BR112020011486A2 - Solução injetável de ph 7 compreendendo pelo menos uma insulina basal comum pi de 5,8 a 8,5 e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos - Google Patents

Solução injetável de ph 7 compreendendo pelo menos uma insulina basal comum pi de 5,8 a 8,5 e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Download PDF

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Abstract

Em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que D representa, independentemente, um grupo -CH2- (ácido aspártico) ou um grupo -CH2-CH2- (ácido glutâmico), X representa uma entidade catiônica escolhida no grupo que compreende cátions alcalinos, Rb e Rb', idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em um H, um grupo acil linear de C2 a C10, um grupo acil ramificado de C3 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato, pelo menos um dentre Rb e R'b é um radical hidrofóbico -Hy, Q e Hy são conforme definidos acima. n + m representa o grau de polimerização DP do co-poliaminoácido, ou seja, nomeadamente o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 = n + m = 250. Fórmula XXXb

Description

“SOLUÇÃO INJETÁVEL DE PH 7 COMPREENDENDO PELO MENOS UMA INSULINA BASAL COM UM PI DE 5,8 A 8,5 E UM COPOLIAMINOÁCIDO CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO E RADICAIS HIDROFÓBICOS” A invenção refere-se a terapias de injeção de insulina para o tratamento de diabetes.
A invenção refere-se a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos uma insulina basal em que o ponto isoelétrico (pI) é de 5,8 a 8,5 e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos.
A terapia com insulina, ou terapia com diabetes com injeção de insulina, registrou um progresso nos últimos anos devido ao desenvolvimento notável de novas insulinas que oferecem correção superior de glicose sanguínea no paciente em comparação com a insulina humana e que permitem melhor simulação da atividade fisiológica do pâncreas.
Quando o diabetes tipo II é diagnosticado em um paciente, um tratamento gradual é instituído.
Em primeiro lugar, o paciente toma medicamentos antidiabéticos orais (DAOs), como a metformina.
Quando os DAOs não são mais suficientes para regular o nível de glicose sanguínea, uma modificação do tratamento deve ser feita e, com base nas especificidades do paciente, várias combinações de tratamento podem ser implementadas.
O paciente pode, por exemplo, ter um tratamento baseado em uma insulina basal, como insulina glargina ou insulina detemir, além dos DAOs e, posteriormente, de acordo com a progressão da condição, um tratamento baseado em insulina basal e insulina prandial.
Além disso, atualmente, para garantir a transição dos tratamentos DAO, se os referidos tratamentos não forem mais capazes de controlar o nível de glicose sanguínea, para um tratamento de insulina basal/prandial, recomenda-se a injeção de análogos do GLP-1 RA.
Os GLP-1 RAs ou agonistas do receptor peptídeo 1 semelhante ao glucagon, são peptídeos insulinotrópicos ou incretinas e pertencem à família dos hormônios gastrointestinais (ou hormônios intestinais) que estimulam a secreção de insulina quando o açúcar no sangue está muito elevado, por exemplo, após uma refeição.
Os hormônios gastrointestinais também são conhecidos como hormônios da saciedade.
Eles compreendem, em particular, GLP-1 RA (agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon) e GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose), oxinomomulina (um derivado do proglucagon), peptídeo YY, amilina, colecistocinina, polipeptídeo pancreático (PP), grelina e enterostatina que possui estruturas peptídicas ou proteicas.
Eles também estimulam a secreção de insulina, em resposta à glicose e aos ácidos graxos e, portanto, são potenciais candidatos para o tratamento do diabetes.
Entre os referidos hormônios gastrointestinais, os GLP-1 RAs são aqueles que apresentaram os melhores resultados no desenvolvimento de drogas até o momento.
Eles permitiram que pacientes com diabetes tipo II perdessem peso e tivessem um controle superior do açúcar no sangue.
Os análogos ou derivados de GLP-1 RA foram assim desenvolvidos de forma notável para melhorar a estabilidade destes.
Além disso, um paciente diabético, para cobrir suas necessidades diárias de insulina, atualmente tem disponível, de maneira simplificada, dois tipos de insulina com ações complementares: insulina prandial (ou insulina de ação rápida) e insulina basal (ou chamadas insulinas de ação lenta). As insulinas prandiais permitem um processamento rápido (metabolização e/ou armazenamento) de qualquer ingestão de glicose durante as refeições e lanches.
Os pacientes devem injetar insulina prandial antes de cada ingestão de alimentos, ou seja, cerca de 2 a 3 injeções por dia.
As insulinas prandiais mais usadas são: insulina humana recombinante, NovoLog® (insulina asparte da NOVO NORDISK), Humalog® (insulina lispro da ELI LILLY) e Apidra® (insulina glulisina da SANOFI).
As insulinas basais ajudam a manter a homeostase da glicose do paciente, fora das refeições.
Eles agem essencialmente para inibir a produção endógena de glicose (glicose hepática). A dose diária de insulina basal é geralmente equivalente a 40-50% do total de necessidades diárias de insulina.
De acordo com a insulina basal utilizada, esta dose é administrada em 1 ou 2 injeções, a intervalos regulares durante o dia.
As insulinas basais mais comumente usadas são Levemir® (insulina detemir da NOVO NORDISK) e Lantus® (insulina glargina da SANOFI). Vale a pena notar, para ser exaustivo, que a NPH (insulina NPH para Protamine Neutral Hagedorn; Humulin NPH®, Insulatard®) é a forma mais antiga de insulina basal.
Esta formulação é o resultado de uma precipitação de insulina humana (aniônica a pH neutro) por uma proteína catiônica, protamina.
Os microcristais formados são dispersos em uma suspensão aquosa e são dissolvidos lentamente após injeção subcutânea.
Essa dissolução lenta fornece uma liberação sustentada de insulina.
No entanto, esta liberação não fornece uma concentração constante de insulina ao longo do tempo.
O perfil de liberação é em forma de sino e dura apenas de 12 a 16 horas.
Portanto, é injetado duas vezes ao dia.
Esta insulina basal NPH é muito menos eficaz que as insulinas basais modernas, Levemir® e Lantus®. A NPH é uma insulina basal de ação intermediária.
O princípio da NPH evoluiu com o aparecimento de análogos de insulina de ação rápida para fornecer os chamados produtos "Premix", oferecendo ação rápida e ação intermediária.
NovoLog Mix® (NOVO NORDISK) e Humalog Mix® (ELI LILLY) são formulações compreendendo um análogo de insulina de ação rápida, Novolog® e Humalog®, parcialmente complexado com protamina.
Estas formulações contêm assim microcristais de insulina análogos que se diz serem de ação intermediária e uma porção de insulina remanescente solúvel que é de ação rápida.
Essas formulações realmente oferecem a vantagem de uma insulina de ação rápida, mas também têm a desvantagem da NPH, ou seja, uma duração limitada de ação de 12 a 16 horas e a insulina liberada na forma de "sino". No entanto, esses produtos permitem que os pacientes se injetem insulina basal de ação intermediária com insulina prandial de ação rápida em uma injeção.
No entanto, muitos pacientes desejam reduzir o número de injeções.
As insulinas basais atualmente no mercado podem ser categorizadas de acordo com a solução tecnológica usada para chegar à ação sustentada e, atualmente, são utilizadas duas abordagens.
A primeira, a da insulina detemir, é a ligação à albumina in vivo.
Consiste em um análogo solúvel em pH 7, que compreende uma cadeia lateral de ácido graxo (tetradecanoil) ligada na posição B29 que, in vivo, permite que esta insulina se ligue à albumina.
A ação sustentada desta é essencialmente devida a essa afinidade pela albumina após injeção subcutânea.
No entanto, o perfil farmacocinético desta não permite cobrir um dia, o que significa que é geralmente utilizado em duas injeções por dia.
Outra insulina solúvel em pH 7 é a insulina degludec comercializada sob o nome comercial de Tresiba ®d.
Também compreende uma cadeia lateral de ácidos graxos ligada à insulina (hexadecandioil-γ-L-Glu). A segunda, a da insulina glargina, é a precipitação em pH fisiológico.
A insulina glargina é um análogo da insulina humana obtido por um alongamento da parte C-terminal da cadeia B da insulina humana por dois resíduos de arginina e por substituição do resíduo de asparagina A21 por um resíduo de glicina (US 5.656.722). A adição de dois resíduos de arginina foi prevista para ajustar o pI (ponto isoelétrico) da insulina glargina a pH fisiológico e, assim, tornar este análogo da insulina humana insolúvel em meio fisiológico.
Também foi prevista a substituição de A21 de modo a tornar a insulina glargina estável a pH ácido e, assim, ser capaz de formular a mesma sob a forma de uma solução injetável a pH ácido.
Após uma injeção subcutânea, a alteração da insulina glargina de um pH ácido (pH 4-4,5) para um pH fisiológico (pH neutro) induz a precipitação desta sob a pele.
A lenta redissolução das micropartículas de insulina glargina fornece uma ação lenta e sustentada.
O efeito hipoglicêmico da insulina glargina é quase constante ao longo de um período de 24 horas, permitindo que a maioria dos pacientes se limite a uma única injeção por dia.
A insulina glargina agora é considerada a insulina basal mais comumente usada.
No entanto, o pH necessariamente ácido das formulações basais de insulina, no qual o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, como a insulina glargina, pode ser uma desvantagem genuína, pois esse pH ácido da formulação insulina glargina às vezes causa dor após a injeção em pacientes e, particularmente, impede qualquer formulação com outras proteínas e, em particular, com insulinas prandiais, uma vez que estas não são estáveis a pH ácido.
A incapacidade de formular uma insulina prandial, a pH ácido, decorre do fato de uma insulina prandial sofrer, nessas condições, uma reação de desamidação secundária na posição A21, que não é adequada para atender aos requisitos de estabilidade aplicáveis a produtos medicinais injetáveis.
Até a presente data, nos pedidos WO 2013/021143 A1, WO 2013/104861 A1, WO 2014/124994 A1 e WO 2014/124993 A1, foi demonstrado que era possível solubilizar essas insulinas basais, como a insulina glargina isoelétrica na qual o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, a pH neutro, mantendo uma diferença de solubilidade entre o meio in vitro (o recipiente) e o meio in vivo (sob a pele), independentemente do pH.
O pedido WO 2013/104861 A1, em particular, descreve composições na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 e 8,0, compreendendo pelo menos (a) uma insulina basal em que o ponto isoelétrico pI compreende de 5,8 a 8,5 e (b) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato substituídas por radicais hidrofóbicos.
Estas composições da técnica anterior não tornam possível atender às especificações aplicáveis às formulações farmacêuticas de maneira satisfatória.
Portanto, é necessário encontrar uma solução adequada para solubilizar uma insulina basal em que o ponto isoelétrico (pI) compreende de 5,8 a 8,5, mantendo o perfil basal deste após a injeção, mas também adequado para atender aos requisitos padrão de estabilidade física para produtos farmacêuticos à base de insulina.
Surpreendentemente, o requerente descobriu que os copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos de acordo com a invenção permitem obter composições na forma de soluções que não apenas atendem aos requisitos descritos no documento WO 2013/104861 A1, mas que além disso são capazes de atender a todos os requisitos sem precisar aumentar a quantidade de excipientes utilizados.
Esses desempenhos nunca antes alcançados são mantidos além disso quando a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 está associada na composição a uma insulina prandial e/ou um hormônio gastrointestinal.
Assim, surpreendentemente, a afinidade dos copoliaminoácidos de acordo com a invenção para insulina glargina foi aumentada na medida em que possibilita obter solubilização e estabilização das soluções de insulina glargina em uma razão [Hy]/[insulina basal] inferior ao da técnica anterior; estes resultados são ainda obtidos sem prejudicar, mesmo melhorando, a tendência da insulina glargina a precipitar, conforme demonstrado na parte experimental.
Esta melhoria da afinidade torna ainda possível, no contexto de tratamentos crônicos, limitar o nível de exposição aos referidos excipientes.
Os copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy de acordo com a invenção exibem uma excelente resistência à hidrólise.
Isto pode ser verificado particularmente em condições aceleradas, por exemplo, por testes de hidrólise a pH básico (pH 12).
Além disso, testes de oxidação forçada, por exemplo do tipo de oxidação de Fenton, demonstram que os copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy exibem uma boa resistência à oxidação.
A invenção refere-se a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pI) compreende de 5,8 a 8,5 e b) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, sendo o referido copoliaminoácido escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula I.
A invenção refere-se ainda a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pI) compreende de 5,8 a 8,5, b) uma insulina prandial e c) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, sendo o referido copoliaminoácido escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula I.
A invenção refere-se ainda a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pI) compreende de 5,8 a 8,5 b) um hormônio gastrointestinal e c) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, sendo o referido copoliaminoácido escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula I A invenção refere-se ainda a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pI) compreende de 5,8 a 8,5 b) insulina prandial e hormônio gastrointestinal e c) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, sendo o referido copoliaminoácido escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula I A invenção refere-se ainda a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pI) compreende de 5,8 a 8,5 e b) um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, sendo o referido copoliaminoácido escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula I: [Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j’ Fórmula I Em que: - j ≥ 1; 0 ≤ j’ ≤ n’1 e j + j’ ≥ 1 e k ≥ 2 - o referido copoliaminoácido, de acordo com a fórmula I, contendo pelo menos um radical hidrofóbico -Hy, cargas carboxilato e consistindo em pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG ligadas entre si por pelo menos um radical ou espaçador Q linear ou ramificado ou divalente Q[―*]k consistindo em uma cadeia alquil compreendendo um ou uma pluralidade de heteroátomos escolhidos no grupo que consiste em átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos consistindo em radicais nitrogênio e oxigênio e/ou radicais contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos constituídos por átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou funções carboxil, - o referido radical ou espaçador Q[―*]k sendo ligado a pelo menos duas cadeias unitárias glutâmicas ou aspárticas PLG por uma função amida e, - as referidas funções amidas que ligam o referido radical ou espaçador Q[―*]k ligado às referidas pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas resultam da reação entre uma função amina e uma função ácida, respectivamente, carregadas pelo precursor Q' do radical ou espaçador Q[―*]k ou por uma unidade glutâmica ou aspártica, - o referido radical hidrofóbico -Hy sendo ligado a uma unidade terminal de "aminoácidos" e então j ≥ 1, ou a uma função carboxil carregada por uma das cadeias das unidades glutâmicas ou aspárticas PLG e, em seguida, j' = n'1 e n'1 é o número médio de unidades monoméricas contendo um radical hidrofóbico -Hy.
Em outras modalidades, k é2, 3, 4, 5 ou 6. Numa modalidade, k = 2. Numa modalidade, k = 3. Numa modalidade, k = 4. Numa modalidade, k = 5. Numa modalidade, k = 6. Numa modalidade, j é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Numa modalidade, j = 1. Numa modalidade, j = 2. Numa modalidade, j = 3. Numa modalidade, j = 4. Numa modalidade, j = 5.
Numa modalidade, j = 6. Numa modalidade, g+h≥2 e b é igual a 0 (b=0). Numa modalidade, g ou h é maior que ou igual a 2 (g≥2) e b é igual a 0. Numa modalidade, g+h≥2, b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1). Numa modalidade, g ou h é maior ou igual a 2 (g≥2), b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1). Numa modalidade, g+h≥2. Numa modalidade, g é maior ou igual a 2 (g≥2). Numa modalidade, h é maior ou igual a 2 (h≥2). Numa modalidade, g+h≥2 e a e l são iguais a 0 (a=l=0). Numa modalidade, o radical hidrofóbico Hy é escolhido no grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que h é maior ou igual a 2 e GpC está de acordo com a fórmula Ixe.
Numa modalidade, o radical hidrofóbico Hy é escolhido no grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que g é maior ou igual a 2 e a, l e h são iguais a 0 e GpC está de acordo com a fórmula Ixe.
Numa modalidade, se r≥1 e g+l=1 então GpR é um radical de acordo com a fórmula VII' ou VII''. Numa modalidade, se r≥1 e g+l=1, então GpR é um radical de acordo com a fórmula VII' ou VII'' e e=0. Numa modalidade, se r≥1 e g+l=1 então GpR é um radical de acordo com a fórmula VII' ou VII'' e e=1. Numa modalidade, j’=0, g+h≥1, a=l=0 e e=0. Numa modalidade, j'= 0, g+h≥1, a=l=0 e e=1. Numa modalidade, j’=0, g+h≥1, a+l≥1 e e=1 Numa modalidade, j’=0, g+h≥1, a+l≥1 e e=0 Numa modalidade, j’=0, g=h=0, a=l=0 e e=0. Numa modalidade, j’=0, g=h=0, a=l=0 e e=1.
Numa modalidade, j’=0, g=h=0, a+l≥1 e e=1 Numa modalidade, j’=0, g=h=0, a+l≥1 e e=0 O referido copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos -Hy são solúveis em solução aquosa a pH de 6,0 a 8,0, a uma temperatura de 25 °C e a uma concentração abaixo de 100 mg/ml.
O referido copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos -Hy são solúveis em solução aquosa a pH de 6,0 a 8,0, a uma temperatura de 25 °C e a uma concentração abaixo de 60 mg/ml.
O termo "radical alquil" denota uma cadeia de carbono linear ou ramificada, que não compreende um heteroátomo.
O referido copoliaminoácido é um copoliaminoácido estatístico na cadeia de unidades glutâmicas e/ou aspárticas.
Nas fórmulas, o * indica os sítios de ligação dos diferentes elementos representados.
O termo "composição fisicamente estável" denota composições que atendem aos critérios de inspeção visual descritos na farmacopeia europeia, US e internacional, ou seja, composições que são claras e livres de partículas visíveis, mas também incolores.
O termo "solução aquosa injetável" denota soluções em que o solvente é água e que atendem aos requisitos de farmacopeia EP e US.
As composições na forma de uma solução aquosa injetável de acordo com a invenção são soluções claras.
O termo "solução clara" denota composições que atendem aos critérios descritos nas farmacopeias dos US e da europeia em relação a soluções injetáveis.
Na farmacopeia US, as soluções são definidas em parte <1151> referente à injeção <1> (referindo-se a <788> conforme USP 35 e especificado em <788> conforme USP 35 e em <787>, <788> e <790> USP 38 (de 1 de agosto de 2014), conforme USP 38). Na farmacopeia europeia, as soluções injetáveis devem atender aos critérios fornecidos nas seções 2.9.19 e 2.9.20. Os termos "copoliaminoácido consistindo em unidades glutâmicas ou aspárticas" denotam cadeias lineares não cíclicas de unidades de ácido glutâmico ou ácido aspártico ligadas entre si por ligações peptídicas, tendo as referidas cadeias possuindo uma parte C-terminal, correspondendo ao ácido carboxílico de uma extremidade e uma parte do N-terminal, correspondendo à amina da outra extremidade da cadeia.
O termo "solúvel" denota que é adequado para permitir a preparação de uma solução clara e sem partículas em uma concentração abaixo de 100 mg/ml em água destilada a 25 °C.
O termo "solúvel" denota que é adequado para permitir a preparação de uma solução clara e sem partículas, a uma concentração abaixo de 60 mg/ml em água destilada a 25 °C.
Os radicais -Hy, GpR, GpG, GpA, GpL, GpH e GpC são cada um independentemente idênticos ou diferentes de um resíduo para outro.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 6,0 a 8,0. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 6,6 a 7,8. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 7,0 a 7,8. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo pH compreender de 6,8 a 7,4. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo Hy compreender de 15 a 100 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo Hy compreender de 30 a 70 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo Hy compreender de 40 a 60 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo Hy compreender de 20 a 30 átomos de carbono Numa modalidade, Hy compreende mais de 15 átomos de carbono.
Numa modalidade, Hy compreende mais de 30 átomos de carbono.
Numa modalidade, o radical ou espaçador Q[―*]k é representado por um radical de acordo com a fórmula II: Q[―*]k = ([Q’]q)[―*]k Fórmula II Em que 1≤ q ≤ 5 - Os radicais Q’ são idênticos ou diferentes e escolhidos no grupo constituído por radicais das seguintes fórmulas III a VI’, para formar Q[―*]k: por um radical de acordo com a fórmula III
Fórmula III em que 1 ≤ t ≤ 8 por um radical de acordo com a fórmula IV:
Fórmula IV em que: Pelo menos um de u1’’ ou u2’’ é diferente de 0. Se u1’’ ≠ 0 então u1’ ≠ 0 e se u2’’ ≠ 0 então u2’ ≠ 0, u1’ e u2’ são idênticos ou diferentes e, 2 ≤ u ≤ 4, 0 ≤ u1’ ≤ 4, 0 ≤ u1'' ≤ 4, 0 ≤ u2’ ≤ 4 0 ≤ u2’’ ≤ 4 , por um radical de acordo com a fórmula V:
Fórmula V Em que: v, v’ e v’’ idênticos ou diferentes, são números inteiros ≥ 0 e v + v’ +v’’ ≤ 15, por um radical de acordo com a fórmula VI:
Fórmula VI Em que: w1’ é diferente de 0, 0 ≤ w2’’ ≤ 1, w1 ≤ 6 e w1’ ≤ 6 e/ou w2 ≤ 6 e w2’ ≤ 6 onde Fd e Fd’ representando funções idênticas ou diferentes -NH- ou -CO- e Fy representando um átomo de nitrogênio trivalente -N=, onde em cada um dos radicais representados acima Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa’, Fb’, Fc’, Fc’’ e Fd’ representando funções idênticas ou diferentes -NH- ou -CO- e Fy representando um átomo de nitrogênio trivalente -N=, dois radicais Q’ sendo unidos por uma ligação covalente entre uma função carbonil, Fx = -CO- e uma função amina Fx = -NH- ou Fy = -N =, formando assim uma ligação amida e onde uma função Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa’, Fb’, Fc’, Fc’’ e Fd’ não são usados em uma ligação entre dois Q’; essa função é livre e salificada.
Numa modalidade, o referido radical Q’ é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VI, em que w2 = 0 de acordo com a fórmula VI’, conforme definido a seguir:
Fórmula VI’ em que: w’1 é diferente de 0, 0 ≤ w’’2 ≤ 1, w1 ≤ 6 e w’1 ≤ 6 e/ou w’2 ≤ 6 onde Fd e Fd’ representando funções idênticas ou diferentes -NH- ou -CO- e Fy representando um átomo de nitrogênio trivalente -N=, dois radicais Q’ sendo unidos por uma ligação covalente entre uma função carbonil, Fx = -CO- e uma função amina Fx = -NH- ou Fy = -N =, formando assim uma ligação amida, onde em cada um dos radicais representados acima Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa’, Fb’, Fc’, Fc’’ e Fd’ representando funções idênticas ou diferentes -NH- ou -CO- e Fy representando um átomo de nitrogênio trivalente -N=, dois radicais Q’ sendo ligados por uma ligação covalente entre uma função carbonil, Fx = -CO-, e uma função amina Fx = -NH- ou Fy = -N =, formando assim uma ligação amida.
Numa modalidade, se Fa e Fa’ são -NH-, então t≥2. Numa modalidade, se Fa e Fa’ são -CO-, então t≥1. Numa modalidade, se Fa e Fa’ são -CO- e -NH-, então t≥1. Numa modalidade, se Fb e Fb’ são -NH-, então u e u1’≥2 e/ou u2’≥2. Numa modalidade, se Fc, Fc’ e Fc’’ são -NH-, pelo menos dois de v, v’ e v’’ são diferentes de 0. Numa modalidade, se Fc, Fc’ e Fc’’ são 2 -NH- e 1 -CO-, pelo menos um dos índices do –(CH2)- contendo u, nitrogênio é diferente de 0. Numa modalidade, se Fc, Fc’ e Fc’’ são 1-NH e 2-CO-, então não há condições.
Numa modalidade, se Fc, Fc’ e Fc’’ são -CO-, então pelo menos um de v, v’ e v’’ é diferente de 0. Numa modalidade, se Fd e Fd’ são -NH-, w1 e w1’ ≥2 e/ou w2 e w’2 ≥2. Numa modalidade, se Fd e Fd’ são -CO-, w1 e w1’ ≥1 e/ou w2 e w2’≥1. Numa modalidade, se Fd e Fd’ são -CO- e -NH-, w1 e w1’ ≥1 e/ou w2 e w2’ ≥1. As pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG estão ligadas a Q[―*]k por uma função Fx ou Fy por uma ligação covalente para formar uma ligação amida com uma função -NH- ou - CO- do PLG. Numa modalidade, 1≤ q ≤ 5. Numa modalidade, v + v’ +v’’ ≤ 15. Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula III,
III em que o precursor é uma diamina. Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula III é uma diamina escolhida no grupo que consiste em etileno diamina, butilenodiamina, hexilenodiamina, 1,3-diaminopropano e 1,5-diaminopentano, propileno diamina, pentileno diamina. Numa modalidade, t = 2 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é etilenodiamina. Numa modalidade, t = 4 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é butilenodiamina. Numa modalidade, t = 6 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é hexilenodiamina.
Numa modalidade, t = 3 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é 1,3-diaminopropano.
Numa modalidade, t = 5 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é 1,5-diaminopentano.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula III é um aminoácido.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula III é um aminoácido escolhido no grupo que consiste em ácido aminobutanoico, ácido amino-hexanoico e beta-alanina.
Numa modalidade, t = 2 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é beta-alanina.
Numa modalidade, t = 6 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é ácido aminohexanoico.
Numa modalidade, t = 4 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é ácido aminobutanoico Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula III é um diácido.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula III é um diácido escolhido no grupo que consiste em ácido succínico, ácido glutárico e ácido adípico.
Numa modalidade, t = 2 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é ácido succínico.
Numa modalidade, t = 3 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é ácido glutárico.
Numa modalidade, t = 4 e o precursor do radical de acordo com a fórmula III é ácido adípico.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula IV,
Fórmula IV em que o precursor é uma diamina.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula IV é uma diamina escolhida no grupo que consiste em dietilenoglicoldiamina, trietilenoglicol diamina, 1-amino-4,9-dioxa-12- dodecanamina e 1-amino-4,7,10 -trioxa-13-tridecanamina.
Numa modalidade, u = u’1 = 2, u’’1=1, u’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula IV é a dietilenoglicol diamina.
Numa modalidade, u = u’1 = u’2 = 2, u’’1= u’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula IV é trietilenoglicol diamina.
Numa modalidade, u = u’2 = 3, u’1 = 4, u’’1= u’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula IV é 4,9-dioxa-1,12- dodecanodiamina.
Numa modalidade, u = u’2 = 3, u’1 = u’’1= 2, u’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula IV é 4,7,10-trioxa-1, 13- tridecanodiamina.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula V,
Fórmula V em que o precursor é escolhido no grupo que consiste em aminoácidos.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula V é um aminoácido escolhido no grupo que consiste em lisina, ornitina, ácido 1,3-diaminopropiônico.
Numa modalidade, v = 4, v’ = v’’ = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula V é lisina.
Numa modalidade, v = 3, v’ = v’’ = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula V é ornitina.
Numa modalidade, v = 2, v’ = v’’ = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula V é o ácido 2,3-diaminopropiônico.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula V,
Fórmula V em que o precursor é escolhido no grupo que consiste em triácidos.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula V é um triácido escolhido no grupo que consiste em ácido tricarbalílico.
Numa modalidade, v = 0, v’ = v’’ = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula V é ácido tricarbalílico.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula V,
Fórmula V em que o precursor é escolhido no grupo que consiste em triaminas.
