여하여야 한다. 인슐린 요법은 이들 환자의 기대 수명을 극적으로 변화시킬 수 있다. 그러나, 외인성 인슐린에 의해 제공된 혈당증의 제어는 특히 음식 섭취를 후에 최적이 아니다. 이는 이들 환자는 간에 저장된 글루코스 일부의 방출을 야기하는 음식 섭취 후에 글루카곤을 생성하고, 건강한 사람의 경우는 그렇지 않다는 사실과 연관된다. 이는 글루카곤-매개 글루코스 생성은 이들 환자에 대한 혈당증 조절 문제를 악화시킨다.
따라서, 아밀린, 및 1형 당뇨병 환자에서 결핍된 췌장의 베타 세포에 의해 생성된 다른 호르몬은 식후 혈당증의 조절에서 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다. "섬 아밀로이드 폴리펩타이드(islet amyloid polypeptide)" 또는 IAPP로도 알려진 아밀린은 인슐린과 함께 저장되고 공동 분비된 37개의 아미노산의 펩타이드이다(Schmitz 2004 Amylin Agonists). 이 펩타이드는 췌장의 알파 세포에 의해 글루카곤의 생성을 차단하는 것으로 기재되어 있다. 따라서, 인슐린이 혈액 중의 글루코스 농도를 감소시킬 수 있게 하는 한편, 아밀린이 내인성 글루카곤의 생성(분비)을 저해함으로써 내인성 글루카곤의 혈액 내로의 유입을 감소시킬 수 있게 하기 때문에, 인슐린 및 아밀린은 상보적이며 상승적인 역할을 한다.
질환이 상당량의 베타 세포의 감소, 및 그 결과 인슐린 및 아밀린을 생성하는 능력의 감소를 야기한다면, 식후 혈당증 조절의 이런 문제는 인슐린을 취한 2형 당뇨병을 갖는 환자와 상당히 유사하다.
인간 아밀린은 용해도 및 안정성에 관해 약제학적 조건과 양립 가능하지 않은 특성을 가진다(Goldsbury CS, Cooper GJ, Goldie KN, Muller SA, Saafi EL, Gruijters WT, Misur MP, Engel A, Aebi U, Kistler J: Polymorphic fibrillar assembly of human amylin. J Struct Biol 119:17-27, 1997). 아밀린은 물에서 가용성이 아닌 플라크의 형성을 야기하는 아밀로이드 피브릴을 형성하는 것으로 알려져 있다. 천연 호르몬에도 불구하고, 이들 용해도 문제를 해결하기 위해 유사체를 개발할 필요가 있었다.
그에 따라 아밀린의 물리화학적 특성은 이의 사용을 불가능하게 만들며, 아밀린은 산성 pH에서 약 15분, 중성 pH에서 1분 미만으로만 안정하다.
아밀린사(company Amylin)는 인간 아밀린의 안정성 결여를 완화시키기 위해 아밀린 유사체인 프람린타이드(pramlintide)를 개발하였다. 명칭 시믈린(Symlin) 하에 시판되는 이 제품은 1형 및 2형 당뇨병의 치료용으로 FDA에 의해 2005년에 승인되었다. 이는 식후 혈당증의 제어를 개선시키기 위해, 식사 1시간 전 이내에 1일당 3회 피하로 투여되어야 한다. 이 펩타이드는 산성 pH에서 제형화되고, 용액의 pH가 5.5 초과일 때 피브릴화되는 것으로 기재되고 있다. 유사체 변이체는 미국 특허 제5.686.411호에 기재되어 있다.
따라서 이 유사체는 중성 pH에서의 제형이 예상될 때 안정성에 관해 만족스럽지 않다.
지금까지, 약제학적 제품을 만들기 위해 인간 아밀린을 안정화시킬 수 있는 수단은 없다. 그러나, 환자는 생리학적 호르몬의 인간형태에 대한 접근을 갖는 것이 유리하다. 또한 pH 중성 아밀린 수용체의 유사체 또는 작용제를 제형화시키는 것이 유리할 것이다.
추가로, 유사체 아밀린 용액, 아밀린 유사체, 또는 아밀린 작용제 수용체를 식후 인슐린과 혼합할 수 있다는 것에 관심이 있는데, 이들 두 생성물이 식사 전에 투여되어야 하기 때문이다. 이는 식후 혈당증의 제어를 개선시키기 위해, 식사에 반응하여 이들 두 호르몬이 베타 세포에 의해 공동 분비되기 때문에 생리적으로 모방하는 것을 추가로 가능하게 한다.
그러나, 식후 인슐린 용액이 화학적 안정성의 이유로 중성에 가까운 pH를 가진다는 사실을 고려하면, 용해도 및 안정성에 관해 약제학적 필요조건을 충족시키는 수용액을 얻는 것이 가능하지 않다.
이런 이유로, 로슈(ROCHE)로부터의 미국 특허 출원 제2016/001002호는 단일 의학적 장치를 이용하여 이들 두 호르몬의 공동 투여를 가능하게 하기 위해 두 별개의 저장소를 포함하는 펌프를 기재한다. 그러나, 이 특허는 하나의 저장소만을 포함하는 이미 시판 중인 통상적인 펌프를 이용하여 이들을 투여하는 것을 가능하게 하는, 용액에서 이들 두 호르몬을 혼합하는 것의 문제를 해결하지 못한다.
제리스(XERIS)로부터의 특허 출원 WO2013067022는 물 대신에 유기 용매를 이용함으로써 아밀린 안정성 및 인슐린과의 적합성의 문제에 대한 해결책을 제공한다. 물의 부재는 안정성 문제를 해결하는 것으로 여겨지지만, 유기 용매의 사용은 당뇨병 환자에 대한 사용의 장기간 안전성에 관한 문제 및 또한 사용한 관, 연결 및 가소제와 관련된 표준 의학적 장치와 관련된 적합성 문제를 가진다.
노보 노르디스크(NOVO NORDISK)로부터의 특허 출원 WO2007104786은 글리세로포스포글리세롤로부터, 특히 다이미리스토일 글리세로포스포글리세롤(DMPG)로부터 유래된 인지질의 첨가에 의해 아밀린 유사체인 프람린타이드 및 인슐린의 용액을 안정화시킬 수 있는 방법을 기재한다. 그러나, 이 용액은 국소 내성에 의한 문제를 제기할 수 있는 상당량의 DMPG의 사용을 필요로 한다. 더 나아가, DMPG는 출원 WO2018122278에 기재된 바와 같이 0 내지 4℃에서 상대적으로 불량한 물리적 안정성을 제시하는 조성물을 야기한다.
본 출원인의 지식에 대해, 통상적인 장치를 이용하여 투여될 수 있도록, 수용액에서 식후 인슐린 및 인간 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체를 조합할 수 있게 하는 만족스러운 수단은 없다.
산성 제형 pH 및 빠른 섬유화는 아밀린 및 프람린타이드에 기반하여 중성 pH에서 약제학적 제형을 얻는 것의 장애가 될 뿐만 아니라 아밀린 또는 프람린타이드를 다른 약제학적 활성성분, 특히 펩타이드 또는 단백질과 조합하는 것의 장애가 된다.
본 출원은 놀랍게도, 본 발명에 따른 코-폴리아미노산이 6.0 내지 8.0의 pH에서 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체의 조성물을 안정화시킨다는 것을 관찰하였다. 사실, 본 발명에 따른 코-폴리아미노산과 조합한 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체를 포함하는 조성물은 시간에 따라 증가된 안정성을 나타내는데, 이는 약제학적 개발에 큰 관심 대상이 된다.
본 출원인은 또한 본 발명에 따른 코-폴리아미노산이 식후 인슐린 및 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체를 포함하는 조성물을 추가로 얻을 수 있게 하며, 상기 조성물은 명확하며, 피브릴화에 대해 향상된 안정성을 가진다는 것을 보고하였다.
단백질 또는 펩타이드의 안정성을 측정하는 고전적 방법은 ThT로도 불리는 티오플라빈 T를 이용하여 피브릴의 형성을 측정하는 것으로 이루어진다. 이 방법은 형광의 증가를 측정함으로써 피브릴의 형성 전에 대기시간을 측정하고, 현상의 가속화를 가능하게 하는 온도 및 교반 속도 하에서 그렇게 하는 것을 가능하게 한다. 본 발명에 따른 조성물은 관심 대상의 pH에서 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체보다 분명히 더 큰 피브릴의 형성 전에 잠복기를 가진다.
본 발명에 따른 조성물은 목적하는 pH에서 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 가진다.
일 실시형태에서, 본 발명은 주사용 수용액의 형태의 조성물에 관한 것이되, pH는 6.0 내지 8.0에 포함되고, 적어도 하기를 포함한다:
a) 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체;
b) 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산으로서, 상기 코-폴리아미노산은 글루탐산 또는 아스파르트산 단위로 구성되고, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 이하에 정의하는 바와 같이 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
식 중,
- GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
-
동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpA는 하기 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
식 중 A'는 하기 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며
- GpL은 하기 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
-
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
-
a는 0 또는 1의 정수이며, a=0이라면, a'=1이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
-
a'는 1, 2 또는 3의 정수이고,
-
b는 0 또는 1의 정수이며;
-
c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
-
d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
e는 0 또는 1의 정수이며;
-
g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
-
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
l은 0 또는 1의 정수이고, l=0이라면 l'=1이며, l=1이라면 l'=2이며;
-
r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
a=0이라면, l=0이며;
-
A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
-
B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며,
-
Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이며, 이때 x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
-
G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유하고,
-
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며,
-
화학식 X에 따른 소수성 라디칼 -Hy는 PLG에,
o
소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o
소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하고,
-
소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며;
- PLG 쇄에 대한 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 중합도 DP는 5 내지 250에 포함되고;
- 유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다.
일 실시형태에서, 조성물은 등전점 pI가 5.8 내지 8.5에 포함된 기저 인슐린을 조성물이 포함하지 않는다는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 현재 GLP-1 RA로 불리는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 등전점 pI가 5.8 내지 8.5인 기저 인슐린, 또는 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 현재 GLP-1 RA로 불리는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 하기를 포함하는, pH가 6.0 내지 8.0에 포함되는 주사용 수용액의 형태로 등전점 pI가 5.8 내지 8.5에 포함되는 기저 인슐린이 없는 조성물에 관한 것이다:
a) 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체;
b) 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산으로서, 상기 코-폴리아미노산은 글루탐산 또는 아스파르트산 단위로 구성되고, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
식 중,
- GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
-
동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 하기 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpA는 하기 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
식 중 A'는 하기 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpL은 하기 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
-
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
-
a는 0 또는 1의 정수이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
-
a'는 1, 2 또는 3의 정수이고,
-
b는 0 또는 1의 정수이며;
-
c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
-
d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
e는 0 또는 1의 정수이며;
-
g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
-
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
l은 0 또는 1의 정수이고, l=0이라면 l'=1이며, l=1이라면 l'=2이며;
-
r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
a=0이라면, l=0이며;
-
A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
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B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며,
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Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이며, 이때 x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
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G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유하며,
-
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
-
화학식 X에 따른 소수성 라디칼 -Hy는 PLG에,
o
소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o
소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하고,
-
소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
-
PLG 쇄에 대한 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 중합도 DP는 5 내지 250에 포함되고;
-
유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다.
"알킬 라디칼"은 헤테로원자를 포함하지 않는 선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다.
코-폴리아미노산은 글루탐산 및/또는 아스파르트산 단위의 쇄에서의 통계학적 코-폴리아미노산이다.
카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 -Hy를 보유하는 상기 코-폴리아미노산은 6.0 내지 8.0의 pH에서, 25℃의 온도에서, 그리고 100㎎/㎖ 미만의 농도에서 수용액에서 가용성이다.
본 발명에 따른 주사용 수용액 형태의 조성물은 투명한 용액이다. "맑은 용액"은 주사용 용액에 관한 미국 및 유럽 약전에 기재된 기준을 충족시키는 조성물을 의미한다. 미국 약전에서, 용액은 주사(<1>)에 관한 파트 <1151>(USP 35에 따라 <788>에 언급되고, USP 35에 따라 <788>에 그리고 USP 38에 따라 <787>, <788> 및 <790> USP 38에 명시됨(2014년 8월 1일에 시작))에서 규정된다. 유럽 약전에서, 주사용 용액은 부문 2.9.19 및 2.9.20에 제공된 기준을 충족하여야 한다.
"가용성"은 25℃에서 증류수 중에서 100㎎/㎖ 미만의 농도에서 투명한, 무 입자 용액의 제조를 가능하게 하는 데 적합하다는 것을 의미한다.
등전점이 5.8 내지 8.5에 포함되는 기저 인슐린은 pH 7에서 불용성이며 작용 지속 시간이 표준 당뇨병 모델에서 8 내지 24시간, 또는 24시간 이상에 포함되는 인슐린이다.
화학식에서 *는 나타낸 다양한 원소의 부착 부위를 나타낸다.
일 실시형태에서, Hy는 30개 초과의 탄소 원자를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 Hy가 15 내지 100개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 Hy가 30 내지 70개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 Hy가 40 내지 60개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 Hy가 20 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, a'=1일 때, x는 11 내지 25에 포함된다(11≤x≤25). 특히, x가 15 내지 16에 포함될 때(x=15 또는 16), r=1이고, R은 에터 또는 폴리에터 라디칼이며, x가 17 초과일 때(x≥17), r=1이고, R은 에터 또는 폴리에터 라디칼이다.
일 실시형태에서, a'=2일 때, x는 9 내지 15에 포함된다(9≤x≤15).
일 실시형태에서, 조성물은 pH가 6.6 내지 7.8에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 pH가 7.0 내지 7.8에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 pH가 6.8 내지 7.4에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, r=2이면, PLG에 결합되는 GpR기는 화학식 VII에 따른 GpR 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=2일 때, PLG에 결합된 GpR 기는 화학식 VII에 따라 GpR 중에서 선택되고, 두 번째 GpR은 화학식 VII"에 따른 GpR 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=2이면, PLG에 결합되는 GpR기는 화학식 VII"에 따른 GpR 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=2일 때, PLG에 결합된 GpR 기는 화학식 VII"에 따른 GpR 중에서 선택되고, 두 번째 GpR은 화학식 VII에 따른 GpR 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니다.
일 실시형태에서, g, h 또는 l 중 최대 하나는 0이 아니다.
일 실시형태에서, g 및 h 중 적어도 하나는 1이다.
일 실시형태에서, a=1이고, l=1이다.
일 실시형태에서, l=0이라면, g 또는 h 중 적어도 하나는 0이다.
일 실시형태에서, l=1이라면, g 및 h 중 적어도 하나는 0이다.
일 실시형태에서, g=h=0, a=1이고, GpA는 화학식 VIII에 따른 라디칼이며, s'=1이고, 화학식 VIII' 또는 VIII"에 따른 A'이며, l=1이다.
일 실시형태에서, g 및 h 중 적어도 하나는 1이다.
일 실시형태에서, a=0이다.
일 실시형태에서, g+h≥2이다.
일 실시형태에서, g는 2 이상(g≥2)이다.
일 실시형태에서, h는 2 이상(h≥2)이다.
일 실시형태에서, g+h≥2이며, l는 0이다(a=l=0).
일 실시형태에서, g+h≥2이며, b는 0이다(b=0).
일 실시형태에서, g 또는 h는 2 이상이며(g≥2), b는 0이다.
일 실시형태에서, g+h≥2이고, b는 0이며(b=0), e는 1이다(e=1).
일 실시형태에서, g 또는 h는 2 이상이고(g≥2), b는 0이며(b=0), e는 1이다(e=1).
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는, 하기 화학식 Xc'에 따른, r=2인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
식 중, GpR1은 하기 화학식 VII에 따른 라디칼이며:
GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, l 및 l'는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xc'에 따른, r=2인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
식 중, GpR1은 하기 화학식 VII"에 따른 라디칼이고:
그리고, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a', g, h, l 및 l'는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 소수성 라디칼 -Hy는
- l=0인, 화학식 X에 따른 것인,
- 하기 화학식 Xd에 따른 라디칼 중에서 선택되며,
식 중,
- GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- GpG는 하기 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpA는 하기 화학식 VIIIa로 표시되는 s'=1인 화학식 VIII에 따른 라디칼 또는 하기 화학식 VIIIb로 표시되는 s'=0인 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
-
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
-
a는 0 또는 1의 정수이며, a=0이라면 a'=1'이고, a=1이라면 a'=1 또는 a'=2이며;
-
a'는 1 또는 2의 정수이고;
o
a'가 1이라면, a는 0 또는 1이며, GpA는 화학식 VIIIb에 따른 라디칼이고,
o
a'가 2라면, a는 1이며, GpA는 화학식 VIIIa에 따른 라디칼이고;
-
b는 0 또는 1의 정수이며;
-
c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
-
d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
e는 0 또는 1의 정수이며;
-
g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
-
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g 또는 h 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
a=0이라면, l=0이며;
-
A1은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
-
B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며;
-
Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이며, 이때 x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
-
G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유한다.
-
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
-
화학식 X에 따른 소수성 라디칼(들) Hy는 PLG에,
o
소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼의 -Hy 전구체에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o
소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼의 -Hy 전구체의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
-
소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5에 포함되고;
-
수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
-
유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다.
일 실시형태에서, 상기 소수성 -Hy는 이하에 나타내는 화학식 X에 따른 l=0인 라디칼 중에서 선택되고,
- GpA는 s'=1인 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고, A'가 화학식 VIII" 또는 VIII'"에 따른 라디칼 중에서 선택되며;
식 중,
- GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- GpG는 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpA는 하기 화학식 VIIIc 또는 VIIId에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
-
GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
-
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
-
a는 0 또는 1의 정수이며, a=0 또는 2 또는 3이라면, a=1이라면, a'=1이며;
-
a'는 2 또는 3의 정수이고;
o
a'가 1이라면, a는 0이며
o
a'가 2 또는 3이라면, a는 1이며, GpA는 화학식 VIIIc 또는 VIIId에 따른 라디칼이고;
-
b는 0 또는 1의 정수이며;
-
c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
-
d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
e는 0 또는 1의 정수이며;
-
g는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
-
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g 또는 h 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
s'는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
a=0이라면, l=0이며;
-
A1, A2, A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
-
B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며;
-
Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이며, 이때 x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
-
화학식 X에 따른 소수성 라디칼(들) -Hy는 PLG에,
o
소수성 라디칼의 카보닐 및 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o
소수성 라디칼의 질소 원자와 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼의 -Hy 전구체의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성한다.
-
G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유한다.
-
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
-
소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
- 유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다.
일 실시형태에서, r=0이고, 화학식 X에 따른 소수성 라디칼은 소수성 라디칼의 카보닐 및 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 PLG에 결합되어, PLG 전구체에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고, 그리고
일 실시형태에서, r=1이고, 화학식 X에 따른 소수성 라디칼은 PLG에 결합된다:
일 실시형태에서, GpA가 화학식 VIIIc에 따른 라디칼이고, r=1 또는 2라면,
- GpC는 Nα1 및 Nα2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα1 및 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nα2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα2 및 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nα1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
일 실시형태에서, GpA가 화학식 VIIIc에 따른 라디칼이고, r=0이라면,
- GpC는 Nα1 및 Nα2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα1 및 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nα2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα2 및 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nα1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
일 실시형태에서, GpA가 화학식 VIIId에 따른 라디칼이고, r=1 또는 2라면,
- GpC는 Nα1, Nα2 및 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα1, Nα2 및 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα1, Nβ1 및 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nα2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα2, Nβ1 및 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 - GpR을 통해 Nα1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
일 실시형태에서, GpA가 화학식 VIIId에 따른 라디칼이고, r=0이라면,
- GpC는 Nα1, Nα2 및 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα1, Nα2 및 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nβ1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나; 또는
- GpC는 Nα1, Nβ1 및 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nα2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
GpC는 Nα2, Nβ1 및 Nβ2에 직접적으로 또는 간접적으로 결합되고, PLG는 Nα1에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xa에 따른, a=1이고, a'=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpA는 s'=0인 화학식 VIII에 따른 라디칼이고, A'는 화학식 VIII'에 따른 라디칼 중에서 선택되고, GpA는 하기 화학식 VIIIb에 따른 라디칼이다:
GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, r, g, h, l 및 l'는 상기 규정된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xb에 따른, a=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
식 중, GpA는 s'=1인 화학식 VIII에 따른 라디칼이고, A'는 화학식 VIII'에 따른 라디칼 중에서 선택되고, GpA는 화학식 VIIIa에 따른 라디칼이다:
그리고 GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, a', r, g, h, l 및 l'는 상기 규정된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 a=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpA는 s'=1인 화학식 VIII에 따른 라디칼이고, A는 화학식 VIII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고, GpA는 하기 화학식 VIIIc에 따른 라디칼이다:
그리고 GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, r, g, h, a', l 및 l'는 상기 규정된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 a=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpA는 s'=1인 화학식 VIII에 따른 라디칼이고, A는 화학식 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되고, GpA는 하기 화학식 VIIId에 따른 라디칼이다.
GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, A3, a', r, g, h, l 및 l'는 상기 규정된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xc에 따른, r=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpR은 하기 화학식 VII에 따른 라디칼이며:
그리고 GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, l, a' 및 l'는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xc에 따른, r=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpR은 하기 화학식 VII'에 따른 라디칼이고:
그리고 GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, l, a' 및 l'는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xc에 따른, r=1인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpR은 하기 화학식 VII"에 따른 라디칼이고:
그리고 GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, g, h, l, a' 및 l'는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpC는 e=0인 화학식 IX에 따른 라디칼이고, GpC는 하기 화학식 IXa'에 따른 라디칼이다:
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
GpC는 e=1, b=0인 화학식 IX에 따른 라디칼이고, GpC는 하기 화학식 Ixd'에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpC는 e=1인 화학식 IX에 따른 라디칼이고, GpC는 하기 화학식 IXd'에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xd'에 따른, r, g, a, l, h는 0인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
일 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 Xd'에 따른, r, g, a, l, h는 0인 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
GpC는 e=0, b=0인 화학식 IX에 따른 라디칼이고, GpC는 하기 화학식 IXc'에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 상기 소수성 라디칼이 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택되며, GpA는 a'=1이며 l=0인 하기 화학식 VIIIb에 따른 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h 및 a는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 상기 소수성 라디칼이 하기 화학식 Xf로 표시되는, a'=2이고 a=1이며, l=0인 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다:
GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g 및 h는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 상기 소수성 라디칼이 하기 화학식 Xg로 표시되는, h=0이고, l=0이며, l'=1인 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다:
GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a 및 a'는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 상기 소수성 라디칼이 하기 화학식 Xh로 표시되는, h=0이고, a'=1인 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다:
GpR, GpG, GpA, GpC, r, a 및 g는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 상기 소수성 라디칼이 하기 화학식 Xi로 표시되는, h=0이고, a'=2이며, a=1인 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다:
GpR, GpG, GpA, GpC, r 및 g는 상기 정의된 바와 같다.
일 실시형태에서, a=0이다.
일 실시형태에서, h=1이고, g=0이고,
일 실시형태에서, h=0이고 g=1이며,
일 실시형태에서, r=0, g=1이고, h=0이다.
일 실시형태에서, r=1이고 GpR은 h=0인 화학식 VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=1, g=0이고, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, h=0이다.
일 실시형태에서, r=1, g=0이고, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, h=1이다.
일 실시형태에서, r=1, g=0이고, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, GpA는 h=0인 화학식 VIIIa 또는 VIIIb에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=1, g=0이고, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, GpA는 h=1인 화학식 VIIa' 또는 VIIIb에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=1, g=0, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, GpA는 h=0인 화학식 VIIIa에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, r=1, g=0이고, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, GpA는 h=1인 화학식 VIIIa에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, r=1, g=0, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, GpA는 h=0인 화학식 VIIIb에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, r=1, g=0이고, GpR은 화학식 VII'에 따른 라디칼이며, GpA는 h=1인 화학식 VIIIb에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, r=0이고, GpA는 화학식 VIIIa 및 VIIIb에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=0, g=0이고, GpA는 화학식 VIIIa 및 VIIIb에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, r=0이고, GpA는 h=0인 화학식 VIIIa 및 VIIIb에 따른 라디칼 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 1 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 아마이드 작용기(-CONH2)를 보유하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 아마이드 작용기(-CONH2)를 보유하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 하기 화학식으로 표시되는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 X1에 따른 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 X2에 따른 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 화학식 X에 따른 소수성 라디칼이 라디칼이되, R은 아마이드 작용기(-CONH2)에 대해 델타 또는 엡실론 위치에서(또는 4 또는 5번 위치에서) 탄소에 의해 보유되는 아마이드 작용기를 통해 코-폴리아미노산에 결합되는 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 선형 에터 또는 폴리에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 에터 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 6개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 
로 표시되는 에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 폴리에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 6 내지 10개의 탄소 원자 및 2 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 선형 폴리에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 하기 화학식으로 표시되는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 X3에 따른 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 X4에 따른 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 하기 화학식 X5 및 X6으로 표시되는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 X5에 따른 폴리에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, R이 화학식 X6에 따른 폴리에터 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpG 및/또는 GpH 라디칼이 화학식 XI'에 따르며, G는 하기 화학식 Z로 표시되는 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpG 및/또는 GpH가 화학식 XI에 따르며, G는 하기 화학식 Z로 표시되는 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpG 및/또는 GpH 라디칼이 화학식 XI에 따르며, G는 -(CH2)2-CH(COOH)-로 표시되는 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpG 및/또는 GpH 라디칼이 화학식 XI에 따르며, G는 -CH((CH2)2COOH)-로 표시되는 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpG 및/또는 GpH 라디칼이 화학식 XI에 따르며, G는 -CH2-CH-(COOH)로 표시되는 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpG 및/또는 GpH가 화학식 XI에 따르며, G는 -CH(CH2)COOH)-로 표시되는 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpA 라디칼이 화학식 VIII에 따라 포함되고 A1, A2 또는 A3이 하기 화학식으로 표시되는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인, 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, 화학식 IX에 따른 라디칼 GpC가 하기에 나타내는 화학식 IXe, IXf 또는 IXg의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, 화학식 IX에 따른 라디칼 GpC가 이하에 나타내는 화학식 IXh, IXi 및 IXj에 각각 대응하는 b는 0인 화학식 IXe, IXf 또는 IXg의 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, GpC 라디칼이 화학식 IX 또는 IXe에 반응하며, b=0인 화학식 IXh에 반응하는 라디칼인, 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 선형 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 분지형 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 19 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 하기 화학식으로 표시되는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 15 내지 16개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 하기 화학식으로 표시되는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 하기 화학식으로 표시되는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 17 내지 25개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 17 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 하기 화학식으로 표시되는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 18 내지 25개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, Cx가 하기 화학식으로 표시되는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 IX에 따른 GpC 라디칼이 Cx가 14 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인, 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은, 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xd', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh 및 Xi에 따른 소수성 라디칼이, 화학식 IX에 따른 GpC 라디칼이 Cx가 하기 화학식으로 표시되는 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다:
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 XXXb로부터의 코-폴리아미노산으로부터 선택되되, 소수성 라디칼 -Hy는 a'=1이고, l'=1인 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg 및 Xh에 따른 소수성 라디칼의 군으로부터 선택되며, GpC는 화학식 IXe에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 XXXb로부터의 코-폴리아미노산으로부터 선택되되, 소수성 라디칼 -Hy는 a'=1이고, l'=1인 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg 및 Xh에 따른 소수성 라디칼의 군으로부터 선택되며, GpC는 e=0인 화학식 IX에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 XXXb로부터의 코-폴리아미노산으로부터 선택되되, 소수성 라디칼 -Hy는 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg 및 Xi에 따른 소수성 라디칼의 군으로부터 선택되며, a'=2 또는 l'=2이며, GpC는 화학식 IXe에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 XXXb로부터의 코-폴리아미노산으로부터 선택되되, 소수성 라디칼 -Hy는 a'=2이고, l'=2인 화학식 X, Xc', Xd , Xa, Xb, Xc, Xf, Xg 및 Xi에 따른 소수성 라디칼의 군으로부터 선택되며, GpC는 e=0인 화학식 IX에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 XXXa로부터의 코-폴리아미노산으로부터 선택되되, 소수성 라디칼 -Hy는 a'=1이고, l'=1인 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xe, Xg 및 Xh에 따른 소수성 라디칼의 군으로부터 선택되며, GpC는 화학식 IXe에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 XXXa에 따른 코-폴리아미노산으로부터 선택되되, 소수성 라디칼 -Hy는 a'=2 또는 l'=2인 화학식 X, Xc', Xd, Xa, Xb, Xc, Xf, Xg 및 Xi에 따른 소수성 라디칼의 군으로부터 선택되며, GpC는 화학식 IXe에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 X에 따른 코-폴리아미노산의 군으로부터 선택되며, GpR은 화학식 VII에 따른 라디칼이고, GpH는 화학식 XI에 따른 라디칼이며, GpC는 e=1이며, b=0인 화학식 IX에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 화학식 X에 따른 코-폴리아미노산의 군으로부터 선택되며, 이때 GpR은 화학식 VII에 따른 라디칼이고, GpH는 화학식 XI에 따른 라디칼이며, GpC는 e=1이며, b=0이고, x=13인 화학식 IX에 따른 라디칼이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 실시예 B1에 기재하는 이하에 나타내는 식에 따라, 말단 중 하나에서 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산은 실시예 B18에 기재하는 이하에 나타내는 식에 따라, 말단 중 하나에서 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨이다.
화학식에서, *는 아마이드 작용기를 형성하는 PLG에 대한 또는 상이한 기 GpR, GpG, GpA, GpL과 GpC 사이의 소수성 라디칼의 부착 부위를 나타낸다.
라디칼 Hy는 아마이드 작용기를 통해 PLG에 부착된다.
Hy, GpR, GpG, GpA, GpL 및 GpC 라디칼은 각각 독립적으로 하나의 잔기가 다른 것과 동일하거나 상이하다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산은 하기 화학식 XXX에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되는 것을 특징으로 한다:
식 중,
카복실산염 전하 및 화학식 X에 따른 적어도 하나의 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산은 본 명세서에서 "코-폴리아미노산"으로도 불린다.
본 발명자들은 카복실산염 전하 및 적어도 하나의 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산 및 화학식 XXXa에 따른 코-폴리아미노산을 "통계학적 코-폴리아미노산"으로 지칭한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산은 하기 화학식 XXXa에 따른, R1=R'1이고, R2=R'2인 화학식 XXX에 의한 코-폴리아미노산 중에서 선택된 것을 특징으로 한다:
식 중,
-
m, n, X, D 및 Hy는 상기 정의되어 있고,
-
R'1은 H, C2 내지 C10의 선형 아실기, C3 내지 C10의 분지형 아실기, 벤질, 말단의 "아미노산" 단위 및 파이로글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며,
-
R'2는 H, C2 내지 C10의 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 소수성 라디칼이며, 상기 R' 및 R" 알킬은 하나 이상의 탄소 포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 함께 형성할 수 있고/있거나 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
본 발명자들은 카복실산염 전하 및 적어도 하나의 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산 및 화학식 XXXb에 따른 코-폴리아미노산을 "통계학적 코-폴리아미노산"으로 지칭한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산이 하기 화학식 XXXb에 따른, n=0인 하기 화학식 XXX의 코-폴리아미노산 중에서 선택된 것을 특징으로 한다:
식 중, m, X, D, R1 및 R2는 상기 정의되어 있고, 적어도 R1 또는 R2는 화학식 X에 따른 소수성 라디칼이다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산이 하기 화학식 XXXb에 따른, n=0인 하기 화학식 XXX의 코-폴리아미노산 중에서 선택되고, R1 또는 R2는 화학식 X에 따른 소수성 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산은 화학식 XXXb에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되고, 이때 R1은 r=0, 또는 r=1인 화학식 X에 따른 소수성 라디칼이며, GpR은 화학식 VII'에 따라 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산은 화학식 XXXb에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되며, R1은 r=0, 또는 r=1인 화학식 X에 따른 소수성 라디칼이며, GpR은 화학식 VII"에 따라 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산이 하기 화학식 XXXb에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되며, R2는 화학식 X에 따른 소수성 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 R1이 C2 내지 C10의 선형 아실기, C3 내지 C10의 분지형 아실기, 벤질, 말단 "아미노산" 단위 및 파이로글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 R1이 C2 내지 C10의 선형 아실기 또는 C3 내지 C10의 분지형 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산이 화학식 XXX, XXXa 또는 XXXb에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되며, D 기는 -CH2- 기(아스파르트산 단위)인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산이 화학식 XXX, XXXa 또는 XXXb에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되며, D 기는 -CH2-CH2- 기(글루탐산 단위)인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M이 0.007 내지 0.3에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M이 0.01 내지 0.3에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M이 0.02 내지 0.2에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 n + m이 10 내지 250에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 10 내지 200에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 15 내지 150에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 15 내지 100에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 15 내지 80에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 15 내지 65에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 20 내지 60에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 20 내지 50에 포함되는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 n + m이 20 내지 40에 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산에 관한 것이되, 상기 코-폴리아미노산은 글루탐산 또는 아스파르트산 단위로 구성되고, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택된다:
식 중,
GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
-
동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 하기 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며;
- GpA는 하기 화학식 VIII에 따른 라디칼로부터 선택되고:
식 중 A'는 하기 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpL은 하기 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
-
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
-
a는 0 또는 1의 정수이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
-
a'는 1, 2 또는 3의 정수이고,
-
b는 0 또는 1의 정수이며;
-
c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
-
d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
e는 0 또는 1의 정수이며;
-
g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
-
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
l은 0 또는 1의 정수이고, l=0이라면 l'=1이며, l=1이라면 l'=2이며;
-
r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
a=0이라면, l=0이며;
-
A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
-
B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고,
-
Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이며, 이때 x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
-
G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유하고,
-
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며,
-
화학식 X에 따른 소수성 라디칼 -Hy는 PLG에,
o
소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o
소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하고,
-
소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
-
수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
-
PLG 쇄에 대한 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 중합도 DP는 5 내지 250에 포함되고;
-
유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 X'에 따른 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 Hy'에 관한 것이다:
식 중,
GpR는 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
-
동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며;
- GpA는 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고
식 중 A'는 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
- GpL은 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- GpC는 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
-
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
-
a는 0 또는 1의 정수이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
-
a'는 1, 2 또는 3의 정수이고,
-
b는 0 또는 1의 정수이며;
-
c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
-
d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
e는 0 또는 1의 정수이며;
-
g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
-
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
l은 0 또는 1의 정수이며, l=1이라면 l'=0 및 l'=2이며;
-
r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
-
s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
-
a=0이라면, l=0이며;
-
A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
-
B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다.
-
Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이며, 이때 x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
-
G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유한다.
-
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이다.
-
화학식 X에 따른 소수성 라디칼 -Hy는 PLG에,
o
소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o
소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하며,
-
소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
- 유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다.
아밀린 또는 섬 아밀로이드 폴리펩타이드(IAPP)는 37개 잔기의 펩타이드 호르몬이다. 이는 약 100:1의 비로 췌장 베타 세포로부터 인슐린과 함께 공동 분비된다. 아밀린은 엔도겐(endogen) 글루카곤의 분비를 중단시키고, 위 배출을 늦추며 포만감을 지원하여, 식후 혈당 변동을 감소시킴으로써 혈당을 조절에서 어떤 역할을 한다.
IAPP는 89개 잔기의 암호화 서열을 이용하여 취해진다. 아밀로이드 폴리펩타이드 전구췌도(Proislet)(프로IAPP, 프로아밀린, 전구췌도 단백질)는 67개의 아미노산 deRSO 프로-펩타이드, 7404 달톤의 형태로 췌장 베타 세포에서 생성되고, 아밀린을 생산하기 위해 프로테아제 절단을 포함하는 번역 후 변형을 겪는다.
본 출원에서, 인용된 아밀린은 미국 특허 제5,124,314호 및 제5,234,906호에 기재된 화합물을 지칭한다.
"유사체"는, 펩타이드 또는 단백질을 지칭하기 위해 사용될 때, 1차 서열을 구성하는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환되고/되거나 아미노산 잔기를 구성하는 하나 이상이 첨가된 펩타이드 또는 단백질을 의미한다. 유사체의 정의에 대해 허용되는 상동성 백분율은 50%이다. 아밀린의 경우에, 유사체는, 예를 들어, 하나 이상의 천연 또는 비천연 또는 펩타이드 모방체 산을 치환함으로써 1차 아밀린 아미노산 서열로부터 유래될 수 있다.
"유래된"은 펩타이드 또는 단백질에 관해 사용될 때, 인용된 펩타이드 또는 단백질 또는 유사체, 즉, 비아미노산 유형 치환체를 도입하기 위해 공유 결합의 생성에 의해 변형된 펩타이드 또는 단백질에 존재하지 않는 치환체에 의해 화학적으로 변형된 펩타이드 또는 단백질 또는 유사체를 의미한다.
아밀린 수용체 작용제는 아밀린 작용의 하나 이상의 특징을 모방하는 화합물을 지칭한다.
아밀린 유도체는 문헌[Yan et al., PNAS, vol. 103, no. 7, p. 2046-2051, 2006]에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 치환체는 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
아밀린 유사체는 미국 특허 제5,686,411호, 미국 특허 제6,114,304호 또는 미국 특허 제6,410,511호에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 조성물은 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체가 아밀린인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 아밀린 수용체 작용제는 아밀린이다.
일 실시형태에서, 조성물은 아스트라제네카(ASTRAZENECA) AB에 의해 시판되는 아밀린 유사체 또는 아밀린 수용체 작용제가 프람린타이드(시믈린(Symlin)(등록상표))인 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 1 이상이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 1.5 내지 75에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 1.8 내지 50에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 2 내지 35에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 2.5 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 3 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 3.5 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 4 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 5 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 7 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 9 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 3 내지 75에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 7 내지 50에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 10 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 15 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1.5 내지 75에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 2 내지 50에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 3 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 4 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 5 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 8 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 10 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.5 내지 150에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.8 내지 100에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2 내지 70에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2.5 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3.5 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 4 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 5 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 7 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 9 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린 몰비는 5 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린 몰비는 10 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린 몰비는 15 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 1.5 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 2 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 3 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 4 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 5 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 8 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 10 내지 60에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 1.0 내지 70에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 1.2 내지 45에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 1.3 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 1.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 2.0 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 2.3 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 2.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 3.3 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 4.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 질량비는 6.0 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 2.0 내지 67에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 4.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 6.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 10 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 질량비는 1.0 내지 67에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 질량비는 1.3 내지 45에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 질량비는 2.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 질량비는 3.3 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 질량비는 5.3 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 질량비는 6.7 내지 27에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물은 또한 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 인슐린이 식후 인슐린인 것을 특징으로 한다. 식후 인슐린은 pH 7에서 가용성이다.
식후 인슐린은 소위 초속효성 또는 "레귤러(regular)" 인슐린을 의미한다.
소위 초속효성 식후 인슐린은 식사 동안 단백질 및 탄수화물의 섭취에 의해 촉발될 필요를 충족시켜야하는 인슐린이며, 이들은 30분 미만으로 작용하여야 한다.
일 실시형태에서, 소위 "레귤러" 식후 인슐린은 인간 인슐린이다.
일 실시형태에서, 식후 인슐린은 유럽 약전 및 미국 약전에 기재되어 있는 재조합 인간 인슐린이다.
인간 인슐린, 예를 들어, 상표명 후물린(Humulin)(등록상표)(일라이 릴리(ELI LILLY)) 및 노볼린(Novolin)(등록상표)(노보 노르디스크(NOVO NORDISK)) 하에 시판된다.
소위 초속효성(급속-작용) 식후 인슐린은 재조합에 의해 얻어지며 작용 지속기간을 감소시키기 위해 1차 구조가 변형되는 인슐린이다.
일 실시형태에서, 소위 초속효성(급속-작용) 인슐린은 인슐린 리스프로(lispro)(휴마로그(Humalog)(등록상표)), 인슐린 글루리신(glulisine)(아피드라(Apidra)(등록상표)) 및 인슐린 아스파르트(aspart)(노보로그(NovoLog)(등록상표))를 포함하는 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 식후 인슐린은 인슐린 리스프로이다.
일 실시형태에서, 식후 인슐린은 인슐린 글루리신이다.
일 실시형태에서, 식후 인슐린은 인슐린 아스파르트이다.
인슐린에 대해 약전에 의해 권장되는 인슐린은 이들의 대응하는 양(㎎)으로 하기 표에 제시된다:
인슐린 글루라이신의 경우에, 100U=3.49㎎의 인슐린 글루라이신(아디프라(ADIPRA)(등록상표)에 대한 "아넥스1(Annex 1) - 제품 특징의 요약"에 따라).
그럼에도 불구하고, 문헌의 나머지에서, U는 모든 인슐린의 양 및 농도에 대해 차별없이 체계적으로 사용된다. 각각의, 대응하는 값(㎎)은 U, UI 또는 USP으로 표현되는 값에 대해 상기 주어진 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 240 내지 3000μM(40 내지 500U/㎖)에 포함되는 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 600 내지 3000μM(100 내지 500U/㎖)에 포함되는 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 600 내지 2400μM(100 내지 400U/㎖)에 포함되는 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 600 내지 1800μM(100 내지 300U/㎖)에 포함되는 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 600 내지 1200μM(100 내지 200U/㎖)에 포함되는 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 600μM(100U/㎖)인 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 1200μM(200U/㎖)인 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 1800μM(300U/㎖)인 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 2400μM(400U/㎖)인 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이는 인슐린의 농도가 3000μM(500U/㎖)인 약제학적 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체의 몰비는 1 이상이다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.5 내지 75에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.8 내지 50에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2 내지 35에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2.5 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3.5 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 4 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 5 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 7 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 9 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 5 내지 75에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 10 내지 50에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 몰비는 15 내지 30에 포함된다.
일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1 이상이다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1.5 내지 75에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 2 내지 50에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 3 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 4 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 5 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 8 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 10 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.5 내지 150에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.8 내지 100에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2 내지 70에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2.5 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3.5 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 4 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 5 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 7 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 9 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린 몰비는 5 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린 몰비는 10 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/아밀린 몰비는 15 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 1.5 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 2 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 3 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 4 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 5 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 8 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 소수성 라디칼 Hy/프람린타이드 몰비는 10 내지 60에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.0 내지 70에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.2 내지 45에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.3 내지 30에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1.7 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2.0 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2.3 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 2.7 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 3.3 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 4.7 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 6.0 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 3.3 내지 67에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 6.6 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/아밀린 질량비는 10 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1.0 내지 67에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1.2 내지 45에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1.3 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 1.7 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 2.0 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 2.3 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 2.7 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 3.3 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 4.7 내지 27에 포함된다.
식후 인슐린을 포함하는 일 실시형태에서, 코-폴리아미노산/프람린타이드 몰비는 6.0 내지 27에 포함된다.
더 나아가, 식후 인슐린, GLP-1, GLP-1 유사체, 통상적으로 GLP-1 RA로 불리는 GLP-1 수용체 작용제와 조합하거나, 조합하지 않고, 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체와 조합하는 것이 특히 유리하다. 이는 특히 인슐린의 효과를 강력하게 할 수 있으며, 특정 유형의 당뇨병 치료에서 권장된다.
일 실시형태에서, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 RA는 "속효성"으로 불린다. "속효성"은 인간에서의 피하 주사 후 겉보기 제거 반감기가 8시간 미만, 특히, 5시간 미만, 우선적으로는, 4시간 미만, 또는 심지어 3시간 미만인 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1RA, 예컨대, 엑세나타이드(exenatide) 및 릭시세나타이드(lixisenatide)를 의미한다.
일 실시형태에서, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1RA는 엑세나타이드 또는 바이에타(Byetta)(등록상표)(아스트라-제네카(ASTRA-ZENECA)), 릭시세나타이드 또는 릭수미아(Lyxumia)(등록상표)(사노피(SANOFI)), 이들의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1RA는 엑세나타이드 또는 바이에타(Byetta)(등록상표), 이들의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에서, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1RA는 릭시세나타이드 또는 릭주미아(Lyxumia)(등록상표), 이들의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.01 내지 1.0㎎의 간격 내에 포함된다.
일 실시형태에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.01 내지 0.5㎎이다.
일 실시형태에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.02 내지 0.4㎎이다.
일 실시형태에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.03 내지 0.3㎎이다.
일 실시형태에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.04 내지 0.2㎎이다.
일 실시형태에서, 엑세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.04 내지 0.15㎎이다.
일 실시형태에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.01 내지 1㎎의 간격 내에 포함된다.
일 실시형태에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.01 내지 0.5㎎이다.
일 실시형태에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.02 내지 0.4㎎이다.
일 실시형태에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.03 내지 0.3㎎이다.
일 실시형태에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.04 내지 0.2㎎이다.