Numa modalidade, o precursor do radical de acordo com a fórmula V é uma triamina escolhida no grupo que consiste em (2- (aminometil)propano-1,3-diamina). Numa modalidade, v = v’ = v’’ = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula V é (2-(aminometil)propano-1,3-diamina). Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula VI,
Fórmula VI em que o precursor é uma triamina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é uma triamina escolhida no grupo que consiste em espermidina, norspermidina e dietilenotriamina e bis(hexametileno)triamina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é espermidina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é a norspermidina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é dietilenotriamina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é bis(hexametileno)triamina.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula VI,
Fórmula VI em que o precursor é uma tetramina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é tetramina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é uma tetramina escolhida no grupo que consiste em espermina e trietilenotetramina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é espermina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é trietilenotetramina.
Numa modalidade, o precursor do radical ou espaçador Q[―*]k tem 4 funções reativas, escolhidas entre as funções amina e ácido carboxílico.
Um tal precursor pode ser o ácido 1,2,3,4-butanotetraoico.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula VI’,
Fórmula VI’ em que o precursor é uma triamina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é uma triamina escolhida no grupo que consiste em espermidina, norspermidina e dietilenotriamina e bis(hexametileno)triamina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é espermidina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é a norspermidina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é dietilenotriamina.
Numa modalidade, w’’2 = 0 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI é bis(hexametileno)triamina.
Numa modalidade, pelo menos um dos Q’ é um radical de acordo com a fórmula VI’,
Fórmula VI’ em que o precursor é uma tetramina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é tetramina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é uma tetramina escolhida no grupo que consiste em espermina e trietilenotetramina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é espermina.
Numa modalidade, w’’2 = 1 e o precursor do radical de acordo com a fórmula VI’ é trietilenotetramina.
Numa modalidade, o precursor do radical ou espaçador Q[―*]k tem 4 funções reativas, escolhidas entre as funções amina e ácido carboxílico.
Numa modalidade, o precursor do radical ou espaçador Q[―*]k tem 4 funções reativas e o precursor do radical ou espaçador Q[―*] k é o ácido 1,2,3,4-butanotetraoico.
Numa modalidade, todos os Fx estão ligados ao PLG ou a outros Fx ou Fy.
Numa modalidade, um ou uma pluralidade de Fx é livre, ou seja, não está ligada ao PLG, ou a outro Fx, ou a um Fy.
Numa modalidade, um Fx é livre, ou seja, não está ligado ao PLG, ou a outro Fx, ou a um Fy.
Numa modalidade, o (s) Fx (s) de tipo (s) CO é livre, está na forma de sal de ácido carboxílico.
Numa modalidade, o Fx de tipo -CO- livre é suportado por um radical Q’ de acordo com a Fórmula V.
Numa modalidade, o (s) Fx (s) de tipo -NH- é livre, está na forma de amina ou amônio.
Numa modalidade, os PLGs estão ligados a Fx onde Fx = - NH- ou Fy por pelo menos uma função carbonil do PLG.
Numa modalidade, os PLGs estão ligados a Fx onde Fx = -
NH- ou a Fy por pelo menos uma função carbonil que não está na posição C- terminal do PLG.
Numa modalidade, os PLGs estão ligados a Fx onde Fx = - NH- ou a Fy pela função carbonil na função C-terminal do PLG.
Numa modalidade, os PLGs estão ligados a Fx onde Fx = - NH- pela função carbonil na função C-terminal do PLG.
Numa modalidade, os PLGs estão ligados a Fx onde Fx = Fy pela função carbonil na função C-terminal do PLG.
Numa modalidade, os PLGs estão ligados a Fx, onde Fx = - CO- pelo átomo de nitrogênio na função N-terminal do PLG.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa a seguir:
Fórmula XXXa em que, - D representa, independentemente, um grupo -CH2- (ácido aspártico) ou um grupo -CH2-CH2- (ácido glutâmico), - X representa uma entidade catiônica escolhida no grupo que compreende cátions alcalinos, -, - Ra e R’a, idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em um H, um grupo acil linear C2 a C10, um grupo acil ramificado C3 a C10, um benzil, uma unidade terminal de
"aminoácido" e um piroglutamato, - pelo menos um de Ra e R’a sendo um radical hidrofóbico -Hy, - Q é conforme definido acima - -Hy é conforme definido a seguir. - n + m representa o grau de polimerização DP do copoliaminoácido, ou seja, o número médio de unidades monoméricas por cadeia de copoliaminoácido e 5 ≤ n + m ≤ 250. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Ra e R’a, idênticos, são um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Ra e R’a, diferentes, são radicais hidrofóbicos -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Ra é um radical hidrofóbico -Hy, e R’a não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que R’a é um radical hidrofóbico -Hy, e Ra não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa’ a seguir:
Fórmula XXXa’ Em que: - D, X, Ra eR’a são conforme definidos acima, - Q e Hy são conforme definidos acima, - n1+m1 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do copoliaminoácido contendo um radical -Hy, - n2+m2 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do copoliaminoácido não contendo um radical -Hy, - n1+n2 = n’ e m1+m2 = m’ n’ + m’ representa o grau de polimerização DP do copoliaminoácido, ou seja, nomeadamente o número médio de unidades monoméricas por cadeia de copoliaminoácido e 5 ≤ n’ + m’ ≤ 250. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa’, em que Ra e R’a, idênticos, são um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa’, em que Ra e R’a, diferentes, são radicais hidrofóbicos -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa’, em que Ra é um radical hidrofóbico -Hy, e R’a não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa’, em que R’a é um radical hidrofóbico -Hy, e Ra não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb a seguir:
Fórmula XXXb em que, - D e X são conforme definidos acima, - Rb e R’b, idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em -OH, um grupo amina, uma unidade terminal de "aminoácidos" e um piroglutamato, - pelo menos um dentre Rb e R’b é um radical hidrofóbico -Hy, - Q e Hy são conforme definidos acima. - n + m é conforme definido acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que Rb e R’b, idênticos, são um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que Rb e R’b, diferentes, são radicais hidrofóbicos -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que Rb é um radical hidrofóbico -Hy, e R’b não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que R’b é um radical hidrofóbico -Hy, e Rb não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb’ a seguir:
Fórmula XXXb’ em que: - D e X são conforme definidos acima, - Q e Hy são conforme definidos acima. - Rb e Rb’, idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em -OH, um grupo amina, uma unidade terminal de "aminoácidos" e um piroglutamato, - pelo menos um dentre Rb e R’b é um radical hidrofóbico -Hy, - n1+m1 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do copoliaminoácido contendo um radical -Hy, - n2+m2 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do copoliaminoácido não contendo um radical -Hy, - n1+n2 = n’ e m1+m2 = m’, - n’ + m’ representa o grau de polimerização DP do copoliaminoácido, ou seja, nomeadamente o número médio de unidades monoméricas por cadeia de copoliaminoácido e 5 ≤ n’ + m’ ≤ 250. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb’, em que Rb e R’b, idênticos, são um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb’, em que Rb e R’b, diferentes, são radicais hidrofóbicos -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb’, em que Rb é um radical hidrofóbico -Hy, e R’b não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy ser escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb’, em que R’b é um radical hidrofóbico -Hy, e Rb não é um radical hidrofóbico -Hy.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de que o copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos são escolhidos entre os copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXb, XXXa’ ou XXXb’ em que o grupo D é um grupo –CH2-CH2- (unidade glutâmica). Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de que o copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido entre os copoliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXa’, XXXb’, em que o grupo D é um grupo –CH2- (unidade aspártica). Quando o copoliaminoácido compreende uma ou uma pluralidade de unidades aspárticas, elas podem sofrer rearranjos estruturais.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos copoliaminoácidos compreenderem unidades de aspartato, então os copoliaminoácidos podem ainda compreender unidades monoméricas de acordo com as fórmulas XXXX e/ou XXXX’:
Fórmula XXXX Fórmula XXXX’ O termo "copoliaminoácido de enxerto estatístico" denota um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico, representado por um copoliaminoácido de acordo com a fórmula XXXa’ e XXXb’. O termo "copoliaminoácido de enxerto definido" denota um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico, representado por um copoliaminoácido de acordo com a fórmula XXXa e XXXb.
Numa modalidade, a concentração de copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 60 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de cargas de carboxilato contendo copoliaminoácido e radicais hidrofóbicos não é superior a 40 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 20 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de cargas de carboxilato contendo copoliaminoácido e radicais hidrofóbicos não é superior a 10 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 5 mg/ml.
Numa modalidade, a concentração de cargas de carboxilato contendo copoliaminoácido e radicais hidrofóbicos não é superior a 2,5 mg/ml.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 10 a 250. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 10 a 200. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 15 a 150. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 15 a 100. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 15 a 80. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 15 a 65. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 20 a 60. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 20 a 50. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m compreender de 20 a 40. Numa modalidade, a invenção se refere a uma composição na forma de uma solução aquosa injetável em que o pH compreende de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos:  uma insulina basal cujo ponto isoelétrico pI compreende de 5,8 a 8,5;  um copoliaminoácido de acordo com a fórmula I definida acima, contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos -Hy e o referido pelo menos um radical hidrofóbico Hy é escolhido entre o radical de acordo com a fórmula X:
Fórmula X em que
- GpR é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’:
Fórmula VII ou Fórmula VII’ ou
Fórmula VII’’; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos entre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’:
Fórmula XI Fórmula XI’ - - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII
Fórmula VIII em que A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com VIII’, VIII’’ ou VIII’’’
Fórmula VIII’ Fórmula VIII’’ Fórmula VIII’’’ - -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII
Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
Fórmula IX; - o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e a’ = 1 se a = 0 e a’ = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a’ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, então d é igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a 0 ou 1; - g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3 a 4 a 5 ou a 6; - h é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l’= 1 se l = 0 e l’ = 2 se l = 1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s’ é um número inteiro igual a 0 ou 1; - A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono; - Cx é um radical alquil monovalente linear ou ramificado,
opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e 6 < x < 25:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, - G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, o referido radical alquil contendo uma ou várias funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou várias funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio: - O (s) radical (s) hidrofóbico (s) -Hy, de acordo com a fórmula X sendo ligado ao PLG: o via ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio carregado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina carregada pelo PLG e uma função ácida carregada pelo precursor -Hy’ do radical hidrofóbico -Hy, e/ou o via uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil carregado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina do precursor -Hy’ do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida carregada pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5; - quando uma pluralidade de radicais hidrofóbicos são carregados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de sal de cátion alcalino escolhido no grupo que consiste em Na+ e K+. Numa modalidade, quando a’ = 1, x compreende de 11 a 25 (11 ≤ x ≤ 25). Em particular, quando x compreende de 15 a 16 (x = 15 ou 16) então r = 1 e R é um radical éter ou poliéter e quando x é maior que 17 (x ≥ 17), então r = 1 e R é um radical éter ou poliéter.
Numa modalidade, quando a’ = 2, x compreende de 9 a 15 (9 ≤ x ≤ 15). Numa modalidade, quando r=2 então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII.
Numa modalidade, quando r = 2, o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII e o segundo GpR é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII’’. Numa modalidade, quando r=2 então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII’’. Numa modalidade, quando r = 2, o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII’’ e o segundo GpR é escolhido entre o GpR de acordo com a fórmula VII.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido a seguir:
Fórmula Xc em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, a, a’, g, h, l e l’ são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido a seguir: Fórmula Xc - em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII.
Fórmula VII - em que GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula Xc, conforme definido a seguir: Fórmula Xc - em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’.
Fórmula VII’ - em que GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula Xc, conforme definido a seguir:
Fórmula Xc - em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’’.
Fórmula VII’’ - em que GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 2 de acordo com a fórmula Xc’, conforme definido a seguir: Fórmula Xc’ - em que GpR1 é um radical de acordo com a fórmula VII.
Fórmula VII - em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 2 de acordo com a fórmula Xc’, conforme definido a seguir: Fórmula Xc’ - em que GpR1 é um radical de acordo com a fórmula VII’’.
Fórmula VII’’ - em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a’, g, h, l e l’ são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r = 0 de acordo com a fórmula Xq, conforme definido a seguir:
Fórmula Xq - em que GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, g, a, a’, I, h e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que G = 0 de acordo com a fórmula Xr, conforme definido a seguir:
Fórmula Xr - em que GpR, GpA, GpL, GpH, GpC, r, a, a’, l, h e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0 e g = 0, representado pela fórmula Xj a seguir:
Fórmula Xj em que GpR, GpA, GpC, r, a’ e a são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0 e g = 0 e a’ = 1, representada pela fórmula Xk a seguir:
Fórmula Xk em que GpR, GpA, GpC, r e a são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0 e g = 0 e a = 1 e a’ = 2, representado pela fórmula Xl a seguir:
Fórmula Xl em que GpR, GpA, GpC e r são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 1 e g = l = 0, representado pela fórmula Xn a seguir:
Fórmula Xn em que GpR, GpA, GpH, GpC, r e h são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 2 e g = l = 0, representado pela fórmula Xp a seguir:
Fórmula Xp em que GpR, GpA, GpH, GpC, r e h são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que a = 1, g, h e l = 0 e a’ = 3, representado pela fórmula Xm a seguir:
Fórmula Xm em que GpA é um radical escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIIId e GpR, GpC, r são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que a, g, h e l = 0 representado pela fórmula Xm’ a seguir:
Fórmula Xm’ em que GpR, GpC, r são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r, g, a, I, h são iguais a 0, de acordo com a fórmula Xo, conforme definido a seguir:
Fórmula Xo em que GpC é conforme definido acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que r, g, a, I, h são iguais a 0, de acordo com a fórmula Xo, conforme definido a seguir:
Fórmula Xo em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = 0, b = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXc
IXc Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 0 de acordo com a fórmula Xs, conforme definido a seguir:
Fórmula Xs em que GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, l, h e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 1 de acordo com a fórmula Xa, conforme definido a seguir:
Fórmula Xa em que GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, l e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 1 de acordo com a fórmula Xa, conforme definido a seguir:
Fórmula Xa em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A’ é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII’ onde s’ = 0 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb
Fórmula VIIIb em que GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, l e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 2 de acordo com a fórmula Xb, conforme definido a seguir:
Fórmula Xb em que GpA, GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, r, g, h, l e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 2 de acordo com a fórmula Xb, conforme definido a seguir:
Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A’ é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII’ onde s’ = 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa onde a’ = 2
Fórmula VIIIa em que GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, r, g, h, l e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 2 de acordo com a fórmula Xb, conforme definido a seguir:
Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII’’ onde s’ = 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc
Fórmula VIIIc em que GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, r, g, h, l e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que a = 1 e a’ = 3 de acordo com a fórmula Xb, conforme definido a seguir:
Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIII e A é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII’’’ onde s’ = 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId
Fórmula VIIId; em que GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, A3, r, g, h, l e l’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido acima em que I = 0 de acordo com a fórmula Xd, conforme definido a seguir:
Fórmula Xd em que GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a, h e a’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que - l = 0, - de acordo com a fórmula Xd, conforme definida a seguir
Fórmula Xd em que
- GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII, em que s’ = 1 representado pela fórmula VIIIa ou de acordo com a fórmula VIII em que s’ = 0 representado pela fórmula VIIIb:
Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb - b, c, d, e, g, h, r e s’ são conforme definidos acima; - GpR, GpH, GpG, GpC, A1, B, Cx, G, H, R são conforme definidos acima; Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido acima em que I = 0 de acordo com a fórmula Xd, conforme definido a seguir:
Fórmula Xd em que GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII, em que s’ = 1 representado pela fórmula VIIIc ou pela fórmula VIIId:
Fórmula VIIIc Fórmula VIIId; em que GpR, GpG, GpH, GpC, A1, A2, A3, r, g, a, h e a’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb, a’ = 1 e l = 0 representado pela fórmula Xe a seguir:
Fórmula Xe em que GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, h e a são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que a’ = 2 e a = 1 e l = 0, representado pela fórmula Xf a seguir:
Fórmula Xf em que GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g e h são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0, l = 0 e l’ = 1 representado pela fórmula Xg a seguir:
Fórmula Xg em que GpR, GpG, GpA, GpC, r, g, a e a’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0, a’ = 1 representado pela fórmula Xh a seguir:
Fórmula Xh em que GpR, GpG, GpA, GpC, r, a e g são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que h = 0, a’ = 2 e a = 1 representado pela fórmula Xi a seguir:
Fórmula Xi em que GpR, GpG, GpA, GpC, r e g são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido acima em que h = 0 de acordo com a fórmula Xt, conforme definido a seguir:
Fórmula Xt em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpC, r, g, a, l, l’ e a’ são conforme definidos acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido acima em que h e g = 0 de acordo com a fórmula Xt’, conforme definido a seguir:
Fórmula Xt’ em que GpR, GpA, GpL, GpC e r são conforme definidos acima.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos entre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X em que l’ = 2 e a’ = 2 representado pela fórmula Xu a seguir:
Fórmula Xu em que GpR, GpA, GpL e GpC são conforme definidos acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas X, Xa a Xu: - em que pelo menos um de g e/ou h é maior ou igual a 1 - em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXa.
Fórmula IXa - em que B, b e Cx são os mesmos conforme definido acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas X, Xa a Xu em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXa, Fórmula IXa em que B, b e Cx são os mesmos conforme definido acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas X, Xa a Xu em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 1, b = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXd.
Fórmula IXd em que c, d e Cx são conforme definido acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 0, b = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXc IXc em que Cx é conforme definido acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas X, Xa a Xu em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX em que e = 1 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXb.
Fórmula IXb em que c, d, B, b e Cx são conforme definido acima. Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que - GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII, em que s’ = 1 representado pela fórmula VIIIa ou de acordo com a fórmula VIII em que s’ = 0 representado pela fórmula VIIIb:
Fórmula VIIIa Fórmula VIIIb em que A1 é conforme definido acima.
Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico ―Hy é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula X em que - GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIII, em que s’ = 1 representado pela fórmula VIIIc ou pela fórmula VIIId:
Fórmula VIIIc Fórmula VIIId; em que A1, A2 e A3 são conforme definidos acima.
Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc e r = 1, então: - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nα2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via- GpR a Nβ1 , ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nβ1, e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nα2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2 e Nβ1, e o PLG está ligado direta ou indiretamente via-GpR a Nα1. Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIc e r = 0, então: - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nα2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nβ1; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1 e Nβ1, e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nα2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2 e Nβ1, e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nα1. Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId e r = 1, então - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nβ2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nβ1; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nβ1 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via -GpR- a Nα2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2, Nβ1 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente via GpR a Nα1. Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId r = 0, então - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ1 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nβ2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nα2 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nβ2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα1, Nβ1 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nα2; ou - os GpC estão ligados direta ou indiretamente a Nα2, Nβ1 e Nβ2 e o PLG está ligado direta ou indiretamente a Nα1. Nas fórmulas, o * indica os sítios de ligação dos radicais hidrofóbicos ao PLG ou entre os diferentes grupos GpR, GpG, GpA, GpL, GpH e GpC para formar funções amida.
Os radicais -Hy são ligados ao PLG via funções amida.
Nas fórmulas VII, VII’ e VII’’, o * indica, da esquerda para a direita, respectivamente, os sítios de ligação de GpR:
- para o PLG e - para GpR se r = 2 ou para GpG se g ≥ 1 ou para GpA se g = 0 ou para GpL se l = 1 e g = a = 0 ou para GpH se h ≥ 1 e g = a = I = 0 ou GpC se a’ = 1 e g = a = I = h = 0. Nas fórmulas VIIIa, VIIIb, VIIIc e VIIId, o * indica, da esquerda para a direita, respectivamente, os sítios de ligação de GpA: - para GpG se g ≥ 1 ou para GpR se r = 1 ou 2 e g = 0 ou para o PLG se g = r = 0 e - para GpL se I = 1 ou para GpH se h ≥ 1 e l = 0 ou para GpC se l = h=0 Na fórmula IX, o * indica o sítio de ligação do GpC: - para GpH se h ≥ 1, - para GpL se I = 1 e h = 0 - para GpA se a = 1 e h = l = 0 - para GpG se g ≥ 1 e h = l = a = 0 - para GpR se r = 1 ou 2 e h = I = a = g = 0 - para o PLG se h = I = a = g = r = 0 Numa modalidade, a = 0. Numa modalidade, h = 1 e g = 0. Numa modalidade, h = 0 e g = 1. Numa modalidade, r = 0, g = 1 e h = 0. Numa modalidade, r = 1 e GpR é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VII’ ou VII’’ e h = 0. Numa modalidade, r = 1, g = 0 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’ e h = 0. Numa modalidade, r = 1, g = 0 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’ e h = 1. Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula
VIIIa ou VIIIb e h = 0. Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa ou VIIIb e h = 1. Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa e h = 0. Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIa e h = 1. Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb e h = 0. Numa modalidade, r = 1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII’, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIIb e h = 1. Numa modalidade, r = 0, g = 0 e GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa e VIIIb.
Numa modalidade, r = 0, g = 0, GpA é escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula VIIIa e VIIIb e h = 0. Numa modalidade, g+h≥2. Numa modalidade, g é maior ou igual a 2 (g≥2). Numa modalidade, h é maior ou igual a 2 (h≥2). Numa modalidade, g+h≥2 e a e l são iguais a 0 (a=l=0). Numa modalidade, g+h≥2 e b é igual a 0 (b=0). Numa modalidade, g ou h é maior que ou igual a 2 (g≥2) e b é igual a 0. Numa modalidade, g+h≥2, b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1). Numa modalidade, g ou h é maior ou igual a 2 (g≥2), b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1). Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil linear divalente compreendendo de 2 a 12 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil divalente compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil linear divalente compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil divalente compreendendo de 2 a 4 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil linear divalente compreendendo de 2 a 4 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil divalente compreendendo 2 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil linear divalente compreendendo de 1 a 11 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil divalente compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil divalente compreendendo de 2 a 5 átomos de carbono e contendo uma ou várias funções amida (-CONH2). Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X é um radical em que R é um radical alquil linear divalente compreendendo de 2 a 5 átomos de carbono e possuindo uma ou uma pluralidade de funções amida (-CONH2). Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas a seguir: * Fórmula X1 *
O NH2
* * Fórmula X2
O NH2
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X1. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X2. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R está ligado ao copoliaminoácido por meio de uma função amida carregada pelo carbono na posição delta ou epsilon (ou na posição 4 ou 5) em relação à função amida (- CONH2). Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical linear não substituído de éter ou poliéter que compreende de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de éter.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical éter divalente compreendendo de 4 a 6 átomos de carbono. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical alquil divalente compreendendo 6 átomos de carbono. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical
O éter representado pela fórmula * *. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical poliéter. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical poliéter linear não substituído compreendendo de 6 a 10 átomos de carbono e de 2 a 3 átomos de oxigênio. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical poliéter escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas a seguir: * O Fórmula X3 O * * O Fórmula X4 O * O O * Fórmula X5 * O * O * Fórmula X6
O O Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X3. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X4. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X5. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical de acordo com a fórmula X6. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que R é um radical poliéter escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas x5 e X6 a seguir: O O * Fórmula X5 * O * O * Fórmula X6
O O Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI’, em que G é um radical alquil compreendendo 6 átomos de carbono representados pela fórmula Z a seguir: Fórmula Z Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados pela fórmula Z’ a seguir:
Fórmula Z’ Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados por –(CH2)2-CH(COOH)-. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados por -CH((CH2)2COOH)-. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 3 átomos de carbono representados por –CH2-CH-(COOH). Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI, em que G é um radical alquil compreendendo 3 átomos de carbono representados por -CH(CH2)(COOH)-. Numa modalidade, a composição é caracterizada por o radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpA está de acordo com a fórmula VIII e em que A 1, A2 ou A3 é escolhido no grupo que consiste em radicais representados pelas fórmulas a seguir: * * * *
H3C * *
Fórmula Y1 CH3 CH3
Fórmula Y2 Fórmula Y3
* * * * * * CH3 CH3 H 3C CH3 Fórmula Y4 Fórmula Y5 Fórmula Y6 * * * * H3C H3C CH3 Fórmula Y7 Fórmula Y8 Fórmula Y9 Fórmula Y10 Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido no grupo que consiste nos radicais de acordo com as fórmulas IXe, IXf ou IXg, representados a seguir: O Fórmula IXe * O NH Cx
N B b
O * O Fórmula IXVf
O NH Cx
N B b
O
O O Fórmula IXg NH Cx * N B b
O Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido no grupo que consiste nos radicais de acordo com as fórmulas IXe, IXf ou IXg, em que b é igual a 0, respondendo respectivamente às fórmulas IXh, IXi e IXj representadas a seguir: O O Fórmula IXh * Cx
N O O Fórmula IXi * Cx
N O O Fórmula IXj * N Cx Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que o radical GpC responde à fórmula IX ou IXe em que b = 0 e observa a fórmula IVh. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil lineares. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil ramificados.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil que compreendem de 9 a 14 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é um radical escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas a seguir: * x=9 CH3
* x = 11 CH3 * x = 13 CH3
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil que compreendem de 15 a 16 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é um radical escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas a seguir: * x = 15 CH3
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é um radical escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas a seguir: CH3 x = 16 * CH3
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil que compreendem de 17 a 25 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil que compreendem de 17 a 18 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é um radical escolhido no grupo que consiste nos radicais alquil representados pelas fórmulas a seguir: * x = 17 CH3
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil que compreendem de 18 a 25 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X ser um radical em que Cx é um radical escolhido no grupo que consiste nos radicais alquil representados pelas fórmulas a seguir: * x = 19 CH3 x = 21
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico ser um radical de acordo com a fórmula X, em que o radical GpC de acordo com a fórmula IV é escolhido no grupo que consiste nos radicais em que Cx é escolhido no grupo que consiste em radicais alquil compreendendo 14 ou 15 átomos de carbono.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico ser um radical de acordo com a fórmula X, em que o radical GpC de acordo com a fórmula IV é escolhido no grupo que consiste nos radicais em que Cx é escolhido no grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas a seguir: * x = 15 CH3
Numa modalidade, quando l’ ou a’ = 1, x compreende de 11 a 25 (11 ≤ x ≤ 25). Em particular, quando x compreende de 15 a 16 (x = 15 ou 16) então r = 1 e R é um radical éter ou poliéter e quando x é maior que 17 (x ≥ 17), então r = 1 e R é um radical éter ou poliéter.
Numa modalidade, quando l’ ou a’ = 2, x compreende de 9 a 15 (9 ≤ x ≤ 15). Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,007 a 0,35. Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,007 a 0,3. Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,3. Numa modalidade, a composição é caracterizada pela razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,02 a 0,2. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico e observar a fórmula X e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,007 a 0,15. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,1. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,02 a 0,08. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,007 a 0,3. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,3. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico e observar a fórmula X e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,015 a 0,2. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 9 e 10 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,03 a 0,15. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 11 a 12 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,015 a 0,2. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 11 e 12 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,015 a 0,1.
Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 11 a 12 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,02 a 0,08. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende entre 13 e 15 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,1. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 13 a 15 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,06. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 11 a 14 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,1 a 0,2. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 15 a 16 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,04 a 0,15. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 17 a 18 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,02 a 0,06. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 19 a 25 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,06. Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo radical hidrofóbico observar a fórmula X em que o radical Cx compreende de 19 a 25 átomos de carbono e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas compreender de 0,01 a 0,05. A razão radical hidrofóbico para insulina basal é definida como a razão das respectivas concentrações molares: [Hy]/[insulina basal] (mol/mol) para obter os desempenhos esperados, nomeadamente a solubilização da insulina basal a pH de 6,0 a 8,0, a precipitação da insulina basal e a estabilidade das composições de acordo com a invenção.