일 실시형태에서, 릭시세나타이드, 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 100U의 인슐린당 0.04 내지 0.15㎎이다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 코-폴리아미노산의 존재 하에 10/90 내지 90/10의 간격에 포함된 용적비로 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 RA 수용체 작용제의 상업적 용액과 아밀린의 용액을 혼합함으로써 실행된다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 식후 인슐린이 없다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 현재 GLP-1 RA로 불리는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 이온종도 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 이온 종은 조성물의 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명은 또한 조성물의 물리-화학적 안정성을 개선시키기 위해 음이온, 양이온 및/또는 쌍성이온의 그룹으로부터 선택되는 이온 종의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 이온 종은 10개 초과의 탄소 원자를 포함한다.
상기 이온 종은 음이온, 양이온 및/또는 쌍성 이온의 군에서 선택된다. 쌍성이온은 2개의 비-인접 원자 상에 적어도 하나의 양전하 및 적어도 하나의 음전하를 보유하는 종을 의미한다.
상기 이온 종은 단독으로 또는 혼합물로, 바람직하게는 혼합물로 사용된다.
일 실시형태에서, 음이온은 유기 음이온 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 유기 음이온은 10개 미만의 탄소 원자를 포함한다.
일 실시형태에서, 유기 음이온은 아세트산염, 시트르산염 및 석신산염으로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 음이온은 무기 음이온 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 무기 음이온은 황산염, 인산염 및 할로겐화물, 특히 염화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 양이온은 유기 양이온 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 유기 양이온은 10개 미만의 탄소 원자를 포함한다.
일 실시형태에서, 유기 양이온은 암모늄, 예를 들어 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-다이올로 이루어진 군에서 선택되며, 아민은 암모늄 형태이다.
일 실시형태에서, 양이온은 무기 양이온 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 무기 양이온은 아연, 특히 Zn2+ 및 알칼리 금속, 특히 Na+ 및 K+로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 쌍성이온은 유기 쌍성이온 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 쌍성이온은 아미노산 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 아이소류신 및 류신으로 이루어진 군에서 지방족 아미노산 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 아미노산은 프롤린으로 이루어진 군에서 환식 아미노산 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 아미노산은 시스테인, 세린, 트레오닌 및 메티오닌으로 이루어진 군에서 하이드록실 또는 황 아미노산 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 아미노산은 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판으로 이루어진 군에서 방향족 아미노산 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 아미노산은 측쇄의 카복실 작용기가 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어진 군에서 아미드화되는 아미노산 중에서 선택된다.
일 실시형태에서, 유기 쌍성이온은 비하전된 측쇄를 갖는 아미노산으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 유기 쌍성이온은 2산 또는 산성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 아미노산은, 선택적으로 염 형태로, 글루탐산 및 아스파르트산으로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 유기 쌍성이온은 염기성 아미노산 또는 소위 양이온성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 소위 "양이온성" 아미노산은 알기닌, 히스티딘 및 라이신, 특히 알기닌 및 라이신 중에서 선택된다.
매우 구체적으로는, 쌍성이온은 음전하만큼 양전하를 포함하고, 따라서 등전점에서 그리고/또는 pH 6.0 내지 8.0에서 전체 전하는 0이다.
상기 이온 종은 염 형태로 조성물에 도입된다. 이들의 도입은 조성물에서 용액에, 또는 용액, 특히 농축 용액의 형태로 이들을 넣기 전에 고체 형태로 행해질 수 있다.
예를 들어, 무기 양이온은 염화나트륨, 염화아연, 인산나트륨, 황산나트륨 등 중에서 선택되는 염 형태로 첨가된다.
예를 들어, 유기 양이온은 시트르산나트륨 또는 시트르산칼륨, 아세트산나트륨 중에서 선택되는 염의 형태로 첨가된다.
예를 들어, 아미노산은 알기닌 염화물, 히스티딘 염화물 중에서 또는 비염화 형태, 예를 들어 히스티딘, 알기닌으로 첨가된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 600mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 700mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 800mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 900mM 이상이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 1000mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 1500mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 1200mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 1000mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 900mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 800mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 700mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 600mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100mM 이하이다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 600 내지 1000mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 600 내지 900mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 600 내지 800mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 600 내지 700mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 500 내지 600mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 400 내지 500mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 300 내지 400mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 200 내지 300mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 200mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 200mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 200mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 200mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 200mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 100 내지 200mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 100mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 100mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 100mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 100mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 75 내지 100mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 75mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 75mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 75mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 50 내지 75mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 10 내지 50mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 20 내지 50mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 조성물에서 이온 종의 총 몰 농도는 30 내지 50mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 400mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 300mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 200mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 100mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 75mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 50mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 25mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 20mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 5 내지 10mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 400mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 300mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 200mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 100mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 75mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 50mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 25mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 10 내지 20mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 20 내지 300mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 20 내지 200mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 20 내지 100mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 20 내지 75mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 20 내지 50mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 20 내지 25mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 50 내지 300mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 50 내지 200mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 50 내지 100mM의 농도로 존재한다.
일 실시형태에서, 상기 이온 종은 50 내지 75mM의 농도로 존재한다.
무기 양이온, 특히, Zn2+에 관해, 조성물에서 이의 몰 농도는 0.25 내지 20 mM, 특히, 0.25 내지 10mM 또는 0.25 내지 5mM에 포함될 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물은 아연을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 0.2 내지 2mM의 아연을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 NaCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 10 내지 250mM의 NaCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 15 내지 200mM의 NaCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 20 내지 150mM의 NaCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 25 내지 100mM의 NaCl을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100U의 인슐린당 0 내지 500μM의 농도로 아연염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100U의 인슐린당 0 내지 400μM의 농도로 아연염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100U의 인슐린당 0 내지 300μM의 농도로 아연염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100U의 인슐린당 0 내지 200μM의 농도로 아연염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 100U의 인슐린당 0 내지 100μM의 농도로 아연염을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 완충제를 또한 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 0 내지 100mM의 농도로 완충제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 15 내지 50mM의 농도로 완충제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 인산염 완충제, 트리스(트리스하이드록시메틸아미노메탄) 및 시트르산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 완충제를 포함한다.
일 실시형태에서, 완충제는 인산나트륨이다.
일 실시형태에서, 완충제는 트리스(트리스하이드록시메틸아미노메탄)이다.
일 실시형태에서, 완충제는 시트르산나트륨이다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 보존제를 또한 포함한다.
일 실시형태에서, 보존제는 m-크레졸 및 페놀을 단독으로 또는 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 보존제의 농도는 10 내지 50mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 보존제의 농도는 10 내지 40mM에 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 계면활성제를 또한 포함한다.
일 실시형태에서, 계면활성제는 프로필렌 글리콜 및 폴리솔베이트로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 첨가제, 예컨대 등장화제를 또한 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 등장화제는 글리세린, 염화나트륨, 만니톨 및 글리신으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 약전을 준수하고 관례적 농도에서 사용되는 인슐린과 양립 가능한 모든 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에 관한 것이며, 건조 및/또는 동결건조에 의해 얻어지는 것을 특징으로 한다.
국소 및 전신 방출의 경우에, 생각되는 투여 방식은 정맥내, 피하, 진피내 또는 근육내에 의한다.
경피, 경구, 비강, 질, 안구, 구강, 폐 투여 경로가 또한 생각된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 이식가능 또는 수송 가능한 펌프에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이식 가능 또는 수송 가능한 펌프에 넣어지도록 의도된 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산을 포함하는 pH 6.0 내지 8.0의 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체, 코-폴리아미노산 및 상기 정의한 바와 같은 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 RA를 포함하는 6.0 내지 8.0의 pH에서 단일-용량 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산을 포함하는 pH 6.6 내지 7.8의 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산, 및 상기 정의한 바와 같은 식후 인슐린을 포함하는 pH 6.6 내지 7.8의 단일 용량 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산을 포함하는 pH 6.6 내지 7.6의 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체 및 코-폴리아미노산, 및 상기 정의한 바와 같은 식후 인슐린을 포함하는 pH 6.6 내지 7.6의 단일 용량 제형에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 단일-용량 제형은 상기 정의한 바와 같은 코-폴리아미노산을 또한 포함한다.
일 실시형태에서, 제형은 주사용 용액의 형태이다.
본 발명에 따른 조성물의 제제는 수용액에서 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체, 및 본 발명에 따른 카복실산염 전하 및 적어도 하나의 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산의 수용액을 단순히 혼합함으로써, 또는 동결 건조 형태로 제조될 수 있다는 이점을 제공한다. 필요하다면, 제제의 pH는 pH 6.0 내지 8.0으로 조절된다.
본 발명에 따른 조성물의 제제는 수용액에서 아밀린, 아밀린 작용제 수용체 또는 아밀린 유사체, 식후 인슐린 및 본 발명에 따른 카복실산염 전하 및 적어도 하나의 소수성 라디칼을 보유하는 코-폴리아미노산의 수용액을 단순히 혼합함으로써, 또는 동결 건조 형태로 제조될 수 있다는 이점을 제공한다. 필요하다면, 제제의 pH는 pH 6.0 내지 8.0으로 조절된다.
일 실시형태에서, 식후 인슐린과 코-폴리아미노산의 혼합물은 한외여과에 의해 농축된다.
필요하다면, 혼합물의 조성물은 혼합물에 이들 부형제의 농축된 용액을 첨가함으로써 부형제, 예컨대 글리세린, m-크레졸, 염화아연 및 폴리솔베이트(Tween(등록상표))로 조절된다. 필요하다면, 제제의 pH는 pH 6.0 내지 8.0으로 조절된다.
일 실시형태에서, 조성물은 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체를 포함하지만, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산은 포함하지 않는 기준 조성물의 안정성보다 더 큰, ThT에 의해 측정된 안정성을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 조성물은 인슐린과 조합하여 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체를 포함하지만, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산은 포함하지 않는 기준 조성물의 안정성보다 더 큰, ThT에 의해 측정된 안정성을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 작용제와 조합하여 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체를 포함하지만, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산을 포함하지 않는 기준 조성물의 안정성보다 더 큰, ThT에 의해 측정된 안정성을 갖는 것을 특징으로 한다.
일 실시형태에서, 상기 조성물은 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 작용제와 함께 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체를 포함하지만, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산을 포함하지 않는 기준 조성물의 안정성보다 더 큰, ThT에 의해 측정된 안정성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체를 포함하는 조성물을 안정화시키기 위해 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체 및 식후 인슐린, 가능하게는 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하는 조성물을 안정화시키기 위한, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조성물 아밀린, 및 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체의 안정화 방법 또는 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체 및 식후 인슐린, 가능하게는 GLP-1, a GLP-1 유사체 또는 GLP-1 수용체 작용제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
다음의 실시예는 제한하는 일 없이 본 출원을 기재한다.
도 1:
본 도면은 세로 축에 대해 형광 값(u.a., 임의 단위) 및 가로 좌표에 대해 시간(분)을 갖는 곡선 상에서 티오플라빈 T의 형광 모니터링에 의한 대기시간(LT)의 결정을 그래프로 나타낸다.
본 도면은 세로 축에 대해 형광 값(u.a., 임의 단위) 및 가로 좌표에 대해 시간(분)을 갖는 곡선 상에서 티오플라빈 T의 형광 모니터링에 의한 대기시간(LT)의 결정을 그래프로 나타낸다.
부분 A - 라디칼 -Hy를 얻기 위한 중간체 소수성 Hy의 합성.
실시예 A1: 분자 A1
분자 1: Fmoc-Lys(Fmoc)-OH와 2-Cl-트리틸 클로라이드 수지 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
실온에서 다이클로로메탄(60㎖) 중의 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(7.32g, 12.40m㏖)의 현탁액에 DIPEA(4.32㎖, 24.80m㏖)를 첨가한다. 완전히 용해시킨 후에(10분), 얻어진 용액은 다이클로로메탄(100 내지 200 메쉬, 1% DVB, 1.24m㏖/g)(4.00g, 4.96m㏖)에서 앞서 세척한 수지 2-Cl-트리틸 클로라이드 상에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, HPLC 등급 메탄올(0.8㎖/g 수지, 3.2㎖)을 첨가하고 나서, 배지를 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 수지를 여과시키고, 다이클로로메탄(3×60㎖), DMF(2×60㎖), 다이클로로메탄(2×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖) 및 다이클로로메탄(3×60㎖)으로 연속적으로 세척하였다.
분자 2: 분자 1과 80:20 DMF/피페리딘 혼합물 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
DMF으로 미리 세척한 분자 1을 80:20 DMF/피페리딘 혼합물(60㎖)로 처리한다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시키고, DMF(3×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖)과 다이클로로메탄(3×60㎖)으로 연속해서 세척하였다.
분자 3: 분자 2와 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
혼합물 1:1 DMF/다이클로로메탄(60㎖)에서 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(10.55g, 24.80m㏖)와 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 9.43g, 24.80m㏖)의 현탁액에 DIPEA(8.64㎖, 49.60m㏖)를 첨가한다. 완전히 용해시킨 후에, 얻어진 용액을 분자 2에 붓는다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시키고, DMF(3×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖)과 다이클로로메탄(3×60㎖)으로 연속해서 세척하였다.
분자 4: 분자 3과 50:50 DMF/몰폴린 혼합물 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
DMF으로 미리 세척한 분자 3을 50:50 DMF/피페리딘 혼합물(60㎖)로 처리한다. 실온에서 1시간 15분 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시키고, DMF(3×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖)과 다이클로로메탄(3×60㎖)으로 연속해서 세척하였다.
분자 5: 분자 4와 분자 11 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 5는 분자 3에 대해 사용하고, DMF(60㎖)에서 분자 4와 분자 11(8.07g, 24.80m㏖)에 적용한 것과 유사한 과정을 이용하여 얻는다.
분자 6: 분자 5와 80:20 다이클로로메탄/1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP) 혼합물 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 5는 80:20 다이클로로메탄/1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(60㎖) 혼합물을 취한다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시킨 후, 다이클로로메탄(2×60㎖)으로 세척한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 이어서, 잔사 상에서 다이클로로메탄(60㎖) 다음에 다이아이소프로필에터(60㎖)를 이용하여 2회의 공증발을 수행한다. 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제한다. 분자 6의 백색 고체를 얻는다.
수율: 2.92g(6단계에서 52%)
RMN 1H (CD3OD, ppm) : 0.90 (6H); 1.22-2.47 (88H); 3.13-3.25 (2H); 3.45-3.76 (4H); 4.24-4.55 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1131.9(계산치([M+H]+) : 1131.8).
분자 7: 분자 6과 N-Boc 에틸렌다이아민 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
실온에서 Me-THF(20㎖) 중의 분자 6(2.82g, 2.49m㏖)의 용액에 N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 496㎎, 3.24m㏖) 및 N-Boc 에틸렌다이아민(BocEDA, 440㎎, 2.74m㏖)을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, (3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드(EDC, 621㎎, 3.24m㏖) 하이드로클로라이드를 첨가한다. 배지를 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 유기상을 다이클로로메탄(30㎖)으로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액(2×20㎖), 포화 NaHCO3 수용액(2×20㎖) 및 포화 NaCl 수용액(2×20㎖)으로 세척한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 7의 백색 고체를 얻는다.
수율: 2.47g(78%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (6H); 1.09-1.77 (77H); 1.84-2.49 (20H); 2.99-3.83 (10H); 4.16-4.25 (1H); 4.27-4.47 (4H); 5.68 (0.1H); 5.95-6.08 (0.9H); 6.91-7.14 (2H); 7.43-7.57 (1H); 7.68-7.78 (1H); 8.22-8.35 (1H).
LC/MS (ESI+) : 1273.9 (계산치 ([M+H]+) : 1273.9).
분자 A1
실온에서 다이클로로메탄(20㎖) 중의 분자 7(2.47g, 1.94m㏖) 용액에 다이옥산(7.27㎖) 중의 4N HCl 용액에 첨가하고, 이어서, 배지를 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 감압 하에 농축, 공증발 및 다이아이소프로필에터로 세척 후에, HCl 염의 형태로 분자 A1의 백색고체를 얻는다. 이 고체를 물(100㎖)에 용해시키고, 이어서, 1N NaOH 수용액의 첨가에 의해 pH를 7로 조절한다. 용액을 동결건조시키고, 톨루엔에서 공증발에 의해 동결건조물을 건조시킨다. 분자 A1의 백색 고체를 얻는다.
수율: 1.64g(80%)
RMN 1H (CD2OD, ppm): 0.90 (6H); 1.15-2.59 (70H); 3.06-3.86 (10H); 4.19-4.43 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1061.8 (계산치 ([M+H]+) : 1061.8).
실시예 A2: 분자 A2
분자 8: 미리스트산과 메틸-L-글루타메이트 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
실온에서 테트라하이프로퓨란(THF)(315㎖) 중의 미리스트산(35.0g, 153.26m㏖) 용액에 N-하이드록시석신이미드(NHS, 17.81g, 154.79m㏖) 및 N,N-다이사이클로헥실카복시다이이미드(DCC, 31.94g, 154.79m㏖)를 연속적으로 첨가한다. 매질을 48시간 동안 교반시킨 한편, 실온에서 온도를 상승시키고 나서, 소결 깔때기 상에서 여과시키고, 물(30㎖)에서 메틸-L-글루타메이트(24.95g, 154,.9m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 99.0g, 766.28m㏖)의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 20℃에서 48시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시킨다. 물(200㎖)을 첨가하고 나서, 에틸 아세테이트(AcOEt, 100㎖) 다음에 Na2CO3의 5% 수용액(50㎖)의 연속적 첨가에 의해 얻어진 혼합물을 취한다. 이어서, 수성상을 AcOEt(100㎖)로 다시 한번 세척하고 나서, 10% HCl 수용액을 첨가함으로써 산성화시키고, 생성물을 다이클로로메탄(DCM, 3×150㎖)으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 분자 8의 백색 고체를 얻는다.
수율: 47.11g(84%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (3H); 1.07-1.66 (22H); 2.02-2.11 (1H); 2.18-2.36 (3H); 2.39-2.47 (1H); 2.50-2.58 (1H); 3.69 (3H); 4.54-4.59 (1H); 6.62 (1H); 8.26 (1H).
LC/MS (ESI+) : 372.2 (계산치 ([M+H]+) : 372.3).
분자 9: 분자 8과 메틸-L-글루타메이트 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
분자 8의 제조를 위해 사용되고 분자 8(35.0g, 94.21m㏖) 및 메틸-L-글루타메이트(15.33g, 95.15m㏖)에 적용된 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 9의 백색 고체를 얻는다
수율: 24.0g(49%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.06-1.51 (22H); 1.70-1.94 (3H); 1.96-2.15 (3H); 2.29-2.40 (4H); 3.58 (3H); 3.58 (3H); 4.16-4.22 (1H); 4.25-4.32 (1H); 7.93 (1H); 8.16 (1H); 12.66 (1H).
LC/MS (ESI+) : 515.3 (계산치 ([M+H]+) : 515.3).
분자 10: 분자 9과 N-Boc 에틸렌다이아민 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
0℃에서 DCM(285㎖) 중의 분자 9(24.0g, 46.63m㏖)의 현탁액에 HOBt(714㎎, 46.66m㏖), DCM(25㎖) 용액 중의 BocEDA(8.97g, 55.96m㏖) 다음에 EDC(9.83g, 51.30m㏖)를 연속적으로 첨가한다. 배지를 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액(2×300㎖), 1N HCl의 수용액(2×300㎖), 포화 NaCl 수용액(500㎖)으로 세척한다. 메탄올(40㎖)을 첨가하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 10의 백색 고체를 얻는다.
수율: 27.15g(89%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (3H); 1.07-1.68 (22H); 1.42 (9H); 1.97-2.18 (4H); 2.22-2.31 (2H); 2.35-2.55 (4H); 3.19-3.29 (2H); 3.30-3.38 (2H); 3.66 (3H); 3.68 (3H) ; 4.34-4.41 (1H); 4.42-4.48 (1H); 5.54 (1H); 6.99-7.18 (2H) 7.56 (1H).
LC/MS (ESI+) : 657.4 (계산치 ([M+H]+) : 657.4).
분자 A2
0℃에서 DCM/메탄올 혼합물(410㎖) 중의 분자 10(27.15g, 41.33m㏖)의 용액에 다이옥산(51.7㎖) 중의 4N HCl 용액을 첨가하고, 이어서, 매질을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 감압 하에 농축시키고, 메탄올(2×150㎖)에서 공증발시킨 후에, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 염산염 형태로 분자 A2의 백색 고체를 얻는다.
수율: 23.2g(95%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.05-1.52 (22H); 1.71-1.85 (2H); 1.87-2.03 (2H); 2.07-2.18 (2H); 2.24-2.37 (4H); 2.84 (2H); 3.24-3.38 (2H); 3.58 (3H); 3.58 (3H); 4.17-4.24 (2H); 7.95-8.08 (5H); 8.14 (1H).
LC/MS (ESI+) : 557.3 (계산치 ([M+H]+) : 557.4).
실시예 A3: 분자 A3
분자 11: 미리스토일 클로라이드와 L-프롤린 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
0℃에서 2 N 수성 수산화나트륨(1.63ℓ)에서 L-프롤린(300.40g, 2.61㏖)의 용액에 1시간에 걸쳐 다이클로로메탄(DCM, 1.63ℓ) 중의 용액에서 미리스토일 클로라이드(322g, 1.30㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 첨가 후에, 반응 매질은 3시간에 걸쳐 20℃로 상승되며, 이어서, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 37% HCl 수용액(215㎖)을 15분 내에 첨가한다. 반응 매질을 0℃로부터 20℃로 1시간 동안 교반시킨다. 유기상을 분리시키고, 10% HCl 수용액(3×430㎖), NaCl로 포화시킨 수용액(430㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 면 상에서 여과시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 50℃에서 헵탄(1.31ℓ) 중에서 용해시키고, 이어서, 용액을 실온으로 점진적으로 냉각시켰다. 유리막대를 이용하여 결정화를 시작한 후에, 배지를 다시 한번 30분 동안 40℃로 가열하고, 이어서, 4시간 동안 실온으로 회복시켰다. 소결 필터 상에서 여과 후에 백색 고체를 얻었고, 헵탄으로 세척하고 나서(2×350㎖) 감압 하에 건조시켰다.
수율: 410g(97%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.88 (3H); 1.28(20H); 1.70 (2H); 1.90-2.10(3H); 2.36 (2H); 2.51(1H); 3.47 (1H); 3.56(1H); 4.61 (1H).
LC/MS (ESI): 326.4; 326.4 (계산치 ([M+H]+) : 326.3 ; ([2M+H]+) : 651.6).