O valor mínimo da razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal], medido é o valor no qual a insulina basal é solubilizada, pois a solubilização é o efeito mínimo a ser obtido; essa solubilização é o pré-requisito para todos os outros efeitos técnicos que só podem ser observados se a insulina basal for solubilizada a pH de 6,0 a 8,0. Nas composições de acordo com a invenção, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] pode ser maior que o valor mínimo determinado pelo limite de solubilização.
Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤3. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤2. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤1,75. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤1,5. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤1,25. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤1,00. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤0,75. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤0,5. Numa modalidade, a razão radical hidrofóbico para insulina basal [Hy]/[insulina basal] ≤0,25.
[Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j’ Fórmula I - j ≥ 1; 0 ≤ j’ ≤ n’1 e j + j’ ≥ 1 e k ≥ 2 - o referido copoliaminoácido, de acordo com a fórmula I, contendo pelo menos um radical hidrofóbico -Hy, cargas carboxilato e consistindo em pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG ligadas entre si por pelo menos um radical ou espaçador linear ou ramificado ou divalente Q[―*]k consistindo em uma cadeia alquil compreendendo um ou uma pluralidade de heteroátomos escolhidos no grupo que consiste em átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos consistindo em radicais nitrogênio e oxigênio e/ou radicais contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos constituídos por átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou funções carboxil, - o referido radical ou espaçador Q[―*]k sendo ligado a pelo menos duas cadeias unitárias glutâmicas ou aspárticas PLG por uma função amida e, - as referidas funções amidas que ligam o referido radical ou espaçador Q[―*]k ligado às referidas pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas resultam da reação entre uma função amina e uma função ácida, respectivamente, suportadas pelo precursor Q’ do radical ou espaçador Q[―*]k ou por uma unidade glutâmica ou aspártica, - o referido radical hidrofóbico -Hy sendo ligado a uma unidade terminal de "aminoácidos" e então j ≥ 1, ou a uma função carboxil carregada por uma das cadeias das unidades glutâmicas ou aspárticas PLG e, em seguida, j' = n'1 e n'1 é o número médio de unidades monoméricas contendo um radical hidrofóbico -Hy.
Os copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula I são solúveis em água destilada a um pH de 6,0 a 8,0, a uma temperatura de 25 °C e a uma concentração abaixo de 100 mg/ml.
Numa modalidade, a invenção também se refere aos precursores Hy’ dos referidos radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X’, conforme definido a seguir:
Fórmula X’ em que GpR é escolhido entre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII’ ou VII’’:
Fórmula VII ou Fórmula VII’ ou
Fórmula VII’’; GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos entre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI’:
Fórmula XI Fórmula XI’ - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII
Fórmula VIII Em que A’ é escolhido dentre os radicais de acordo com VIII’, VIII’’ ou VIII’’’
Fórmula VIII’ Fórmula VIII’’ Fórmula VIII’’’ -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII
Fórmula XII,
GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
Fórmula IX; o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; a é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e a’ = 1 se a = 0 e a’ = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a’ é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, então d é igual a 1 ou 2; d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2;
e é um número inteiro igual a 0 ou 1; g é um número inteiro igual a 0, a 1, a 2, a 3 a 4 a 5 ou a 6; h é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l’= 1 se l = 0 e l’ = 2 se l = 1; - l’ é um número inteiro igual a 1 ou 2; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s’ é um número inteiro igual a 0 ou 1; - A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono; - Cx é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical alquil monovalente linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e 6≤x≤25:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, G é um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono, o referido radical alquil contendo uma ou várias funções de ácido carboxílico livre.
R é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou várias funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e compreendendo de 1 a 5 átomos de oxigênio: O (s) radical (s) hidrofóbico (s) -Hy, de acordo com a fórmula X sendo ligado ao PLG: via uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico - Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy’ do radical hidrofóbico -Hy, e via uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil carregado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina do precursor -Hy’ do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida carregada pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M ≤ 0,5; - quando uma pluralidade de radicais hidrofóbicos são carregados por um copoliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG compreende de 5 a 250; - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de sal de cátion alcalino escolhido no grupo que consiste em Na+ e K+. Numa modalidade, o copoliaminoácido é escolhido no grupo de copoliaminoácidos de acordo com a fórmula I, em que Q[―*] k é um radical de acordo com a fórmula III.
Numa modalidade, o copoliaminoácido é um poli-L-glutamato de sódio modificado em duas das extremidades deste, de acordo com a fórmula representada a seguir, descrita no exemplo B14. B14 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i= 0,072, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou O ONa
O O O C13H27
NH N * NH 3
O
HN O O O C13H27 NaO N
NH O 3 Numa modalidade, o copoliaminoácido é um poli-L-glutamato de sódio modificado em duas das extremidades deste, de acordo com a fórmula representada a seguir, descrita no exemplo B19.
B19 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,066, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou O ONa
O O O C15H31
NH O O NH N * O NH
O O Numa modalidade, o copoliaminoácido é um poli-L-glutamato de sódio modificado em duas das extremidades deste, de acordo com a fórmula representada a seguir, descrita no exemplo B23. B23 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,080, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O O O C13H27
NH O O NH N * O NH O O
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de abertura de anel de um derivado de N- carboxianidreto de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidreto de ácido aspártico.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidreto de ácido aspártico, conforme descrito no artigo da revista Adv.
Polym.
Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.). Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico escolhido no grupo que consiste em N-carboxianidreto de polimetil glutamato (GluOMe-NCA), N-carboxianidrido de glutamato de poli-benzil (GluOBzl-NCA) N-carboxianidreto de glutamato de poli-t-butil (GluOtBu-NCA). Numa modalidade, o derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico é N-carboxianidreto de poli-L-metil glutamato (L-GluOMe-NCA). Numa modalidade, o derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico é N-carboxianidreto de poli-L-benzil glutamato (L-GluOBzl-NCA). Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidreto de ácido aspártico utilizando como iniciador um complexo organometálico conforme descrito na publicação Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ). Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidreto de ácido aspártico utilizando como iniciador amônia ou uma amina primária, conforme descrito na patente FR 2.801.226 (Touraud, F.; et al.) e nas referências citadas por esta patente.
Da mesma forma, o iniciador pode ser uma poliamina, de modo a obter poliaminoácido compreendendo uma pluralidade de PLGs.
As referidas poliaminas podem ser escolhidas entre diaminas, triaminas e tetraminas.
As aminas dessas poliaminas podem ser aminas primárias.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidreto de ácido aspártico utilizando como iniciador hexametildisilazano conforme descrito na publicação J.
Am.
Chem.
Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H.; et al.) ou uma amina sililada conforme descrito na publicação J.
Am.
Chem.
Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H.; et al.). Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo método de síntese do poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidreto de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidreto de ácido aspártico a partir do qual o copoliaminoácido é obtido compreende uma etapa de hidrólise da função éster.
Numa modalidade, esta etapa de hidrólise da função éster pode consistir em hidrólise em meio ácido ou hidrólise em meio básico ou ser realizado por hidrogenação.
Numa modalidade, esta etapa de hidrólise do grupo éster é uma hidrólise em meio ácido.
Numa modalidade, esta etapa de hidrólise do grupo éster é realizada por hidrogenação.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliaminoácido de maior peso molecular.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização enzimática de um poliaminoácido de maior peso molecular.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização química de um poliaminoácido de maior peso molecular.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização enzimática e química de um poliaminoácido de maior peso molecular.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliaminoácido de maior peso molecular escolhido no grupo que consiste em poliglutamato de sódio e poliaspartato de sódio.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliglutamato de sódio de maior peso molecular.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliaspartato de sódio de maior peso molecular.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido enxertando um grupo hidrofóbico em um ácido poli-L-glutâmico ou ácido poli-L-aspártico usando métodos de formação de ligação amida bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido enxertando um grupo hidrofóbico em um ácido poli-L-glutâmico ou ácido poli-L-aspártico usando métodos de formação de ligação amida usados para síntese peptídica.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo copoliaminoácido ser obtido enxertando um grupo hidrofóbico em um ácido poli-L-glutâmico ou ácido poli-L-aspártico, conforme descrito na patente FR 2.840.614 (Chan, YP; et al.). Durante a síntese dos compostos intermediários Hy e durante o enxerto, são utilizadas técnicas convencionais de proteção e desproteção:  a uma ou uma pluralidade de funções de ácido carboxílico livre de Hy podem estar em forma protegida antes de enxertar no PLG por meio de um grupo protetor de ácido, essa proteção é realizada, por exemplo, por esterificação usando metanol, etanol, álcool benzílico ou t- Butanol.
Após o enxerto, as funções são desprotegidas, ou seja, uma reação de desproteção é realizada de modo que a (s) função (s) carboxílica (s) é/são livre (s) ou na forma de sal de cátion alcalino escolhido no grupo constituído por Na+ e K+.  a uma ou uma pluralidade de funções de amina podem estar em forma protegida antes do enxerto no PLG por meio de um grupo de proteção de amina, essa proteção é realizada, por exemplo, por hidrólise ácida ou básica com calor através do grupo fenilmetoxicarbonil ou grupo 1,1- dimetiletoxicarbonil.
Após o enxerto, as funções são desprotegidas, ou seja,
uma reação de desproteção é realizada para que as funções de amina sejam livres.
A seguir, as unidades utilizadas são para as insulinas recomendadas pelas farmacopeias, as equivalências em mg/ml das quais são apresentadas na tabela a seguir: Insulina Farmacopeia EP 8.0 (2014) Farmacopeia US - USP38 (2015) Asparte 1U = 0,0350 mg de insulina 1 USP = 0,0350 mg de insulina asparte asparte Lispro 1U = 0,0347 mg de insulina 1 USP = 0,0347 mg de insulina lispro lispro Humana 1IU = 0,0347 mg de insulina 1 USP = 0,0347 mg de insulina humana humana Glargina 1U = 0,0364 mg de insulina 1 USP = 0,0364 mg de insulina glargina glargina Porcina 1IU = 0,0345 mg de insulina 1 USP = 0,0345 mg de insulina porcina porcina Bovina 1IU = 0,0342 mg de insulina 1 USP = 0,0342 mg de insulina bovina bovina Insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 denota uma insulina insolúvel em pH 7 e em que a duração da ação compreende de 8 a 24 horas ou mais em modelos padrão de diabetes.
Estas insulinas basais em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 são insulinas recombinantes em que a estrutura primária foi modificada essencialmente pela introdução de aminoácidos básicos, como arginina ou lisina.
Eles são descritos, por exemplo, nas seguintes patentes, pedidos de patente ou publicações WO 2003/053339, WO 2004/096854, US. 5.656.722 e US 6.100.376, o conteúdo do qual é incorporado a título de referência.
Numa modalidade, a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 é insulina glargina.
A insulina glargina é comercializada sob o nome comercial Lantus® (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) pela SANOFI.
Numa modalidade, a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 é uma insulina glargina biossimilar.
Atualmente, uma insulina glargina biossimilar está sendo desenvolvida para o mercado sob o nome comercial Abasaglar® ou Basaglar® por ELI LILLY.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/mL de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/mL (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 150 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 250 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/mL de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, a razão de massa entre a insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e o copoliaminoácido ou copoliaminoácido/insulina basal, compreende de 0,2 a 8. Numa modalidade, a razão de massa compreende de 0,2 a 6. Numa modalidade, a razão de massa compreende de 0,2 a 5. Numa modalidade, a razão de massa compreende de 0,2 a 4. Numa modalidade, a razão de massa compreende de 0,2 a 3. Numa modalidade, a razão de massa compreende de 0,2 a 2. Numa modalidade, a razão de massa compreende de 0,2 a 1. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda uma insulina prandial.
As insulinas prandiais são solúveis em pH 7. A insulina prandial denota a chamada insulina de ação rápida ou "regular". As chamadas insulinas prandiais de ação rápida são insulinas necessárias para atender às necessidades induzidas pela ingestão de proteínas e carboidratos durante uma refeição; elas devem agir em menos de 30 minutos.
Numa modalidade, a chamada insulina prandial "regular" é insulina humana.
Numa modalidade, a insulina prandial é uma insulina humana recombinante descrita na Farmacopeia Europeia e na Farmacopeia US.
A insulina humana é, por exemplo, comercializada sob os nomes comerciais Humulin® (ELI LILLY) e Novolin® (NOVO NORDISK). As chamadas insulinas prandiais de ação muito rápida (ação rápida) são insulinas obtidas por recombinação e em que a estrutura primária foi modificada para reduzir a sua duração da ação.
Numa modalidade, as chamadas insulinas de ação muito rápida (ação rápida) são escolhidas no grupo que compreende insulina lispro (Humalog®), insulina glulisina (Apidra®) e insulina asparte (NovoLog®). Numa modalidade, a insulina prandial é a insulina lispro.
Numa modalidade, a insulina prandial é insulina glulisina.
Numa modalidade, a insulina prandial é a insulina asparte.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total de 60 a 800 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico é de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total de 100 a 500 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total 800 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total de 700 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total 600 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de
5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total de 500 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total 400 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total de 300 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total 266 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total de 200 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem no total 100 U/mL de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. As proporções entre a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial são, por exemplo, 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 em porcentagem para formulações conforme descrito acima, compreendendo de 60 a 800 U/mL.
No entanto, qualquer outra proporção pode ser incorporada.
Numa modalidade, a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial está presente respectivamente nas seguintes concentrações (em U/ml) 75/25, 150/50, 200/66 ou 300/100. Numa modalidade, a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial está presente respectivamente nas seguintes concentrações (em U/ml) 75/25. Numa modalidade, a insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial está presente respectivamente nas seguintes concentrações (em U/ml) 150/50. Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção ainda compreendem um hormônio gastrointestinal.
O termo "hormônios gastrointestinais" denota os hormônios escolhidos no grupo que consiste em GLP-1 RA (agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon) e GIP (peptídeo insulinotrópico dependente da glicose), oxitomodulina (um derivado do proglucagon), peptídeo YY, amilina, colecistocinina, polipeptídeo pancreático (PP), grelina e enterostatina, análogos ou derivados destes e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Numa modalidade, os hormônios gastrointestinais são análogos ou derivados do GLP-1 RA, escolhidos no grupo que consiste em exenatida ou Byetta®(ASTRA-ZENECA), liraglutida ou Victoza® (NOVO NORDISK), lixisenatida ou Lyxumia® (SANOFI), albiglutida ou Tanzeum® (GSK) ou dulaglutida ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), seus análogos ou derivados ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é pramlintida ou Symlin® ®(ASTRA-ZENECA). Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é exenatida ou Byetta®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é liraglutida ou Victoza®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é lixisenatida ou Lyxumia®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é albiglutida ou Tanzeum®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é dulaglutida ou Trulicity®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é pramlintida ou Symlin®, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "análogo" denota, quando usado com referência a um peptídeo ou uma proteína, um peptídeo ou uma proteína, que um ou uma pluralidade de seus resíduos de aminoácidos constituintes foram substituídos por outros resíduos de aminoácidos e/ou que um ou um a pluralidade de seus resíduos de aminoácidos constituintes foram removidos e/ou aos quais um ou uma pluralidade de seus resíduos de aminoácidos constituintes foram adicionados.
A porcentagem de homologia permitida para a presente definição de análogo é 50%. O termo "derivado" denota, quando usado com referência a um peptídeo ou uma proteína, um peptídeo ou uma proteína ou um análogo quimicamente modificado por um substituinte que não está presente no peptídeo ou proteína ou análogo de referência, ou seja, um peptídeo ou uma proteína que foi modificado através da criação de ligações covalentes, para introduzir substituintes.
Numa modalidade, o substituinte é escolhido no grupo que consiste em cadeias graxas.
Numa modalidade, a concentração do hormônio gastrointestinal está dentro de uma faixa de 0,01 a 100 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de exenatida, seus análogos ou derivados e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão dentro de uma faixa de 0,04 a 0,5 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de liraglutida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão dentro de uma faixa de 1 a 10 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de lixisenatida, seus análogos ou derivados e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão dentro de uma faixa de 0,01 a 1 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de albiglutida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreende de 5 a 100 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de dulaglutida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem de 0,1 a 10 mg/mL.
Numa modalidade, a concentração de pramlintida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem de 0,1 a 5 mg/mL.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção são obtidas misturando soluções comerciais de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e soluções comerciais de GLP-1 RA, análogo ou derivado de GLP-1 RA em razões volumétricas dentro de uma faixa de 10/90 para 90/10. Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende uma dose diária de insulina basal e uma dose diária de hormônio gastrointestinal.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 U/ml a 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 0,05 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 U/ml a 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 U/ml a 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 U/ml a 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 U/ml a 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/mL (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/mL (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/mL (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal, em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, de 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,04 a 0,5 mg/ml de exenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 1 a 10 mg/ml de liraglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e 0,01 a 1 mg/ml de lixisenatida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 5 a 100 mg/ml de albiglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e de 0,1 a 10 mg/ml de dulaglutida.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 0 a 5000 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 0 a 4000 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 0 a 3000 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 0 a 2000 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 0 a 1000 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 50 a 600 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 100 a 500 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda sais de zinco numa concentração de 200 a 500 µM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda tampões.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem tampões em concentrações de 0 a 100 mM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem tampões em concentrações de 15 a 50 mM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um tampão escolhido no grupo que consiste em um tampão fosfato, Tris (tris-hidroximetilaminometano) e citrato de sódio.
Numa modalidade, o tampão é fosfato de sódio.
A invenção também se refere a composições compreendendo ainda espécies iônicas, sendo as referidas espécies iônicas adequadas para melhorar a estabilidade físico-química das composições.
A invenção também se refere ao uso de espécies iônicas escolhidas no grupo de ânions, cátions e/ou zwitterions para melhorar a estabilidade físico-química das composições.
Numa modalidade, as espécies iônicas compreendem menos de 10 átomos de carbono.
As referidas espécies iônicas são escolhidas no grupo de ânions, cátions e/ou zwitterions.
O termo zwitterion denota uma espécie contendo pelo menos uma carga positiva e pelo menos uma carga negativa em dois átomos não adjacentes.
As referidas espécies iônicas são usadas sozinhas ou em uma mistura e preferencialmente em uma mistura.
Numa modalidade, os ânions são escolhidos entre os ânions orgânicos.
Numa modalidade, os ânions orgânicos compreendem menos de 10 átomos de carbono.
Numa modalidade, os ânions orgânicos são escolhidos no grupo que consiste em acetato, citrato e succinato Numa modalidade, os ânions são escolhidos entre os ânions inorgânicos.
Numa modalidade, os ânions inorgânicos são escolhidos no grupo que consiste em sulfatos, fosfatos e halogenetos, particularmente cloretos.
Numa modalidade, os cátions são escolhidos entre cátions orgânicos.
Numa modalidade, os cátions orgânicos compreendem menos de 10 átomos de carbono.
Numa modalidade, os cátions orgânicos são escolhidos no grupo que consiste em amônios, por exemplo 2-Amino-2-(hidroximetil)propano- 1,3-diol, onde a amina está na forma de amônio.
Numa modalidade, os cátions são escolhidos entre cátions inorgânicos.
Numa modalidade, os cátions inorgânicos são escolhidos no grupo que consiste em zinco, em particular Zn2+ e metais alcalinos, em particular Na+ e K+, Numa modalidade, os zwitterions são escolhidos entre zwitterions orgânicos.
Numa modalidade, os zwitterions orgânicos são escolhidos entre os aminoácidos.
Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos alifáticos no grupo que consiste em glicina, alanina, valina, isoleucina e leucina.
Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos cíclicos no grupo que consiste em prolina.
Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos hidroxilados no grupo que consiste em cisteína, serina, treonina e metionina.
Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos aromáticos no grupo que consiste em fenilalanina, tirosina e triptofano.
Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos em que a função carboxil da cadeia lateral é amidificada no grupo que consiste em asparagina e glutamina.
Numa modalidade, os zwitterions orgânicos são escolhidos no grupo que consiste em aminoácidos possuindo uma cadeia lateral sem carga.
Numa modalidade, os zwitterions orgânicos são escolhidos no grupo que consiste em aminoácidos diácidos ou aminoácidos ácidos.
Numa modalidade, os amino diácidos são escolhidos no grupo que consiste em ácido glutâmico e ácido aspártico, opcionalmente na forma de sal.
Numa modalidade, os zwitterions orgânicos são escolhidos no grupo que consiste em aminoácidos básicos ou chamados "catiônicos". Numa modalidade, os chamados aminoácidos "catiônicos" são escolhidos entre arginina, histidina e lisina, em particular arginina e lisina.
Mais particularmente, os zwitterions compreendem tantas cargas negativas quanto cargas positivas e, portanto, uma carga total nula no ponto isoelétrico e/ou a um pH de 6 a 8. As referidas espécies iônicas são introduzidas nas composições na forma de sal.
A introdução destas pode ser feita na forma sólida antes da solubilização nas composições, ou na forma de solução, em particular solução concentrada.
Por exemplo, os cátions inorgânicos são adicionados na forma de sais escolhidos entre cloreto de sódio, cloreto de zinco, fosfato de sódio, sulfato de sódio, etc.
Por exemplo, os cátions orgânicos são adicionados na forma de sais escolhidos entre citrato de sódio ou potássio, acetato de sódio.
Por exemplo, os aminoácidos são adicionados na forma de sais escolhidos entre cloridrato de arginina, cloridrato de histidina ou na forma não salificada, como por exemplo histidina, arginina.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 10 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 20 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 30 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 50 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 75 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 1000 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 900 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 800 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 700 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 600 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 500 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 400 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 300 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 200 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 100 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 75 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 75 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 75 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 75 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 50 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 50 mM.
Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 50 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 400 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 300 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 200 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 100 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 75 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 50 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 25 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 20 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 5 a 10 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 400 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 300 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 200 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 100 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 75 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 50 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 25 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 10 a 20 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 20 a 300 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 20 a 200 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 20 a 100 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 20 a 75 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 20 a 50 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 20 a 25 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 50 a 300 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 50 a 200 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 50 a 100 mM.
Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração variando de 50 a 75 mM.
No caso de cátions inorgânicos e em particular de Zn 2+, a concentração molar deste na composição pode ser de 0,25 a 20 mM, em particular de 0,25 a 10 mM ou de 0,25 a 5 mM.
Numa modalidade, a composição compreende zinco.
Numa modalidade, a composição compreende de 0,2 a 2 mM de zinco.
Numa modalidade, a composição compreende NaCl.
Numa modalidade, o NaCl está presente em uma concentração variando de 2 a 25 mM Numa modalidade, o NaCl está presente a uma concentração variando de 2,5 a 20 mM Numa modalidade, o NaCl está presente a uma concentração variando de 4 a 15 mM Numa modalidade, o NaCl está presente a uma concentração variando de 5 a 10 mM Numa modalidade, o tampão é Tris (trishidroximetilaminometano). Numa modalidade, o tampão é citrato de sódio.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendendo ainda conservantes.
Numa modalidade, os conservantes são escolhidos no grupo que consiste em m-cresol e fenol, sozinhos ou em uma mistura.
Numa modalidade, a concentração dos conservantes compreende de 10 a 50 mM.
Numa modalidade, a concentração dos conservantes compreende de 10 a 40 mM.
Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda um surfactante.
Numa modalidade, o surfactante é escolhido no grupo que consiste em propileno glicol e polissorbato.
As composições de acordo com a invenção podem ainda compreender aditivos tais como agentes de tonicidade.
Numa modalidade, os agentes de tonicidade são escolhidos no grupo que consiste em glicerina, cloreto de sódio, manitol e glicina.
As composições de acordo com a invenção podem ainda compreender quaisquer excipientes que cumpram as farmacopeias e compatíveis com insulinas utilizadas nas concentrações habituais.
A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada por ser obtida por secagem e/ou liofilização.
No caso de liberações locais e sistêmicas, os modos de administração previstos são pela via intravenosa, subcutânea, intradérmica ou intramuscular.
Estão também previstas as vias de administração transdérmica, oral, nasal, vaginal, ocular, bucal e pulmonar.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma insulina prandial.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma insulina prandial e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma insulina prandial.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma insulina prandial e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5. A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma insulina prandial.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal em que o ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma insulina prandial e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
Numa modalidade, as formulações de dose única compreendem ainda um copoliaminoácido conforme definido acima.
Numa modalidade, as formulações estão na forma de uma solução injetável. "Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por ser administrada uma vez por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por ser administrada pelo menos 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por compreender ainda uma insulina prandial.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos uma insulina prandial é caracterizada por ser administrada pelo menos uma vez por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos uma insulina prandial é caracterizada por ser administrada pelo menos 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos uma insulina prandial é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por compreender ainda um hormônio gastrointestinal.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um hormônio gastrointestinal é caracterizado por ser administrada pelo menos uma vez por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um hormônio gastrointestinal é caracterizado por ser administrada pelo menos 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um hormônio gastrointestinal é caracterizado por ser administrado pelo menos 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo hormônio gastrointestinal ser um GLP-1 RA.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda em um GLP-1 RA é caracterizada por ser administrada uma vez por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um GLP-1 RA é caracterizado por ser administrada pelo menos 2 vezes por dia.
Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda em um GLP-1 RA é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
A solubilização a pH de 6,0 a 8,0 das insulinas basais cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, pelos copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, pode ser observada e controlada simplesmente, a olho nu, por meio de uma mudança de aparência da solução.
A solubilização a pH de 6,6 a 7,8 das insulinas basais cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, pelos copoliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, pode ser observada e controlada simplesmente, a olho nu, por meio de uma mudança de aparência da solução.
Além disso e de igual importância, o requerente pôde confirmar que uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, solubilizada a pH de 6,0 a 8,0 na presença de um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção mantém sua ação de insulina de ação lenta, isoladamente ou em combinação com uma insulina prandial ou um hormônio gastrointestinal.
O requerente também confirmou que uma insulina prandial misturada a pH de 6,0 a 8,0 na presença de um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção e de uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 mantém sua ação de insulina de ação rápida.
A preparação de uma composição de acordo com a invenção oferece a vantagem de ser adequada para ser realizada pela simples mistura de uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada.
Se necessário, o pH da preparação é ajustado para pH de 6 a
8. A preparação de uma composição de acordo com a invenção oferece a vantagem de ser adequada para ser realizada pela simples mistura de uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma solução de insulina prandial e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada.
Se necessário, o pH da preparação é ajustado para pH de 6 a 8. A preparação de uma composição de acordo com a invenção oferece a vantagem de ser adequada para ser realizada pela simples mistura de uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma solução de GLP-1 RA, um análago ou um derivado de GLP-1 RA e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada.
Se necessário, o pH da preparação é ajustado para pH de 6 a 8. A preparação de uma composição de acordo com a invenção oferece a vantagem de ser adequada para ser realizada pela simples mistura de uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma solução de insulina prandial, uma solução de GLP-1 RA, um análogo ou um derivado de GLP-1 RA e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada.
Se necessário, o pH da preparação é ajustado para pH de 6 a 8. Numa modalidade, a mistura de insulina basal e copoliaminoácido é concentrada por ultrafiltração antes da mistura com a insulina prandial em solução aquosa ou na forma liofilizada.
Se necessário, a composição da mistura é ajustada com excipientes como glicerina, m-cresol, cloreto de zinco e polissorbato (Tween®) adicionando soluções concentradas desses excipientes na mistura.
Se necessário, o pH da preparação é ajustado para pH de 6 a 8.
Os exemplos a seguir ilustram, de maneira não limitativa, a invenção.
EXEMPLOS Parte A - Síntese de compostos intermediários hidrofóbicos Hyd para obtenção dos radicais -Hy. # COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS HIDROFÓBICOS A1 O CH3
HO N
O A2 O
NH
HO N O NH O C9H19
O O
N C9H19 A3 O
NH
HO N O NH O C11H23
O O
N C11H23 A4 O
NH
HO N O NH O C13H27
O O
N C13H27
# COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS HIDROFÓBICOS
O A5 O H2N NH O NH O NH C11H23
HN O O O
O O NH C11H23 A6 O CH3 CH3 H3C CH3
O H2N O O NH H3C A7 O OtBu
O O O C13H27
NH N HO NH O
HN O O O C13H27 tBuO N
NH
O A8 CH3 O H3C O Cl H H2N NH NH NH C9H19 O H3C CH3
O
HN NH C9H19
O # COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS HIDROFÓBICOS
O A9 CH3 Cl H H2N O NH
O NH H3C O CH3 CH3 A10 O
O NH N CH3
O O
O H2N
NH
NH N NH CH3
O HN O O
O NH N CH3
O
NH O N CH3
# COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS HIDROFÓBICOS A11 O OtBu
O O
NH HO NH C11H23
O HN O
O tBuO NH C11H23
O A12 O OtBu
O O O C13H27
NH N
HO NH 3
O
HN O O O C13H27 tBuO N
NH O 3
# COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS HIDROFÓBICOS A14 O O NH CH3
HO O
O HN C15H31
O A15 O O O C15H31
NH N HO NH
O A16 O O O C15H31
HO O N NH O O NH O
O O A17 CH3
O O O C15H31
NH O O NH N HO O NH
O O A18 O O O C13H27
HO O N NH O O NH
O CH3 A19
O O H3C O C13H27
NH O O NH N HO O NH O O
# COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS HIDROFÓBICOS A21
O O O C13H27
NH O O NH N HO O NH O O
O A22 O CH3 CH3 H3C CH3
HO O NH O O NH
O H3C
O A23 O O
HO O
NH N O O NH H3C O H3C CH3 H3C H3C O OtBu A26
O O C13H27
NH N Cl H H2N NH 3
O A27 O HO NH C15H31
NH O O
O O H3C Exemplo A1: molécula A1 A uma solução de L-prolina (300,40 g, 2,61 mol) em hidróxido de sódio aquoso a 2 N (1,63 L) é adicionado cloreto de miristoil a 0 °C lentamente durante 1 h (322 g, 1,30 mol) em solução em diclorometano (DCM, 1,63 L). No final da adição, o meio reacional é retornado a 20 °C em 3 h, depois agitado por mais 2 h. A mistura é arrefecida a 0 °C e depois é adicionada uma solução aquosa de HCl a 37% (215 mL) em 15 min. O meio reacional é agitado por 3 h de 0 °C a 20 °C, depois é arrefecido a 3 °C. É adicionado HCl a 37% (213 mL) em 15 minutos e a mistura é agitada durante 1 h de 0 °C a 20 °C. A fase orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de HCl a 10% (3 x
430 mL), uma solução aquosa saturada com NaCl (430 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada em algodão e depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é solubilizado em heptano (1,31 L) a 50 °C, depois a solução é progressivamente retornada à temperatura ambiente.
Após iniciar a cristalização usando uma haste de vidro, o meio é novamente aquecido a 40 °C durante 30 min e depois retornado à temperatura ambiente durante 4 h.
Um sólido branco da molécula A1 é obtido após filtração em um filtro sinterizado, lavando com heptano (2 x 350 mL) e secando sob pressão reduzida.
Rendimento: 410 g (97%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,28 (20H); 1,70 (2H); 1,90-2,10 (3H); 2,36 (2H); 2,51 (1H); 3,47 (1H); 3,56 (1H); 4,61 (1H). LC/MS (ESI): 326,4; 651,7; (calculado ([M+H]+): 326,3; ([2M+H]+): 651,6). Exemplo A2: molécula A2 Molécula 1: Produto obtido pela reação entre cloreto de decanoil e L- prolina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A1 e aplicado ao cloreto de decanoil (75,0 g, 393,27 mmol) e à L-prolina (90,55 g, 786,53 mmol), um óleo incolor da molécula 1 é obtido após lavagem do fase orgânica com uma solução aquosa de HCl a 10% (3 x 125 mL), uma solução aquosa saturada com NaCl (125 mL), secagem em Na2SO4, filtração de algodão e concentração sob pressão reduzida.
Rendimento: 104,64 g (99%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,86 (3H); 1,10-1,51 (12H); 1,56-1,80 (2H); 1,83-2,46 (6H); 3,42-3,66 (2H); 4,37-4,41 (0,1H); 4,53-4,60 (0,9H); 10,12 (1H). LC/MS (ESI): 270,1; (calculado ([M+H]+): 270,2). Molécula A2 A uma solução da molécula 1 (90,0 g, 334,09 mmol) em THF (600 mL) a 0 °C são adicionados sucessivamente N-hidroxissuccinimida (NHS, 40,4 g, 350,80 mmol) seguida de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 72,38 g,
350,80 mmol) em solução em THF (60 mL). Após 16 h de agitação a temperatura ambiente, o meio reacional é filtrado e introduzido em uma solução de cloridrato de L-lisina (30,51 g, 167,05 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 97,16 g, 751,71 mmol) em água (66 mL) e a mistura é agitada durante 48 h a 20 °C.
Após concentração sob pressão reduzida, é adicionada água (360 mL) e a mistura obtida é tratada por adição sucessiva de acetato de etila (AcOEt, 500 mL) seguida por uma solução aquosa de Na 2CO3 a 5% (1 L). A fase aquosa é então lavada mais uma vez com AcOEt (200 mL), acidificada por adição de uma solução aquosa de HCl a 6 N e o produto é extraído com diclorometano (DCM, 3 x 250 mL). A fase orgânica é seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo.
O sólido branco obtido após a cristalização em AcOEt é solubilizado em DCM (400 mL), a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de HCl a 1 N (200 mL) seguida por uma solução aquosa saturada com NaCl (200 mL), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo.
Um sólido branco da molécula A2 é obtido após cristalização em AcOEt.
Rendimento: 75,90 g (70%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,10-2,04 (42 H); 2,07-2,30 (4H); 2,92-3,08 (2H); 3,28-3,57 (4H); 4,07-4,28 (2H); 4,32-4,40 (1H); 7,66-7,73 (0,6H); 7,96-8,09 (1H); 8,27 (0,4H); 12,51 (1H). LC/MS (ESI): 649,5 (calculado ([M+H]+): 649,5). Exemplo A3: molécula A3 Molécula 2: Produto obtido pela reação entre o cloreto de lauroil e L- prolina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A1 e aplicado ao cloreto de lauroil (27,42 g, 685,67 mmol) e à L-prolina (60,0 g, 247,27 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 2. Rendimento: 78,35 g (96%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,26 (16H); 1,70 (2H); 1,90-2,10 (3H); 2,35 (2H); 2,49 (1H); 3,48 (1H); 3,56 (1H); 4,60 (1H).
LC/MS (ESI): 298,1 (calculado ([M+H]+): 298,2). Molécula A3 Usando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A2 aplicada à molécula 2 (42,49 g, 142,86 mmol) e ao cloridrato de L-lisina (13,7 g, 75,0 mmol), um sólido branco da molécula A3 é obtido após a cristalização em acetona.
Rendimento: 30,17 g (60%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (6H); 1,07-2,05 (50H); 2,08-2,30 (4H); 2,93-3,09 (2H); 3,28-3,57 (4H); 4,08-4,29 (2H); 4,33-4,41 (1H); 7,70 (0,6H);7,97-8,07 (1H); 8,28 (0,4H); 12,52 (1H). LC/MS (ESI): 705,6; (calculado ([M+H]+): 705,6). Exemplo A4: molécula A4 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A2 aplicada à molécula A1 (200,0 g, 614,44 mmol) e ao cloridrato de L-lisina (56,11 g, 307,22 mmol), um sólido branco da molécula A4 é obtido após a cristalização em acetato de etila.
Rendimento: 176,0 g (95%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,08-1,51 (48H); 1,53-2,04 (10H); 2,08-2,30 (4H); 2,93-3,09 (2H); 3,31-3,55 (4H); 4,10-4,40 (3H); 7,68 (0,6H); 7,97 (1H); 8,27 (0,4H); 12,50 (1H). LC/MS (ESI): 761,8; (calculado ([M+H]+): 761,6). Exemplo A5: molécula A5 Molécula 3: Produto obtido pela reação entre Fmoc-Lys(Fmoc)-OH e resina de cloreto de 2-Cl-tritil.
A uma suspensão de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) em DCM (60 mL) a temperatura ambiente é adicionado DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Após solubilização completa (10 min), a solução obtida é vertida sobre resina de cloreto de 2-Cl-tritil (malha 100-200, DVB a 1%, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol) previamente lavada com DCM, em uma vaso reacional adequado para síntese peptídica de substrato sólido.
Após 2 h de agitação a temperatura ambiente, é adicionado metanol para HPLC (0,8 mL/g de resina, 3,2 mL) e o meio é agitado a temperatura ambiente durante 15 min.
A resina é filtrada, lavada sucessivamente com DCM (3 x 60 mL), DMF (2 x 60 mL), DCM (2 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL). Molécula 4: Produto obtido pela reação entre a molécula 3 e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.
A molécula 3, previamente lavada com DMF, é tratada com uma mistura 80:20 de DMF/piperidina (60 mL). Após 30 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL). Molécula 5: Produto obtido pela reação entre a molécula 4 e o ácido 8-(9-fluorenilmetiloxicarbonilamino)-3,6-dioxaoctanoico (Fmoc-O2Oc-OH). A uma suspensão de Fmoc-O2Oc-OH (9,56 g, 24,80 mmol) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido (HATU , 9,43 g, 24,80 mmol) em uma mistura DMF/DCM 1:1 (60 mL) é adicionado DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Após a solubilização completa, a solução obtida é vertida na molécula 4. Após 2 h de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL). Molécula 6: Produto obtido pela reação entre a molécula 5 e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 4 aplicada à molécula 5, é obtida a molécula 6. Molécula 7: Produto obtido pela reação entre a molécula 6 e o ácido láurico.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 5 aplicada à molécula 6 e ao ácido láurico (4,97 g, 24,80 mmol) em DMF (60 mL), é obtida a molécula 7. Molécula 8: Produto obtido pela reação entre a molécula 7 e uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP).
A molécula 7 é tratada com uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) (60 mL). Após 20 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada sucessivamente com diclorometano (2 x 60 mL). Os solventes são evaporados sob pressão reduzida.
São então realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano (60 mL) seguido de éter diisopropílico (60 mL). Um sólido branco da molécula 8 é obtido após recristalização em acetonitril.
Rendimento: 2,63 g (66% em 6 estágios) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,09-1,66 (40H); 1,77-1,98 (2H); 2,13-2,29 (4H); 3,24-3,75 (18H); 3,95-4,07 (4H); 4,65-4,70 (1H); 6,23-6,37 (1H); 6,39-6,62 (1H); 6,74-6,91 (1H); 7,38-7,54 (1H). LC/MS (ESI): 801,6 (calculado ([M+H]+): 801,6). Molécula 9: Produto obtido pela reação entre a molécula 8 e N-Boc etilenodiamina.
A uma solução da molécula 8 (2,63 g, 3,29 mmol) em clorofórmio (20 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente N-hidroxibenzotriazol (HOBt, 654 mg, 4,27 mmol) d N-Boc etilenodiamina (BocEDA, 580 mg, 3,62 mmol). A mistura é arrefecida a 0 °C e depois é adicionado cloridrato de (3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC, 819 mg, 4,27 mmol). O meio reacional é agitado durante 15 min a 0 °C, seguido por 18 h a temperatura ambiente.
A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada com NH4Cl (2 x 10 mL), uma solução aquosa saturada com NaHCO3 (2 x 10 mL) e uma solução aquosa saturada com NaCl (2 x 10 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Um sólido branco da molécula 9 é obtido após purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano, metanol). Rendimento: 2,37 g (76%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,08-1,47 (34H); 1,43 (9H); 1,48- 1,70 (7H); 1,78-1,87 (1H); 2,14-2,25 (4H); 3,16-3,71 (22H); 3,92-4,04 (4H); 4,47-4,52 (1H); 5,33 (1H); 6,10 (1H); 6,65-7,01 (1H); 7,11-7,30 (2H); 7,47-7,63
(1H). Molécula A5 A uma solução da molécula 9 (2,37 g, 2,51 mmol) em diclorometano (50 mL) a temperatura ambiente é adicionada uma solução de HCl a 4 M em dioxano (6,3 mL) então o meio é agitado durante 2 h a temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é solubilizado em diclorometano (50 mL) e depois lavado com uma solução aquosa de NaOH a 1 N (2 x 12,5 mL) e uma solução aquosa saturada com NaCl (25 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula A5 é obtido após recristalização em acetonitril. Rendimento: 1,57 g (74%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,08-1,43 (34H); 1,48-1,71 (7H); 1,74-1,93 (3H); 2,14-2,25 (4H); 2,79-2,86 (2H); 3,17-3,71 (20H); 3,93-4,05 (4H); 4,47-4,54 (1H); 6,08-6,29 (1H); 6,84-7,01 (1H); 7,15-7,32 (2H); 7,50-7,64 (1H). LC/MS (ESI): 843,6 (calculado ([M+H]+): 843,7). Exemplo A6: molécula A6 Molécula 10: Produto obtido por hidrogenação do ácido retinoico. Uma solução de ácido retinoico (19,0 g, 63,24 mmol) em metanol (450 mL) na presença de paládio a 10% em carbono (1,9 g) é colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) a temperatura ambiente. Após a noite, o meio reacional é filtrado em um filtro sinterizado e o filtrado é então concentrado sob pressão reduzida. É obtido um óleo incolor da molécula
10. Rendimento: 19,50 g (99%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,45-2,01 (35 H); 2,10-2,17 (1H); 2,33-2,38 (1H); 11,14 (1H). LC/MS (ESI): 309,3; (calculado ([M-H]-): 309,3). Molécula 11: Produto obtido pelo acoplamento de Boc-1-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridecanoamina (BocTOTA) e molécula 10.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 9 aplicada à molécula 10 (19,3 g, 62,15 mmol) e ao BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula 11. Rendimento: 37,05 g (97%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,43-1,71 (49 H); 2,13-2,17 (1H); 3,17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H); 3,51-3,66 (12H); 4,77 (0,1H); 4,94 (0,9H); 6,13 (0,9H); 6,29 (0,1H). LC/MS (ESI): 613,5; (calculado ([M+H]+): 613,5). Molécula A6 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicada à molécula 11 (34,9 g, 56,94 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula A6. Rendimento: 28,5 g (97%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,41-1,96 (42 H); 2,13 (1H); 2,78 (2H); 3,31- 3,36 (2H); 3,53 (4H); 3,55-3,58 (4H); 3,60-3,63 (4H); 6,43 (1H). LC/MS (ESI): 513,5; (calculado ([M+H]+): 513,5). Exemplo A7: molécula A7 Molécula 12: Produto obtido pela reação entre a molécula 4 e Fmoc- Glu(OtBu)-OH.
A uma suspensão de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) e HATU (9,43 g, 24,80 mmol) em uma mistura de DMF/diclorometano 1:1 (60 mL) é adicionado DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Após a solubilização completa, a solução obtida é vertida na molécula 4. Após 2 h de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 13: Produto obtido pela reação entre a molécula 12 e uma mistura 50:50 de DMF/morfolina.
A molécula 12, previamente lavada com DMF, é tratada com uma mistura 50:50 de DMF/morfolina (60 mL). Após 1 h 15 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF
(3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL). Molécula 14: Produto obtido pela reação entre a molécula A1 e a molécula 13. Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 12 aplicada à molécula 13 e à molécula A1 (8,07 g, 24,80 mmol) em DMF (60 mL), é obtida a molécula 14. Molécula A7 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 14, é obtido um sólido branco da molécula A7 após purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: DCM, metanol). Rendimento: 2,92 g (52% em 6 etapas) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,07-2,32 (88H); 2,95-3,09 (2H); 3,28-3,60 (4H); 4,06-4,19 (1,7H); 4,21-4,38 (2,6H); 4,40-4,46 (0,7H); 7,56- 7,63 (0,7H); 7,78-8,09 (2,6H); 8,22-8,31 (0,7H); 12,64 (1H). LC/MS (ESI): 1131,8 (calculado ([M+H]+): 1131,8). Exemplo A8: Molécula A8 Molécula 15: Produto obtido pela reação entre ácido decanoico e L- leucina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A2 aplicada ao ácido decanoico (8,77 g, 50,94 mmol) e à L-leucina (7,00 g, 53,36 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 15. Rendimento: 9,17 g (66%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,82-0,89 (9H); 1,18-1,65 (17H); 2,04- 2,14 (2H); 4,19-4,23 (1H); 7,98 (1H); 12,40 (1H). LC/MS (ESI): 286,2 (calculado ([M+H]+): 286,2). Molécula 16: Produto obtido pela reação entre a molécula 15 e o éster metílico da L-lisina.
A uma solução da molécula 15 (9,16 g, 32,11 mmol) em THF (160 mL) são adicionados sucessivamente trietilamina (8,12 g, 80,27 mmol) e tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) e o meio é agitado durante 30 min a temperatura ambiente.
É adicionado dicloridrato de éster metílico de L-lisina (3,93 g, 16,86 mmol) e o meio reacional é agitado durante 3 h e depois concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo é diluído com AcOEt (200 mL), a fase orgânica é filtrada e lavada com uma solução aquosa de HCl a 1 N e depois com água, Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Um sólido branco da molécula 16 é obtido após trituração do resíduo em acetonitril.
Rendimento: 7,33 g (66%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,91 (18H); 1,06-1,72 (38H); 2,03- 2,16 (4H); 2,91-3,07 (2H); 3,60 (1,15H); 3,61 (1,85H); 4,13-4,28 (2H); 4,33-4,44 (1H); 7,79-7,92 (3H); 8,13-8,26 (1H). LC/MS (ESI) 695,7 (calculado ([M+H]+): 695,6). Molécula 17: Produto obtido pela saponificação da molécula 16. A uma solução da molécula 16 (7,33 g, 10,55 mmol) em uma mistura THF/metanol/água (105 mL) é adicionado LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) a 0 °C e o meio é agitado durante 20 h a temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida.
A fase aquosa é acidificada com uma solução de HCl a 1 N para pH 1 e o sólido formado é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter um sólido branco da molécula 17. Rendimento: 7,09 g (99%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,89 (18H); 1,18-1,73 (40H); 2,03- 2,16 (4H); 2,91-3,05 (2H); 4,03-4,13 (1H); 4,21-4,27 (1H); 4,31-4,40 (1H); 7,79- 8,02 (4H). LC/MS (ESI): 681,7 (calculado ([M+H]+): 681,6). Molécula 18: Produto obtido pela reação entre a molécula 17 e N- Boc etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula 16 aplicada à molécula 17 (7,09 g, 10,41 mmol) e à N-Boc etilenodiamina (1,83 g, 11,45 mmol), um sólido branco da molécula 18 é obtido após trituração em acetonitril.
Rendimento: 6,64 g (77%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,91 (18H); 1,15-1,73 (49H); 2,03- 2,18 (4H); 2,92-3,13 (6H); 4,05-4,30 (3H); 6,71-6,83 (1H); 7,69-8,23 (5H). LC/MS (ESI): 824,0 (calculado ([M+H]+): 823,7). Molécula A8 Usando um método semelhante ao utilizado para a molécula A5 aplicada à molécula 18 (3,00 g, 3,64 mmol) sem lavagem básica, é obtido um sólido bege da molécula A8 na forma de sal cloridrato após co-evaporação do resíduo 4 vezes em metanol.
Rendimento: 2,66 g (96%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,91 (18H); 1,15-1,76 (40H); 2,03- 2,19 (4H); 1,78-2,89 (2H); 2,91-3,07 (2H); 3,22-3,37 (2H); 4,08-4,14 (1H); 4,17- 4,28 (2H); 7,81-8,36 (8H). LC/MS (ESI): 723,7 (calculado ([M+H]+): 723,6). Exemplo A9: Molécula A9 Molécula 19: ácido 13-metiltetradecanoico.
Num balão de fundo redondo de gargalo triplo seco sob argônio, são introduzidos chips de magnésio (5,50 g, 226,3 mmol). O magnésio é coberto com THF anidro (25 mL) e algumas gotas de 1-bromo-2-metilpropano são adicionadas a temperatura ambiente para iniciar a reação.
Após observar uma turbidez exotérmica e leve do meio, o 1-bromo-2-metilpropano restante (28,42 g, 207 mmol) diluído em THF (60 mL) é adicionado gota a gota em 1 h, enquanto a temperatura do meio permanece estável de 65 a 70 °C.
O meio reacional é então aquecido a refluxo durante 2 h.
Em um balão de fundo redondo de gargalo triplo sob argônio, a uma solução de CuCl (280 mg, 2,83 mmol) dissolvida em N-metilpirrolidona (NMP) previamente destilada a 0 °C é adicionada gota a gota uma solução de ácido 11-bromoundecanoico (25 g, 94,27 mmol) dissolvido em THF (60 mL). A esta solução é então adicionada gota a gota a solução de organomagnésio levemente quente diluída em THF (50 mL), a fim de manter a temperatura do meio abaixo de 25 °C.
A mistura é então agitada a temperatura ambiente durante 16 h.
O meio é arrefecido a 0 °C e a reação é interrompida adicionando lentamente uma solução aquosa de HCl a 1 N a pH 1 (300 mL) e o meio é extraído com hexano (100 mL) e com acetato de etila (2 x 75 mL). Após lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa de HCl a 1 N (100 mL), água (100 mL) e secagem em Na2SO4, a solução é filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um sólido marrom.
Após purificação por cromatografia "flash" (ciclo-hexano, acetato de etila), é obtido um sólido branco.
Rendimento: 18,1 g (79%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,11-1,18 (2H); 1,20-1,38 (16H); 1,51 (1H); 1,63 (2H); 2,35 (2H). Molécula 20: Produto obtido pela reação da molécula 19 e L-leucina.
A uma solução da molécula 19 (18,05 g, 74,46 mmol) em THF (745 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente DCC (14,63 g, 70,92 mmol) e NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Após 40 h de agitação a temperatura ambiente, o meio é arrefecido a 0 °C durante 20 min, filtrado em um filtro sinterizado.
L-leucina (9,77 g, 74,46 mmol), DIPEA (86 mL) e água (150 mL) são adicionadas ao filtrado.
Após 20 h de agitação a temperatura ambiente, o meio é diluído com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL). A fase aquosa é lavada com acetato de etila (2 x 200 mL) e acidificada com uma solução de HCl a 2 N para pH 1. O precipitado é filtrado, lavado cuidadosamente com água e seco sob vácuo a 50 °C.
Três vezes, o sólido é triturado em pentano, sonicado e então filtrado para produzir um sólido branco.
Rendimento: 18,8 g (75%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,86 (6H); 0,96 (6H); 1,12-1,18 (2H); 1,20- 1,78 (22H); 2,24 (2H); 4,58-4,63 (1H); 5,89 (1H). LC/MS (ESI): 356,2; (calculado ([M+H]+): 356,6). Molécula 21: Produto obtido pela reação entre a molécula 20 e a Boc-tri(etilenoglicol)diamina.
A uma solução da molécula 20 (16,7 g, 46,97 mmol) em THF (235 mL) são adicionados sucessivamente DIPEA (20,3 mL) e TBTU a temperatura ambiente.
Após 20 minutos de agitação, Boc- tri(etilenoglicol)diamina (14 g, 56,36 mmol) é adicionado.
Após agitação a temperatura ambiente durante 5 h, a mistura é concentrada sob vácuo.
O resíduo é retomado com acetato de etila (500 mL), lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 200 mL), uma solução aquosa de HCl a 1 N (3 x 200 mL) e uma solução aquosa saturada com NaCl (3 x 200 mL). Após secagem em Na2SO4, filtração e concentração sob vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia "flash" (ciclo-hexano, acetato de etila, metanol) para produzir um óleo incolor.
Rendimento: 23,5 g (85%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,86 (6H); 0,93 (6H); 1,10-1,17 (2H); 1,19- 1,08 (31H); 2,18 (2H); 3,23-3,65 (12H); 4,41-4,56 (1H); 5,12-5,47 (1H); 5,99- 6,11 (0,75H); 6,48-6,65 (1H); 7,30-7,40 (0,25H). Molécula A9 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicada à molécula 21 (23,46 g, 40,04 mmol) sem lavagem básica, o resíduo obtido após concentração sob vácuo é triturado em uma mistura de acetonitril/acetona.
O sobrenadante é removido e o resíduo pastoso é seco sob vácuo.
O resíduo é triturado em acetona (150 mL) e o sólido branco da molécula A9 na forma de sal cloridrato é filtrado, lavado com acetona e depois seco sob vácuo.
Rendimento: 13,0 g (64%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,79-0,90 (12H); 1,09-1,61 (24H); 2,03- 2,17 (2H); 2,92-2,98 (2H); 3,15-3,23 (2H); 3,40 (2H); 3,50-3,58 (4H); 3,61 (2H); 4,30-4,23 (1H); 7,88-8,14 (5H). LC/MS (ESI): 486,4; (calculado ([M-Cl]+): 486,8). Exemplo A10: Molécula A10 Molécula 22: Produto obtido pela reação entre cloreto de octanoil e
L-prolina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula A1 e aplicado ao cloreto de octanoil (150,0 g, 0,922 mol) e à L- prolina (212,3 g, 1,844 mol), um óleo incolor da molécula 22 é obtido após lavagem da fase orgânica com solução aquosa de HCl a 10% (3 x 300 mL), solução aquosa saturada com NaCl (300 mL), secagem em Na 2SO4, filtração em algodão, concentração sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia "flash" (eluente: DCM, MeOH) Rendimento: 134 g (60%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,10-1,52 (8H); 1,57-1,74 (2H); 1,79-2,52 (6H); 3,37-3,67 (2H); 4,37-4,42 (0,07H); 4,53-5,63 (0,93H); 9,83 (1H). LC/MS (ESI): 242,1; (calculado ([M+H]+): 242,2). Molécula 23: Produto obtido por acoplamento da molécula 22 e L- leucina.
A uma solução da molécula 22 (132 g, 0,547 mol) em THF (924 mL) arrefecida a uma temperatura abaixo de 5 °C são adicionados sucessivamente NHS (66,1 g, 0,574 mol) e DCC (118,5 g, 0,574 mol). Após 21 h de agitação, o precipitado é removido por precipitação e o filtrado é adicionado em 30 min a uma solução de L-lisina (41,98 g, 0,287 mol) em uma mistura de água desionizada (82 mL) e DIPEA (476 mL, 2,735 mol) a 15 °C.
Após 23 h de agitação a temperatura ambiente, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo oleoso que é diluído em água (1,3 L). A fase aquosa é lavada duas vezes com AcOEt (2 x 0,5 L), arrefecida a uma temperatura abaixo de 10 °C, acidificada pela adição de uma solução de HCl a 6 N (120 mL) a pH 1 e depois extraída três vezes com DCM (3 x 0, 6 L). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de NaCl (0,6 L), secas em Na2SO4 e depois concentradas sob pressão reduzida.
A espuma obtida é absorvida com acetona (240 mL) em refluxo durante 2 h.
Depois de deixar durante a noite a 10 °C, é adicionado pentano (240 mL) gota a gota.
Após 1 h de agitação, o precipitado é recuperado por filtração sob vácuo, lavado com uma mistura 1:1 de pentano e acetona (150 mL) e depois seco sob vácuo.