분자 12: 분자 11과 메틸-L-글루타메이트 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
분자 8의 제조를 위해 사용하고 분자 11(30.0g, 92.17m㏖)에 그리고 메틸-L-글루타메이트(15.60g, 96.78m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 아세톤 환류 하에 재결정화시킨 후에 분자 12의 백색 고체를 얻었고, 실온으로 냉각시키고, 소결깔때기 상에서 여과시킨다. 여과액을 증발시키고, 상기와 같이 잔사를 아세톤에서 침전시키고, 이 작업을 3회 반복한다.
수율: 15.5g(36%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85(3H); 1.07-1.37 (20H); 1.40-1.50 (2H); 1.71-2.27 (8H); 2.30-2.40 (2H); 3.28-3.54 (12H); 3.58 (1.3H); 3.59 (1.7H); 4.14-4.28 (1H); 4.28-4.37 (1H); 8.06 (0.55H); 8.33 (0.45H); 12.64 (1H).
LC/MS (ESI+) : 469.2 (계산치 ([M+H]+) : 469.3).
분자 13: 분자 12와 N-Boc 에틸렌다이아민 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 10의 제조를 위해 사용되고 분자 12(15.5g, 33.05m㏖) 및 메틸-L-글루타메이트((5.83g, 36.36m㏖)에 적용된 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 13의 백색 고체를 얻는다
수율: 19.8g(83%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.07-1.55 (22H); 1.37 (9H); 1.69-2.19 (7H); 2.22-2.36 (3H); 2.91-3.17 (4H); 3.28-3.60 (5H); 4.11-4.18 (0.7H); 4.20-4.28 (1H); 4.38-4.42 (0.3H); 6.74 (1H); 7.64 (0.7H); 7.87 (0.7H); 7.98 (0.3H); 8.22 (0.3H).
LC/MS (ESI+) : 611.4 (계산치 ([M+H]+) : 611.4).
분자 A3
분자 A2의 제조를 위해 사용하고 분자 13(16.8g, 27.50m㏖)에 적용한 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 염산염 형태로 분자 A3의 백색 분자를 얻는다.
수율: 13.5g(90%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.08-1.52 (22H); 1.70-2.37 (10H); 2.80-2.90 (2H); 3.22-3.62 (4H); 3.57 (3H); 4.15-4.28 (1.75H); 4.41-4.44 (0.25H); 7.81-8.13 (4.5H); 8.24-8.29 (0.25H) 8.33-8.39 (0.25H).
LC/MS (ESI+) : 511.3 (계산치 ([M+H]+) : 511.4).
실시예 A4: 분자 A4
분자 14: 라우릴 클로라이드와 L-프롤린 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 11의 제조를 위해 사용하고 라우릴 클로라이드(27.42g, 685.67m㏖)에 그리고 L-프롤린(60.0g, 247.27m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 14의 백색 고체를 얻는다.
수율: 78.35g(96%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.87 (3H); 1.26(16H); 1.70 (2H); 1.90-2.10(3H); 2.35 (2H); 2.49(1H); 3.48 (1H); 3.56(1H); 4.60 (1H).
LC/MS (ESI+) : 298.1 (계산치 ([M+H]+) : 298.2).
분자 15: 분자 14와 메틸-L-글루타메이트 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
분자 8의 제조를 위해 사용되고 분자 14(34.64g, 116.46m㏖) 및 메틸-L-글루타메이트(19.14g, 118.79m㏖)에 적용된 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 15의 백색 고체를 얻는다
수율: 37.28g(73%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.85 (3H); 1.08-1.42 (16H); 1.54-1.06 (2H); 1.80-2.47 (10H); 3.42-3.80 (2H); 3.65 (2.55H); 3.67 (0.45H); 4.37-4.40 (0.15H); 4.51-4.58 (0.85H); 4.58-4.67(1H); 7.26 (0.15H) 7.65(0.85H); 8.06 (1H).
LC/MS (ESI+) : 441.1 (계산치 ([M+H]+) : 441.3).
분자 16: 분자 15와 N-Boc 에틸렌다이아민 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 10의 제조를 위해 사용되고 분자 15 (37.30g, 84.66m㏖) 및 메틸-L-글루타메이트(14.92g, 93.13m㏖)에 적용된 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 16의 백색 고체를 얻는다.
수율: 43.10g(87%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.08-1.53 (18H); 1.37 (9H); 1.70-2.36 (10H); 2.91-3.60 (9H); 4.11-4.18 (0.7H); 4.21-4.28 (1H); 4.38-4.42 (0.3H); 6.38 (0.1H); 6.74 (0.9H); 7.65 (0.7H); 7.87 (0.7H); 7.99 (0.3H); 8.22 (0.3H).
LC/MS (ESI+) : 583.4 (계산치 ([M+H]+) : 583.4).
분자 A4
분자 A2의 제조를 위해 사용하고 분자 16(43.10g, 73.96m㏖)에 적용한 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 염산염 형태로 분자 A4의 백색 분자를 얻는다.
수율: 31.90g(83%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.05-1.37 (16H); 1.39-1.52 (2H); 1.70-2.37 (10H); 2.29-2.91 (2H); 3.20-3.62 (7H); 4.16-4.29 (1.7H); 4.42-4.46 (0.3H); 7.86-8.18 (4.6H); 8.32 (0.3H); 8.40 (0.3H).
LC/MS (ESI+) : 483.2 (계산치 ([M+H]+) : 483.3).
실시예 A5: 분자 A5
분자 17: 1-아미노-4,7,10-트라이옥사-13-트라이데칸 아민과 tert-뷰틸 페닐카보네이트 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
80℃에서 에탄올(510㎖) 중의 1-아미노-4,7,10-트라이옥사-13-트라이데칸 아민(112.29g, 509.71m㏖) 용액에 tert-뷰틸 페닐카보네이트(49.50g, 254.86m㏖)를 적가시켰다. 반응 매질을 80℃에서 3시간 30분 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 물(250㎖)에 용해시키고, 37% HCl 용액을 이용하여 pH를 2.3으로 조절하고 나서, 혼합물을 메틸 tert-뷰틸에터(MTBE, 2×150㎖)로 추출한다. 2N NaOH 용액의 첨가에 의해 수성상을 pH 12.6으로 염기화시키고, DCM(3×250 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 1N NaOH의 수용액(1×100㎖), 포화 NaCl 수용액(100㎖)으로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 분자 17의 황색 오일을 얻는다.
수율: 54.4g(67%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 1.40-1.58 (11H); 1.73-1.81 (4H); 2.80-2.84 (2H); 3.20-3.70 (14H); 5.11 (1H).
LC/MS (ESI+) : 321.2 (계산치 ([M+H]+) : 321.2).
분자 18: 분자 12와 분자 17 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
분자 10의 제조를 위해 사용되고, 분자 12(20.46g, 43.66m㏖) 및 분자 17(16.79g, 52.39m㏖)에 적용한 것과 유사한 과정을 이용하여, 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM, 메탄올)에 의한 정제, DCM(300㎖)에서 잔사의 용해, NaHCO3 수용액(2×150㎖), 10% HCl의 수용액(2×150㎖), 포화 NaCl 수용액(2×150㎖)으로 유기상의 세척 후에 분자 18의 백색 왁스를 얻고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시킨다.
수율: 30.15g(90%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.09-1.52 (31H); 1.55-1.67 (4H); 1.69-2.36 (10H); 2.91-2.98 (2H); 3.02-3.17 (2H); 3.28-3.61 (17H); 4.12-4.17 (0.7H); 4.20-4.28 (1H); 4.39-4.42(0.3H); 6.37 (0.1H); 6.71 (0.9H); 7.59 (0.7H); 7.85 (0.7H); 7.94 (0.3H); 8.21 (0.3H).
LC/MS (ESI+) : 771.4 (계산치 ([M+H]+) : 771.5).
분자 A5
분자 A2의 제조를 위해 사용하고 분자 18(30.0g, 38.91m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 물(500㎖)에서 잔사를 용해시킨 후에 염산염의 형태로 분자 A5의 백색 고체를 얻고, 동결건조시킨다.
수율: 25.2g(91%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.85 (3H); 1.06-1.37 (20H); 1.39-1.52 (2H); 1.58-1.66 (2H); 1.70-2.37 (12H); 2.78-2.85 (2H); 3.01-3.15 (2H); 3.31-3.62, (17H); 4.11-4.17 (0.7H); 4.19-4.27(1H); 4.41-4.44 (0.3H); 7.63-7.71 (0.7H); 7.90-8.24(4H); 8.28-8.35 (0.3H);
LC/MS (ESI+) : 671.4 (계산치 ([M+H]+) : 671.5).
실시예 A7: 분자 A7
분자 21: 분자 11과 L-라이신 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
분자 8의 제조를 위해 사용되고 분자 11(133.00g, 408.61m㏖) 및 L-라이신(31.36g, 214.52m㏖)에 적용된 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 2회 재결정화 후에 분자 21의 백색 고체를 얻는다.
수율: 106.50g(68%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.26 (40H); 1.35-1.50 (6H); 1.50-2.10 (10H); 2.10-2.25 (4H); 3.01 (2H); 3.31-3.55 (4H); 4.10-4.40 (3H); 7.68 (0.6H); 7.97 (1H); 8.27 (0.4H); 12.50 (1H).
LC/MS (ESI): 761.8 (계산치 ([M+H]+) : 762.1).
분자 22: 분자 21과 메틸 N-Boc-L-라이시네이트 사이의 결합에 의해 얻은 생성물.
THF 용액에서 분자 10의 제조를 위해 사용하고 분자 21(43.00g, 56.50m㏖) 및 메틸 N-Boc-L-라이시네이트 염산염(20.12g, 67.79m㏖)의 제조를 위해 사용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 22의 투명한 고체를 얻고, 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 55.80g(98%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.86 (6H); 1.08-2.03 (64H); 1.37 (9H); 2.07-2.30 (4H); 2.84-3.09 (4H); 3.29-3.57 (4H); 3.58-3.65 (3H); 4.14-4.43 (4H); 6.40 (0.1H); 6.74 (0.9H); 7.69 (0.6H); 7.82 (0.6H); 7.95-8.06 (1H); 8.11-8.20 (0.4H); 8.26 (0.4H).
LC/MS (ESI): 1003.8 (계산치 ([M+H]+) : 1003.8).
분자 23: 분자 23의 비누화에 의해 얻은 생성물.
0℃에서 1:1 THF/물(370㎖)의 혼합물에서 분자 22(55.80g, 55.61m㏖)의 용액에 물(185㎖)에서 LiOH 용액(2.00g, 83.41m㏖)을 첨가한다. 0℃에서 16시간 동안 교반시킨 후에, 매질을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물(500㎖)에 재용해시킨다. DCM(500㎖)을 첨가하고, 이질적 혼합물을 10℃로 냉각시키고 나서, 10% HCl의 수용액을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨다. 수성상을 DCM(2×300㎖)으로 추출하고, 합한 유기상을 포화 NaCl 수용액(2×300㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시킨다. 아세톤에서 결정화 후에 분자 23의 백색 고체를 얻는다.
수율: 46.10g(84%)
RMN 1H (피리딘-d6, ppm) : 0.85 (6H); 1.05-2.03 (67H); 2.07-2.61 (10H); 3.12-3.93 (8H); 4.54-4.93 (2H); 4.98-5.16 (2H); 7.35-7.45 (1H); 8.34-8.63 (1H); 8.94-9.41 (2H).
LC/MS (ESI): 989.8 (계산치 ([M+H]+) : 989.8).
분자 A7
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중의 분자 23(12.00g, 12.13m㏖) 용액에 다이옥산(15.20㎖) 중의 4N HCl 용액을 첨가하고, 이어서, 매질을 15시간 동안 0℃에서 교반시키고, 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 DCM(120㎖)과 2N NaOH(60㎖)의 혼합물에서 용해시킨다. 상을 분리시킨 후에, 유기상을 2N NaOH(60㎖) 용액으로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다.
수율: 10.90g(98%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.86(6H); 1.05-2.27 (70H); 2.45-2.52 (2H); 2.90-3.58 (6H); 3.67-3.76 (1H); 4.02-4.10 (0.6H); 4.11-4.17 (0.4H); 4.20-4.26 (0.6H); 4.30-4.39 (1h); 4.42-4.46 (0.4H); 7.29-7.42(1H); 7.71-7.80 (0.6H); 7.97-8.05 (0.6H); 8.10-8.24 (0.4H); 8.33-8.45 (0.3H);
LC/MS (ESI): 887.7 (계산치 ([M-H]-): 887.7).
실시예 A5a: 분자 A5a
분자 3a: Fmoc-Lys(Fmoc)-OH와 2-Cl-트리틸 클로라이드 수지 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
실온에서 DCM(60㎖) 중의 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(7.32g, 12.40m㏖)의 현탁액에 DIPEA (4.32㎖, 24.80m㏖)를 첨가한다. 완전히 용해시킨(10분) 후에, 고체 매질 펩타이드 합성에 적합한 반응 용기에서 DCM으로 미리 세척한 2-Cl-트리틸 클로라이드 수지(100 내지 200 메쉬, 1% DVB, 1.24m㏖/g)(4.00g, 4.96m㏖) 상에 얻어진 용액을 붓는다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, HPLC 등급 메탄올(0.8㎖/g 수지, 3.2㎖)를 첨가하고 나서, 배지를 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 수지를 여과시키고, DCM(3×60㎖), DMF(2×60㎖), DCM(2×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖) 및 DCM(3×60㎖)으로 연속적으로 세척하였다.
분자 4a: 분자 3a와 80:20 DMF/피페리딘 혼합물 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
DMF으로 미리 세척한 분자 3a를 80:20 DMF/피페리딘 혼합물(60㎖)로 처리한다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시키고, DMF(3×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖)과 DCM(3×60㎖)으로 연속해서 세척하였다.
분자 5a: 분자 4a와 8-산(9-플루오렌일메틸옥시카보닐-아미노)-3,6-다이옥사옥탄산(Fmoc-O2Oc-OH) 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
혼합물 1:1 DMF/DCM(60㎖)에서 Fmoc-O2Oc--OH(9.56g, 24.80m㏖)와 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU, 9.43g, 24.80m㏖의 현탁액에 DIPEA(8.64㎖, 49.60m㏖)를 첨가한다. 완전히 용해시킨 후에, 얻어진 용액을 분자 4a에 붓는다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시키고, DMF(3×60㎖), 아이소프로판올(1×60㎖)과 다이클로로메탄(3×60㎖)으로 연속해서 세척하였다.
분자 6a: 분자 5a와 80:20 DMF/피페리딘 혼합물 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 4a에 대해 사용하고, 분자 5a에 대해 사용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 6a를 얻는다.
분자 7a: 분자 6a와 라우르산 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 7a는 분자 5a에 대해 사용하고, DMF(60㎖)에서 분자 6a와 라우르산(4.97g, 24.80m㏖)에 적용한 것과 유사한 과정을 이용하여 얻고, 분자 7a를 얻는다.
분자 8a: 분자 7a와 80:20 다이클로로메탄/1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP) 혼합물 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 7a는 80:20 다이클로로메탄/1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(HFIP)(60㎖) 혼합물을 취한다. 실온에서 20분 동안 교반시킨 후에, 수지를 여과시킨 후, 다이클로로메탄(2×60㎖)으로 세척한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 이어서, 잔사 상에서 다이클로로메탄(60㎖) 다음에 다이아이소프로필에터(60㎖)를 이용하여 2회의 공증발을 수행한다. 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 8a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 2.63g(6단계에서 66%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (6H); 1.09-1.66 (40H); 1.77-1.98 (2H); 2.13-2.29 (4H); 3.24-3.75 (18H); 3.95-4.07 (4H); 4.65-4.70 (1H); 6.23-6.37 (1H); 6.39-6.62 (1H); 6.74-6.91 (1H); 7.38-7.54 (1H).
LC/MS (ESI): 801.6 (계산치 ([M+H]+) : 801.6).
분자 9a: 분자 8a와 N-Boc 에틸렌다이아민 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
실온에서 클로로폼(20㎖) 중의 분자 8a(2.63g, 3.29m㏖) 용액에 HOBt(654㎎, 4.27m㏖) 및 BocEDA(580㎎, 3.62m㏖)를 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, EDC(819㎎, 4.27m㏖)를 첨가한다. 배지를 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 유기상을 포화 NH4Cl 수용액(2×10㎖), NaHCO3 포화 수용액(2×10㎖), 및 포화 NaCl 수용액(2×10㎖)으로 세척한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄, 메탄올)에 의한 정제 후에 분자 9a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 2.37g(76%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (6H); 1.08-1.47 (34H); 1.43 (9H); 1:48-170 (7H); 1.78-1.87 (1H); 2.14-2.25 (4H); 3.16-3.71 (22H); 3.92-4.04 (4H); 4.47-4.52 (1H); 5.33(1H); 6.10 (1H); 6.65-7.01 (1H); 7.11-7.30 (2H); 7.47-7.63 (1H).
분자 A5a
실온에서 다이클로로메탄(50㎖) 중의 분자 9a(2.37g, 2.51m㏖) 용액에 다이옥산(6.3㎖) 중의 4N HCl 용액에 첨가하고, 이어서, 배지를 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 감압 하에 농축시킨 후에, 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에서 용해시키고, 이어서, 1N NaOH 수용액(2×12.5㎖) 및 NaCl로 포화시킨 수용액(25㎖)으로 세척한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 아세토나이트릴에서 재결정화 후에 분자 A5a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 1.57g(74%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (6H); 1.08-1.43 (34H); 1.48-1.71 (7H); 1:74-1.93 (3H); 2.14-2.25 (4H); 2.79-2.86 (2H); 3.17-3.71 (20H); 3.93-4.05 (4H); 4.47-4.54 (1H); 6.08-6.29 (1H); 6.84-7.01 (1H); 7.15-7.32 (2H); 7.50-7.64 (1H).
LC/MS (ESI): 843.6 (계산치 ([M+H]+) : 843.7).
실시예 A6a: 분자 A6a
분자 10a: 레티노산을 수소화함으로써 얻어진 생성물.
10% 탄소상 팔라듐(1.9g)의 존재 하에 메탄올(450㎖)에서 레티노산(19.0g, 63.24m㏖)의 용액을 수소 분위기(1atm) 하에 실온에 둔다. 밤새, 반응 매질을 소결 필터 상에서 여과시키고, 이어서, 여과액을 감압 하에 농축시킨다. 분자 10a의 무색 오일을 얻는다.
수율: 19.50g(99%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.45-2.01 (35H); 2.10-2.17 (1H); 2.33-2.38 (1H); 11.14 (1H).
LC/MS (ESI): 309.3 (계산치 ([M-H]+) : 309.3).
분자 11a: Boc-1-아미노-4,7,10-트라이옥사-13-트라이데칸 아민과 분자 10a 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 9a의 제조를 위해 사용하고, 분자 10a(19.3g, 62.15m㏖)과 BocTOTA (23.9g, 74.58m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 11a의 오렌지색 오일을 얻는다.
수율: 37.05g(97%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.43-1.71 (49H); 2.13-2.17 (1H); 3.17-3.24 (2H); 3.32-3.39 (2H); 3.51-3.66 (12H); 4.77 (0.1H); 4.94 (0.9H); 6.13 (0.9H); 6.29 (0.1H).
LC/MS (ESI): 613.5 (계산치 ([M+ H]+) : 613.5).
분자 A6a
분자 A5a의 제조를 위해 사용하고, 분자 11a(34.9g, 56.94m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A6a의 오렌지색 오일을 얻는다.
수율: 28.5g(97%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.41-1.96 (42H); 2.13 (1H); 2.78 (2H); 3.31-3.36(2H); 3.53 (4H); 3.55-3.58 (4H); 3.60-3.63 (4H); 6.43 (1H).
LC/MS (ESI): 513.5 (계산치 ([M+ H]+) : 513.5).
실시예 A8 : 분자 A8
분자 15a: 데칸산과 L-류신 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 8의 제조를 위해 사용하고 데칸산 (8.77g, 50.94m㏖) 및 L-류신(7.00g, 53.36m㏖)에 적용된 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 15a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 9.17g(66%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.82-0.89 (9H); 1.18-1.65 (17H); 2.04-2.14 (2H); 4.19-4.23 (1H); 7.98(1H); 12.40 (1H).
LC/MS (ESI): 286.2 (계산치 ([M+H]+) : 286.2).
분자 16a: 분자 15a와 L-라이신 메틸 에스터 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
THF(160㎖) 중의 분자 15a(9.16g, 32.11m㏖) 용액에 트라이에틸아민(8.12g, 80.27m㏖)과 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 연속적으로 첨가하고 나서, 매질을 30분 동안 실온에서 교반시킨다. L-라이신의 다이클로르하이드라이드 메틸 에스터(3.93g, 16.86m㏖)를 첨가하고 나서, 반응매질을 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 AcOEt(200㎖)로 희석시키고, 유기상을 여과시킨 후, 1N HCl 수용액으로 세척하고, 이어서, 물로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 아세토나이트릴에서 잔사의 분쇄 후에 분자 16a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 7.33g(66%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.80-0.91 (18H); 1.06-1.72 (38H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.07 (2H); 3.60(1. 15H); 3.61 (1.85H); 4.13-4.28 (2H); 4.33-4.44 (1H); 7.79-7.92 (3H); 8.13-8.26 (1H).
LC/ MS(ESI) 695.7 (계산치 ([M+H]+) : 695.6).
분자 17a: 분자 16a의 비누화에 의해 얻은 생성물.
THF/메탄올/물 혼합물(105㎖)에서 분자 16a(7.33g, 10.55m㏖)의 용액에 LiOH(505.13㎎, 21.09m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 매질을 20시간 동안 실온에서 교반시키고 나서, 감압 하에 농축시킨다. 수성상을 1N HCl 용액을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과시키고 나서, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 분자 17a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 7.09g(99%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.80-0.89 (18H); 1.18-1.73 (40H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.05 (2H); 4.03-4.13 (1H); 4.21-4.27 (1H); 4.31-4.40 (1H); 7.79-8.02 (4H).
LC/MS (ESI): 681.7 (계산치 ([M+H]+) : 681.6).
분자 18a: 분자 17a와 N-Boc 에틸렌다이아민 사이의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 16a의 제조를 위해 사용하고 분자 17a(7.09g, 10.41m㏖) 및 N-Boc 에틸렌다이아민(1.83g, 11.45m㏖)에 적용한 것과 유사한 과정을 이용하여, 아세토나이트릴에서 분쇄 후에 분자 18a의 백색 고체를 얻는다.
수율: 6.64g(77%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.73 (49H); 2.03-2.18 (4H); 2.92-3.13 (6H); 4.05-4.30 (3H); 6.71-6.83 (1H); 7.69-8.23 (5H).
LC/MS (ESI): 824.0 (계산치 ([M+H]+) : 823.7).