Rendimento: 83,9 g (52%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,06-1,78 (25H); 1,80-2,41 (13H); 2,80-3,72 (6H); 4,30-4,39 (0,15H); 4,46-4,70 (2,85H); 7,84 (1H); 7,93 (1H). LC/MS (ESI): 593,5; (calculado ([M+H]+): 593,4). Molécula 24: Produto obtido por acoplamento da molécula 23 e éster metílico da L-lisina (LysOMe). À molécula 23 (76,26 g, 0,129 mol) são adicionados sucessivamente HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), dicloridrato de LysOMe (15,0 g, 64,3 mmol) e EDC (34,53 g, 0,18 mol). Depois é adicionado DMF (600 mL) previamente arrefecido a 5 °C.
Após dissolução, trietilamina (43,9 mL, 0,315 mol) é adicionada gota a gota enquanto se mantém a temperatura abaixo de 5 °C durante 2 h após a adição.
Depois de deixar durante a noite a temperatura ambiente, o meio reacional é vertido sobre uma mistura de água/gelo (2 kg) e DCM (0,5 L). Após 15 minutos de agitação, as fases são separadas.
A fase aquosa é extraída duas vezes com DCM (2 x 0,4 L). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de HCl a 1 N (0,5 L) e depois com uma solução saturada de NaCl (0,5 L), secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente: DCM, MeOH). Rendimento: 56,7 g (67%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (12H); 1,10-2,40 (82H); 2,86-3,72 (17H); 4,16-4,60 (7H); 6,83-8,01 (6H). Molécula A10 Uma solução da molécula 24 (4,0 g, 3,05 mmol) em etilenodiamina (30 mL) é aquecida a 50 °C durante a noite.
O meio reacional é então diluído com metil-tetra-hidrofurano, em seguida a fase orgânica é lavada 4 vezes com uma solução saturada de NaCl (4 x 30 mL) e depois 2 vezes com água (2 x 50 mL) antes de ser seca em Na 2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é solubilizado em acetonitril ao refluxo durante 30 min, depois a solução é arrefecida à temperatura ambiente sob agitação durante a noite.
O precipitado branco é então recuperado por filtração sob vácuo, lavado com acetonitril frio (2 x 20 mL) e depois seco sob vácuo.
Rendimento: 3,0 g (74%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (12H); 1,09-2,37 (84H); 2,74-4,56 (25H); 6,85-8,00 (7H). LC/MS (ESI): 1338,0 (calculado ([M+H]+): 1338,0). Exemplo A11: Molécula A11 Molécula 25: Produto obtido pela reação entre a molécula 13 e o ácido láurico.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 5 aplicada à molécula 13 (28 mmol) e ácido láurico (28,04 g, 140 mmol) em DMF (330 mL), é obtida a molécula 25. Molécula A11 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 8 aplicada à molécula 25, é obtido um sólido branco da molécula A11 após recristalização em acetonitril.
Rendimento: 13,9 g (56% em 6 etapas) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,05-1,61 (60H); 1,62-1,75 (2H); 1,78-1,91 (2H); 2,04-2,27 (8H); 2,96-3,06 (2H); 4,08-4,13 (1H); 4,17-4,22 (1H); 4,27-4,34 (1H); 7,82 (1H); 7,86 (1H); 7,90 (1H); 8,03 (1H); 12,54 (1H). LC/MS (ESI+): 881,7 (calculado ([M+H]+): 881,7). Exemplo A12: Molécula A12 Molécula 26: Produto obtido pela reação entre a molécula 13 e Fmoc-Glu(OtBu)-OH.
Usando um método semelhante ao usado para a molécula 5 aplicada à molécula 13 (9,92 mmol) e ao Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21,10 g, 49,60 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP, 120 mL) , a molécula 26 é obtida.
Molécula 27: Produto obtido pela reação entre a molécula 26 e uma mistura de 80:20 NMP/piperidina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 4 aplicada à molécula 26, utilizando NMP em vez de DMF, é obtida a molécula 27. Molécula 28: Produto obtido pela reação entre a molécula 27 e Fmoc-Glu(OtBu)-OH.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 26 aplicada à molécula 27 e ao Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21,10 g, 49,60 mmol), é obtida a molécula 28. Molécula 29: Produto obtido pela reação entre a molécula 28 e uma mistura de 80:20 NMP/piperidina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 27 aplicada à molécula 28, é obtida a molécula 29. Molécula 30: Produto obtido pela reação entre a molécula 29 e a molécula A1. Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 26 aplicada à molécula 29 (4,96 mmol) e à molécula A1 (8,07 g, 24,80 mmol), é obtida a molécula 30. Molécula A12 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a molécula 8 aplicada à molécula 30, é obtido um sólido branco da molécula A12 após purificação por cromatografia "flash" (DCM, MeOH). Rendimento: 4,6 g (50% em 10 etapas) 1H NMR (CD3OD, ppm): 0,90 (6H); 1,22-2,53 (140H); 3,12-3,25 (2H); 3,43-3,80 (4H); 4,17-4,54 (9H). LC/MS (ESI +): 1894,5 (calculado ([M+Na]+): 1894,2). Exemplo A14: molécula A14 Molécula 33: Produto obtido pela reação de N- -Boc-L-lisina e cloreto de palmitoil Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A1 aplicada à N- -Boc-L-Lisina (53,76 g, 218,28 mmol) e ao cloreto de palmitoil (50,00 g, 181,90 mmol), um sólido branco da molécula 33 é obtido após recristalização 2 vezes em acetonitril e purificação por cromatografia "flash" (eluente: diclorometano, metanol). Rendimento: 49,10 g (70%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,09-1,66 (32H); 1,37 (9H); 2,01 (2H); 2,93-3,06 (2H); 3,78-3,85 (1H); 6,61-6,68 (0,2H); 6,96-6,98 (0,8H); 7,66-7,75 (1H); 12,38 (1H). LC/MS (ESI): 385,1 (calculado ([M-Boc+H]+): 385,3). Molécula 34: Produto obtido pela reação entre a molécula 33 e o iodeto de metil.
A uma solução da molécula 33 (23,40 g, 48,28 mmol) em DMF (200 mL) a temperatura ambiente são adicionados K 2CO3 (10,01 g, 72,41 mmol) seguido de iodeto de metil (5,96 mL, 98,55 mmol). O meio é agitado durante 48 h.
É adicionada água (350 mL) e a suspensão é agitada durante 15 min.
A mistura é então filtrada num filtro sinterizado e o sólido obtido é lavado com água (2 x 250 mL) e seco sob vácuo.
O sólido é então solubilizado em DCM (300 mL). A solução é lavada com água (200 mL) e depois com uma solução aquosa saturada com NaCl (200 mL), seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Um sólido branco da molécula 34 é obtido após recristalização em acetonitril.
Rendimento: 19,22 g (80%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,06-2,23 (34H); 1,43 (9H); 3,09- 3,33 (2H); 3,72 (3H); 3,94-4,35 (1H); 4,69-5,23 (1H); 5,33-5,75 (1H). LC/MS (ESI): 543,3 (calculado ([M-H+HCOOH]-): 543,4). Molécula 35: Produto obtido por hidrólise da molécula 34 com ácido clorídrico Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula A5 aplicada à molécula 34 em solução em uma mistura 1:1 de DCM/metanol (385 mL), um sólido branco da molécula 35 é obtido após concentração sob pressão reduzida e co-evaporação com DCM seguido de metanol.
Rendimento: 16,73 g (99%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,08-1,50 (30H); 1,67-1,84 (2H); 2,03 (2H); 2,94-3,13 (2H); 3,74 (3H); 3,92-4,01 (1H); 7,77-7,87 (1H); 8,25- 8,73 (3H). LC/MS (ESI): 399,2 (calculado ([M+H]+): 399,4). Molécula A14 A uma suspensão da molécula 35 (14,70 g, 33,79 mmol) em uma mistura de metil-THF (338 mL) e DMF (30 mL) são adicionados sucessivamente DIPEA (17,70 mL, 101,40 mmol) seguido por uma solução de anidrido succínico (5,07 g, 50,68 mmol) em THF (60 mL). O meio é agitado durante 4 h a temperatura ambiente.
É adicionado metil-THF (100 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de HCl a 5% (300 mL). A fase aquosa é extraída com metil-DCM (2 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 150 mL) e então com uma solução aquosa saturada com NaCl (150 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (eluente: DCM, metanol) e depois solubilizado em metil- THF.
O produto purificado é então suspenso em água.
A suspensão é agitada por sonicação durante 20 min, seguida por agitação magnética durante 30 min.
Um sólido branco da molécula A14 é obtido após filtração e secagem sob pressão reduzida.
Rendimento: 12,99 g (77%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,08-1,71 (32H); 2,02 (2H); 2,29-2,45 (4H); 2,94-3,04 (2H); 3,61 (3H); 4,14-4,22 (1H); 7,70 (1H); 8,20 (1H); 12,04 (1H). LC/MS (ESI): 499,3 (calculado ([M+H]+): 499,4). Exemplo A15: molécula A15 Molécula 36: Produto obtido por acoplamento de L-prolina e cloreto de palmitoil Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A1 aplicada à L-prolina (38,05 g, 906,00 mmol) e ao cloreto de palmitoil (14,01 g, 350,16 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 36. Rendimento: 47,39 g (96%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,45 (24H); 1,58-1,74 (2H); 1,88-2,14 (3H); 2,15-2,54 (3H); 3,47 (1H); 3,58 (1H); 4,41 (0,1H); 4,61 (0,9H) 6,60-8,60 (1H). LC/MS (ESI): 354,5 (calculado ([M+H]+): 354,3). Molécula 37: Produto obtido pela reação entre a molécula 36 e N- Bocetilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a molécula 9 aplicada à molécula 36 (75,1 g, 212,4 mmol), um sólido branco da molécula 37 é obtido após trituração em éter diisopropílico (3 x 400 mL) e secagem a vácuo a 40 °C.
Rendimento: 90,4 g (86%). 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,20-1,37 (24H); 1,44 (9H); 1,54- 1,70 (2H); 1,79-1,92 (1H); 1,92-2,04 (1H); 2,03-2,17 (1H); 2,17-2,44 (3H); 3,14- 3,36 (4H); 3,43 (1H); 3,56 (1H); 4,29 (0,1 H); 4,51 (0,9 H); 4,82 (0,1H); 5,02 (0,9H); 6,84 (0,1H); 7,22 (0,9H). Molécula 38: Produto obtido por hidrólise da molécula 37 com ácido clorídrico Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicada à molécula 37 (38,17 g, 76,99 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 38. 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,07-1,40 (24H); 1,49-1,63 (2H); 1,77-2,18 (4H); 2,18-2,45 (2H); 3,14-3,32 (2H); 3,42-3,63 (2H); 3,63-3,84 (2H); 4,37 (0,1H); 4,48 (0,9H); 6,81-8,81 (4H). LC/MS (ESI): 396,5; (calculado ([M+H]+): 396,4).
Molécula A15 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14 aplicada à molécula 38 (10,00 g, 253,00 mmol), é obtido um sólido branco da molécula A15. Rendimento: 10,00 g (80%) 1H NMR (DMSO, ppm): 0,85 (3H); 1,07-1,51 (26H); 1,69-2,02 (4H); 2,08-2,53 (6H); 3,01-3,18 (4H); 3,39-3,58 (2H); 4,13-4,18 (0,7H); 4,23-4,27 (0,3H); 7,70-7,78 (1,4H); 7,81-7,86 (0,3H); 8,00-8,04 (0,3H); 12,08 (1H). LC/MS (ESI): 496,3 (calculado ([M+H]+): 496,4). Exemplo A16: molécula A16 Molécula 39: Produto obtido pela reação entre a molécula 36 e Boc- 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 9 aplicada à molécula 36 (17,00 g, 48,08 mmol) e à Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina (18,49 g, 57,70 mmol), é obtido um óleo amarelo pálido da molécula 39. Rendimento: 31,11 g (98%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,17-1,31 (24H); 1,37 (9H); 1,41-1,51 (2H); 1,54-1,67 (4H); 1,69-2,02 (4H); 2,08-2,29 (2H); 2,91-3,00 (2H); 3,01-3,17 (2H); 3,31-3,58 (14H); 4,20 (0,65H); 4,26 (0,35H); 6,29-6,82 (1H); 7,68 (0,65H); 8,02 (0,35H). LC/MS (ESI): 656,4 (calculado ([M+H]+): 656,5). Molécula 40: Produto obtido por hidrólise da molécula 39 com ácido clorídrico Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicada à molécula 39 (31,11 g, 47,43 mmol), é obtida uma cera amarela da molécula 40. Rendimento: 27 g (97%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,18-1,31 (24H); 1,40-1,51 (2H); 1,55-1,67 (2H); 1,70-2,04 (6H); 2,09-2,30 (2H); 2,78-2,89 (2H); 2,99-3,18
(2H); 3,33-3,58 (14H); 4,19 (0,65H); 4,27 (0,35H); 7,55-8,14 (4H). LC/MS (ESI): 556,3 (calculado ([M+H]+): 556,5). Molécula A16 A molécula 40 (26,40 g, 44,50 mmol) na forma de cloridrato é solubilizada em uma mistura de DCM (350 mL) e uma solução aquosa de NaHCO3 (350 mL). A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com DCM (2 x 150 mL). As fases orgânicas são combinadas secas em Na 2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo incolor.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14, é obtida uma resina amarela da molécula A16 após purificação por cromatografia "flash" (eluente: DCM, metanol). Rendimento: 19,93 g (68%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,18-1,30 (24H); 1,40-1,51 (2H); 1,55-1,67 (4H); 1,70-2,02 (4H); 2,07-2,45 (6H); 2,99-3,18 (4H); 3,33-3,57 (14H); 4,19 (0,65H); 4,26 (0,35H); 7,68 (0,65H); 7,78 (1H); 8,02 (0,35H); 12,03 (1H). LC/MS (ESI): 656,3 (calculado ([M+H]+): 656,5). Exemplo A17: molécula A17 Molécula 41: Produto obtido por síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) A molécula 41 é obtida por meio do método convencional de síntese peptídica em fase sólida (SPPS) em resina 2-clorotritil A uma solução de 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanodiamina (TOTA, 76,73 mL, 350 mmol) em DCM (350 mL) é adicionado DIPEA (60,96 mL, 350 mmol). Esta solução é então vertida sobre a resina 2-clorotritil (47,30 g, 0,74 mmol/g) previamente lavada com DCM em um vaso reacional adequado para SPPS.
Após 1,5 h de agitação a temperatura ambiente, é adicionado metanol (26 mL) e o meio é agitado durante 15 min.
A resina é filtrada, lavada sucessivamente com DCM (3 x 350 mL), DMF (2 x 350 mL), DCM (2 x 350 mL), isopropanol (1 x 350 mL) e DCM (3 x 350 mL). O éster γ-metílico do N-Fmoc-L-
glutâmico (1,5 eq) seguido da molécula 36 (1,5 eq) é acoplado usando o agente de acoplamento de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido (HATU, 1,5 equivalentes) e DIPEA (3 equivalentes) numa mistura 1:1 de DCM/DMF.
Uma mistura 1:1 de DMF/morfolina é usada para a etapa de clivagem do grupo protetor Fmoc.
A resina é lavada com DCM, DMF e metanol após cada etapa de acoplamento e desproteção.
A clivagem do produto a partir da resina é realizada usando uma mistura 1:1 de TFA/DCM.
Os solventes são então evaporados sob vácuo; o resíduo é solubilizado em DCM (500 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de Na2CO3 a 5% (500 mL). Após secagem em Na2SO4, a fase orgânica é filtrada, concentrada sob vácuo e um óleo amarelo da molécula 41 é obtido após secagem sob pressão reduzida.
Rendimento: 15,95 g (65%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,16-1,31 (24H); 1,38-1,68 (6H); 1,68-2,37 (12H); 2,58 (2H); 3,01-3,17 (2H); 3,31-3,55 (14H); 3,58 (3H); 4,09-4,18 (0,7H); 4,18-4,29 (1H); 4,36-4,43 (0,3H); 7,62 (0,7H); 7,86 (0,7H); 7,98 (0,3H); 8,23 (0,3H). LC/MS (ESI): 699,4 (calculado ([M+H]+): 699,5). Molécula A17 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14 aplicado à molécula 41 (14,05 g, 20,10 mmol), é obtida uma resina amarela da molécula A17 após purificação por cromatografia "flash" (eluente: DCM, metanol). Rendimento: 7,70 g (48%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,17-1,31 (24H); 1,38-1,54 (2H); 1,54-1,68 (4H); 1,68-2,21 (7H); 2,21-2,36 (5H); 2,36-2,44 (2H); 3,01-3,16 (4H); 3,34-3,55 (14H); 3,57 (3H); 4,10-4,18 (0,7H); 4,18-4,30 (1H); 4,40 (0,3H); 7,60 (0,7H); 7,78 (1H); 7,85 (0,7H); 7,95 (0,3H); 8,22 (0,3H); 12,06 (1H). LC/MS (ESI): 799,5 (calculado ([M+H]+): 799,5). Exemplo A18: molécula A18
Molécula 42: Produto obtido pela reação entre a molécula A1 e Boc- 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 18 aplicado à molécula A1 (44,80 g, 137,64 mmol) e à Boc-1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina (52,92 g, 165,16 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula 42. Rendimento: 85,63 g (99%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,08-1,56 (20H); 1,43 (9H); 1,58- 1,67 (2H); 1,70-2,00 (6H); 2,04-2,41 (4H); 3,16-3,77 (18H); 4,26-4,29 (0,2H); 4,50-4,54 (0,8H); 4,68-5,10 (1H); 6,74 (0,2H); 7,19 (0,8H). LC/MS (ESI): 628,4; (calculado ([M+H]+): 628,5). Molécula 43: Produto obtido por hidrólise da molécula 42 com ácido clorídrico Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicado à molécula 42 (43,40 g, 69,12 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 43 na forma de sal cloridrato após trituração em éter dietílico, solubilização do resíduo em água e liofilização.
Rendimento: 38,70 g (98%) 1H NMR (DMSO, ppm): 0,85 (3H); 1,07-1,38 (20H); 1,41-1,52 (2H); 1,55-1,66 (2H); 1,70-2,02 (6H); 2,08-2,30 (2H); 2,78-2,87 (2H); 3,00-3,16 (2H); 3,29-3,66 (14H); 4,16-4,22 (0,65 H); 4,25-4,30 (0,35H); 7,74 (0,65H); 7,86 (3H); 8,10 (0,35H). LC/MS (ESI): 528,4; (calculado ([M+H]+): 528,4). Molécula A18 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14 aplicado à molécula 43 (13,09 g, 24,8 mmol), é obtida uma resina amarela da molécula A18 após purificação por cromatografia "flash" (eluente: DCM, metanol). Rendimento: 8,53 g (55%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (3H); 1,10-1,39 (20H); 1,42-1,51
(2H); 1,57-1,67 (4H); 1,71-2,03 (4H); 2,09-2,32 (4H); 2,42 (2H); 3,01-3,17 (4H); 3,36-3,57 (14H); 4,18-4,21 (0,65H); 4,24-4,28 (0,35H); 7,69 (0,65H); 7,80 (1H); 8,03 (0,35H); 12,04 (1H). LC/MS (ESI): 628,5; (calculado ([M+H]+): 628,5). Exemplo A19: molécula A19 Molécula 44: Produto obtido por SPPS Por meio de um método SPPS semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 41 e aplicado à TOTA, à N-Fmoc-L-Leucina, N-Fmoc- L-prolina e a ácido mirístico, um óleo laranja da molécula 44 é obtido.
Rendimento: 19,87 g (69%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,72-1,06 (9H); 1,09-1,42 (20H); 1,42-2,40 (17H); 2,80 (2H); 3,22-3,81 (16H); 4,25-4,61 (2H); 6,56-7,23 (2H). LC/MS (ESI): 641,5; (calculado ([M+H]+): 641,5). Molécula A19 Após um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14 aplicada à molécula 44 (13,09 g, 204,42 mmol), 4,81 g do produto obtido por purificação por cromatografia "flash" (eluente: DCM, metanol) são solubilizados em uma mistura de DCM (50 mL) e THF (5,5 mL) foram então lavados com uma solução aquosa saturada com NaCl (50 mL), uma solução aquosa de HCl a 0,1 N (50 mL) e uma solução aquosa saturada com NaCl (50 mL). A fase orgânica é seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
É obtido um óleo amarelo da molécula A19. Rendimento: 4,20 g 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,72-1,02 (9H); 1,08-1,34 (20H); 1,34-2,23 (14H); 2,23-2,35 (3H); 2,42 (2H); 3,01-3,17 (4H); 3,17-3,66 (14H); 4,15-4,44 (2H); 7,53-8,23 (3H); 12,06 (1H). LC/MS (ESI): 741,5; (calculado ([M+H]+): 741,5). Exemplo A21: molécula A21 Molécula 46: Produto obtido por SPPS Por meio de um método SPPS semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 41 e aplicado à TOTA, à N-Fmoc-L-fenilalanina e à molécula A1, é obtido um óleo laranja da molécula 46 e utilizado sem purificação.
Rendimento: 15,07 g (72%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,08-1,42 (20H); 1,42-1,62 (2H); 1,62-1,99 (7H); 1,99-2,26 (3H); 2,72 (2H); 2,86 (2H); 2,94-3,72 (18H); 4,20-4,72 (2H); 6,63-7,37 (7H). LC/MS (ESI): 675,65; (calculado ([M+H]+): 675,5). Molécula A21 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A19 aplicada à molécula 46 (13,79 g, 20,43 mmol), é obtido um sólido branco da molécula A21. Rendimento: 7,56 g (48%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (3H); 1,02-1,42 (21H); 1,42-2,20 (10H); 2,23-2,38 (3H); 2,42 (2H); 2,78-3,18 (6H); 3,23-3,59 (14H); 4,12-4,58 (2H); 7,10-7,30 (5H); 7,53-8,33 (3H); 12,08 (1H). LC/MS (ESI): 775,5; (calculado ([M+H]+): 775,5). Exemplo A22: molécula A22 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14 aplicado à molécula A6 (22,15 g, 43,19 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula A22. Rendimento: 25,19 g (95%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,42-1,51 (33H); 1,51-2,05 (8H); 2,29 (2H); 2,41 (2H); 3,07 (4H); 3,38 (4H); 3,43-3,54 (8H); 7,72 (1H); 7,79 (1H); 12,03 (1H). LC/MS (ESI): 613,5 (calculado ([M+H]+): 613,5). Exemplo A23: molécula A23 Molécula 47: Produto obtido por hidrogenação de fitol.
A uma solução de fitol (30,00 g, 101,20 mmol) em THF (450 mL) em argônio é adicionado dióxido de platina (PtO 2, 1,15 g, 6,61 mmol). O meio é colocado sob 1 bar de di-hidrogênio e depois agitado durante 4 h a temperatura ambiente.
Após filtração sob celite por lavagem com THF, é obtido um óleo preto da molécula 47 após concentração sob pressão reduzida.
Rendimento: 29,00 g (96%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,84 (6H); 0,86 (6H); 0,89 (3H); 1,00-1,46 (22H); 1,46-1,68 (3H); 3,61-3,73 (2H). Molécula 48: Produto obtido pela molécula oxidante 47 A uma solução da molécula 47 (29,0 g, 97,13 mmol) em uma mistura de dicloroetano/água (485 mL/388 mL) são adicionados sucessivamente brometo de tetrabutilamônio (16,90 g, 52,45 mmol), ácido acético (150 mL, 2,62 mol) seguido por KMnO4 (46,05 g, 291,40 mmol) em pequenas frações, mantendo a temperatura de 16 a 19 °C.
O meio reacional é então agitado durante 4,5 h ao refluxo, arrefecido à 10 °C e depois acidificado até pH 1 com uma solução de HCl a 6 N (20 mL). É adicionado progressivamente Na2SO3 (53,90 g) mantendo a temperatura a 10 °C e o meio é agitado até ficar completamente descolorido.
É adicionada água (200 mL), as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM (2 x 400 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa de HCl a 10% (20 mL), água (2 x 200 mL), uma solução aquosa saturada com NaCl (200 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
Um óleo amarelo da molécula 48 é obtido após purificação por cromatografia "flash" (eluente: ciclo-hexano, AcOEt). Rendimento: 28,70 g (94%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,84 (6H); 0,86 (6H); 0,97 (3H); 1,00-1,41 (20H); 1,52 (1H); 1,96 (1H); 2,14 (1H); 2,35 (1H); 11,31 (1H). LC/MS (ESI): 311,1 (calculado ([M-H]-): 311,3). Molécula 49: Produto obtido por acoplamento da molécula 48 e L- prolinato de metil.
Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 9 aplicado à molécula 48 (18,00 g, 57,59 mmol) e ao cloridrato de L-prolinato de metil (14,31 g, 86,39 mmol) em DCM (380 mL), um óleo amarelo da molécula 49 é obtido após a lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa saturada com NaHCO3 (2 x 150 mL), uma solução aquosa de HCL a 10% (2 x 150 mL), uma solução aquosa saturada com NaCl (2 x 150 mL), seguida por secagem em Na2SO4, filtração e concentração sob pressão reduzida.
Rendimento: 23,20 g (95%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,78-0,89 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,56 (1H); 1,70-1,96 (4H); 1,96-2,32 (3H); 3,33-3,56 (2H); 3,59 (0,6H); 3,67 (2,4H); 4,27 (0,8H); 4,57 (0,2H). LC/MS (ESI): 424,4 (calculado ([M+H]+): 424,4). Molécula 50: Produto obtido pela saponificação da molécula 49. Usando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 17 aplicado à molécula 49 (21,05 g, 49,68 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 50. Rendimento: 20,40 g (99%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,77-0,91 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,56 (1H); 1,67-1,96 (4H); 1,96-2,29 (3H); 3,26-3,56 (2H); 4,20 (0,8H); 4,41 (0,2H). LC/MS (ESI): 410,3 (calculado ([M+H]+): 410,4). Molécula 51: Produto obtido por acoplamento da molécula 50 e Boc- 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula 9 aplicado à molécula 50 (8,95 g, 21,85 mmol) e ao TOTA (8,40 g, 26,21 mmol), um óleo incolor da molécula 51 é obtido após purificação por cromatografia "flash" (eluente: DCM, AcOEt, metanol). Rendimento: 10,08 g (65%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,78-0,89 (15H); 0,97-1,43 (29H); 1,43- 1,55 (1H); 1,55-1,66 (4H); 1,71-2,30 (7H); 2,95 (2H); 3,00-3,19 (2H); 3,34-3,58 (14H); 4,17-4,29 (1H); 6,30-6,79 (1H); 7,67 (0,65H); 8,00 (0,35H).
LC/MS (ESI): 712,6 (calculado ([M+H]+): 712,6). Molécula 52: Produto obtido por hidrólise da molécula 42 com ácido clorídrico Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicado à molécula 51 (10,08 g, 14,16 mmol), o resíduo obtido após a concentração sob pressão reduzida é solubilizado em DCM (200 mL). A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaOH a 2 N (2 x 100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
É obtido um óleo incolor da molécula 52 na forma de amina neutra.
Rendimento: 8,23 g (95%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,78-0,89 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,69 (6H); 1,69-2,30 (8H); 2,56 (2H); 2,99-3,19 (2H); 3,31-3,58 (14H); 4,15-4,29 (1H); 7,70 (0,65H); 8,04 (0,35H). LC/MS (ESI): 612,5 (calculado ([M+H]+): 612,5). Molécula A23 Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A14 aplicado à molécula 52 (15,40 g, 25,17 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula A23. Rendimento: 15,19 g (85%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,76-0,91 (15H); 0,98-2,26 (32H); 2,29 (2H); 2,41 (2H); 2,98-3,18 (4H); 3,32-3,63 (14H); 4,15-4,29 (1H); 7,68 (0,7H); 7,78 (1H); 8,01 (0,3H); 12,02 (1H). LC/MS (ESI): 712,5 (calculado ([M+H]+): 712,5). Exemplo A26: molécula A26 Molécula 55:Produto obtido por SPPS A molécula 55 é obtida por meio do método convencional de síntese peptídica em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritil (CTC) (47,56 g, 0,74 mmol/g). O enxerto do primeiro aminoácido Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 equivalentes) é realizado em DCM (10 V), na presença de DIPEA (5,0 equivalentes). Os sítios não reagidos são capeados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
Os aminoácidos protegidos Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1,5 equivalentes (x2)) e a molécula A1 (1,5 equivalentes) são acoplados em DMF (10 V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (2,0 equivalentes em relação ao ácido). Os grupos protetores Fmoc são removidos usando uma solução 80:20 de DMF/piperidina (10 V). O produto é clivado da resina usando uma solução 80:20 de DCM/HFIP (10 V). Após a concentração sob pressão reduzida, são realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano seguido de éter diisopropílico.
O produto é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol). É obtida uma goma incolor da molécula 55. Rendimento: 21,4 g (69% em 8 etapas) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,16-1,30 (20H); 1,34-1,41 (27H); 1,41-1,53 (2H); 1,67-2,33 (18H); 3,26-3,60 (2H); 4,09-4,44 (4H); 7,73 (0,65H); 7,85 (0,65H); 7,93-8,04 (1H); 8,17 (0,35H); 8,27 (0,35H); 12,64 (1H). LC/MS (ESI+): 881,7 (calculado ([M+H]+): 881,6). Molécula 56: Produto obtido pela reação entre a molécula 55 e 2- ftalimido etilamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula 9 aplicado à molécula 55 (21,38 g, 24,26 mmol) e ao cloridrato de 2-ftalimido etilamina (HCl•PhthalEDA, 6,60 g, 29,12 mmol) em DCM e na presença de DIPEA (5,07 mL, 29,12 mmol), é obtida uma espuma bege da molécula 56 sem purificação.
Rendimento: 25,56 g (100%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,17-1,30 (20H); 1,34-1,41 (27H); 1,41-1,52 (2H); 1,56-2,32 (18H); 3,18-3,69 (6H); 4,01-4,43 (4H); 7,64- 8,30 (8H).
LC/MS (ESI): 1053,8; (calculado ([M+H]+): 1053,6). Molécula A26 A molécula 56 (25,56 g, 24,26 mmol) é solubilizada em uma solução de metilamina a 40% em MeOH (242,5 mL, 2,38 mol) a 4 °C e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 5 h.
É adicionada sílica ao meio reacional e a mistura é concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (deposição sólida, diclorometano, metanol, NH3) para produzir a molécula A26 na forma de uma goma amarela pálida.
Este produto é solubilizado em DCM (250 mL) e a solução é lavada com uma solução aquosa de HCl a 10%. A fase aquosa é extraída com DCM (100 mL). As fases orgânicas combinadas são secas em Na2SO4, filtradas e depois concentradas sob pressão reduzida para produzir o cloridrato da molécula A26 na forma de um sólido branco.
Rendimento: 13,5 g (58%) 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,18-1,30 (20H); 1,34-1,42 (27H); 1,42-1,53 (2H); 1,66-2,02 (9H); 2,02-2,39 (9H); 2,79-2,91 (2H); 3,25-3,64 (4H); 4,08-4,46 (4H); 7,68-8,37 (7H). LC/MS (ESI): 923,8; (calculado ([M+H]+): 923,6). Exemplo A27: molécula A27 A molécula A27 é obtida por meio do método convencional de síntese peptídica em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritil (CTC) (24,00 g, 1,37 mmol/g). O enxerto do primeiro aminoácido ácido Fmoc-6-amino- hexanóico (1,5 equivalentes) é realizado em DCM (10 V), na presença de DIPEA (2,5 equivalentes). Os sítios não reagidos são capeados com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
O aminoácido protegido Fmoc-Glu-OMe (1,5 equivalentes) e o ácido palmítico (1,5 equivalentes) são acoplados em DMF (10 V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).
Os grupos protetores Fmoc são removidos usando uma solução 80:20 de DMF/piperidina (10 V). O produto é clivado da resina usando uma solução 80:20 de DCM/HFIP (10 V). Após a concentração sob pressão reduzida, são realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano seguido de tolueno. O produto é purificado por recristalização em acetato de etila. É obtido um sólido branco da molécula A27. Rendimento: 11,54 g (68% em 6 etapas) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,35 (24H); 1,35-1,44 (2H); 1,50-1,70 (6H); 1,91-2,01 (1H); 2,14-2,40 (7H); 3,14-3,34 (2H); 3,75 (3H); 4,51- 4,59 (1H); 6,53 (1H); 6,70 (1H). LC/MS (ESI+): 513,4 (calculado ([M+H]+): 513,4). Parte B – Síntese hidrofóbica de copoliaminoácido # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B1 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,050, DP (m + n) = 40 R1 = H, piroglutamato ou O CH3 *
N O # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B2 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,0657, DP (m + n) = 30 R1 = H, piroglutamato ou O CH3 * B3 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,0808, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O
NH * N O NH O C9H19
O O
N C9H19
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B4 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,134, DP (m + n) = 14 R1 = H, piroglutamato ou
O
NH * N O NH O C11H23
O O
N C11H23 B5 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,077, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO E RADICAIS HIDROFÓBICOS O
NH * N O NH O C11H23
O O
N C11H23 B6 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,0812, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O
NH * N O NH O C13H27
O O
N C13H27
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B9 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,0833, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou O ONa
O O O C13H27
NH N * NH O
HN O O O C13H27 NaO N
NH
O B13 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS i = 0,079, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou O ONa
O O
NH * NH C11H23
O HN O
O NaO NH C11H23
O B14 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,072, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS O ONa
O O O C13H27
NH N * NH 3
O
HN O O O C13H27 NaO N
NH O 3
O B15
NH N ONa
O O
O NH H27C13 O C13H27 O n
N NH NH O NH O
NH n NH NH
O O N
O NH n O O C13H27 ONa O O
HN O ONa
O NH O n
NH N ONa C13H27
O
O DP (n) = 5,5 i = 3,4
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS NaO O O ONa B16 R1 NH O O NH R1 NH O NH n m
O O i = 0,078, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O O
NH * ONa
O HN C15H31
O B17 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,048, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O O O C15H31
NH N * NH O # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B18 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,075, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O
NH O O NH * O N O O C15H31
O B19 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,066, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou O ONa
O O O C15H31
NH O O NH N * O NH O O # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B20 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,075, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O
NH O O NH * O N O O C13H27
O B21 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,077, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou CH3
O O H3C O C13H27
NH O O NH N * O NH O O # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B23 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,080, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
O O O C13H27
NH O O NH N * O NH
O O B24 NaO O NaO O R1 NH NH R1
NH NH m n
O O NaO O i = 0,143, DP (m + n) = 14 R1 = H, piroglutamato ou
O O C13H27
N * # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B25 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,079, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou H3C O H3C
NH O O NH * O O O CH3 CH3 CH3 B26 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,073, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou H3C H3C O CH3 H3C NH O O NH H3C * O N
O O O # COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO E RADICAIS HIDROFÓBICOS
O B27
NH N ONa
O O
O NH H23C11 O C11H23 O n
N NH NH O NH
NH O n NH NH
O O NH N O n O O C11H23 ONa O O
HN O ONa
O NH O n
NH N ONa C11H23
O O DP (n) = 4,75 i = 3,7 H27C13 B28
O N O
O ONa
HN
O NH n O ONa NaO O
O O NH O H27C13 O O O O C13H27
N NH NH N
NH NH NH NH n n
O O DP (n) = 5,15 i = 3,0
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS NaO O O ONa B29
O O H27C13 O O O O C13H27
N NH O NH N
NH NH O O NH NH 3 3
O O
O O NH HN O O H27C13 O O C13H27 3 N ONa NaO N
NH NH O O 3 H27C13 B30
O N O
O ONa
HN
O NH 3 O ONa NaO O
O O NH O H27C13 O O O O C13H27
N NH NH N
NH NH NH NH 3 3
O O B31 NaO O
O R1 NH NH NH NH R1 m n
O O ONa i = 0,075, DP (m + n) = 24 R1 = H, piroglutamato ou
# COPOLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO E RADICAIS HIDROFÓBICOS
O * NH C15H31
NH
O O NaO O Exemplo B1: Copoliaminoácido B1 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A1 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3600 g/mol Copoliaminoácido B1-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado por etilenodiamina e modificado em suas extremidades pela molécula A1. Em um balão seco em estufa, o N-carboxianidreto de γ– benzil-L-glutamato (34,74 g, 132 mmol) é solubilizado em DMF anidro (78 mL). A mistura é então agitada até a dissolução completa, arrefecida a 0 °C, depois é introduzida rapidamente etileno diamina (0,205 g, 3,41 mmol) e o meio é agitado a 0 °C. Paralelamente, a molécula A1 (2,26 g, 6,94 mmol) é solubilizada em DMF (44 mL), depois NHS (0,82 g, 7,12 mmol) e DCC (1,47 g, 7,12 mmol) são adicionados sucessivamente. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura heterogênea é filtrada em um filtro sinterizado. O filtrado é então adicionado à solução de polímero mantida a 0 °C. Após 24 h, a solução é colocada a temperatura ambiente. Após 6 h de agitação, o meio reacional é vertido sobre éter diisopropílico (IPE, 1,8 L). O precipitado é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com IPE (3 x 30 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida. Copoliaminoácido B1 O copoliaminoácido B1-1 é diluído em ácido trifluoroacético (TFA, 132 mL), depois a solução é arrefecida a 4 °C. Uma solução de HBr a 33% em ácido acético (92,5 mL, 0,528 mol) é então adicionada gota a gota. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2 h, depois vertida gota a gota sobre uma mistura 1:1 (v/v) de éter diisopropílico e água sob agitação (0,8 L). Após 2 h de agitação, a mistura heterogênea é deixada repousar durante a noite.
O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com IPE (2 x 66 mL) e depois com água (2 x 66 mL). O sólido obtido é então solubilizado em água (690 mL) ajustando o pH para 7 adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N.
Após a solubilização, a concentração teórica é ajustada para 20 g/L teóricos por adição de água (310 mL), a solução é filtrada em um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ser menor do que 50 µS/cm.
A solução obtida é filtrada em um filtro de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C.
Extrato seco: 24,3 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 40 Conforme 1H NMR: i = 0,050 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B1 é 6719 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3600 g/mol.
Exemplo B2: Copoliaminoácido B2 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pelo ácido esteárico e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3400 g/mol Copoliaminoácido B2-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela hexametilenodiamina.
Em um balão previamente seco em estufa, o N- carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (30,0 g, 114 mmol) é solubilizado em DMF anidro (67 mL). A mistura é então agitada até a dissolução completa, arrefecida a 0 °C, depois é introduzida rapidamente hexametilenodiamina (0,442 g, 3,8 mmol). Após 23 h de agitação a 0 °C, uma solução de HCl 4 M em dioxano (4,7 mL, 18,8 mmol) é adicionada e o meio reacional é vertido em 5 minutos sobre uma mistura de metanol (94 mL) e IPE (375 mL). O precipitado é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com IPE (2 x 70 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida.
Copoliaminoácido B2-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pelo ácido esteárico.
A uma solução de ácido esteárico (0,851 g, 2,99 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C são adicionados sucessivamente HATU (1,484 g, 3,89 mmol) e DIPEA (1,166 g, 9,02 mmol). A solução é então introduzida em uma solução de copoliaminoácido B2-1 (10,0 g) e trietilamina (TEA, 0,309 g, 3,04 mmol) em DMF (110 mL) a 0 °C, e o meio é agitado durante 18 h de 0 °C à temperatura ambiente.
É adicionado diclorometano (390 mL), a fase orgânica é lavada com solução aquosa de HCl 0,1 N (3 x 190 mL), uma solução aquosa saturada com NaHCO3 (2 x 190 mL), uma solução aquosa saturada com NaCl (2 x 190 mL) seguido de água (190 mL). O meio é então vertido sobre IPE (1,4 L). O precipitado é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com IPE (2 x 100 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida.
Copoliaminoácido B2 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B1 aplicada ao copoliaminoácido B2-2 (8,80 g, 36,5 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas extremidades com ácido esteárico.
Extrato seco: 17,9 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 30 Conforme 1H NMR: i = 0,0657 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B2 é 5174 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3400 g/mol.
Exemplo B3: Copoliaminoácido B3 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A2 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3000 g/mol
Copoliaminoácido B3-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (0,765 g, 12,73 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (80,0 g, 304 mmol), é obtido o copoliaminoácido B3-1. Copoliaminoácido B3-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades por A2. Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-2 aplicado ao copoliaminoácido B3-1 (30,0 g, 5,56 mmol) e à molécula A2 (7,94 g, 12,24 mmol), é obtido um poli-L- benzilglutamato modificado nas suas extremidades com a molécula A2. Copoliaminoácido B3 A uma solução de copoliaminoácido B3-2 (36,6 g, 133,5 mmol) em N, N-dimetilacetamida (DMAc, 146 mL) é adicionado paládio a 5% em alumina (7,3 g), depois a solução é colocada a 60 °C a 10 bar de hidrogênio.
Depois de deixar durante a noite, o meio reacional é filtrado em um filtro sinterizado e depois em um filtro de 0,2 µm de PTFE.
O filtrado é então colocado sob agitação antes de adicionar água (1,4 L) previamente acidificada a pH 2 com uma solução de HCl a 1 N (14 mL) gota a gota.
Após a noite, o precipitado é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com água (4 x 110 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida.
O sólido obtido é então solubilizado em água (1,09 L) ajustando o pH para 7 adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N (121 mL). Após a solubilização, a solução é basificada adicionando hidróxido de sódio a 1 N (26 mL) até pH 12. Após 2 h, a solução é neutralizada pela adição de solução de HCl a 1 N (28 mL). A concentração teórica é ajustada para 12 g/L teóricos por adição de água (650 mL) e etanol (1040 mL); depois a solução é filtrada em um filtro de carbono R53SLP (3M) a uma taxa de
12 mL/min e depois em um filtro de 0,2 µm de PES.
A solução é então purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ser menor do que 50 µS/cm.
A solução obtida é filtrada em um filtro de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C.
Extrato seco: 21,6 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,0808 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B3 é 4948 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3000 g/mol.
Exemplo B4: Copoliaminoácido B4 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A3 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2500 g/mol Copoliaminoácido B4-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (1,644 g, 27,35 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (100,0 g, 380 mmol), é obtido o copoliaminoácido B4-1. Copoliaminoácido B4-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A3. Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-2 aplicado ao copoliaminoácido B4-1 (10,0 g, 3,12 mmol) e à molécula A3 (4,412 g, 6,26 mmol), é obtido um poli-L- benzilglutamato modificado nas suas extremidades com a molécula A3. Copoliaminoácido B4 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado ao copoliaminoácido B4-2 (12,0 g, 37,3 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas extremidades com a molécula A3. Extrato seco: 21,7 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 14 Conforme 1H NMR: i = 0,134 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B4 é 3464 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2500 g/mol.
Exemplo B5: Copoliaminoácido B5 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A3 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2800 g/mol Copoliaminoácido B5-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (0,95 g, 15,83 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (100,0 g, 380 mmol), é obtido o copoliaminoácido B5-1. Copoliaminoácido B5-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A3. Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-2 aplicado ao copoliaminoácido B5-1 (20,0 g, 3,71 mmol) e à molécula A3 (5,233 g, 7,42 mmol), é obtido um poli-L- benzilglutamato modificado nas suas extremidades com a molécula A3. Copoliaminoácido B5 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B1 aplicado ao copoliaminoácido B5-2 (15,6 g, 55,93 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas extremidades com a molécula A3. Extrato seco: 27,4 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24
Conforme 1H NMR: i = 0,077 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B5 é 4956 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2800 g/mol.
Exemplo B6: Copoliaminoácido B6: poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A4 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2900 g/mol Copoliaminoácido B6-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (0,951 g, 15,83 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (100,0 g, 380 mmol), é obtido o copoliaminoácido B6-1. Copoliaminoácido B6-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A4. Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-2 aplicado ao copoliaminoácido B6-1 (20,0 g, 3,71 mmol) e à molécula A4 (6,649 g, 8,74 mmol), é obtido um poli-L- benzilglutamato modificado nas suas extremidades com a molécula A4. Copoliaminoácido B6 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B1 aplicado ao copoliaminoácido B6-2 (19,7 g, 69,47 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas extremidades com a molécula A4. Extrato seco: 28,7 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,0812 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B6 é 5135 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2900 g/mol.
Exemplo B9: Copoliaminoácido B9 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A7, em que as cadeias laterais são desprotegidas e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3200 g/mol Copoliaminoácido B9-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (0,96 g, 15,94 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (100,0 g, 380 mmol), é obtido o copoliaminoácido B9-1. Copoliaminoácido B9-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A7. Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-2 aplicado ao copoliaminoácido B9-1 (25,0 g, 4,64 mmol) e à molécula A7 (10,49 g, 9,27 mmol), é obtido um poli-L- benzilglutamato modificado nas suas extremidades com a molécula A7. Copoliaminoácido B9-3: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A7, em que as cadeias laterais são desprotegidas.
O copoliaminoácido B9-2 (18,6 g) é solubilizado em TFA (100 mL). Após 2 h sob agitação, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida.
Copoliaminoácido B9 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado ao copoliaminoácido B9-3 (18,0 g, 59,0 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas extremidades com a molécula A7. Extrato seco: 21,8 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24
Conforme 1H NMR: i = 0,0833 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B9 é 5776 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3200 g/mol.
Exemplo B13: Copoliaminoácido B13 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A11, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3200 g/mol Copoliaminoácido B13-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (4,76 g, 15,94 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (500,0 g, 1900 mmol), é obtido o copoliaminoácido B13-1. Copoliaminoácido B13-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A11. A uma solução de copoliaminoácido B13-1 (12,0 g) em DMF (40 mL) a 0 °C são adicionados sucessivamente uma solução da molécula A11 (5,88 g, 6,67 mmol) em DMF (20 mL), óxido de N-2-hidroxipiridina (HOPO, 0,82 g, 7,34 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (1,66 g, 8,68 mmol), seguido de DIPEA (0,97 mL, 5,56 mmol). O meio reacional é agitado a 0 °C durante 16 h e a 20 °C durante 2 h.
É adicionado diclorometano (150 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de HCl a 0,1 N (6 x 75 mL), seca sobre Na2SO4 e depois filtrada.
A fase orgânica é então vertida sobre IPE (600 mL) e depois deixada repousar durante 18 h.
O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com IPE (2 x 150 mL) e depois seco sob pressão reduzida a 30 °C.
Copoliaminoácido B13-3: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A11, em que os ésteres são desprotegidos.
O copoliaminoácido B13-2 é solubilizado em TFA (60 mL) e a solução é agitada durante 2 h a temperatura ambiente e depois vertida gota a gota sobre éter diisopropílico sob agitação (600 mL). Após 18 h, o precipitado branco é recuperado por filtração, triturado com IPE e seco sob pressão reduzida.
Copoliaminoácido B13 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado ao copoliaminoácido B13-3 (14,5 g), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas extremidades com a molécula A11, em que os ésteres são desprotegidos.
Extrato seco: 18,0 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,079 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B13 é 5194 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3200 g/mol Exemplo B14: Copoliaminoácido B14 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A12, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3700 g/mol Copoliaminoácido B14-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etileno diamina (4,76 g, 15,94 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (500,0 g, 1900 mmol), é obtido o copoliaminoácido B14-1. Copoliaminoácido B14-2: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A12 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-2 aplicado à molécula A12 (2,67 g, 1,43 mmol) e ao copoliaminoácido B14-1 (3,5 g), é obtido um poli-L-benzilglutamato modificado nas suas duas extremidades com a molécula A2. Copoliaminoácido B14-3: poli-L-benzilglutamato modificado nas suas extremidades pela molécula A12, em que os ésteres são desprotegidos.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B13-3 aplicado ao copoliaminoácido B14-2, é obtido um poli-L-benzilglutamato modificado em suas duas extremidades com a molécula A12, em que os ésteres são desprotegidos.
Copoliaminoácido B14 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B3 aplicado ao copoliaminoácido B14-3 (1,97 g), em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm, 48 h, 65 °C), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em suas duas extremidades com a molécula A12, em que os ésteres são desprotegidos.
Extrato seco: 13,2 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,072 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B14 é 6537 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3700 g/mol Exemplo B15: Copoliaminoácido B15 – ácido butiltetracarboxílico substituído pela molécula A13, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 2700 g/mol Molécula A13
O O
O O C 13 H 27
H N ( N H2N N )n
H
O i = 0,182, DP (n) = 5,5 Molécula 31: Produto obtido por polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado por N-Boc-etilenodiamina. É preparada uma solução de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) em DMF (12 mL). Em um vaso reacional, N-carboxianidreto de γ–benzil-L- glutamato (78,87 g, 300,0 mmol) é solubilizado em DMF (165 mL) a 25 °C. A mistura é então agitada até a dissolução completa, arrefecida a -10 °C, depois é introduzida rapidamente a solução de BocEDA. O meio reacional é agitado a 0 °C durante 4 h, depois é adicionada uma solução de HCl em 1,4-dioxano (3,33 M, 19,8 mL, 65,34 mmol). O meio reacional é agitado a temperatura ambiente e a solução é vertida sobre uma solução de MeOH/IPE (245 mL/990 mL) arrefecida por um banho de gelo. Após 62 h de agitação a temperatura ambiente, o precipitado branco é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com IPE (2 x 160 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida. 1H NMR (DMSO-d6, ppm): 1,35 (9H); 1,70 – 2,10 (10H); 2,26 – 2,65 (10H); 2,85 – 3,18 (4H); 3,85 (1H); 4,14 – 4,42 (4H); 4,87 – 5,24 (10H); 6,34 – 6,86 (1H); 7,11 – 7,56 (25H); 7,90 – 8,44 (7H); 8,69 (1H). DP (estimado conforme 1H NMR): 5,0 A massa molar média calculada da molécula 31 na forma de sal de cloridrato é 1292,9 g/mol. Molécula 32: Produto obtido por acoplamento da molécula 31 e molécula A1. A molécula 31 (10,0 g, 7,73 mmol) é solubilizada em uma mistura de DCM (90 mL) e DIPEA (1,585 g, 9,32 mmol) a 0 °C.
A esta solução são adicionados sucessivamente HOPO (1,242 g, 11,18 mmol), molécula A1 (3,335 g, 10,25 mmol) e EDC (2,141 g, 11,17 mmol). Após agitação durante a noite, o meio reacional é lavado duas vezes com uma solução de HCl a 0,1 N (2 x 100 mL), duas vezes com uma solução aquosa de Na 2CO3 a 5% (2 x 100 mL), seguida de uma solução saturada de NaCl (100 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é solubilizado em DCM (30 mL) e a solução é vertida sobre álcool isopropílico (600 mL) sob agitação a 0 °C.
O precipitado formado é recuperado por filtração a vácuo e depois seco sob vácuo a 30 °C.
Rendimento: 7,58 g (62%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,06 – 2,76 (58,6H); 3,06 – 4,45 (12,4H); 4,88 – 5,25 (10,8H); 5,72 – 8,40 (34,4H). DP (estimado conforme 1H NMR): 5,4 A massa molar média calculada da molécula 32 na forma de sal de cloridrato é 1651,6 g/mol.
Molécula A13 Após a solubilização da molécula 32 (5,93 g, 3,59 mmol) em DCM (40 mL), a solução é arrefecida a 0 °C e é adicionado TFA (40 mL). O meio reacional é agitado a 0 °C durante 3 h e depois é concentrado a seco sob pressão reduzida a temperatura ambiente.
O resíduo é retomado em DCM (120 mL) e lavado com uma solução aquosa de tampão carbonato a pH 10,4 (3 x 240 mL) e depois com uma solução aquosa de HCl a 0,1 N (2 x 240 mL). A solução orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
É obtido um sólido branco da molécula A13 na forma de sal de cloridrato.
Rendimento: 5,17 g (91%) 1H NMR (TFA-d, ppm): 0,87 (3H); 1,06 – 1,46 (20H); 1,46 – 1,68 (2H); 1,68 – 2,81 (28H); 3,13 – 4,59 (12,5H); 4,83 – 5,25 (11H); 7,02 – 9,13 (37H)
DP (estimado conforme 1H NMR): 5,5 A massa molar média calculada da molécula A13 na forma de sal de cloridrato é 1609,8 g/mol.
Copoliaminoácido B15-1: a molécula A13 (3,47 g, 2,16 mmol) é solubilizada em DCM (17 mL) e depois é adicionada sucessivamente a 0 °C de ácido butiltetracarboxílico (BTCA, 115 mg, 0,49 mmol), HOPO (275 mg, 2,48 mmol), DIPEA (377 µL, 2,16 mmol) seguido de EDC (473 mg, 2,47 mmol). Após agitação durante a noite a 0 °C, o meio reacional é vertido sobre MeOH (220 mL) sob agitação a 0 °C.
Após a noite, o precipitado branco é recuperado por filtração a vácuo, triturado com MeOH frio e depois seco sob vácuo a 30 °C.
Copoliaminoácido B15 Uma solução de copoliaminoácido B15-1 (2,33 g, 0,362 mmol) em DMAc (33 mL) é colocada em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) na presença de paládio a 5% em alumina (465 mg), depois a solução é aquecida a 60 °C.
Depois de deixar durante a noite, a solução é arrefecida, filtrada sob celite® e o filtrado é vertido sobre uma solução de NaCl a 15% a pH 2 (500 mL). Depois de deixar durante a noite, o precipitado é filtrado em um filtro sinterizado e depois lavado duas vezes com uma solução de NaCl a 15% (2 x 8 mL). O sólido obtido é então solubilizado em água (70 mL) ajustando o pH para 7 adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N.
Após a solubilização, a solução é filtrada em um filtro de 0,45 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ser menor do que 50 µS/cm.
A solução obtida é filtrada em um filtro de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C.
Extrato seco: 25,8 mg/g 1H NMR (D2O, ppm): 0,90 (10,2H); 1,18 – 1,46 (68H); 1,53 – 1,9 (6,8H); 1,86 – 3,04 (101,2H); 3,17 – 3,80 (20,4H); 4,19 – 4,68 (22,1H) DP (estimado conforme 1H NMR): 5,5 Conforme 1H NMR: i = 3,4 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B15 é 4261,3 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2700 g/mol.
Exemplo B16: Copoliaminoácido B16 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A14, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3200 g/mol Copoliaminoácido B16-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado por 1- amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina (TOTA). Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicada à TOTA (13,96 g, 63,37 mmol) e ao N- carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (400,0 g, 1519 mmol), é obtido o copoliaminoácido B16-1. Copoliaminoácido B16 A uma solução da molécula A14 (6,74 g, 13,5 mmol) em DMAc (38 mL) são adicionados sucessivamente HOPO (1,65 g, 14,8 mmol)m, e EDC (3,36 g, 17,6 mmol). A uma solução de copoliaminoácido B16-1 (30,0 g) em DMAc (113 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente DIPEA (1,90 mL, 13,5 mmol) seguido pela solução da molécula A14 previamente preparada.
Após 24 h de agitação à temperatura ambiente, é adicionado DMAc (82 mL) e a solução é colocada a 60 °C sob 10 bar de hidrogênio na presença de paládio a 5% em alumina (7,0 g). Após 17 h de reação, o meio reacional é filtrado em um filtro sinterizado e depois em um filtro de 0,2 µm de PTFE.