분자 A8
분자 A5a의 제조를 위해 사용하고 분자 18a(3.00g, 3.64m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 기본적 세척을 하지 않고, 염산염 형태의 분자 A8의 베이지색 고체를 얻었고, 메탄올에서 잔사를 4회 공증발시킨다.
수율: 2.66g(96%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.76 (40H); 2.03-2.19 (4H); 1.78-2.89 (2H); 2.91-3.07 (2H); 3.22-3.37 (2H); 4.08-4.14 (1H); 4.17-4.28 (2H); 7.81-8.36 (8H).
LC/MS (ESI): 723.7 (계산치 ([M+H]+) : 723.6).
실시예 A9: 분자 A9
분자 19a: 메틸테트라데칸-13 산
아르곤 하에서 오븐 건조시킨 3구 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘 칩 (5.50g, 226.3m㏖)을 도입한다. 마그네슘을 무수 THF(25㎖)로 뒤덮고, 몇 방울의 1-브로모-2-메틸프로판을 실온에서 첨가하여 반응을 개시한다. 발열 및 매질의 약간의 혼탁함을 관찰한 후에, THF(60㎖)에서 희석시킨 남아있는 1-브로모-2-메틸프로판(28.42g, 207m㏖)을 1시간 내에 적가하는 한편, 매질의 온도는 65 내지 70℃에서 안정하게 남아있다. 이어서, 반응 매질을 2시간 동안 환류시킨다.
3구 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 0℃에서 이미 증류시킨 N-메틸피롤리돈(NMP)에서 용해시킨 CuCl(280㎎, 2.83m㏖) 용액에 THF(60㎖)에 용해시킨 11-브로모운데칸산(25g, 94.27m㏖)의 용액을 적가한다. 이 용액에 THF(50㎖)에서 희석시킨 약간 따뜻한 유기마그네슘 용액을 적가하여 25℃ 미만의 매질 온도를 유지한다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 매질을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 pH 1까지 서서히 첨가하여(300㎖) 반응을 중단시키고 나서, 매질을 헥산(100㎖) 및 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출한다. 유기상을 1N HCl 수용액(100㎖), 물(100㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 용액을 여과시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 생성한다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산, 에틸 아세테이트)에 의한 정제 후에, 백색 고체를 얻는다.
수율: 18.1g(79%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (6H); 1.11-1.18 (2H); 1.20-1.38 (16H); 1.51(1H); 1.63 (2H); 2.35 (2H).
분자 20: 분자 19a와 N-류신 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
실온에서 THF(745㎖) 중의 분자 19a(18.05g, 74.46m㏖) 용액에 DCC(14.63g, 70.92m㏖) 및 NHS(8.16g, 70.92m㏖)를 연속적으로 첨가한다. 실온에서 40시간 동안 교반시킨 후에, 매질을 0℃로 20분 동안 냉각시키고, 소결 필터 상에서 여과시킨다. L-류신(9.77g, 74.46m㏖), DIPEA(86㎖) 및 물(150㎖)을 여과액에 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 후에, 매질을 NaHCO3(200㎖)의 포화 수용액으로 희석시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 세척하고 나서, 2N HCl 수용액을 이용하여 pH 1로 산성화시킨다. 침전물을 여과시키고 나서, 물로 철저하게 린스하고, 50℃에서 진공 하에 건조시킨다. 고체를 펜탄에서 3회 분쇄시키고, 초음파 처리하고, 이어서 여과시켜 백색 고체를 얻는다.
수율: 18.8g(75%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.86 (6H); 0.96 (6H); 1.12-1.18 (2H); 1.20-1.78(22H); 2.24 (2H); 4.58-4.63 (1H); 5.89 (1H).
LC/MS (ESI): 356.2 (계산치 ([M+H]+): 356.6).
분자 21a: 분자 20과 Boc-트라이(에틸렌글리콜)다이아민 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
THF(235㎖)에서 분자 20(16.7g, 46.97m㏖)의 용액에 DIPEA(20.3㎖)와 TBTU를 주위 온도에서 첨가한다. 20분 동안 교반시킨 후에, Boc-트라이(에틸렌글리콜)다이아민(14g, 56.36m㏖)을 첨가한다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트(500㎖)로 잔사를 제거하고 나서, 포화 NaHCO3 수용액(3×200㎖), 1N HCl 수용액(3×200㎖), 및 포화 NaCl 수용액(3×200㎖)으로 세척한다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고 나서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산, 에틸 아세테이트, 메탄올)에 의해 정제하여 무색 오일을 얻는다.
수율: 23.5g(85%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.86 (6H); 0.93 (6H); 1.10-1.17 (2H); 1.19-1.08 (31H); 2.18 (2H); 3.23-3.65 (12H); 4.41-4.56 (1H); 5.12-5.47 (1H); 5.99-6.11 (0.75H); 6.48-6.65 (1H); 7.30-7.40 (0.25H).
분자 A9
기본적 세척 없이, 분자 A5a의 제조를 위해 사용하고, 분자 21a(23.46g, 40.04m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 잔사를 얻고, 이후에 진공 하에 농축시키고 나서, 아세토나이트릴/아세톤 혼합물에서 분쇄시킨다. 상청액을 제거하고 나서, 반죽같은 잔사를 진공 하에 건조시킨다. 이어서, 잔사를 아세톤(150㎖)에서 분쇄시키고, 염산염 형태의 분자 A9의 배색 고체를 여과시키고 나서, 아세톤으로 린스하고, 이어서, 진공 하에 건조시킨다.
수율: 13.0g(64%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 0.79-0.90 (12H); 1.09-1.61 (24H); 2.03-2.17 (2H); 2.92-2.98 (2H); 3.15-3.23 (2H); 3.40 (2H); 3.50-3.58 (4H); 3.61 (2H);4.30-4.23 (1H); 7.88-8.14 (5H).
LC/MS (ESI): 486.4 (계산치 ([M-]+): 486.8).
실시예 A10: 분자 A10
분자 22a: 옥탄오일 클로라이드와 L-프롤린 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 11의 제조를 위해 사용하고 옥탄오일 클로라이드(150.0g, 0.922㏖)와 L-프롤린(212.3g, 1.844㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 22a의 무색 오일을 얻고, 이후에 유기상을 10% HCl 수용액(3×300㎖), NaCl로 포화시킨 수용액(300㎖)으로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 면에서 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM, MeOH)에 의해 정제한다.
수율: 134g(60%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.87 (3H); 1.10-1.52 (8H); 1.57-1.74 (2H); 1.79-2.52 (6H); 3.37-3.67 (2H); 4.37-4.42 (0.07H); 4.53-5.63 (0.93H); 9.83 (1H).
LC/MS (ESI): 242.1 (계산치 ([M+ H]+): 242.2).
분자 23a: 분자 22a와 L-라이신 간의 결합에 의해 얻은 생성물.
5℃ 미만의 온도로 냉각시킨 THF(924㎖) 중의 분자 22a(132g, 0.547㏖)의 용액에 NHS(66.1g, 0.574㏖)와 DCC(118.5g, 0.574㏖)를 연속적으로 첨가한다. 21시간 동안 교반시킨 후에, 침전에 의해 침전물을 제거하고, 15℃에서 탈이온수(82㎖)와 DIPEA(476㎖, 2.735㏖)의 혼합물에서 L-라이신(41.98g, 0.287㏖)의 용액에 여과액을 30분 내로 첨가한다. 주위 온도에서 23시간 동안 교반시킨 후에, 반응 매질을 감압 하에 농축시켜 유성의 잔사를 생성하였고, 이를 물(1.3ℓ)에서 희석시킨다. 수성상을 AcOEt(2×0.5ℓ)로 2회 세척하고 나서, 온도를 10℃ 미만으로 냉각시키고, 6N HCl 용액(120㎖)을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, 이어서, DCM(3×0.6ℓ)으로 3회 추출한다. 유기상을 합치고 나서, 포화 NaCl 용액(0.6ℓ)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 이어서, 감압 하에 농축시킨다. 얻어진 거품을 아세톤(240㎖)과 함께 환류에서 2시간 동안 취한다. 10℃에서 밤새 둔 후에, 펜탄(240㎖)을 적가시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 침전물을 진공 하에 여과시킴으로써 회수하고 나서, 펜탄과 아세톤의 1:1 혼합물(150㎖)로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시킨다.
수율: 83.9g(52%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.87 (6H); 1.06-1.78 (25H); 1.80-2.41 (13H); 2.80-3.72 (6H); 4.30-4.39 (0.15H); 4.46-4.70 (2,.85H); 7.84 (1H); 7.93 (1H).
LC/MS (ESI): 593.5 (계산치 ([M+ H]+): 593.4).
분자 24: 분자 23a와 L-라이신 메틸 에스터 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 23a(76.26g, 0.129㏖)에 HOPO(3.57g, 32.1m㏖), LysOMe 다이하이드로클로라이드(15.0g, 64.3m㏖)와 EDC(34.53g, 0.18㏖)를 연속적으로 첨가하고, 이어서, 5℃로 미리 냉각시킨 DMF(600㎖)를 첨가한다. 용해시킨 후에, 트라이에틸아민(43.9㎖, 0.315㏖)을 적가시킨 한편, 첨가 후에 5℃ 미만의 온도를 2시간 동안 유지한다. 밤새 실온에 둔 후에, 반응 매질을 물/얼음(2㎏)과 DCM(0.5ℓ)의 혼합물 상에 붓는다. 15분 동안 교반시킨 후에, 상을 분리시킨다. 수성상을 DCM(2×0.4ℓ)으로 추출한다. 유기상을 합치고 나서, 1N HCl 용액(0.5ℓ), 이어서, 포화 NaCl 용액(0.5ℓ)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 잔사를 플래시 크로마토그래피(용리액: DCM, MeOH)에 의해 정제한다.
수율: 56.7g(67%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.87 (12H); 1.10-2.40 (82H); 2.86-3.72 (17H); 4.16-4.60 (7H); 6.83-8.01 (6H).
분자 A10
에틸렌다이아민(30㎖)에서 분자 24(4.0g, 3.05m㏖)의 용액을 50℃에서 밤새 가열한다. 이어서, 반응 매질을 메틸-테트라하이드로퓨란으로 희석시키고, 이어서, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 4회(4×30㎖), 이어서, 물로 2회(2×50㎖) 세척한 후에 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 아세토나이트릴 환류에서 30분 동안 용해시키고, 이어서, 용액을 밤새 교반 하에 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 진공 하에 여과시킴으로써 백색의 침전물을 회수하고, 차가운 아세토나이트릴(2×20㎖)로 세척하고, 이어서, 진공 하에 건조시킨다.
수율: 3.0g(74%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.87 (12H); 1.09-2.37 (84H); 2.74-4.56 (25H); 6.85-8.00 (7H).
LC/MS (ESI): 1338.0 (계산치 ([M+ H]+): 1338.0).
실시예 A11: 분자 A11
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(40.0g, 1.16m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 A11을 얻는다.
DIPEA(3.0 당량)의 존재 하에 DCM(10V)에서 제1 아미노산 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1.5 당량)의 접합을 수행한다. 반응의 마지막에 비반응 부위를 메탄올(0.8㎖/g 수지)로 캡핑한다.
보호된 아미노산 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5 당량), Fmoc-Pro-OH (2.5 당량) 및 미리스트산(2.5 당량)의 결합을 HATU(2.5 당량) 및 DIPEA(3.7 당량)의 존재 하에 DMF(10V)에서 수행한다.
80:20 DMF/피페리딘(10V) 용액을 이용하여 보호 Fmoc 기를 제거한다.
80:20 DCM/HFIP(10V) 용액을 이용하여 수지로부터 생성물을 제거한다.
감압 하에 농축시킨 후에, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제한다.
수율: 56.5g(65%)
RMN 1H (CD3OD, ppm) : 0.90 (6H); 1.22-2.53 (140H); 3.12-3.25 (2H); 3.43-3.80 (4H); 4.17-4.54 (9H).
LC/MS (ESI+) : 1894.5 (계산치 ([M+H]+): 1894.2).
실시예 A12: 분자 A12
분자 25: 파네솔을 수소화함으로써 얻어진 생성물.
아르곤 하에 THF(1200㎖)에서 파르네솔(60.00g, 269.82m㏖) 용액에 산화백금(PtO2, 613㎎, 2.70m㏖)을 첨가하고, 매질을 1atm의 H2 하에 두고, 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. THF로 린스함으로써 셀라이트 하에 여과시킨 후에, 감압 하에 농축시킨 후에 분자 25의 검정 오일을 얻는다. 추가적인 정제 없이 이 화합물을 사용한다.
수율: 61.60g(100%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.85 (3H); 0.87 (6H); 0.90 (3H)1.01-1.43 (15H); 1.47-1.66 (3H); 3.62-3.76 (2H).
분자 26: 분자 25의 산화에 의해 얻은 생성물.
다이클로로에탄/물(1350㎖/1080㎖) 혼합물에서 분자 25(61.60g, 269.68m㏖)의 용액에 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(46.95g, 145.63m㏖), 아세트산(416㎖, 7.28㏖), 이어서, 적은 부분으로 KMnO4(127.85g, 809.04m㏖)를 연속적으로 첨가한 후에, 11 내지 13℃의 온도를 유지한다. 이어서, 반응 매질을 4시간 30분 동안 교반시키고, 환류 후에, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 37% HCl 용액(50㎖)을 이용하여 pH 1로 산성화시킨다. Na2SO3(186.94g)를 점진적으로 첨가하는 한편, 0 내지 10℃의 온도를 유지하고, 완전히 무색이 될 때까지 매질을 교반시킨다. 37% HCl 용액을 이용하여 매질을 pH 1로 산성화시키고, 물(500㎖) 및 DCM(500㎖)을 첨가한다. 상을 분리시키고, 수성상을 DCM(2×500㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 10% HCl(400㎖), 물(2×400㎖), 포화 NaCl 수용액(400㎖)으로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산, AcOEt)에 의한 정제 후에 분자 26의 황색 오일을 얻는다.
수율: 54.79g(84%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.85 (3H); 0.87 (6H); 0.97 (3H); 1.03-1.43 (13H); 1.52 (1H); 1.91-2.01 (1H); 2.11-2.18 (1H); 2.32-2.39 (1H).
LC/MS (ESI-): 241.3 (계산치 ([M-H]-): 241.2).
분자 27: 분자 26과 메틸-L-프롤리네이트 간의 결합에 의해 얻은 생성물.
0℃에서 DCM(1500㎖) 중의 분자 26(54.70g, 225.66m㏖) 용액에 HOBt(3.46g, 22.57m㏖), DIPEA(117.92, 676.97m㏖), 메틸 L-프롤리네이트 염산염(56.05g, 338.49m㏖) 다음에 EDC(64.89g, 338.49m㏖)를 연속적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 이어서, 매질을 DCM(1000㎖)으로 희석시키고, 그 다음에 포화 NaHCO3 수용액(2×1ℓ), 1N HCl 수용액(2×1000㎖) 및 NaCl의 수용액(2×1000㎖)으로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 분자 27의 황색 오일을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
수율: 77.15g(97%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.79-0.89 (12H); 0.98-1.43 (13H); 1.51 (1H); 1.70-2.32 (7H); 3.33-3.42 (0.4H); 3.46-3.57 (1.6H); 3.59 (2.4H); 3.67 (0.6H); 4.23-4.32 (0.8H); 4.53-4.62 (0.2H).
LC/MS (ESI+) : 354.2 (계산치 ([M+H]+) : 354.3).
분자 28: 분자 27의 비누화에 의해 얻은 생성물.
0℃에서 THF/MeOH 1:1(1454㎖)의 혼합물 중의 분자 27(77.15g, 218.22m㏖) 용액에 물 (727㎖) 중의 LiOH (7.84g, 327.33m㏖) 용액을 적가시킨다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 유기 용매를 감압 하에 증발시킨다. 물(500㎖), 10% HCl의 수용액(200㎖) 및 DCM(800㎖)을 첨가하고 나서, 상을 분리시킨다. 수성상을 DCM(2×1ℓ)으로 추출한다. 유기상을 합하고 나서, 물(500㎖), NaCl 수용액(500㎖)으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜, 분자 28의 황색 오일을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
수율: 71.72g(97%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.73-0.95 (12H); 0.95-1.42 (13H); 1.51 (1H); 1.65-2.32 (7H); 3.24-3.64 (2H); 4.13-4.28 (0.8H); 4.37-4.50 (0.2H); 12.44 (1H).
LC/MS (ESI+) : 340.2 (계산치 ([M+H]+) : 340.3).
분자 A12
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(34.5g, 1.16m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 A12를 얻는다.
DIPEA(10.0 당량)의 존재 하에 DCM(10V)에서 다이아민 에틸렌(10.0 당량)의 접합을 수행한다. 반응의 마지막에 비반응 부위를 메탄올(0.8㎖/g 수지)로 캡핑한다.
HATU(산에 대해 1.0 당량) 및 DIPEA(산에 대해 2.0 당량)의 존재 하에 1:1 DCM/DMF 혼합물(10V)에서 보호된 아미노산 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.5 당량), Fmoc-Glu(OMe)-OH(3.0 당량) 및 분자 28(3.0 당량)의 결합을 수행한다.
80:20 DMF/피페리딘(10V)의 용액(라이신과의 결합 후) 또는 50%의 DMF에서 몰폴린 용액(글루탐산과의 결합 후)을 이용하여 보호 Fmoc 기를 회수한다.
50:50 DCM/TFA(10V) 용액을 이용하여 수지로부터 생성물을 제거한다. 증발 후에, 잔사를 MeTHF(450㎖)에서 용해시키고 나서, 유기상을 포화 NaHCO3 수용액(3×450㎖) 및 포화 NaCl 수용액(200㎖)으로 세척한다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 유기상을 여과시키고, 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄, 메탄올, NH4OH)로 정제한다.
수율: 13.95g(7단계에서 31%).
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.73-0.91 (24H); 0.96-2.41 (56H); 2.72 (2H); 2.89-3.10 (2H); 3.15-3.26 (2H); 3.26-3.51(4H); 3.57 (3H); 3.58 (3H); 3.99-4.50 (5H) 6.07 (2H); 7.59-8.39 (5H).
LC/MS (ESI+) : 1118.2 (계산치 ([M+H]+) : 1117.8).
실시예 A13: 분자 A13
분자 29: N-Boc-에틸렌다이아민에 의해 개시된 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드의 중합에 의해 얻은 생성물.
반응기에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(39.44g, 149.82m㏖)를 25℃에서 DMF(81㎖)에 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반시키고 나서, -10℃로 냉각시키고, 이어서, DMF(7㎖) 중의 BocEDA 용액을(6.00g, 37.45m㏖) 빠르게 도입한다. 반응 매질 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 1,4-다이옥산(3.33M, 11.8㎖, 39.29m㏖) 중의 HCl 용액을 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 교반시키고, 이어서, MeOH/IPE 용액(125㎖/495㎖)에 붓고 나서, 빙욕을 이용하여 냉각시킨다. 실온에서 65시간 교반시킨 후에, 침전물을 소결깔때기 상에서 여과시키고, IPE(2×90㎖)로 세척하고 나서, 30℃에서 감압 하에 건조시킨다.
수율: 21.71g(54%)
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 4.9
염산염 형태로 분자 29의 평균 몰 분자량 계산치는 1270.9g/㏖이다.
RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 1.35 (9H); 1.72-2.09 (9.8H); 2.23-2.60 (9.8H); 2.86-3.19 (4H); 3.85 (1H); 4.14-4.52 (3.9H); 4.86-5.23 (9.8H); 6.33-6.85 (1H); 7.09-7.55 (24.5H); 7.88-8.42 (6.9H); 8.67 (1H).
분자 30: 미리스토일 클로라이드와 분자 29 간의 결합에 의해 얻은 생성물.
DCM(115㎖)에서 염산염(12.46g, 9.80m㏖)의 형태로 분자 29의 가용화 후에, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 다음을 연속해서 첨가한다: DCM(16㎖)에서 트라이에틸아민(2.35g, 23.24m㏖) 및 미리스토일 클로라이드(3.16g, 12.79m㏖). 반응 매질을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후에, IPE(920㎖) 상에 붓는다. 실온에서 14시간 교반시킨 후에, 침전물을 여과시키고 나서, EtOH (2×145㎖, 이어서, 100㎖)로 세척하고, 30℃에서 감압 하에 건조시킨다.
수율: 9.77g(69%)
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 5.1
분자 30의 평균 몰 분자량 계산치는 1488.7g/㏖이다.
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.87 (3H); 1.07-1.51 (29H); 1.51-1.64 (2H); 1.80-2.75 (22.4H); 2.98-3.73 (4H); 3.84-4.50 (5.1H); 4.86-5.32 (10.2H); 5.71-6.47 (1H); 6.72-8.38 (31.6H).
분자 A13
0℃에서 DCM(31㎖) 중의 분자 30 (4.70g, 3.16m㏖) 용액에 TFA(31㎖)를 첨가한다. 반응 매질을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 실온에서 농축시킨다. 잔사를 DCM(100㎖)에 다시 넣고, 이어서, 실온에서 감압 하에 농축 건조시킨다. 잔사를 DCM(100㎖)에서 용해시키고, ph=10.4에서 탄산염 완충제 수용액(326㎖, 이어서, 2×200㎖)으로 세척하고, 이어서, HCl의 수용액(0.1 N, 2×200㎖)으로 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 40℃에서 농축 건조시킨다.
수율: 3.96g(88%)
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 5.2
염산염 형태로 분자 A13의 평균 몰 분자량 계산치는 1446.9g/㏖이다.
RMN 1H (TFA-d, ppm) : 0.91(3H); 1.17-1.47 (20H); 1.60-1.74 (2H); 1.99-2.78 (22.8H); 3.41-4.05 (4H); 4.62-4.83 (5.2H); 5.05-5.35 (10.4H); 6.99-8.02 (26H).
실시예 A14: 분자 A14
분자 31: 분자 14와 Boc-에틸렌다이아민 간의 반응에 의해 얻은 생성물.
분자 10의 제조를 위해 사용하고, 분자 14(12.00g, 40.35m㏖) 및 BocEDA(7.76g, 48.42m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 31의 무색 오일을 얻고, 추가 정제 없이 사용한다.
수율: 17.40g(94%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.86(3H); 1.11-1.68 (18H); 1.41 (9H); 1.80-2.38 (6H); 3.06-3.35 (4H); 3.37-3.49 (1H); 3.51-3.73 (1H); 4.26-4.31 (0.1H); 4.45-4.52 (0.9H); 4.91-5.19 (1H); 6.97(0.1H); 7.23 (0.9H).
LC/MS (ESI+) : 440.4 (계산치 ([M+ H]+): 440.3).