O filtrado é colocado sob agitação e, em seguida, uma solução de carbonato de sódio a 300 g/L (46 mL) seguida de acetona (275 mL) é então adicionada sucessivamente gota a gota.
Após 3 h, o precipitado é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com acetona (3 x 70 mL) e seco sob pressão reduzida.
Após solubilizar o sólido obtido em água (1,3 L) e depois diluir com etanol (0,7 L), a solução é basificada pela adição de hidróxido de sódio a 10 N (13 mL) até obter um pH de 13. Após 3 h de agitação a temperatura ambiente, a solução é neutralizada pela adição de solução de HCl 1 N (190 mL) e a solução é filtrada em um filtro de carbono R53SLP (3M) e depois em um filtro de 0,2 µm de PES.
A solução é então purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ser menor do que 50 µS/cm.
A solução obtida é filtrada em um filtro de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C.
Extrato seco: 21,4 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,078 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B16 é 4761 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3200 g/mol.
Exemplo B17: Copoliaminoácido B17 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas duas extremidades pela molécula A15 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3200 g/mol Copoliaminoácido B17-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etilenodiamina (4,77 g, 79,37 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (500,0 g, 1899 mmol), é obtido o copoliaminoácido B17-1. Copoliaminoácido B17 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B16 aplicado ao copoliaminoácido B17-1 (15,0 g) e à molécula A15 (3,45 g) com uma etapa de saponificação a pH 12 durante 50 min, é obtido o copoliaminoácido B17. Extrato seco: 20,3 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,048 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B17 é 4237 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3200 g/mol Exemplo B18: Copoliaminoácido B18 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas duas extremidades pela molécula A16 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3150 g/mol Copoliaminoácido B18-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela etilenodiamina.
Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B2-1 aplicado à etilenodiamina (4,74 g, 78,89 mmol) e ao N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (498,4 g, 1893 mmol), é obtido o copoliaminoácido B18-1. Copoliaminoácido B18 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B17 aplicado ao copoliaminoácido B18-1 (14,0 g) e à molécula A16 (4,26 g), é obtido o copoliaminoácido B18. Extrato seco: 9,7 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,075 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B18 é 4839 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3150 g/mol Exemplo B19: Copoliaminoácido B19 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A17, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn)
de 3400 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B16 aplicado ao copoliaminoácido B18-1 (20,39 g) e à molécula A17 (7,553 g), é obtido o copoliaminoácido B19. Extrato seco: 18,6 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,066 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B19 é 4936 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3400 g/mol Exemplo B20: Copoliaminoácido B20 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas duas extremidades pela molécula A18 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3200 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B17 aplicado ao copoliaminoácido B17-1 (12,45 g) e à molécula A18 (3,56 g), é obtido o copoliaminoácido B20. Extrato seco: 16,8 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,075 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B20 é 4784 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3200 g/mol Exemplo B21: Copoliaminoácido B21 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas duas extremidades pela molécula A19 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3600 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B17 aplicado ao copoliaminoácido B17-1 (12,16 g) e à molécula A19 (4,16 g), é obtido o copoliaminoácido B21. Extrato seco: 26,4 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24
Conforme 1H NMR: i = 0,077 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B21 é 5023 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3600 g/mol Exemplo B23: Copoliaminoácido B23 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas duas extremidades pela molécula A21 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3350 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B17 aplicado ao copoliaminoácido B17-1 (18,68 g) e à molécula A21 (7,03 g), é obtido o copoliaminoácido B23. Extrato seco: 23,2 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,080 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B23 é 5140 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3350 g/mol Exemplo B24: Copoliaminoácido B24 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A1 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2300 g/mol Copoliaminoácido B24-1: poli-L-benzilglutamato obtido a partir da polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado pela molécula 4 e modificado em suas extremidades pela molécula A1. A uma suspensão da molécula 4 (9,92 mmol) em DMF anidro (80 mL) arrefecida a 0 °C é rapidamente adicionada uma solução de N- carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato (26,11 g, 99,2 mmol) em DMF anidro (20 mL) a 0 °C.
Após 24 h de agitação a 0 °C, uma solução recém-preparada da molécula A1 (16,1 g, 49,6 mmol), HATU (18,9 g, 49,6 mmol) e DIPEA (8,64 mL, 49,6 mmol) em DMF (80 mL) é adicionada ao meio e a mistura é agitada de 0 °C a 25 °C durante 3,5 h.
A resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 100 mL), isopropanol (1 x 100 mL) e DCM (3 x 100 mL). A resina obtida é então tratada com uma mistura de 80:20 DCM/HFIP (120 mL). Após 30 minutos de agitação a temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada sucessivamente com DCM (3 x 100 mL). Os solventes são evaporados sob pressão reduzida para produzir o copoliaminoácido B24-1 Copoliaminoácido B24 Usando um método semelhante ao usado para a etapa de hidrogenação do copoliaminoácido B16 aplicado ao copoliaminoácido B24-1 (27,4 g), com uma etapa de saponificação a pH 12 por 50 min, mas sem a etapa de carbofiltração, é obtido o copoliaminoácido B24. Extrato seco: 14,1 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 14 Conforme 1H NMR: i = 0,143 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B24 é 2899 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2300 g/mol.
Exemplo B25: Copoliaminoácido B25 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A22 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3050 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B17 aplicado ao copoliaminoácido B18-1 (30,0 g) e molécula A22 (8,56 g) usando uma quantidade quatro vezes maior de 300 g/l de solução de carbonato de sódio para precipitar o polímero após a etapa de hidrogenólise, é obtido o copoliaminoácido B25. Extrato seco: 23,7 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,074 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B25 é 4743 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3050 g/mol Exemplo B26: Copoliaminoácido B26 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas duas extremidades pela molécula A23 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 3400 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B25 aplicado ao copoliaminoácido B17-1 (25,78 g) e à molécula A23 (8,27 g), é obtido o copoliaminoácido B21. Extrato seco: 11,8 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,073 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B21 é 4902 g/mol. SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3400 g/mol Exemplo B27: Copoliaminoácido B27 – ácido butiltetracarboxílico substituído pela molécula A24, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 2500 g/mol Molécula A24
O O
O O C11H 23 NH( N H2N NH)n
O i = 0,21, DP (n) = 4,75 Molécula 53: Produto obtido por polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado por N-Boc-etilenodiamina, depois capeado com a molécula 2. É preparada uma solução de BocEDA (12,00 g, 74,9 mmol) em DMF (12 mL). Em um vaso reacional, N-carboxianidreto de γ–benzil-L- glutamato (78,87 g, 300,0 mmol) é solubilizado em DMF (165 mL) a 25 °C. A mistura é então agitada até a dissolução completa, arrefecida a -10 °C, depois é introduzida rapidamente a solução de BocEDA.
O meio reacional é agitado a 0 °C durante 3 h, depois são introduzidos sucessivamente DMF (100 mL), molécula 2 (26,73 g, 89,88 mmol), HOPO (9,99 g, 89,88 mmol) e EDC (17,23 g, 89,88 mmol). A mistura reacional é agitada a 0 °C durante 1 h, de 0 °C a 20 °C durante 2 h, depois a 20 °C durante 16 h.
Em seguida, é vertida sobre uma solução 1:1 de 2-propanol/H2O (10 V) sob agitação.
Após 3 h, o precipitado branco é filtrado em um filtro sinterizado, lavado com uma mistura 1:1 de 2- propanol/H2O (2 x 360 mL) e seco a 30 °C sob pressão reduzida.
Rendimento: 70 g (71%) 1H NMR (TFA-d, ppm): 0,99 (3H); 1,34-1,59 (16H); 1,68-2,85 (36H); 3,52-3,62 (2H); 3,79-3,99 (4H); 4,70-4,92 (5,75H); 5,20-5,38 (9,5H); 7,36-7,52 (23,75H). DP (estimado conforme 1H NMR): 4,75 A massa molar média calculada da molécula 53 é 1481,0 g/mol.
Molécula A24 Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula A13 aplicado à molécula 53 (34,00 g, 22,96 mmol), é obtido um sólido branco da molécula A24 na forma de sal de cloridrato.
Rendimento: 29,40 g (90%) 1H NMR (TFA-d, ppm): 1,00 (3H); 1,35-1,61 (16H); 1,79-1,93 (2H); 2,05-2,90 (25H); 3,53-3,65 (2H); 3,79-4,02 (4H); 4,74-4,94 (5,75H); 5,20-5,43 (9,5H); 7,32-7,58 (23,75H). DP (estimado conforme 1H NMR): 4,75 A massa molar média calculada da molécula A13 na forma de sal de cloridrato é 1417,2 g/mol.
Copoliaminoácido B27-1: Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B15-1 aplicado à molécula A24 (11,9 g, 8,40 mmol) e ao BTCA (0,41 g, 1,75 mmol) em solução em DMF, é obtido um sólido branco após secagem a 30 °C sob pressão reduzida. Copoliaminoácido B27 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B15 aplicado ao copoliaminoácido B27-1 (9,31 g, 1,64 mmol), sob pressão de hidrogênio (6 bar) e com uma etapa de saponificação a pH 12 para 1 h antes da etapa de ultrafiltração, é obtido o copoliaminoácido B27. Extrato seco: 19,9 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 4,75 Conforme 1H NMR: i = 3,7 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B27 é 4085,8 g/mol. SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2500 g/mol. Exemplo B28: Copoliaminoácido B28 – ácido tricarbalílico substituído pela molécula A25, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 2200 g/mol Molécula A25
O O
O O C13H 27 NH( N H2N NH)n
O i = 0,19, DP (n) = 5,15 Molécula 54: Produto obtido por polimerização de N-carboxianidreto de γ–benzil-L-glutamato iniciado por N-Boc-etilenodiamina, depois capeado com a molécula A1. Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula 53 aplicado a BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol), ao N-carboxianidreto de γ-benzil-L-glutamato (39,44 g, 150,00 mmol) e à molécula A1 (14,63 g 44,94 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 54. Rendimento: 23,71 g (40%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,12-2,76 (57,6H); 3,06-4,50 (12,15H); 4,90-5,25 (10,3H); 5,91-8,49 (32,9H). DP (estimado conforme 1H NMR): 5,15 A massa molar média calculada da molécula 54 é 1596,8 g/mol.
Molécula A25 Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula A13 aplicado à molécula 54 (23,29 g, 14,59 mmol), é obtido um sólido translúcido da molécula A25 na forma de sal de cloridrato.
Rendimento: 19,08 g (85%) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,17-1,32 (20H); 1,48-1,63 (2H); 1,69-2,78 (29,6H); 3,15-4,40 (12,15H); 4,89-5,18 (10,3H); 7,06-9,13 (31,9H). DP (estimado conforme 1H NMR): 5,15 A massa molar média calculada da molécula A25 na forma de sal de cloridrato é 1533,1 g/mol.
Copoliaminoácido B28-1: Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B15-1 aplicado à molécula A25 (3,93 g, 2,56 mmol) e ao ácido tricarbalílico (TCA, 125,2 mg, 0,71 mmol) em solução em DMF, é obtido um sólido branco após secagem a 30 °C sob pressão reduzida.
Copoliaminoácido B28 Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B15 aplicado ao copoliaminoácido B28-1 (2,98 g, 0,65 mmol) e com uma etapa de saponificação a pH 12 para 1 h antes da etapa de ultrafiltração, é obtido o copoliaminoácido B28. Extrato seco: 25,8 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 5,15 Conforme 1H NMR: i = 3,0 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B28 é 3559,2 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2200 g/mol.
Exemplo B29: Copoliaminoácido B29 – 4,7,10-trioxa-1,13- tridecanodiamina (TOTA) substituído pela molécula A12, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 2000 g/mol Copoliaminoácido B29-1: A uma solução da molécula A12 (3,70 g, 1,98 mmol) em clorofórmio (31 mL) a temperatura ambiente são adicionados sucessivamente HOBt (304 mg, 1,98 mmol) e 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanodiamina (TOTA, 208 mg, 0,94 mmol). A mistura é arrefecida a 0 °C e depois é adicionado EDC (380 mg, 1,98 mmol). O meio reacional é agitado durante 15 min a 0 °C, seguido por 18 h a temperatura ambiente.
A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de HCl a 0,1 N (2 x 28 mL) e a fase orgânica é seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O sólido obtido é solubilizado em CHCl3 (40 mL) e a solução é adicionada gota a gota a IPE (400 mL) sob agitação.
A suspensão é colocada em um banho de gelo sem agitação durante 17 h.
A suspensão é centrifugada a 3200 rpm durante 10 min a 25 °C.
O sobrenadante incolor é removido e o sólido obtido é concentrado sob pressão reduzida.
Rendimento: 4,59 g (quant.) 1H NMR (CDCl3, ppm): 0,88 (12H); 1,12-1,58 (192H); 1,58-2,17 (48H); 2,17-2,62 (44H); 3,08 (2H); 3,13-3,38 (6H); 3,48 (4H); 3,53-3,66 (12H); 3,74-3,83 (4H); 3,92 (2H); 4,00-4,12 (4H); 4,12-4,33 (10H); 4,37 (2H); 6,72-6,84 (4H); 7,06 (2H); 7,31 (2H); 7,52 (2H); 7,82 (2H); 7,94 (2H); 8,57-8,69 (4H). Copoliaminoácido B29 A molécula B29-1 (3,67 g, 0,93 mmol) é solubilizada em TFA (11,5 mL) e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 6 h.
A solução é vertida gota a gota sobre IPE (18 mL) a 5 °C e depois é adicionada água (18 mL). A suspensão é colocada em um banho de gelo sob agitação durante 15 h.
A suspensão é filtrada e triturada com IPE (10 mL) e água (2 x 10 mL). O resíduo é seco sob pressão reduzida e depois solubilizado em uma solução de NaOH a 1 N (56 mL) com adição regular de NaOH 1 N para manter o pH em 7. A solução é diluída para 20 g/L teóricos com água e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ser menor do que 50 µS/cm.
A solução obtida é filtrada em um filtro de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C.
Extrato seco: 8,0 mg/g A massa molar média calculada do copoliaminoácido B29 é 3520 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2000 g/mol.
Exemplo B30: Copoliaminoácido B30 – ácido tricarbalílico substituído pela molécula A26, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 2100 g/mol Copoliaminoácido B30-1: Usando um método semelhante ao sobrenadante usado para a preparação do copoliaminoácido B15-1 aplicado à molécula A26 (10,87 g, 11,33 mmol) e ao ácido tricarbalílico (TCA, 0,605 g, 3,43 mmol) em solução em DMF, é obtido um sólido branco após 2 precipitações consecutivas do produto em solução em DMF em uma mistura 50:50 de H2O/MeCN (10V), filtração, trituração com uma mistura 50:50 de H2O/MeCN seguida de secagem sob pressão reduzida a 30 °C.
Copoliaminoácido B30 O copoliaminoácido B30-1 (8,53 g, 2,95 mmol) é solubilizado em TFA (30 mL) e a solução é agitada durante 3 h a temperatura ambiente e depois vertida gota a gota sobre água sob agitação (300 mL). Após 1 h, o precipitado branco é recuperado por filtração, triturado com água e seco sob pressão reduzida.
O sólido obtido é então solubilizado em água (350 mL) ajustando o pH para 7 adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N.
A solução é filtrada em um filtro de 0,2 µm e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutimetria do permeado ser menor do que 50 µS/cm.
A solução obtida é filtrada em um filtro de 0,2 µm e armazenada a 2-8 °C.
Extrato seco: 28,8 mg/g A massa molar do copoliaminoácido B30 é 2585 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 2100 g/mol.
Exemplo B31: Copoliaminoácido B31 - poli-L-glutamato de sódio modificado nas suas extremidades pela molécula A27, em que os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar média numérica (Mn) de 3800 g/mol Usando um método semelhante ao usado para a preparação do copoliaminoácido B16 aplicada ao copoliaminoácido B18-1 (28,6 g) e à molécula A27 (6,799 g), é obtido o copoliaminoácido B31. Extrato seco: 20,5 mg/g DP (estimado conforme 1H NMR): 24 Conforme 1H NMR: i = 0,075 A massa molar média calculada do copoliaminoácido B31 é 4591 g/mol.
SEC orgânica por HPLC (calibrador PEG): Mn = 3800 g/mol Parte CE – contra-exemplos de copoliaminoácido
# CONTRA-EXEMPLOS DE COPOLIAMINOÁCIDO CE1 i = 0,05, DP (m + n) = 22 H3C CH3 H3C CH3
H CH3 H
O
H H H3C
O CH3 HN Z= * R1=CH3-CO-, H ou piroglutamato
CE2 i = 0,05, DP (m + n) = 43 O C12H25
O NH C12H25 * O Z= O R1=CH3-CO-, H ou piroglutamato Os copoliaminoácidos CE1 e CE2 são sintetizados de acordo com o método descrito no pedido WO2017211916. Parte C: Composições Exemplo C1: Solução de análogo de insulina de ação rápida (Humalog®) a 100 U/mL Esta solução é uma solução comercial de insulina lispro comercializada pela ELI LILLY sob o nome comercial Humalog®. Este produto é um análogo de insulina de ação rápida. Os excipientes no Humalog ® são m- cresol (3,15 mg/mL), glicerol (16 mg/mL), fosfato dissódico (1,88 mg/mL), óxido de zinco (para obter 0,0197 mg de íon de zinco/mL), hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 7-7,8) e água.
Exemplo C2: Solução de análogo de insulina lispro de ação rápida a 100-600 U/mL Esta solução é uma solução de insulina preparada a partir de insulina lispro em pó produzida por Gan&Lee.
Este produto é um análogo de insulina de ação rápida.
Os excipientes usados são m-cresol, glicerol, óxido de zinco, hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 7-7,8) e água.
A concentração de zinco é 300 µM por 100 UI/mL de insulina.
A concentração dos excipientes varia de acordo com a do lispro para obter as concentrações desejadas nas formulações finais.
Exemplo C3: Solução de análogo de insulina de ação lenta (Lantus®) a 100 U/mL Esta solução é uma solução comercial de insulina glargina comercializada pela SANOFI sob o nome comercial Lantus®. Este produto é um análogo de insulina de ação lenta.
Os excipientes no Lantus® são cloreto de zinco (30 µg/mL), m-cresol (2,7 mg/mL), glicerol (20 mg/mL), polissorbato 20 (16 µM), hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 4) e água.
Exemplo C4: Solução de insulina glargina a 100-400 U/mL.
Esta solução é uma solução de insulina glargina preparada a partir de insulina glargina em pó produzida por Gan&Lee.
Este produto é um análogo de insulina de ação lenta.
Os excipientes usados são cloreto de zinco, m-cresol, glicerol*, hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 4) e água.
A concentração de zinco é 460 µM por 100 UI/mL de insulinas.
A concentração dos outros excipientes varia de acordo com a da glargina para obter as concentrações desejadas nas formulações finais.
Parte CA - Composições que compreendem insulina glargina Método de preparação CA1: Preparação de uma solução diluída de copoliaminoácido/50 U/mL de insulina glargina a pH 7,1, de acordo com um método que usa insulina glargina na forma líquida (em solução) e um copoliaminoácido na forma líquida (em solução). A uma solução estoque de copoliaminoácido a pH 7,1, são adicionadas soluções concentradas de m-cresol e glicerina, de modo a obter uma solução de copoliaminoácido de concentração Cestoque de copoliaminoácido/excipientes (mg/mL). A quantidade de excipientes adicionados é ajustada para obter uma concentração de m-cresol de 35 mM e glicerina de 184 mM na composição de copoliaminoácido/50 U/mL de insulina glargina a pH 7,1. Em um recipiente estéril, um volume Vinsulina glargina de uma solução de insulina glargina a uma concentração de 100 U/mL descrita em C3 ou C4 é adicionado a um volume Vestoque copoliaminoácido/excipientes de uma solução de copoliaminoácido na concentração Cestoque de copoliaminoácido/excipientes (mg/mL) para obter uma composição diluída de copoliaminoácido Cdiluída de copoliaminoácido
(mg/mL)/50 U/mL de insulina glargina a pH 7,1. Uma turbidez aparece.
O pH é ajustado para pH 7,1 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em condições estáticas a 40 °C durante 2 h até solubilização completa.
Esta solução visualmente clara é colocada a 4 °C.
Método de preparação CA2: Preparação de uma composição concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1 usando um copoliaminoácido, de acordo com um método de concentração de composição diluída.
Uma composição de copoliaminoácido/50 U/mL de insulina glargina a pH 7,1 descrita no exemplo CA1 é concentrada por ultrafiltração em uma membrana de 3 kDa feita de celulose regenerada (Amicon ® Ultra-15 comercializado pela Millipore). Após esta etapa de ultrafiltração, o retido é claro e a concentração de insulina glargina na composição é determinada por cromatografia de fase reversa (RP-HPLC). A concentração de insulina glargina na composição é então ajustada para o valor desejado por diluição em uma solução de excipientes de m-cresol/glicerina, para obter uma concentração final de m-cresol de 35 mM, Tween 20 de 52 µM e uma osmolaridade de 300 mOsmol/kg.
O pH é medido e ajustado para pH 7,1 por adição de NaOH e HCl concentrado.
Esta solução visualmente clara a pH 7,1 tem uma concentração de insulina glargina Cinsulina glargina (U/mL) e uma concentração de copoliaminoácido Ccopoliaminoácido (mg/mL) = Cdiluída de copoliaminoácido (mg/mL) x Cinsulina glargina (U/mL)/50 (U/mL). Método de preparação CA3: Preparação de uma solução concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1, de acordo com um método que usa insulina glargina na forma líquida (em solução) e um copoliaminoácido na forma líquida (em solução). A uma solução estoque de copoliaminoácido a pH 7,1 é adicionada uma solução de glargina de 220-400 UI/mL contendo os excipientes descritos no exemplo C4. A concentração dos excipientes na solução de glargina é ajustada para obter uma concentração de m-cresol de 35 mM, glicerina de 184 mM na composição de copoliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1. Uma turbidez aparece.
O pH é ajustado para pH 7,1 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em condições estáticas a 40 °C durante 2 h até solubilização completa.
Esta solução visualmente clara é colocada a 4 °C após a adição de um volume de solução concentrada de polissorbato 20 para obter uma concentração final de 52 µM.
De acordo com os métodos de preparação CA2 ou CA3, as composições de copoliaminoácido/insulina glargina foram preparadas, por exemplo, com concentrações de insulina glargina de 200 U/mL a 300 U/mL.
Exemplo CA4: Preparação de composições de copoliaminoácido/200 U/ml de insulina glargina a pH 7,1. As composições de copoliaminoácido/200 U/mL de insulina glargina são preparadas de acordo com o método descrito em CA2 e CA3, para obter uma concentração de insulina glargina Cinsulina glargina = 200 U/mL e uma concentração de copoliaminoácido Ccopoliaminoácido (mg/mL). Estas composições são mostradas na Tabela 1.
Composição Copoliaminoácido Concentração de Insulina Aparência copoliaminoácido glargina visual da (em mg/ml) (U/ml) solução CA3-1 B5 5 200 clara CA3-2 B6 7 200 clara Tabela 1: Composições de insulina glargina (200 U/mL) na presença de copoliaminoácidos.
Os copoliaminoácidos permitem a solubilização da insulina glargina em pH neutro e levam a uma solução clara.
Exemplo CA5: Determinação da concentração mínima de copoliaminoácido para solubilizar 50 UI/mL de insulina glargina a pH 7,1 A uma solução estoque de copoliaminoácido a pH 7,2 ± 0,3 são adicionadas soluções concentradas de cloreto de zinco, cloreto de sódio, m-cresol e glicerina. 0,5 mL de uma solução de insulina glargina a uma concentração de 100 U/mL, preparada de acordo com o exemplo C3 ou C4, é adicionado a um volume de 0,5 mL da solução de copoliaminoácido e excipientes para obter uma composição de copoliaminoácido 50 U/ml de insulina glargina com a composição desejada.
A concentração de copoliaminoácido varia de uma preparação para outra: as soluções com concentrações de copoliaminoácido que variam não mais de 1 mg/ml são preparadas dessa forma.
Após a adição da solução de glargina, uma turbidez aparece.
O pH é ajustado para pH 7,1 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em um forno a 40 °C durante a noite.
Depois de deixar durante a noite a 40 °C, as amostras são visualmente inspecionadas e submetidas a uma medição de dispersão de luz estática em um ângulo de 173° usando um zetasizer (Malvern). A concentração mínima de copoliaminoácido adequada para a solubilização da insulina glargina é definida como a menor concentração para a qual a mistura de copoliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1 ± 0,1 é visualmente clara, livre de partículas visíveis e com uma intensidade dispersa menor do que 1500 kcps/s.
Método de preparação CA5a: Preparação de uma solução de copoliaminoácido/insulina glargina a pH 7,2, de acordo com um método que usa insulina glargina na forma líquida (em solução) e um copoliaminoácido na forma líquida (em solução). A uma solução estoque de copoliaminoácido a pH 7-7,5 são adicionadas uma solução de cloreto de sódio e uma solução de ZnCl 2 para obter as concentrações desejadas na composição de copoliaminoácido/insulina glargina.
É adicionada uma solução de glargina de 100-220 U/mL descrita no exemplo C4. As concentrações dos excipientes na solução de glargina são ajustadas para obter uma concentração de m-cresol de 35 mM e de glicerina de 230 mM na composição de copoliaminoácido/insulina glargina.
Uma turbidez aparece.
O pH é ajustado para pH 7,5 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em um forno a 40 °C durante 2 h até solubilização completa.
A solução obtida é visualmente clara.
Exemplo CA6: Determinação da concentração mínima de copoliaminoácido B20 para solubilizar 50 UI/ml de insulina glargina a pH 7,1 na presença de glicerina (184 mM), m-cresol (35 mM) e diferentes concentrações de NaCl e cloreto de zinco.
De acordo com o método de preparação CA5, a concentração mínima de copoliaminoácido B20 para solubilizar a insulina glargina é determinada para diferentes teores de cloreto de zinco e cloreto de sódio.
Os resultados estão descritos na Tabela 1a.
Exemplo CA6a: Determinação da concentração mínima de diferentes copoliaminoácidos para solubilizar 50 UI/ml de insulina glargina a pH 7,1 na presença de glicerina (184 mM) e m-cresol (35 mM). Usando um método semelhante ao descrito no exemplo CA6, a concentração mínima determinada para diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção é mostrada na Tabela 1a.
Razão Concentração de [Hy]/[insulina copoliaminoácido Compo- [ZnCl2] [NaCl] glargina] Copoliaminoácido no limite de sição (mM) (mM) no limite de solubilização solubilização (mg/ml) (mol/mol) CA6-19 B14 0,23 - 0,75 0,76 CA6-21 B26 0,23 - 0,63 0,8 CA6-22 B9 0,23 - 0,75 0,76 CA7-23 CE1 0,23 - 1,0 0,9 CA7-24 CE2 0,23 - 1,0 0,8 Tabela 1a: Concentração mínima de diferentes copoliaminoácidos para solubilizar a insulina glargina Os copoliaminoácidos B14, B26 e B9 são adequados para solubilizar 50 U/mL de glargina a uma concentração de copoliaminoácido menor ou igual a 1 mg/mL.
Exemplo CA6b: Determinação da porcentagem de melhoria da concentração mínima de diferentes copoliaminoácidos para solubilizar 50 UI/ml de insulina glargina a pH 7,1 na presença de glicerina (184 mM), m-cresol (35 mM) e diferentes concentrações de NaCl e cloreto de zinco.
Usando um método semelhante ao descrito no exemplo CA6, a porcentagem de redução da concentração mínima determinada para diferentes copoliaminoácidos de acordo com a invenção fornecida pela adição de NaCl e cloreto de zinco é mostrada na Tabela 1b.
Redução da concentração de copoliaminoácido [ZnCl2] [NaCl] Composição Copoliaminoácido no limite de (mM) (mM) solubilização em relação à concentração de referência sem sais (%)
CA6-2 B20 0,23 10 25% CA6-3 B20 0,76 10 50% CA6-4 0,23 10 14% CA6-5 B17 CA6-6 0,40 10 57% CA6-7 0,23 10 25% CA6-8 B18 CA6-9 0,40 10 37% CA6-10 0,23 10 40% CA6-11 B19 CA6-12 0,40 10 70% CA6-13 0,23 10 17% CA6-14 B23 CA6-15 0,40 10 50% CA6-16 0,23 10 45% CA6-17 B31 CA6-18 0,40 10 64% CA7-23-1 CE1 0,23 5 10% ≤ CA7-23-2 CE1 0,23 5 10% ≤ CA7-24-1 CE2 0,23 10 10% ≤ CA7-24-2 CE2 0,23 5 10% ≤ Tabela 1b: Diminuição da concentração mínima de diferentes copoliaminoácidos para solubilizar a insulina glargina na presença de NaCl e cloreto de zinco.
A adição de sal e/ou cloreto de zinco ajuda a aumentar a eficácia dos copoliaminoácidos de acordo com a invenção em relação às composições de copoliaminoácido/glargina livres de sal.
A adição de NaCl 10 mM torna possível reduzir a concentração mínima de copoliaminoácido em pelo menos 14% e a adição suplementar de cloreto de zinco em pelo menos 37% em relação às composições de referência livres de NaCl.
Parte CB – Composições que compreendem insulina glargina e insulina lispro Método de preparação CB1: Preparação de uma composição diluída de copoliaminoácido/43 (U/mL) de insulina glargina/13,5 (U/mL) de insulina lispro A um volume Vcopoliaminoácido/insulina glargina diluída da composição diluída de copoliaminoácido/50 U/mL de insulina glargina a pH 7,1 descrita em CA1 é adicionado um volume Vinsulina lispro de uma solução de 100 U/mL de lispro e água, para obter uma composição de copoliaminoácido/43 (U/mL) de insulina glargina/13,5 (U/mL) de insulina lispro.
Método de preparação CB2: Preparação de uma composição concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a pH 7,1 Uma composição de copoliaminoácido/43 (U/mL) de insulina glargina/13,5 (U/mL) de insulina lispro descrita no exemplo CB1 é concentrada por ultrafiltração em uma membrana de 3 kDa feita de celulose regenerada (Amicon® Ultra-15 comercializado pela MILLIPORE). Após esta etapa de ultrafiltração, o retido é claro e a concentração de insulina glargina na composição é determinada por cromatografia de fase reversa (RP-HPLC). As concentrações de insulina glargina e insulina lispro na composição são então ajustadas para o valor desejado por diluição em uma solução de excipientes de m-cresol/glicerina, para obter uma concentração final de m-cresol de 35 mM e uma osmolaridade de 300 mOsm/kg.
Durante esta etapa de diluição, também é adicionado um volume de solução de polissorbato 20 concentrado para obter uma concentração final de 52 µM.
O pH é medido e ajustado se necessário para pH 7,1 por adição de NaOH e HCl concentrado.
Esta solução visualmente clara a pH 7,1 tem uma concentração de insulina glargina C insulina glargina (U/mL), uma concentração de insulina lispro Cinsulina lispro = Cinsulina glargina x 0,33 e uma concentração de copoliaminoácido Ccopoliaminoácido (mg/mL) = Cdiluída de copoliaminoácido (mg/mL) x Cinsulina glargina (U/mL)/50 (U/mL). Método de preparação CB3: Preparação de uma composição concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a pH 7,1 A um volume Vcopoliaminoácido/insulina glargina concentrada da composição concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1 descrito no exemplo CA3 é adicionado um volume de V insulina lispro de uma solução de lispro descrita no exemplo C2. Também é adicionado um volume de solução de polissorbato 20 para obter uma concentração final de 52 µM.
A solução resultante a pH 7,1 tem uma concentração de insulina glargina C insulina glargina (U/mL), uma concentração de insulina lispro Cinsulina lispro = Cinsulina glargina x 0,33 e uma concentração de copoliaminoácido Ccopoliaminoácido (mg/mL) = Cdiluída de copoliaminoácido (mg/mL) x Cinsulina glargina (U/mL)/50 (U/mL). A concentração de m- cresol é de 35 mM e a de glicerina, 230 mM.
Método de preparação CB4: Preparação de uma composição de copoliaminoácido/75 U/mL de insulina glargina/25 U/mL de insulina lispro a pH 7,2 A um volume da composição concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina descrita no exemplo CA5a é adicionado um volume de uma solução de insulina lispro descrita no exemplo C2. O pH é ajustado para 7,2 pela adição de uma solução concentrada de ácido clorídrico.
A solução resultante visualmente clara tem uma concentração de insulina glargina de 75 U/mL e de insulina lispro de 25 U/mL.
A concentração de m- cresol é de 35 mM e a de glicerina, 230 mM.
Método de preparação CB5: Preparação de uma composição de copoliaminoácido/150 U/mL de insulina glargina/50 U/mL de insulina lispro a pH 7,2 A um volume da composição concentrada de copoliaminoácido/insulina glargina descrita no exemplo CA5a é adicionado um volume de uma solução de lispro descrita no exemplo C2. O pH é ajustado para 7,2 pela adição de uma solução concentrada de ácido clorídrico.
A solução resultante visualmente clara tem uma concentração de insulina glargina de 150 U/mL e de insulina lispro de 50 U/mL.
A concentração de m- cresol é de 35 mM e a de glicerina, 230 mM.
Exemplo CB2 e CB3: Preparação de composições de copoliaminoácido/200 U/mL de insulina glargina/66 U/mL de insulina lispro a pH 7,1 As composições de copoliaminoácido/200 U/mL de insulina glargina/66 U/mL de insulina lispro são preparadas de acordo com um dos métodos descritos nos exemplos CB2 e CB3, para obter uma concentração de insulina glargina Cinsulina glargina = 200 U/mL, uma concentração de insulina lispro Cinsulina lispro = 66 U/mL e uma concentração de copoliaminoácido Ccopoliaminoácido (mg/mL). Estas composições são mostradas na Tabela 2. Composição Copoliaminoácido Concentração de Insulina Aparência copoliaminoácido glargina visual da (em mg/ml) (U/ml) solução CB2-1 B5 5 200 clara CB3-1 B6 7 200 clara Tabela 2: Composições de insulina glargina (200 U/mL) e insulina lispro (66 U/ml) na presença de copoliaminoácidos.
Exemplo CB4: Preparação de composições de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a pH 7,2 As composições de copoliaminoácido/75 U/ml de insulina glargina/25 U/ml de insulina lispro são preparadas de acordo com o método descrito no exemplo CB4. Compo- Copoliaminoácido Concentração de [ZnCl2] [NaCl] Aparência sição copoliaminoácido (mM) (mM) visual da (em mg/ml) solução CB4-1 B23 3,1 0,5 0 Clara
CB4-2 B23 2,6 0,5 10 Clara CB4-3 B23 2,0 1 10 Clara CB4-4 B23 1,5 0,7 10 Clara CB4-5 B14 1,5 0,5 - Clara CB4-6 B14 1,4 0,5 5 Clara CB4-7 B26 2,0 0,5 Clara CB4-8 B9 1,5 0,5 - Clara CB4-9 B6 2,6 0,5 - Clara CB4-10 CE1 2,0 0,5 - Clara CB4-11 CE2 2,0 0,5 - Clara Tabela 2a: Composições de insulina glargina (75 U/mL) e insulina lispro (25 U/ml) na presença de copoliaminoácidos. Exemplo CB5: Preparação de uma composição de copoliaminoácido B23/insulina glargina/insulina lispro a pH 7,2 As composições de copoliaminoácido/150 U/ml de insulina glargina/50 U/ml de insulina lispro são preparadas de acordo com o método descrito no exemplo CB5.
Compo- Copoliaminoácido Concentração de [ZnCl2] [NaCl] Aparência sição copoliaminoácido (mM) (mM) visual da (em mg/ml) solução CB5-1 B23 3,1 1,4 10 Clara Tabela 2b: Composições de insulina glargina (150 U/mL) e insulina lispro (50 U/ml) na presença do copoliaminoácido B23. O copoliaminoácido B23 permite a solubilização da insulina glargina na presença de insulina lispro em pH neutro e leva a uma solução clara. Parte CD – Resultados Demonstração da estabilidade física das composições Exemplo CD1: Estabilidade acelerada a 25 °C sob condições dinâmicas.
Frascos de 3 x 3 mL preenchidos com 1 mL de composição de copoliaminoácido/insulina glargina ou composição de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina prandial são colocados verticalmente em um agitador orbital.
O agitador é colocado em um forno a 25 °C e os frascos são colocados sob agitação a 250 rpm.
Os frascos são inspecionados visualmente diariamente/semanalmente para detectar a aparência de partículas visíveis ou turbidez.
Esta inspeção é realizada de acordo com as recomendações da Farmacopeia Europeia (EP 2.9.20): os frascos são colocados sob iluminação de pelo menos 2000 Lux e são observados contra um fundo branco e um fundo preto.
O número de dias de estabilidade corresponde ao período a partir do qual pelo menos 2 frascos exibem partículas visíveis ou são turvos.
O resultado da estabilidade acelerada com o copoliaminoácido B5 é mostrado na Tabela 3. Compo- Copoliaminoáci- Concentração de Insulina Insulina Estabilidade sição do copoliaminoácido glargina lispro em dias (em mg/ml) (U/ml) (U/mL)
CB2-1 B5 5 200 66 >10 Tabela 3: Resultado de estabilidade da composição de copoliaminoácido B5/insulina glargina (200 U/mL)/insulina lispro (66 U/mL) a 25 °C sob condições dinâmicas.
Exemplo CD2: Estabilidade acelerada a 30 °C em condições estáticas Pelo menos 5 x 3 mL de cartuchos preenchidos com 1 mL de composição de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina prandial são colocados em um forno a 30 °C sob condições estáticas.
Os cartuchos são inspecionados visualmente duas vezes ao mês para detectar a aparência de partículas visíveis ou turbidez.
Esta inspeção é realizada de acordo com as recomendações da Farmacopeia Europeia (EP 2.9.20): os frascos são colocados sob iluminação de pelo menos 2000 Lux e são observados contra um fundo branco e um fundo preto.
O número de semanas de estabilidade corresponde ao período a partir do qual a maioria dos cartuchos exibe partículas visíveis ou é turva.
Os resultados de estabilidade acelerada sob condições estáticas são mostrados na Tabela 4. Composi- Copoliaminoáci- Concentração de [ZnCl2] [NaCl] Estabilidade ção do copoliaminoácido (mM) (mM) (semana) (mg/ml) CB4-1 B23 3,1 0,5 0 > 17
CB4-2 B23 2,6 0,5 10 > 17 CB4-3 B23 2,0 1 10 > 17 CB4-5 B14 1,5 0,5 - > 23 CB4-7 B26 2,0 0,5 - >6
Tabela 4: Resultados de estabilidade das composições de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a 30 °C sob condições estáticas.
Os copoliaminoácidos B23, B14, B26 permitem a solubilização da insulina glargina na presença de insulina lispro em pH neutro e levam a uma composição com boa estabilidade física.
A adição de sal e zinco às composições compreendendo o copoliaminoácido B23 permite manter uma boa estabilidade física enquanto se usa uma concentração reduzida de copoliaminoácido B23. Exemplo CD3: Precipitação de insulina glargina após a mistura de composições de copoliaminoácido/75 U/mL de insulina glargina/25 U/mL de insulina lispro em um meio fisiológico simulado.
Este teste demonstra a precipitação da insulina glargina após a injeção em um meio fisiológico simulado com pH fisiológico e resistência iônica e contendo albumina.
Estas condições ajudam a imitar o comportamento da composição após injeção subcutânea.
A 100 µL de copoliaminoácido/75
U/ml de insulina glargina/25 U/ml de insulina lispro são adicionados 100 µL de uma solução de albumina bovina a 20 mg/ml em tampão fosfato a pH 7,4. O tampão fosfato (PBS ou solução salina de tampão fosfato) é concentrado de modo que o teor de NaCl e fosfato seja 140 mM e 10 mM, respectivamente, após a mistura com a composição.
A precipitação de glargina neste meio é seguida a temperatura ambiente (20-25 °C) por medições de absorbância a 450 nm das misturas durante 30 minutos.
As medições de absorbância são feitas usando um leitor de placas de múltiplos poços visíveis por UV.
A absorbância aumenta até atingir um platô.
O tempo de precipitação da glargina é definido como o tempo necessário para a absorbância medida ser maior ou igual a 80% do valor do platô.
Composição Copoliaminoácido Concentração de Tempo de copoliaminoácido precipitação (em mg/ml) (minuto) CB4-1 B23 3,1 2 CB4-2 B23 2,6 3 CB4-5 B14 1,5 2 CB4-8 B9 1,5 2 CB4-9 B6 2,6 3 CB4-10 CE1 2,0 4 CB4-11 CE2 2,0 4 CB4-4 B23 1,5 1 Tabela 5: Tempo de precipitação da insulina glargina após a mistura das composições de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a um meio que simula o meio subcutâneo.
As composições de copoliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro de acordo com a invenção resultam em precipitação rápida de glargina após a mistura com um meio que simula o meio subcutâneo.
Parte D Farmacocinética D1: Protocolo de medição farmacocinética de formulações de insulina glargina e insulina lispro.
Foram realizados estudos em cães com o objetivo de avaliar a farmacocinética das insulinas após a administração de uma composição de copoliaminoácido B23/insulina glargina (150 U/mL)/insulina lispro (50 U/mL). Os perfis farmacocinéticos da insulina glargina (soma da concentração circulante da insulina glargina e do metabólito principal M1 desta) e da insulina lispro foram obtidos para esta composição.
Dez animais colocados em condições de jejum por cerca de 17,5 horas foram injetados pela via subcutânea a uma dose de 0,68 U/kg de insulina.
São coletadas amostras de sangue durante as 16 horas após a administração para descrever a farmacocinética das insulinas.
Os níveis de glargina, glargina-M1 e lispro são determinados por meio de um método específico de bioanálise.
Os parâmetros farmacocinéticos determinados são os seguintes: - AUC0-1 h, AUC0-2 h, AUC10-16 h, AUC13-16 h correspondentes à área sob a curva das concentrações de insulina glargina (e o metabólito M1 desta) em função do tempo de 0 a 1 h, 0 e 2 h, 10 e 16 h e 13 e 16 h após a administração, respectivamente; - AUC0-30 min, AUC0-1 h, AUC8-16 h correspondentes à área sob a curva das concentrações de insulina lispro em função do tempo de 0 a 0,5 h, 0 e 1 h e 8 e 16 h após a administração, respectivamente; AUCúltimo correspondente à área sob a curva desde o tempo 0 até o último tempo de medição realizado no sujeito.
A Tabela 6 a seguir relata diferentes parâmetros farmacocinéticos da insulina glargina e insulina lispro.
Insulina glargina (150 U/mL) Insulina lispro (50 U/mL) AUC0-1 AUC0-2 AUC10- AUC13- AUC0-30 AUC0-1 AUC8-16 h/AUCúlt h/AUCúlt 16 16 min/AUCúl h/AUCúlt h/AUCúlt imo (%) imo (%) h/AUCúlt h/AUCúlt timo (%) imo (%) imo (%) imo (%) imo (%)
CB 5-1 19,6 28,7 19,8 8,2 25,4 48,0 3,5 Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos médios (razão de médias) da composição CB5-1 que compreende copoliaminoácido B23/150 U/mL de insulina glargina/50 U/mL de insulina lispro. Os resultados obtidos demonstram que, por um lado, o componente glargina da formulação é absorvido rapidamente (AUC0-1 h e AUC0- 2 h) enquanto mantém as propriedades basais deste com uma cobertura significativa na parte final do tempo de observação (AUC10-16 h e AUC13-16 h). Além disso, o componente lispro é rapidamente absorvido (AUC0-30 min e AUC0-1 h) e mantém as propriedades prandiais deste. De fato, o lispro não é mais observado após as 8 h (AUC8-16 h).

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição na forma de uma solução aquosa injetável, caracterizada pelo fato de que o pH é de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: - uma insulina basal cujoponto isoelétrico pI é de 5,8 a 8,5; - um co-poliaminoácido que consiste em unidades glutâmicas ou aspárticas escolhidas dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula I definidas abaixo: [Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j’ Fórmula I em que: - j ≥ 1; 0 ≤ j’ ≤ n’1; k ≥ 2 - o referido co-poliaminoácido, de acordo com a fórmula I, contém pelo menos um radical hidrofóbico -Hy, cargas carboxilato e consistindo em pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG ligadas entre si por pelo menos um radical ou espaçador Q[―*]k linear ou ramificado consistindo em uma cadeia alquil compreendendo um ou uma pluralidade de heteroátomos escolhidos no grupo que consiste em átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos consistindo em radicais nitrogênio e oxigênio e/ou radicais contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos que consistem em átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou funções carboxila. - o referido radical ou espaçador Q[―*]k está ligado a pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG por uma função amida e, - as referidas funções amidas que ligam o referido radical ou espaçador Q[―*]k ligado às referidas pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas resultam da reação entre uma função amina e uma função ácida, respectivamente, suportadas pelo precursor Q' do radical ou espaçador Q[―*]k ou por uma unidade glutâmica ou aspártica, - o referido radical hidrofóbico -Hy está ligado a uma unidade terminal de "aminoácidos" e então j ≥ 1, ou a uma função carboxila suportada por uma das cadeias das unidades glutâmicas ou aspárticas PLG e, então, j'= n'1 e n'1 é o número médio de unidades monoméricas contendo um radical hidrofóbico -Hy.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do referido radical ou espaçador Q[-*]k ser escolhido entre os radicais de acordo com a fórmula II: Q[―*]k = ([Q’]q)[―*]k Fórmula II em que 1≤ q ≤ 5
3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que os referidos radicais Q', idênticos ou diferentes, são escolhidos no grupo constituído pelos radicais de acordo com as fórmulas III a VII a seguir, para formar Q[―*]k por um radical de acordo com a fórmula III Fórmula III em que 1 ≤ t ≤ 8 por um radical de acordo com a fórmula IV: Fórmula IV em que: pelo menos um dentre u1" ou u2" é diferente de 0. se u1’’ ≠ 0 então u1’ ≠ 0 e se u2’’ ≠ 0 então u2’ ≠ 0, u1’ e u2’ são idênticos ou diferentes e,
2 ≤ u ≤ 4, 0 ≤ u1’ ≤ 4, 0 ≤ u1’’ ≤ 4, 0 ≤ u2’ ≤ 4 0 ≤ u2’’ ≤ 4 , por um radical de acordo com a fórmula V:
Fórmula V em que: v, v' e v'' idênticos ou diferentes, v + v' + v'' ≤ 15, por um radical de acordo com a fórmula VI:
Fórmula VI em que: w1' é diferente de 0, 0 ≤ w2'' ≤ 1, w1 ≤ 6 e w1’≤ 6 e/ou w2 ≤ 6 e w2’≤ 6 onde funções Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa', Fb', Fc', Fc'' e Fd' idênticas ou diferentes representando -NH- ou -CO- e Fy representando um átomo de nitrogênio trivalente -N=, dois radicais Q' sendo ligados por uma ligação covalente entre uma função carbonila, Fx = -CO-, e uma função amina Fx = -NH- ou Fy = -N =, formando assim uma ligação amida,
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido a seguir:
Fórmula X em que - GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII' ou VII'':
Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII''; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI':
Fórmula XI Fórmula XI' - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII
Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com VIII', VIII'' ou VIII'''
Fórmula VIII' Fórmula VIII'' Fórmula VIII'''
- GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII
Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
Fórmula IX; - o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1 e a' = 1 se a = 0 e a' = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, d é igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - g é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - h é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l'= 1 se l = 0 e l' = 2 se l = 1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s' é um número inteiro igual a 0 ou 1; - A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono; - Cx é um radical alquil monovalente linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e 6<x<25:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, - G é um radical alquil ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, tendo o referido radical alquil uma ou várias funções de ácido carboxílico livre. - R é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou várias funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio: - O(s) radical(ais) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, está(ão) ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 <M ≤ 0,5; - quando uma pluralidade de radicais hidrofóbicos são suportados por um co-poliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG é de 5 a 250; - o ácido carboxílico livre funciona na forma de sal de cátion alcalino escolhido no grupo que consiste em Na+ e K+.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb a seguir: Fórmula XXXb em que,
 D representa, independentemente, um grupo -CH2- (ácido aspártico) ou um grupo -CH2-CH2- (ácido glutâmico),  X representa uma entidade catiônica escolhida no grupo que compreende cátions alcalinos,  Rb e Rb', idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em um H, um grupo acil linear de C2 a C10, um grupo acil ramificado de C3 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato,  Q e Hy são conforme definidos acima.  n + m representa o grau de polimerização DP do co- poliaminoácido, ou seja, nomeadamente o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 ≤ n + m ≤ 250.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa a seguir: Fórmula XXXa em que,  D representa, independentemente, um grupo -CH2- (ácido aspártico) ou um grupo -CH2-CH2- (ácido glutâmico),  X representa uma entidade catiônica escolhida no grupo que compreende cátions alcalinos,  Ra e Ra', idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em um H, um grupo acil linear
C2 a C10, um grupo acil ramificado C3 a C10, um benzil, uma unidade "aminoácido" terminal e um piroglutamato,  pelo menos um de Ra e R'a sendo um radical hidrofóbico -Hy,  Q e Hy são conforme definidos acima.  n + m representa o grau de polimerização DP do co- poliaminoácido, ou seja, nomeadamente o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 ≤ n + m ≤ 250.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb' a seguir: Fórmula XXXb' em que: - D e X são como definidos acima, - Q e Hy são conforme definidos acima. - Rb e Rb', idênticos ou diferentes, são um radical hidrofóbico -Hy ou um radical escolhido no grupo que consiste em -OH, um grupo amina, uma unidade terminal de "aminoácidos" e um piroglutamato, - pelo menos um dentre Rb e R'b é um radical hidrofóbico -Hy, - n1 + m1 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do co-poliaminoácido contendo um radical -Hy, - n2 + m2 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do co-poliaminoácido que não contém um radical -Hy, - n1+n2 = n' e m1+m2 = m', - n' + m' representa o grau de polimerização DP do co- poliaminoácido, ou seja, nomeadamente o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 ≤ n + m ≤ 250.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa' a seguir: Fórmula XXXa' em que: - D, X, Ra e R'a são como definidos acima, - Q e Hy são conforme definidos acima, - n1 + m1 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do co-poliaminoácido contendo um radical -Hy, - n2+m2 representa o número de unidades glutâmicas ou unidades aspárticas das cadeias PLG do co-poliaminoácido que não contém um radical -Hy,
- n1+n2 = n’ e m1+m2 = m’
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXa', XXXb ou XXXb', em que o co- poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos em que o grupo D é um grupo –CH2- (unidade aspártica).
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXa ', XXXb ou XXXb', em que o co- poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos em que o grupo D é um grupo –CH2-CH2- (unidade glutâmica).
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a insulina basal cujo ponto isoelétrico é de 5,8 a 8,5 é insulina glargina
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende de 40 a 500 U/mL de insulina basal cujo ponto isoelétrico é de 5,8 a 8,5.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de co- poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 60 mg/mL.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de co- poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 40 mg/mL.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de co-
poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 20 mg/mL.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de co- poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos não é superior a 10 mg/mL.
17. Co-poliaminoácido caracterizado pelo fato de que contém carga de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula I: [Q(PLG)k] [Hy]j[Hy]j’ Fórmula I em que: - j ≥ 1; 0 ≤ j’ ≤ n’1 e j + j’ ≥ 1 e k ≥ 2 - o referido co-poliaminoácido, de acordo com a fórmula I, contém pelo menos um radical hidrofóbico -Hy, cargas carboxilato e consiste em pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG ligadas entre si por pelo menos um radical ou espaçador Q[-*]k linear ou ramificado consistindo em uma cadeia alquil compreendendo um ou uma pluralidade de heteroátomos escolhidos no grupo que consiste em átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos consistindo em radicais nitrogênio e oxigênio e/ou radicais contendo um ou uma pluralidade de heteroátomos que consistem em átomos de nitrogênio e oxigênio e/ou funções carboxila, - o referido radical ou espaçador Q[―*]k está ligado a pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas PLG por uma função amida e, - as referidas funções amidas que ligam o referido radical ou espaçador Q[―*]k ligado às referidas pelo menos duas cadeias de unidades glutâmicas ou aspárticas resultam da reação entre uma função amina e uma função ácida, respectivamente, suportadas pelo precursor Q' do radical ou espaçador Q[-*]k ou por uma unidade glutâmica ou aspártica, - o referido radical hidrofóbico -Hy está ligado a uma unidade de "aminoácidos" terminal e então j ≥ 1, ou a uma função carboxila suportada por uma das cadeias das unidades glutâmicas ou aspárticas PLG e, então, j'= n'1 e n'1 é o número médio de unidades monoméricas contendo um radical hidrofóbico -Hy.
18. Precursor do radical hidrofóbico Hy' caracterizado pelo fato de que é escolhido dentre os compostos de acordo com a fórmula X', conforme definido a seguir: Fórmula X' em que - GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII' ou VII'': Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII''; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI': Fórmula XI Fórmula XI' - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com VIII', VIII'' ou VIII'''
Fórmula VIII' Fórmula VIII'' Fórmula VIII''' - GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII
Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
Fórmula IX; o * indica os sítios de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; a é um número inteiro igual a 0 ou 1 e a' = 1 se a = 0 e a' = 1, 2 ou 3 se a = 1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 - b é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - c é um número inteiro igual a 0 ou 1 e, se c é igual a 0, d é igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a 0 ou a 1; - g é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
- h é um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - l é um número inteiro igual a 0 ou 1 e l'= 1 se l = 0 e l' = 2 se l = 1; - l' é um número inteiro igual a 1 ou 2; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s' é um número inteiro igual a 0 ou 1; - A, A1, A2 e A3 idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono; - Cx é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical alquil monovalente linear ou ramificado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e 6≤x≤25:  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 1 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 25,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 ≤ x ≤ 15,  Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 13,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui 4 -GpC, então 7 ≤ x ≤ 11,  Quando o radical hidrofóbico -Hy possui pelo menos 5 -GpC, então 6 ≤ x ≤ 11, G é um radical alquil divalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, o referido radical alquil contendo uma ou várias funções de ácido carboxílico livre.
R é um radical escolhido no grupo que consiste em um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil divalente linear ou ramificado compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou várias funções -CONH2 ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio: O(s) radical(ais) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, está(ão) ligado(s) ao PLG: através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio suportado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina suportada pelo PLG e uma função ácida suportada pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy, e através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil suportado pelo PLG, formando assim uma função amida obtida a partir da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida suportada pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 <M ≤ 0,5; - quando uma pluralidade de radicais hidrofóbicos são suportados por um co-poliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias PLG é de 5 a 250; - o ácido carboxílico livre funciona na forma de sal de cátion alcalino escolhido no grupo que consiste em Na+ e K+.
19. Utilização de espécies iônicas escolhidas no grupo de ânions, cátions e/ou zwitterions caracterizada pelo fato de ser na melhoraria da estabilidade físico-química das composições conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
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