분자 A14
분자 A2의 제조를 위해 사용하고 DCM 용액 중의 분자 31(8.85g, 20.13m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A14의 백색 고체를 얻은 후에, 염기성 세척하고 나서, 감압 하에 농축시키고, 이어서, 아세토나이트릴에서 재결정화시킨다.
수율: 6.53g(96%)
RMN 1H (DMSO, ppm): 0.85(3H); 1.07-1.56 (20H); 1.68-2.03 (4H); 2.09-2.29 (2H); 2.50-2.58 (2H); 2.96-3.11 (2H); 3.21-3.59 (2H); 4.17-4.21 (0.65H); 4.25-4.29 (0.35H); 7.68(0.65H); 8.00 (0.35H)
LC/MS (ESI): 340.3 (계산치 ([M+ H]+): 340.3).
실시예 A15: 분자 A15
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(16.0g, 1.16m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 A15를 얻는다.
DCM(10V) 중의 다이아민 에틸렌(20.0 당량)의 접합을 수행한다. 반응의 마지막에 비반응 부위를 메탄올(0.8㎖/g 수지)로 캡핑한다.
보호된 아미노산 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(3.0 당량), Fmoc-Glu(OBn)-OH(4.0 당량) 및 분자 11(3.0 당량)의 결합을 HATU(산에 대해 1.0 당량)와 DIPEA 혼합물(산에 대해 1.5 당량)의 존재 하에 DCM(10V)(Lys 및 분자 11 결합), 또는 1:1 DCM/DMF 혼합물(10V)에서 행한다.
80:20 DMF/피페리딘(10V)의 용액(라이신과의 결합 후) 또는 1%의 DMF에서 DBU 용액(글루탐산과의 결합 후)을 이용하여 보호 Fmoc 기를 제거한다.
생성물을 50:50 DCM/TFA(10V) 용액을 이용하여 수지로부터 절단한다. 농축 후에, 잔사를 에틸 아세테이트(400㎖)에서 용해시키고, 유기상을 pH 10에서 탄산염 완충제 수용액(1M)(2×400㎖)으로 세척하고, 이어서, 포화 NaCl 수용액(400㎖)으로 세척한다. Na2SO4로 건조시킨 후에, 유기상을 여과시키고, 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄, 메탄올, NH4OH)로 정제하고, 이어서, 아세토나이트릴에서 재결정화시킨다.
수율: 16.20g(7단계에서 70%).
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.85(6H); 1.11-2.57 (72H); 2.50-5.57 (2H); 2.90-3.08 (4H); 3.36-3.61 (4H); 4.06-4.43 (5H); 5.08 (4H); 7.27-7.40 (10H); 7.51-8.31 (5H).
LC/MS (ESI+): 1242.0 (계산치 ([M+H]+): 1241.9).
실시예 A16 : 분자 A16
분자 32: SPPS에 의해 얻은 생성물.
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(50.0g, 1.14m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 32를 얻는다.
DIPEA(2.6 당량)의 존재 하에 DCM(10V)에서 제1 아미노산 Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1.3 당량)의 접합을 수행한다. 반응의 마지막에 비반응 부위를 메탄올(0.8㎖/g 수지)로 캡핑한다.
HATU(산에 대해 1.0 당량) 및 DIPEA(산에 대해 1.5 당량)의 존재 하에 DMF(10V)에서 보호된 아미노산 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(1.3 당량)와 분자 11(3.0 당량)의 결합을 행한다.
80:20 DMF/피페리딘(10V) 용액을 이용하여 보호 Fmoc 기를 제거한다.
80:20 DCM/HFIP(10V) 용액을 이용하여 수지로부터 생성물을 제거한다.
감압 하에 농축시킨 후에, 잔사를 다이프로필에터에서 분쇄에 의해 정제한다.
수율: 35.78g(90%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.88(3H); 1.19-1.35 (20H); 1.43(9H); 1.44 (9H); 1.55-1.67 (2H); 1.90-2.46 (14H); 3.46-3.54 (1H); 3.63-3.71 (1H); 4.33-4.40 (1H); 4.43-4.52 (2H) 7.35(0.05H); 7.40 (0.05H); 7.63(0.95H); 7.94 (0.95H).
LC/MS (ESI+): 696.4 (계산치 ([M+H]+): 696.5).
분자 33: 분자 32와 N-CBz 에틸렌다이아민 간의 반응에 의해 얻은 생성물
분자 7의 제조를 위해 사용하고 분자 32(30.0g, 43.11m㏖) 및 N-CBz 에틸렌다이아민 염산염(CBzEDA·HCl, 11.93g, 51.73m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, DIPEA(15.0㎖, 86.22m㏖)의 존재 하에서, 분자 33의 베이지색 고체를 얻는다. 이를 추가적인 정제 없이 사용한다.
수율: 37.6g(100%)
RMN 1H (CDCl3, ppm): 0.88(3H); 1.19-1.34 (20H); 1.42(9H); 1.44 (9H); 1.52-2.54 (16H); 3.16-3.70 (6H); 4.08-4.15 (1H); 4.19-4.25 (1H); 4.43-4.53 (1H); 5.00 (1H); 5.08(1H); 6.56 (1H); 7.00 (1H); 7.24-7.37 (5H); 7.59(1H); 8.41 (1H).
LC/MS (ESI+): 872.5 (계산치 ([M+H]+): 872.6).
분자 A16
메탄올(376㎖) 중의 분자 33의 용액(37,.6g, 43.11m㏖)에 아르곤 분위기 하에 Pd/Al2O3 (3.76g)을 첨가한다. 혼합물을 수소 분위기(7 bar) 하에 두고 실온에서 72시간 동안 교반시킨다. P4 필터 상에서 옴니포어(Omnipore) 0.2㎛ PTFE 친수성 막을 통한 촉매의 P4 여과 후에, 여과액을 감압 하에 증발시켜, 끈적거리는 오일의 형태로 분자 A16을 얻는다.
수율: 31.06g(98%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.88(3H); 1.19-1.35 (20H); 1.43(9H); 1.46 (9H); 1.56-1.67 (2H); 1.92-2.12 (6H); 2.24-2.54(8H); 2.71 (2H); 2.90 (2H); 3.22-3.32 (1H); 3.42-3.51 (1H); 3.55-3.64 (1H); 3.73-3.81(1H); 4.13-4.21 (1H); 4.26-4.33 (1H); 4.39-4.48(1H); 7.10 (1H); 7.71(1H); 8.45 (1H).
LC/MS (ESI+) : 738.5 (계산치 ([M+H]+): 738.5).
분자 A17
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(64.66g, 1.16m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 A17를 얻는다.
DIPEA(10.0 당량)의 존재 하에 DCM(10V)에서 다이아민 에틸렌(10.0 당량)의 접합을 수행한다. 반응의 마지막에 비반응 부위를 메탄올(0.8㎖/g 수지)로 캡핑한다.
보호된 아미노산 Fmoc-Glu(OtBu)-OH(1.5 당량) 및 분자 28(1.5 당량)의 결합을 글루탐산의 결합을 위해 1:1 DCM/DMF(10V) 혼합물에서, 또는 분자 28의 결합을 위해 DMF(10V)에서 HATU(산에 대해 1.0 당량) 및 DIPEA(산에 대해 2.0 당량)의 존재 하에 행한다.
50:50 DMF/몰폴린(10V) 용액을 이용하여 보호 Fmoc 기를 제거한다.
생성물을 50:50 DCM/TFA(10V) 용액을 이용하여 수지로부터 절단한다. 증발 후에, 잔사를 MeTHF(500㎖)에 용해시키고, Na2CO3의 5% 수용액(3×250㎖)으로 세척하고, 이어서, 수성상을 MeTHF(1×150㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨다. MeOH(1.25 M) 중의 Hcl 용액을 첨가하고, 이어서, 매질을 감압 하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔(다이클로로메탄, 메탄올) 상에서 정제하여, 밝은 갈색 고체의 형태로 분자 A17의 염산염을 초래한다.
수율: 12.48g(5단계에서 30%).
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.76-0.90(12H); 0.97-1.41 (13H); 1.45-1.55 (1H); 1.68-2.40 (11H); 2.77-2.92 (2H); 3.20-3.64 (4H); 3.57 (3H); 4.15-4.49 (2H); 7.90-8.48 (5H).
LC/MS (ESI+) : 525.5 (계산치 ([M+H]+): 525.4).
실시예 A18: 분자 A18
분자 34: 파이톨을 수소화함으로써 얻어진 생성물.
아르곤 하에 에탄올(1.25ℓ)에서 파이톨(260.00g, 878.78m㏖) 용액에 물에서 50%로 레이니 니켈(Raney Nickel)(30.75g, 175.36m㏖)을 첨가한다. 매질을 1bar의 H2 하에 두고, 이어서, 8시간 동안 실온에서 교반시킨다. 셀라이트/실리카/셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 에탄올로 린스한 후에, 분자 34의 무색 오일을 얻고, 감압 하에 농축시킨다.
수율: 261.40g(정량적)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.89 (3H)1.00-1.46 (22H); 1.46-1.68 (3H); 3.61-3.73 (2H).
분자 35: 분자 34의 산화에 의해 얻은 생성물.
분자 26의 제조를 위해 사용하고 분자 34(29.00g, 97.13m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 35의 황색 오일을 얻는다.
수율: 28.70g(94%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.97 (3H); 1.00-1.41 (20H); 1.52 (1H); 1.96 (1H); 2.14 (1H); 2.35 (1H); 11.31 (1H).
LC/MS (ESI): 311.1 (계산치 ([M-H]+): 311.3).
분자 36: 분자 35와 메틸-L-프롤리네이트 간의 결합에 의해 얻은 생성물.
분자 27의 제조를 위해 사용하고 분자 35(18.00g, 57.59m㏖), 및 메틸-L-프롤리네이트(14.31g, 86.39m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 36의 황색 오일을 얻는다.
수율: 23.20g(95%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.78-0.89(15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.70-1.96 (4H); 1.96-2.32 (3H); 3.33-3.56 (2H); 3.59 (0.6H); 3.67(2.4H); 4.27 (0.8H); 4.57 (0.2H).
LC/MS (ESI): 424.4 (계산치 ([M+ H]+): 424.4).
분자 37: 분자 36의 비누화에 의해 얻은 생성물.
분자 28의 제조를 위해 사용하고 분자 36(21.05g, 49.68m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 37의 황색 오일을 얻는다.
수율: 20.40g(99%)
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.77-0.91(15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.67-1.96 (4H); 1.96-2.29 (3H); 3.26-3.56 (2H); 4.20 (0.8H); 4.41 (0.2H).
LC/MS (ESI): 410.3 (계산치 ([M+H]+): 410.4).
분자 A18
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(26.72g, 1.16m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 A18을 얻는다.
분자 A17의 제조를 위해 사용하고, 4,7,10-트라이옥사-1,13-트라이데칸다이아민(TOTA, 68.30g, 310.0m㏖), Fmoc-Glu(OMe)-OH(23.77m㏖, 62.00m㏖) 및 분자 37(19.04g, 46.50m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 염산염 형태의 분자 A18의 황색 오일을 얻는다.
수율: 5.53g(5 단계에서 23%).
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): 0.76-0.89(15H); 0.97-2.38 (36H); 2.77-2.87 (2H); 3.00-3.17 (3H); 3.32-3.54 (13H); 3.57 (3H); 4.09-4.18 (0.75H); 4.20-4.29 (1H); 4.39-4.47 (0.25H); 7.63-8.36 (5H).
LC/MS (ESI+): 755.7 (계산치 ([M+H]+): 755.6).
실시예 A19: 분자 A19
SPPS 단계 동안 분자 11 대신에 분자 14를 이용함으로써 분자 A16과 동일한 방법으로 분자 A19를 합성한다.
총 수율(3 단계): 32.6g(81%)
RMN 1H (CDCl3, ppm) : 0.88(3H); 1.20-1.35 (16H); 1.43(9H); 1.46 (9H); 1.56-1.68 (2H); 1.93-2.11 (6H); 2.24-2.55(10H); 2.85 (2H); 3.19-3.29 (1H); 3.38-3.48 (1H); 3.55-3.64 (1H) 3.74-3.82(1H); 4.14-4.21 (1H); 4.25-4.32 (1H); 4.41-4.50(1H); 7.03 (1H); 7.69(1H); 8.42 (1H).
LC/MS (ESI): 710.4 (계산치 ([M+H]+): 710.5).
실시예 A20: 분자 A20
2-클로로트라이틸 클로라이드(CTC) 수지(40.00g, 1.16m㏖/g)에 대한 통상적인 고체상 펩타이드 합성(SPPS) 방법에 의해 분자 A20을 얻는다.
DCM(10V) 중의 다이아민 에틸렌(20.0 당량)의 접합을 수행한다. 반응의 마지막에 비반응 부위를 메탄올(0.8㎖/g 수지)로 캡핑한다.
보호된 아미노산 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(1.5 당량), Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5 당량) 및 분자 11(2.5 당량)의 결합을 HATU(산에 대해 1.0 당량) 및 DIPEA(산에 대해 1.5 당량)의 존재 하에 DMF(10V)에서 수행한다.
80:20 DMF/피페리딘(10V) 용액을 이용하여 보호 Fmoc 기를 제거한다.
생성물을 50:50 DCM/TFA(10V) 용액을 이용하여 수지로부터 절단한다. 증발시킨 후에, 잔사를 물(600㎖)에 용해시키고, NaOH 5N 용액의 첨가에 의해 용액의 pH를 7로 조절하고, 이어서, 생성물을 동결건조시킨다. 동결건조물을 칼럼 실리카겔 상의 크로마토그래피(다이클로로메탄, 메탄올, NH4OH)에 의해 정제하여, 백색 고체의 형태로 분자 A20을 얻는다.
수율: 24.6g(7 단계에서 50%).
RMN 1H (MeOD-d4, ppm): 0.90(6H); 1.18-2.45 (68H); 2.45-2.60 (2H); 3.05-3.11 (2H); 3.11-3.19 (1H); 3.23-3.33 (1H); 3.43-3.66 (4H); 3.82-3.94 (2H); 4.10-4.51 (5H).
LC/MS (ESI+): 1061.9 (계산치 ([M+H]+): 1061.8).
파트 B - 소수성 코-폴리아미노산의 합성
i)
화학식 XXX, XXXa, XXXb에 따른 코-폴리아미노산
코-폴리아미노산 B1: 분자 A1에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 2800g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
미리 오븐-건조된 플라스크에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(8.95g, 34m㏖)를 무수 DMF(34㎖)에서 용해시킨다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 이어서, 클로로폼(6.6㎖)에서 분자 A1(1.64g, 1.55m㏖)을 빠르게 도입한다. 혼합물을 4℃ 내지 실온에서 68시간 동안 교반시키고, 이어서, 65℃로 2시간 동안 가열한다. 용액의 절반을 감압 하에 증류시키고, 이어서, 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 나서, 교반시키면서 다이아이소프로필에터(300㎖)에 적가시킨다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필에터(5×50㎖)로 세척하고, 이어서, 30℃에서 감압 하에 건조시켜 백색 고체를 얻는다. 고체(7.9g)를 TFA(30㎖)에서 희석시키고, 이어서, 아세트산(21㎖, 120m㏖)에서 33% 브로민화수소산(HBr) 용액을 0℃에서 적가시킨다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 교반시키면서 다이아이소프로필에터/물의 1:1 혼합물(360㎖)을 적가시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 균질한 혼합물을 밤새 두었다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, IPE(2×30㎖)로 세척하고, 이어서, 물(2×30㎖)로 연속적으로 세척한다. 얻어진 고체를 물(200㎖)에 용해시키는 한편, 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 7로 조절한다. 물(65㎖)을 첨가한다. 혼합물을 0.45㎛ 필터 상에서 여과시키고, 이어서, 투과액의 전도도적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지 용액을 0.9% NaCl 용액, 다음에 물에 대한 한외여과에 의해 정제한다. 이어서, 코-폴리아미노산을 대략의 이론치 25g/ℓ로 농축시키고, pH를 7로 조절하고 나서, 수용액을 0.2㎛로 여과시킨다. 이 용액을 물 및 아세톤으로 희석시켜 30질량% 아세톤을 함유하는 12g/ℓ 용액을 얻고, 이어서, 활성탄 필터(3M R53SLP)에 의해 여과시킨다. 아세톤을 증류시키고(40℃, 100mbar) 용액을 0.9% NaCl 용액, 이어서, 침투물의 전도도 적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지 물에 대해 한외 여과로 정제한다. 이어서, 코-폴리아미노산 용액을 농축시키고, pH를 7로 조절한다. 수용액을 0.2㎛를 통해 여과시키고, 4℃에서 저장한다.
건조 추출물: 17.8㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치): 26
RMN 1H에 따라: i=0.038
코-폴리아미노산 B1의 평균 몰질량 계산치는 4994g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정): Mn=2800g/㏖
코-폴리아미노산 B2: 분자 A2에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨, 이의 에스터는 비누화되고, 수 평균 몰질량(Mn)이 5200g/㏖임
코-폴리아미노산 B2-1: 헥실아민에 의해 개시된 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드의 중합으로부터 얻은 폴리-L-글루탐산
자켓 반응기에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(500 g, 1.90㏖)를 무수 DMF(1100㎖)에서 용해시킨다. 이어서, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 헥실아민(6.27㎖, 47.5m㏖)을 빠르게 도입한다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안, 0℃ 내지 20℃에서 7시간 동안, 이어서, 20℃에서 7시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 매질을 65℃로 2시간 동안 가열하고 나서, 55℃로 냉각시키고, 메탄올(3300㎖)을 1시간 30분에 걸쳐 도입한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 18시간 동안 교반시킨다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필에터(2×800㎖)로 세척하고, 이어서, 30℃에서 감압 하에 건조시켜 폴리(감마-벤질-L-글루탐산)(PBLG)을 얻는다.
N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc, 450㎖)에서 PBLG(180g)의 용액에 아르곤 분위기 하에 Pd/Al2O3(36g)을 첨가한다. 혼합물을 수소 분위기(10bar) 하에 두고 60℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 소결 P4 상에서 촉매를 여과시킨 후에, 옴니포어 0.2㎛ PTFE 친수성 막을 통해 여과시키고, pH 2에서 수용액(2700㎖)을 45분의 기간에 걸쳐 교반시키면서 DMAc 용액 상에서 적가시킨다. 18시간 교반시킨 후에, 백색 침전물을 여가에 의해 회수하고, 물로 세척하고(4×225㎖), 이어서, 감압 하에 30℃에서 건조시킨다.
코-폴리아미노산 B2
코-폴리아미노산 B2-1(15.0g)을 40℃에서 DMF(230㎖) 중에 용해시키고, 이어서, N-메틸몰폴린(NMM, 11.57g, 114.4m㏖)을 첨가한다. 동시에, 염산염 형태의 분자 A2(10.17g, 17.2m㏖)를 DMF(250㎖) 현탁액에 넣고 나서, 트라이에틸아민(2.39㎖, 17.2m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 교반시키면서 완전히 용해될 때까지 약간 가열한다. 25℃로 냉각시킨 코-폴리아미노산 용액에 연속해서 분자 A2, N-옥사이드 2-하이드록시피리딘(HOPO, 3.81g, 34.3m㏖), 이어서, EDC(6.58g, 34.3m㏖)의 용액을 첨가한다. 반응 매질을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 0.2㎜ 섬유 필터 상에서 여과시키고 나서, 교반시키면서 15% NaCl 용액 및 HCl(pH 2)을 함유하는 2.6 L의 물에 적가한다. 첨가의 마지막에, 1N HCl의 용액을 이용하여 pH를 2로 다시 조절하고, 현탁액을 밤새 둔다. 침전물을 수집하고, 이어서, 2×100㎖의 물로 린스한다. 얻어진 백색 고체를 교반시키면서 pH 7까지 1N NaOH의 수용액을 서서히 첨가함으로써 1.2 L의 물에서 용해시키고, 이어서, 용액을 0.45㎛ 필터를 통해 여과시킨다. 에탄올(30질량%)을 첨가하고, 이어서, 용액을 활성탄 필터(3M R53SLP)를 통해 여과시키다. 교반시키면서 10N NaOH 용액을 pH 13까지 서서히 첨가하고, 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 37% HCl 용액의 첨가에 의해 pH 7로 중화시킨 후에, 얻어진 맑은 용액을, 침투물의 전도도 적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지, NaCl의 0.9% 용액, 다음에 물에 대해 한외여과에 의해 정제한다. 이어서, 코-폴리아미노산 용액을 농축시키고, pH를 7로 조절한다. 수용액을 0.2㎛를 통해 여과시키고, 4℃에서 저장한다.
건조 추출물: 22.6㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B2의 평균 몰질량 계산치는 9301g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=5200g/㏖.
코-폴리아미노산 B3: 분자 A3에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨, 이의 에스터는 비누화되고, 수 평균 몰질량(Mn)이 4900g/㏖임
코-폴리아미노산 B2-1(12.0g)을 40℃에서 DMF(92㎖) 중에 용해시키고, 이어서, N-메틸몰폴린(NMM, 9.25g, 91.5m㏖)을 첨가한다. 동시에, DMF(27㎖)에서 염산염 형태로 분자 A3(7.51g, 13.7m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 2.39㎖, 13.7m㏖)의 용액을 제조한다. 25℃로 냉각시킨 코-폴리아미노산 용액에, 분자 A3, N-옥사이드 2-하이드록시피리딘 (HOPO, 3.05g, 27.4m㏖)의 용액을 연속해서 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, EDC(5.26g, 27.4m㏖)를 첨가한다. 0℃에서 5분 후에, 반응 매질을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 0.2㎜ 섬유 필터 상에서 여과시키고 나서, 교반시키면서 15% NaCl 용액 및 HCl(pH 2)을 함유하는 950㎖의 물에 적가한다. 첨가의 마지막에, 1N HCl의 용액을 이용하여 pH를 2로 다시 조절하고, 현탁액을 밤새 둔다. 침전물을 수집하고, 이어서, 3×100㎖의 물로 린스한다. 얻어진 고체를 교반시키면서 pH 7까지 NaOH 1N을 서서히 첨가하여 1ℓ의 물에서 용해시킨다. 일단 완전히 용해되면, pH를 10N NaOH 용액의 첨가에 의해 2시간에 걸쳐 pH 12로 조절하고, 이어서, 1시간에 걸쳐 pH 13으로 조절한다. 37% HCl 용액의 첨가에 의해 pH 7로 중화시킨 후에, 이 용액을 물 및 에탄올로 희석시켜 30질량% 에탄올을 함유하는 12g/ℓ 용액을 얻고, 이어서, 활성탄 필터(3M R53SLP)를 통해 여과시킨다. 혼합물을 0.45㎛ 필터 상에서 여과시키고, 이어서, 투과액의 전도도적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지 용액을 0.9% NaCl 용액에 대한 한외여과에 의해 정제한다. 이어서, 코-폴리아미노산 용액을 농축시키고, pH를 7로 조절한다. 수용액을 0.2㎛를 통해 여과시키고, 4℃에서 저장한다.
건조 추출물: 20.6㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B3의 평균 몰질량 계산치는 8977g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=4900g/㏖.
코-폴리아미노산 B4: 분자 A4에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨, 이의 에스터는 비누화되고, 수 평균 몰질량(Mn)이 4700g/㏖임
코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용하고 분자 A4의 염산염(7.12g, 13.7m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(12.0g)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A4에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻었고, 이의 에스터가 비누화된다.
건조 추출물: 19.4㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B4의 평균 몰질량 계산치는 8809g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=4700g/㏖.
코-폴리아미노산 B5: 에스터가 비누화되고 수 평균 몰질량(Mn)이 5400g/㏖인 분자 A5에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용하고 분자 A5의 염산염(9.71g, 13.7m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(12.0g)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 에스터가 비누화된 분자 A5에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 20.8㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B5의 평균 몰질량 계산치는 9939g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=5400g/㏖.
코-폴리아미노산 B7: 분자 A7에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 2500g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B1의 제조를 위해 사용하고 분자 A7(2.50g, 2.74m㏖) 및 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(15.89g, 60.4m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A7에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 20.3㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 26
RMN 1H에 따라: i=0.038
코-폴리아미노산 B7의 평균 몰질량 계산치는 3893g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=2500g/㏖
코-폴리아미노산 B13: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 3000g/㏖인 분자 A11에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
자켓 반응기에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(24.50g, 93.05㏖)를 무수 DMF(55㎖)에서 용해시킨다. 이어서, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 헥실아민(0.56㎖, 4.23m㏖)을 빠르게 도입한다. 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반시키고, 이어서, 다음을 연속해서 첨가한다: DMF(50㎖) 중의 분자 A11(9,.g, 5.08m㏖) 용액, HOPO(564㎎, 5.08m㏖) 및 EDC(973㎎, 5.08m㏖). 반응 매질을 0℃에서 1시간 동안, 0℃ 내지 20℃에서 2시간 동안, 이어서, 20℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 용액을 교반시키면서 실온에서 1:1 H2O/MeOH 혼합물(10V)이 되도록 한다. 4시간 후에, 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필 에터(2×100㎖), 물(2×100㎖) 및 1:1 H2O/MeOH 혼합물(2×100㎖)로 세척하고, 이어서, 감압 하에 건조시킨다.
얻어진 고체를 TFA(220㎖)에서 가용화시키고, 2시간 30분 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 이 용액을 실온에서 교반시키면서 물(10V)에 붓는다. 2시간30분 교반시킨 후에, 백색 침전물을 여가에 의해 회수하고, 물로 세척하고(2×200㎖), 이어서, 감압 하에 건조시킨다.
얻어진 고체를 N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc, 210㎖)에서 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 Pd/Al2O3(2.1g)를 첨가한다. 혼합물을 수소 분위기(6bar) 하에 두고 60℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 소결 P4 상에서 촉매를 여과시킨 후에, 옴니포어 0.2㎛ PTFE 친수성 막을 통해 여과시키고, pH 2에서 15% NaCl(6V)을 함유하는 수용액을 45분의 기간에 걸쳐 교반시키면서 DMAc 용액 상에서 적가시킨다. 18시간 교반시킨 후에, 백색 침전물을 여가에 의해 회수하고, 물로 세척하고, 이어서, 감압 하에 건조시킨다. 얻어진 고체를 물(600㎖)에 용해시키는 한편, 1N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 7로 조절한다. 이어서, pH를 pH12로 조절하고, 용액을 1시간 동안 교반시킨다. pH 7로 중화시킨 후에, 0.2㎛를 통해 용액을 여과시키고, 에탄올로 희석시켜 30질량%의 에탄올을 함유하는 용액을 얻었고, 이어서, 활성탄(3M R53SLP)을 통해 여과시킨다. 혼합물을 0.45㎛ 필터 상에서 여과시키고, 이어서, 투과액의 전도도적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지 용액을 0.9% NaCl 용액에 대한 한외여과에 의해 정제한다. 이어서, 코-폴리아미노산 용액을 농축시키고, pH를 7로 조절한다. 수용액을 0.2㎛를 통해 여과시키고, 4℃에서 저장한다.
건조 추출물: 23.5㎎/g
DP(RMN 1H로 추정) =24, 따라서 i=0.042
코-폴리아미노산 B13의 평균 몰질량 계산치는 5377g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=3000g/㏖.
코-폴리아미노산 B14: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 3300g/㏖인 분자 A12에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B14-1: 분자 A12에 의해 단부 중 하나가 변형된 폴리-L-벤질글루타메이트.
미리 오븐-건조된 플라스크에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(50.00g, 189.39m㏖)를 무수 DMF(65㎖)에서 용해시킨다. 이어서, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, DMF(50㎖)에서 분자 A12(9.65g, 8.63m㏖)의 용액을 빠르게 도입한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 65℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 나서, 교반시키면서 다이아이소프로필에터(1.8㎖)에 적가시킨다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필에터로 2회 세척하고, 이어서, 30℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 얻는다.
코-폴리아미노산 B14
코-폴리아미노산 B14-1을 DMAc(250㎖)에서 용해시키고, 이어서, Pd/Al2O3(5.0g)을 아르곤 분위기 하에 첨가한다. 혼합물을 수소 분위기(10 bar) 하에 두고 60℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시키고, 소결 P4 상에서 촉매를 여과시킨 후에, 옴니포어 0.2㎛ PTFE 친수성 막을 통해 여과시키고, pH 2(6V)에서 수용액을 45분의 기간에 걸쳐 교반시키면서 DMAc 용액 상에서 적가시킨다. 18시간 교반시킨 후에, 백색 침전물을 여가에 의해 회수하고, 물로 세척하고, 이어서, 감압 하에 건조시킨다. 얻어진 고체를 물(1.25ℓ)에 용해시키는 한편, 1N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 7로 조절한다. 이어서, pH를 pH 13으로 조절하고, 용액을 3시간 동안 교반시킨다. pH 7로 중화시킨 후에, 0.2㎛를 통해 용액을 여과시키고, 에탄올로 희석시켜 30질량%의 에탄올을 함유하는 용액을 얻었고, 이어서, 활성탄(3M R53SLP)을 통해 여과시킨다. 혼합물을 0.45㎛ 필터 상에서 여과시키고, 이어서, 투과액의 전도도적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지 용액을 0.9% NaCl 용액에 대한 한외여과에 의해 정제한다. 이어서, 코-폴리아미노산 용액을 농축시키고, pH를 7로 조절한다. 수용액을 0.2㎛를 통해 여과시키고, 4℃에서 저장한다.
건조 추출물: 25.7㎎/g
DP(RMN 1H로 추정) =24, 따라서 i=0.042
코-폴리아미노산 B14의 평균 몰질량 계산치는 4720g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=3300g/㏖.
코-폴리아미노산 B15: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 4400g/㏖인 분자 A13에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용하고 분자 A13의 염산염(3.39g, 2.34m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(2.04g)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 30질량%의 에탄올을 함유하는 혼합물에서 5시간 동안 pH 13에서 비누화 단계에 의해, 에스터가 탈보호된 분자 A13에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 15.7㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B15의 평균 몰질량 계산치는 12207g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC(PEG 교정) : Mn=4400g/㏖.
코-폴리아미노산 B17: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 1000g/㏖인 분자 A15에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B14의 제조를 위해 사용하고 분자 A15(10.85g, 8.74m㏖) 및 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(23.00g, 87.37m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하고, pH 12에서 2시간 동안 비누화 단계에 의해, 에스터가 탈보호된 분자 A15에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 23.9㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 10
RMN 1H에 따라: i=0.1
코-폴리아미노산 B17의 평균 몰질량 계산치는 2576g/㏖이다.
수성 HPLC-SEC (PEG 교정): Mn=1000g/㏖.
코-폴리아미노산 B18: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 5000g/㏖인 분자 A16에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용하고, 분자 A16(31.06g, 42.08m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(36.80g)에 적용한 것과 유사한 결합을 이용하여, 산 침전 단계 후에 베이지 색 고체를 얻는다. 이 고체를 TFA(100g/ℓ)에서 희석시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용액을 교반시키면서 물(3V)을 적가시킨다. 16시간 교반시킨 후에, 침전물을 여과에 의해 회수하고, 이어서, 물로 세척한다. 얻어진 고체를 물에 용해시키는 한편, 10N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 7로 조절한다. 일단 용해가 완료되면, NaOH의 1N 용액의 첨가에 의해 1시간에 걸쳐 pH를 pH 12로 조절한다. 1N HCl 용액의 첨가에 의해 pH 7로 중화시킨 후에, 코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용한 것(숯 여과 및 한외여과)과 유사한 방법에 의해 생성물을 정제한다. 에스터가 탈보호된 분자A16에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 28.2㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B18의 평균 몰질량 계산치는 9884g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=5000g/㏖.
코-폴리아미노산 B19: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 4900g/㏖인 분자 A17에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용하고 분자 A17의 염산염(7.35g, 13.09m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(11.45g)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 30질량%의 에탄올을 함유하는 혼합물에서 3시간 동안 pH 13에서 비누화 단계에 의해, 에스터가 탈보호된 분자 A17에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 25.7㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B19의 평균 몰질량 계산치는 9062g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=4900g/㏖.
코-폴리아미노산 B20: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 5800g/㏖인 분자 A18에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B3의 제조를 위해 사용하고 분자 A18의 염산염(5.43g, 6.86m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(6.00g)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 30질량%의 에탄올을 함유하는 혼합물에서 3시간 동안 pH 13에서 비누화 단계에 의해, 에스터가 탈보호된 분자 A18에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 22.0㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B20의 평균 몰질량 계산치는 10444g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=5800g/㏖.
코-폴리아미노산 B21: 에스터가 탈보호되고 수 평균 몰질량(Mn)이 5000g/㏖인 분자 A19에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B18의 제조를 위해 사용하고 분자 A19(32.64g, 45.97m㏖) 및 코-폴리아미노산 B2-1(40.20g)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 에스터가 비누화된 분자 A19에 의해 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 26.2㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 40
RMN 1H에 따라: i=0.15
코-폴리아미노산 B21의 평균 몰질량 계산치는 9716g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=5000g/㏖.
코-폴리아미노산 B22: 분자 A20에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 1900g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B14의 제조를 위해 사용하고 CHCl3(53㎖) 중의 분자 A20(13.28g, 12.51m㏖) 및 DMF(270㎖) 중의 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(72.46g, 275.2m㏖ )에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하고, pH 12에서 1시간 30분 동안 비누화 단계로, 분자 A20에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 27.3㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 20
RMN 1H에 따라: i=0.05
코-폴리아미노산 B22의 평균 몰질량 계산치는 4087g/㏖이다.
수성 HPLC-SEC (PEG 교정): Mn=1900g/㏖.
ii)
화학식 XXX 및 XXXb에 따른 코-폴리아미노산
코-폴리아미노산 B7': 분자 A5a에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 2600g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B7'-1: 분자 A5a에 의해 단부 중 하나가 변형된 폴리-L-벤질글루타메이트.
미리 오븐-건조된 플라스크에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(10.1g, 38.4m㏖)를 무수 DMF(19㎖)에서 용해시킨다. 이어서, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 클로로폼(3.7㎖)에서 분자 A5a(1.47g, 1.74m㏖)의 용액을 빠르게 도입한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 65℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 나서, 교반시키면서 다이아이소프로필에터(0.29ℓ)에 적가시킨다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필에터(5×50㎖)로 2회 세척하고, 이어서, 30℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 얻는다.
코-폴리아미노산 B7'
코-폴리아미노산 B7'-1(8.33g, 33.0m㏖)을 트라이플루오로아세트산(TFA, 132㎖)에서 희석시키고, 이어서, 용액을 4℃로 냉각시킨다. 이어서, 아세트산(92.5㎖, 0.528㏖) 중의 33% HBr 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 교반시키면서, 다이아이소프로필에터와 물의 1:1 혼합물(v/v)(0.8ℓ)을 적가시킨다. 2시간 동안 교반시킨 후에, 균질한 혼합물을 밤새 두었다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, IPE(2×66㎖)로 세척하고, 이어서, 물(2×66㎖)로 세척한다. 이어서, 얻어진 고체를 물(690㎖)에 용해시키는 한편, 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH 7로 조절한다. 용해시킨 후에, 물(310㎖)을 첨가함으로써 이론적 농도를 20g/ℓ 이론치로 조절하고, 용액을 0.45㎛ 필터 상에서 여과시키고, 이어서, 통과액의 전도도 적정이 50μS/㎝ 미만이 될 때까지 0.9% NaCl 용액, 다음에 물에 대해 한외여과로 정제한다. 얻어진 용액을 0.2㎛를 통해 여과시키고, 2 내지 8℃에서 저장한다.
건조 추출물: 17.3㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 24
RMN 1H에 따라: i=0.042
코-폴리아미노산 B7'의 평균 몰질량 계산치는 4430g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=2600g/㏖.
실시예 B8: 코-폴리아미노산 B8 - 분자 A6a에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 2400g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B8-1: 분자 A6에 의해 단부 중 하나가 변형된 폴리-L-벤질글루타메이트.
미리 오븐-건조된 플라스크에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(19.0g, 72.2m㏖)를 무수 DMF(19㎖)에서 용해시킨다. 이어서, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 클로로폼(3.7㎖)에서 분자 A6a(1.68g, 3.28m㏖)의 용액을 빠르게 도입한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 65℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 나서, 교반시키면서 다이아이소프로필에터(0.29㎖)에 적가시킨다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필에터(5×50㎖)로 2회 세척하고, 이어서, 30℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 얻는다.
코-폴리아미노산 B8
코-폴리아미노산 B7'의 제조를 위해 사용하고 코-폴리아미노산 B8-1(14.6g, 61.5m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A6a에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 21.3㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 23
RMN 1H에 따라: i=0.043
코-폴리아미노산 B8의 평균 몰질량 계산치는 3948g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=2400g/㏖.
코-폴리아미노산 B10: 분자 A8에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 3100g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B10-1: 분자 A8에 의해 단부 중 하나가 변형된 폴리-L-벤질글루타메이트.
적합한 용기 내로 분자 A8의 염산염(2.308g, 3.04m㏖), 클로로폼(120㎖), 분자체 4Å(1.5g)뿐만 아니라 이온 교환 수지 앰버라이트(Amberlite) IRN 150(1.5g)를 연속해서 도입한다. 롤러 상에서 1시간 교반시킨 후에, 매질을 여과시키고, 수지를 클로로폼으로 린스한다. 혼합물을 증발시키고, 이어서, 톨루엔과 함께 공증발시킨다. 잔사를 무수 DMF(40㎖)에서 용해시켜 중합 반응에서 직접적으로 사용한다.
미리 오븐-건조된 플라스크에서, γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(20.0g, 76.0m㏖)를 무수 DMF(19㎖)에서 용해시킨다. 이어서, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 클로로폼(3.7㎖)에서 이미 제조한 분자 A8의 용액을 빠르게 도입한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 65℃로 2시간 동안 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고 나서, 교반시키면서 다이아이소프로필에터(0.29㎖)에 적가시킨다. 백색 침전물을 여과에 의해 회수하고 나서, 다이아이소프로필에터(5×50㎖)로 2회 세척하고, 이어서, 30℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 얻는다.
코-폴리아미노산 B10
코-폴리아미노산 B7'의 제조를 위해 사용하고 코-폴리아미노산 B10-1 (15.2g, 60.8m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A8에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 34.1㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 31
RMN 1H에 따라: i=0.032
코-폴리아미노산 B10의 평균 몰질량 계산치는 5367g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=3100g/㏖.
실시예 B11: 코-폴리아미노산 B11- 분자 A9에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 3000g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B11-1: 분자 A9에 의해 단부 중 하나가 변형된 폴리-L-벤질글루타메이트.
적합한 용기 내로 분자 A9의 염산염(2.023g, 3.87m㏖), 클로로폼(120㎖), 분자체 4Å(1.5g)뿐만 아니라 이온 교환 수지 앰버라이트(Amberlite) IRN 150(1.5g)를 연속해서 도입한다. 롤러 상에서 1시간 교반시킨 후에, 매질을 여과시키고, 수지를 클로로폼으로 린스한다. 혼합물을 증발시키고, 이어서, 톨루엔과 함께 공증발시킨다. 잔사를 무수 DMF(40㎖)에서 용해시켜 중합 반응에서 직접적으로 사용한다.
코-폴리아미노산 B8-1의 제조를 위해 사용하고, 이미 제조한 분자 A9 용액 및 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(25.5g, 96.8m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 코-폴리아미노산 B11-1을 얻는다.
코-폴리아미노산 B11
코-폴리아미노산 B7'의 제조를 위해 사용하고 코-폴리아미노산 B11-1(18.4g, 77.3m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A9에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 28.0㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 29
RMN 1H에 따라: i=0.034
코-폴리아미노산 B11의 평균 몰질량 계산치는 4828g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=3000g/㏖.
코-폴리아미노산 B12: 분자 A10에 의해 말단 중 하나가 변형되고 수 평균 몰질량(Mn)이 2700g/㏖인 폴리-L-글루탐산나트륨
코-폴리아미노산 B12-1: 분자 A10에 의해 단부 중 하나가 변형된 폴리-L-벤질글루타메이트.
코-폴리아미노산 B10-1의 제조를 위해 사용하고, 분자 A10(3.0g, 2.24m㏖) 및 γ-벤질-L-글루타메이트 N-카복시안하이드라이드(12.99g, 49.3m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 코-폴리아미노산 B12-1을 얻는다.
코-폴리아미노산 B12
코-폴리아미노산 B7'의 제조를 위해 사용하고 코-폴리아미노산 B12-1(13.2g, 48.0m㏖)에 적용한 것과 유사한 방법을 이용하여, 분자 A10에 의해 말단 중 하나가 변형된 폴리-L-글루탐산나트륨을 얻는다.
건조 추출물: 13.2㎎/g
DP(RMN 1H에 따른 추정치) : 24
RMN 1H에 따라: i=0.042
코-폴리아미노산 B12의 평균 몰질량 계산치는 4924g/㏖이다.
유기 HPLC-SEC (PEG 교정) : Mn=2700g/㏖.
파트 C: 조성물
실시예 C1: pH 6.6에서 m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 제조
앰바이오팜(Ambiopharm)으로부터 구입한 분말 형태의 프람린타이드를 용해시킴으로써 프람린타이드의 5㎎/㎖ 농축 용액을 제조한다. 부형제(m-크레졸, 글리세린)의 농축 용액에 이 용액을 첨가하여 목적하는 최종 조성물을 얻는다. NaOH/HCl을 첨가함으로써 pH를 6.6으로 조절한다.
실시예 C1-1: pH 6.6에서 m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)을 함유하는 0.9㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 제조.
실시예 C1a에 기재한 것과 유사한 프로토콜에 의해, pH 6.6에서 m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)을 함유하는 0.9㎎/㎖ 프람린타이드 용액을 얻는다. 용액은 투명하다.
실시예 C2: pH 6.6에서 코-폴리아미노산 B3, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 제조
코-폴리아미노산 B3의 농축 용액에 부형제(m-크레졸, 글리세린)의 농축 용액을 첨가함으로써 코-폴리아미노산 B3 및 부형제의 농축 용액을 제조한다.
pH 4에서 프람린타이드 및 부형제의 5㎎/㎖ 농축 용액을 코-폴리아미노산 B3의 농축 용액에 첨가하여 C2-1 내지 C2-5의 최종 조성물(표 1)을 얻는다. NaOH/HCl을 첨가함으로써 pH를 6.6으로 조절한다.
실시예 C3 : pH 6.6에서 상이한 본 발명에 따른 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 제조
실시예 C2에 기재한 것과 유사한 프로토콜을 이용하여, pH 7.4에서 본 발명에 따른 상이한 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액을 얻는다(표 2 및 표 2a).
[표 2a]
실시예 C8: pH 6.6에서 상이한 본 발명에 따른 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM), NaCl 및 선택적으로 염화 아연을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 제조
본 발명에 따른 코-폴리아미노산의 농축 용액에 부형제(m-크레졸, 글리세린, NaCl, 염화아연)의 농축 용액을 첨가함으로써 본 발명에 따른 코-폴리아미노산 및 부형제의 농축 용액을 제조한다.
pH 4에서 프람린타이드 및 부형제의 5㎎/㎖ 농축 용액을 본 발명에 따른 코-폴리아미노산의 농축 용액에 첨가하여 최종 조성물 C8-5 내지 C8-15(표 2b 및 표 2c)를 얻는다. NaOH/HCl을 첨가함으로써 pH를 6.6으로 조절한다.
[표 2b]
[표 2c]
실시예 C4 : pH 6.6에서 m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 염화아연(229μM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린 용액의 제조.
C1에 기재한 프람린타이드의 5㎎/㎖ 농축 용액을 부형제(m-크레졸, 글리세린, 염화아연)의 농축 용액에 첨가한다. 500IU/㎖ 인간 인슐린 용액은 앰파스타(Amphastar)로부터 구입한 분말 형태의 인간 인슐린을 용해시킴으로써 제조한다. 프람린타이드와 부형제의 농축 용액에 이 용액을 첨가하여 목적하는 최종 조성물을 얻는다. NaOH/HCl을 첨가함으로써 pH를 6.6으로 조절한다.
실시예 C5 : pH 6.6에서 코-폴리아미노산 B3, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 염화아연(229μM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린의 제조
코-폴리아미노산 B3의 농축 용액에 부형제(m-크레졸, 글리세린, 염화아연)의 농축 용액을 첨가함으로써 코-폴리아미노산 B3 및 부형제의 농축 용액을 제조한다.
pH 4에서 5㎎/㎖의 프람린타이드의 농축 용액, 이어서, 500IU/㎖ 인간 인슐린 용액을 코-폴리아미노산 B3 및 부형제의 농축 용액에 첨가하여 최종 표적 조성물(표 3)을 얻는다. NaOH/HCl을 첨가함으로써 pH를 6.6으로 조절한다.
용액 C4 및 C5-1 내지 C5-5를 상기 프로토콜에 따라 제조한다.
실시예 C6 : pH 6.6에서 상이한 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 염화아연(229μM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린의 제조
실시예 C5와 유사한 방법을 이용하여, pH 6.6에서 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 염화아연(229μM)을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린을 얻는다.
용액 C6-1 및 C6-11(표 4 및 표 4a)을 상기 프로토콜에 따라 제조한다.
[표 4a]
실시예 C10 : 코-폴리아미노산 B8, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 상이한 함량의 염화아연을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린의 제조.
코-폴리아미노산 B8의 농축 용액에 부형제(m-크레졸, 글리세린, 염화나트륨, 염화아연)의 농축 용액을 첨가함으로써 코-폴리아미노산 B8 및 부형제의 농축 용액을 제조한다.
pH 4에서 5㎎/㎖의 프람린타이드의 농축 용액, 이어서, 500IU/㎖ 인간 인슐린 용액을 코-폴리아미노산 B8 및 부형제의 이 농축 용액에 첨가하여 최종 표적 조성물을 얻는다. NaOH/HCl을 첨가함으로써 pH를 6.6으로 조절한다.
용액 C10-6 및 C10-7을 상기 프로토콜에 따라 제조한다.
[표 4b]
혼합물 및 ThT 섬유화 측정의 시각적 관찰 결과.
원칙
펩타이드의 불량한 안정성은 규칙적, 거대분자 구조로서나타나는 아밀로이드 피브릴의 형성을 야기할 수 있다. 이는 샘플 내 겔의 형성을 초래할 가능성이 있다.
티오플라빈 T(ThT)의 후속적 형광 시험을 사용하여 용액의 물리적 안정성을 분석한다. 티오플라빈은 아밀로이드 유형 피브릴에 결합할 때 특징적 형광 신호를 갖는 작은 프로브 분자이다(Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
이 방법은 희석되지 않은 용액에서 낮은 농도의 ThT에 대한 피브릴 형성의 모니터링을 가능하게 한다. 이 모니터링을 가속화된, 안정한 조건 하에 교반시키면서 37℃에서 수행한다.
실험 조건
측정의 시작 바로 전에 샘플을 제조한다. 각각의 조성물의 제조를 관련 실시예에 기재한다. 조성물의 무시할 만한 희석을 유도하기 위해 농축된 모 용액으로부터의 조성물에 티오플라빈 T를 첨가하였다. 조성물 중의 티오플라빈 T의 농도는 2μM이다.
150㎕ 용적의 조성물을 96-웰 트레이의 웰 중 하나에 도입하였다. 동일한 트레이에서 3회 시험(3회 중복)을 이용하여 각각의 조성물을 분석한다. 조성물의 증발을 방지하기 위해 투명한 필름에 의해 트레이를 밀봉시켰다.
이어서, 이 트레이를 트레이 판독기(엔비전(EnVision) 2104 멀티라벨(Multilabel), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 인클로저(enclosure)에 둔다. 온도를 37℃로 설정하고, 1㎜의 진폭으로 960rpm에서 후속적 교반을 시작한다.
각각의 웰에서 형광 강도 판독을 수행하고, 시간에 따라 여기 파장은 442㎚이며, 방출 파장은 482㎚이다.
대기시간으로 불리는 기간 후에 형광의 강한 증가에 의해 섬유화 과정을 나타낸다.
각각의 웰에 대해, 이 기간은 초기의 강한 형광 증가 동안 결정한 시간의 함수로서 형광 곡선의 기울기와 형광 신호 기준 간의 교차점으로서 그래프에 의해 결정한다. 기록한 대기시간의 값은 3개 웰에 대해 취한 대기시간 측정의 평균에 대응한다.
그래프 결정의 예를 도 1에 나타낸다.
본 도면은 세로 축에 대해 형광 값(u.a., 임의 단위) 및 가로 좌표에 대해 시간(분)을 갖는 곡선 상에서 티오플라빈 T의 형광 모니터링에 의한 대기시간(LT)의 결정을 그래프로 나타낸다.
실시예 CA1: pH 6.6에서 상이한 농도로 코-폴리아미노산B3의 존재 하에 0.6㎎/㎖의 프람린타이드 용액의 안정성
코-폴리아미노산이 없는 pH 6.6에서 프람린타이드 용액(C1)은 짧은 대기시간을 가지며; 코-폴리아미노산 B3을 함유하는 용액의 대기시간은 더 높다.
실시예 CA2: pH 6.6에서 상이한 코-폴리아미노산의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 안정성.
코-폴리아미노산이 없는 pH 6.6에서의 프람린타이드 용액(C1)은 짧은 대기시간을 가진다. 본 발명에 따른 코-폴리아미노산은 시험한 조건 하에 3시간 초과의 대기시간을 얻는 것을 가능하게 한다.
실시예 CA2a: pH 6.6에서 상이한 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM), 및 상이한 함량의 NaCl 및 염화아연의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 안정성
[표 6a]
코-폴리아미노산이 없는 pH 6.6에서 프람린타이드 용액(C1)은 짧은 대기시간을 가지며; 염화나트륨 또는 염화나트륨과 염화아연의 존재 하에 본 발명에 따른 코-폴리아미노산을 함유하는 용액의 대기시간은 더 길다.
실시예 CA2b: pH 6.6에서 상이한 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM), 및 상이한 함량의 NaCl 및 염화아연의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 안정성
[표 6b]
코-폴리아미노산이 없는 pH 6.6에서 프람린타이드 용액(C1)은 짧은 대기시간을 가지며; 염화나트륨 또는 염화나트륨과 염화아연의 존재 하에 본 발명에 따른 코-폴리아미노산을 함유하는 용액의 대기시간은 더 길다.
실시예 CA3: pH 6.6에서 상이한 농도의 코-폴리아미노산 B3의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린의 조성 및 시각적 모습.
코-폴리아미노산(C4)이 없는 pH 6.6에서의 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린은 혼탁하다. 코-폴리아미노산 B3의 존재 하에 pH 6.6에서 맑은 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 인간 인슐린 100IU/㎖은 B3/프람린타이드 몰비 1에서 0.5시간 초과의 대기시간을 가지며, 2 초과의 B3/프람린타이드 몰비에 대해 4시간일 수 있다.
실시예 CA4: pH 6.6에서 상이한 코-폴리아미노산의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린의 안정성
[표 8a]
pH 6.6에서 프람린타이드 및 인간 인슐린 용액(C4)은 혼탁하다. 본 발명에 따른 코-폴리아미노산은 시험한 조건 하에 1시간 초과의 대기시간을 얻는 것을 가능하게 한다.
실시예 CA7: 코-폴리아미노산 B8, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 상이한 함량의 염화아연을 함유하는 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린의 제조.
[표 14b]
pH 6.6에서 프람린타이드 및 인간 인슐린 용액(C4)은 혼탁하다. 염화아연 함유 B8의 첨가는 아연염이 없는 용액 C6-4'에 의해 얻은 것에 비해 대기시간을 상당히 증가시킬 가능성이 있다.
CB: 본 발명에 따른 조성물의 연구 안정성.
육안 검사 절차:
1㎖의 제형을 채운 3㎖의 바이알 또는 카트리지를 육안 검사하여 눈에 보이는 입자의 출현 또는 혼탁도를 검출한다. 이 검사를 유럽 약전(EP 2.9.20)의 권고에 따라 수행한다: 바이알을 적어도 2000 Lux의 광 하에 두고, 백색 배경과 검정 배경에 대해 관찰한다. 안정성의 주수 또는 개월 수는 용액이 눈에 보이는 입자를 함유하거나 혼탁한 지속시간의 시작에 대응한다.
이들 결과는 미국 약전에 부합한다(USP <790>).
실시예 CB1: pH 6.6에서 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)의 존재 하에 0.9㎎/㎖ 및 0.6㎎/㎖의 프람린타이드의 용액의 30℃에서의 바이알 및 카트리지 내 물리적 안정성.
용액 C1, C1-1, C8-14 및 C3-21을 여과시킨다(0.22㎛). 1㎖의 용액을 자동 주사 스타일러스(auto-injecting stylus)에 의해 3㎖ 유리 카트리지에 그리고 3㎖ 유리 바이알에 도입한다. 카트리지 및 바이알을 정지 상태에서 30℃의 오븐에 넣고 2주마다 관찰한다.
pH 6.6에서 0.9㎎/㎖ 및 0.6㎎/㎖의 프람린타이드 용액은 30℃에서 7주 미만에 바이알에서 물리적 안정성을 가진다. 0.9㎎/㎖, pH 6.6에서 프람린타이드 용액의 카트리지 내 물리적 안정성은 2주 미만이다.
코-폴리아미노산 B1의 존재 하에 pH 6.6에서 0.6㎎/㎖의 프람린타이드 용액은 카트리지에서 12주 초과에 30℃에서 물리적 안정성을 가진다.
코-폴리아미노산 B13의 존재 하에 pH 6.6에서 0.6㎎/㎖의 프람린타이드 용액은 바이알에서 9주 초과에 30℃에서 물리적 안정성을 가진다.
실시예 CB2: pH 6.6에서 코-폴리아미노산 B1 B20, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 아연(229μM)의 존재 하에 pH 6.6에서 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 인슐린 100IU/㎖의 30℃에서의 바이알 및 카트리지 내 물리적 안정성.
용액 C6-6 및 C6-7을 여과시킨다(0.22㎛). 1㎖의 용액을 자동 주사 스타일러스(auto-injecting stylus)에 의해 3㎖ 유리 카트리지에 그리고 3㎖ 유리 바이알에 도입한다. 카트리지 및 바이알을 정지 상태에서 30℃의 오븐에 넣고 2주마다 관찰한다.
pH 6.6에서 0.6㎎/㎖ 및 100IU/㎖ 인간 인슐린에서의 프람린타이드 용액은 혼탁하다.
코-폴리아미노산 B1의 존재 하에 pH 6.6에서의 0.6㎎/㎖ 및 100IU/㎖ 인간 인슐린에서 프람린타이드 용액은 바이알에서 12주 초과이며 카트리지에서 12주 초과인 30℃에서의 물리적 안정성을 가진다.
코-폴리아미노산 B20의 존재 하에 pH 6.6에서의 0.6㎎/㎖ 및 100IU/㎖ 인간 인슐린에서 프람린타이드 용액은 카트리지에서 9주 초과인 30℃에서의 물리적 안정성을 가진다.
실시예 CB3: pH 6.6에서 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM)의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액의 37℃에서 카트리지 내 물리적 안정성.
용액 C3-21을 여과시킨다(0.22㎛). 1㎖의 용액을 3㎖ 자기 주사 펜 유리 카트리지 내로 도입한다. 카트리지를 정적 조건 하에 37℃에서 오븐에 두고, 이어서, 2주마다 관찰한다.
코-폴리아미노산 B1의 존재 하에 pH 6.6에서 0.6㎎/㎖의 프람린타이드 용액은 바이알에서 9주 초과에 37℃에서 물리적 안정성을 가진다.
실시예 CB4: pH 6.6에서 코-폴리아미노산, m-크레졸(29mM) 및 글리세린(174mM) 및 아연(229μM)의 존재 하에 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖의 인슐린의 37℃에서의 카트리지 내 물리적 안정성.
용액 C6-6 및 C6-7을 여과시킨다(0.22㎛). 1㎖의 용액을 3㎖ 자기 주사 펜 유리 카트리지 내로 도입한다. 카트리지를 정적 조건 하에 37℃에서 오븐에 두고, 이어서, 2주마다 관찰한다.
pH 6.6에서의 0.6㎎/㎖ 프람린타이드 용액 및 100IU/㎖ 인간 인슐린은 혼탁하다.
코-폴리아미노산의 존재 하에 pH 6.6에서 0.6㎎/㎖의 프람린타이드 용액은 바이알에서 3주 초과에 37℃에서 물리적 안정성을 가진다.
Claims (13)
- 주사용 수용액의 형태의 조성물로서, pH가 6.0 내지 8.0에 포함되고, 적어도,
a) 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체;
b) 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산으로서, 상기 코-폴리아미노산은 글루탐산 또는 아스파르트산 단위로 구성되고, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택되는, 상기 코-폴리아미노산
을 포함하는, 조성물:
식 중,
GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- 동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 하기 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
;
- GpA는 하기 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
식 중 A'는 하기 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
;
- GpL은 하기 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
;
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
- *는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
- a는 0 또는 1의 정수이며, a=0이라면, a'=1이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
- a'는 1, 2 또는 3의 정수이고,
- b는 0 또는 1의 정수이며;
- c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
- d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
- e는 0 또는 1의 정수이며;
- g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
- h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
- l은 0 또는 1의 정수이고, l=0이라면 l'=1이며, l=1이라면 l'=2이며;
- r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
- s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
- a=0이라면, l=0이며;
- A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
- B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며,
- Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이되, x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
상기 소수성 라디칼 -Hy가 1개의 -GpC를 보유할 때, 9 ≤x≤ 25이고,
상기 소수성 라디칼 -Hy가 2개의 -GpC를 보유할 때, 9 ≤x≤ 15이며,
상기 소수성 라디칼 -Hy가 3개의 -GpC를 보유할 때, 7 ≤x≤ 13이고,
상기 소수성 라디칼 -Hy가 4개의 -GpC를 보유할 때, 7 ≤x≤ 11이며,
소수성 라디칼 -Hy가 적어도 5개의 -GpC를 보유할 때, 6 ≤x≤ 11이며,
- G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이되, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유하고,
- R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
- 화학식 X에 따른 소수성 라디칼(들) -Hy는 PLG에,
o 상기 소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 상기 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 상기 PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 상기 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o 상기 소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 상기 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 상기 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 상기 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하며,
- 상기 소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
- 상기 PLG 쇄에 대한 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 중합도 DP는 5 내지 250에 포함되고;
- 유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다. - 제1항에 있어서, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 상기 코-폴리아미노산은 하기 화학식 XXX에 따른 코-폴리아미노산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물:
식 중,
D는 독립적으로 -CH2- 기(아스파르트산 단위) 또는 -CH2-CH2- 기(글루탐산 단위)를 나타내고,
Hy는 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택되며,
R1은 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 중에서 선택된 소수성 라디칼이되, r=0 또는 r=1이며, GpR은 화학식 VII' 또는 VII"에 따른 라디칼, 또는 H, C2 내지 C10의 선형 아실기, C3 내지 C10의 분지형 아실기, 벤질, 말단 "아미노산" 단위 및 파이로글루타메이트로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼이고,
R2는 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 또는 -NR'R" 라디칼 중에서 선택된 소수성 라디칼이고, 동일 또는 상이한 R' 및 R"는 H, C2 내지 C10의 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R' 및 R" 알킬은 하나 이상의 포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 함께 형성할 수 있고/있거나 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있으며,
X는 H, 또는 금속 양이온을 포함하는 군으로부터 선택되는 양이온 독립체를 나타내며;
n + m은 상기 코-폴리아미노산의 중합도인 DP, 즉, 코-폴리아미노산 쇄당 단량체 단위의 평균 수를 나타내며, 5 ≤ n + m ≤ 250이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 상기 코-폴리아미노산은 하기 화학식 XXXa에 따른 화학식 XXX에 의한 코-폴리아미노산 중에서 선택되되, R1=R'1이고, R2=R'2인 것을 특징으로 하는, 조성물,
식 중,
- m, n, X, D 및 Hy는 제2항에 규정된 바와 같고,
- R'1은 H, C2 내지 C10의 선형 아실기, C3 내지 C10의 분지형 아실기, 벤질, 말단의 "아미노산" 단위 및 파이로글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며,
- R'2는 -NR'R" 라디칼이고, 동일 또는 상이한 R' 및 R"는 H, C2 내지 C10의 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R' 및 R" 알킬은 하나 이상의 포화, 불포화 및/또는 방향족 고리를 함께 형성할 수 있고/있거나 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼을 보유하는 상기 코-폴리아미노산은 하기 화학식 XXXb에 따른 하기 화학식 XXX의 상기 코-폴리아미노산 중에서 선택되며, n=0이고,
제2항에 규정된 바와 같은 m, X, D, R1 및 R2 및 적어도 R1 또는 R2는 화학식 X에 따른 소수성 라디칼인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코-폴리아미노산/아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체 몰비는 1 이상인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체는 아밀린인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 또는 아밀린 유사체는 프람린타이드(pramlintide)인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 식후 인슐린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코-폴리아미노산/인슐린 비는 1 이상인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아밀린, 아밀린 수용체 작용제 및 아밀린 유사체를 포함하지만, 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산은 포함하지 않는 기준 조성물의 안정성보다 더 큰, ThT에 의해 측정된 안정성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 카복실산염 전하 및 소수성 라디칼 Hy를 보유하는 코-폴리아미노산으로서, 상기 코-폴리아미노산은 글루탐산 또는 아스파르트산 단위로 구성되고, 상기 소수성 라디칼 -Hy는 하기 화학식 X에 따른 라디칼 중에서 선택되는, 코-폴리아미노산:
식 중,
GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- 동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 하기 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
;
- GpA는 하기 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고;
식 중 A'는 하기 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며,
- GpL은 하기 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
;
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
- *는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
- a는 0 또는 1의 정수이며, a=0이라면, a'=1이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
- a'는 1, 2 또는 3의 정수이고,
- b는 0 또는 1의 정수이며;
- c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
- d는 0, 1 또는 2의 정수이고,
- e는 0 또는 1의 정수이며;
- g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
- h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
- l은 0 또는 1의 정수이고, l=0이라면 l'=1이며, l=1이라면 l'=2이며;
- r은 0, 1 또는 2의 정수이고,
- s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
- a=0이라면, l=0이며;
- A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
- B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며,
- Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이되, x는 탄소 원자의 수를 나타내고,
소수성 라디칼 -Hy가 1개의 -GpC를 보유할 때, 9 ≤x≤ 25이고,
소수성 라디칼 -Hy가 2개의 -GpC를 보유할 때, 9 ≤x≤ 15이며,
소수성 라디칼 -Hy가 3개의 -GpC를 보유할 때, 7 ≤x≤ 13이고,
소수성 라디칼 -Hy가 4개의 -GpC를 보유할 때, 7 ≤x≤ 11이며,
소수성 라디칼 -Hy가 적어도 5개의 -GpC를 보유할 때, 6 ≤x≤ 11이며,
- G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유하며,
- R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
- 화학식 X에 따른 소수성 라디칼 -Hy는 PLG에,
o 상기 소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 상기 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 상기 PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o 상기 소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 상기 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하고,
- 상기 소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
- 상기 PLG 쇄에 대한 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 중합도 DP는 5 내지 250에 포함되고;
- 유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다. - 하기 화학식 X'에 따른 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 Hy':
식 중,
GpR는 하기 화학식 VII, VII' 또는 VII"에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
- 동일한 또는 상이한 GpG 및 GpH는 하기 화학식 XI 또는 XI'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
;
- GpA는 하기 화학식 VIII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
식 중 A'는 하기 화학식 VIII', VIII" 또는 VIII"'에 따른 라디칼 중에서 선택되며:
;
- GpL은 하기 화학식 XII에 따른 라디칼 중에서 선택되고:
;
- GpC는 하기 화학식 IX에 따른 라디칼이며:
*는 아마이드 작용기에 의해 결합되는 상이한 기의 부착 부위를 나타내고;
a는 0 또는 1의 정수이며, a=0이라면, a'=1이며, a=1이라면, a'=1, 2 또는 3이며;
- a'는 1, 2 또는 3의 정수이고;
- b는 0 또는 1의 정수이며;
- c는 0 또는 1의 정수이고, c가 0이라면, d는 1 또는 2이며;
d는 0, 1 또는 2의 정수이고;
e는 0 또는 1의 정수이며;
g는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
- h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
- l은 0 또는 1의 정수이고, l=0이라면 l'=1이며, l=1이라면 l'=2이며;
- r은 0, 1 또는 2의 정수이고;
- s'는 0 또는 1의 정수이며;
- e가 0이 아니라면, g, h 또는 l 중 적어도 하나는 0이 아니고;
- a=0이라면, l=0이며;
- A, A1, A2 및 A3은 동일 또는 상이하며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고, 포화, 불포화 또는 방향족 고리로부터의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
- B는 4 내지 14개의 탄소원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 라디칼 에터 또는 폴리에터, 또는 선택적으로 방향족 고리를 포함하고, 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이며;
- Cx는 1가, 선형 또는 분지형, 선택적으로 환식 부분을 포함하는 알킬 라디칼이되, x는 탄소 원자의 수를 나타내고;
소수성 라디칼 -Hy가 1개의 -GpC를 보유할 때, 9 ≤x≤ 25이고,
소수성 라디칼 -Hy가 2개의 -GpC를 보유할 때, 9 ≤x≤ 15이며,
소수성 라디칼 -Hy가 3개의 -GpC를 보유할 때, 7 ≤x≤ 13이고,
소수성 라디칼 -Hy가 4개의 -GpC를 보유할 때, 7 ≤x≤ 11이며,
소수성 라디칼 -Hy가 적어도 5개의 -GpC를 보유할 때, 6 ≤x≤ 11이며,
- G는 1 내지 8개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가의 알킬 라디칼이고, 상기 알킬 라디칼은 하나 이상의 유리 카복실산 작용기를 보유하며,
- R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 하나 이상의 -CONH2 작용기를 보유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 선형 또는 분지형, 알킬 라디칼, 또는 4 내지 14개의 탄소 원자 및 1 내지 5개의 산소 원자를 포함하는 비치환된 에터 또는 폴리에터 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
- 화학식 X에 따른 소수성 라디칼(들) -Hy는 PLG에,
o 상기 소수성 라디칼 -Hy의 카보닐과 상기 PLG에 의해 보유되는 질소 원자 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 상기 PLG에 의해 보유되는 아민 작용기와 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어진 아민 작용기를 형성하고,
o 상기 소수성 라디칼 -Hy의 질소 원자와 상기 PLG에 의해 보유되는 카보닐 사이의 공유 결합을 통해 결합되어, 상기 소수성 라디칼 -Hy의 전구체 -Hy'의 아민 작용기와 PLG에 의해 보유되는 산 작용기의 반응으로부터 얻어지는 아마이드 작용기를 형성하고,
- 소수성 라디칼의 수와 글루탐산 또는 아스파르트산 단위의 수 사이의 비 M은 0 < M ≤ 0.5이며;
- 수개의 소수성 라디칼이 코-폴리아미노산에 의해 보유될 때, 이들은 동일 또는 상이하며,
- 유리 카복실산은 Na+ 및 K+로 이루어진 군으로부터 선택되는 알칼리 양이온 염의 형태이다. - 조성물의 물리-화학적 안정성을 개선시키기 위해 음이온, 양이온 및/또는 쌍성이온의 그룹으로부터 선택되는 이온 종의 용도.
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