JP2019517560A - ヒトグルカゴン及びコポリアミノ酸を含む注射用溶液の形態の組成物 - Google Patents

ヒトグルカゴン及びコポリアミノ酸を含む注射用溶液の形態の組成物 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本発明は、注射用水溶液の形態の組成物であって、そのｐＨが６．０乃至８．０であり、少なくとも、ａ）ヒトグルカゴン；及び、ｂ）カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸を含む、物理的に安定な組成物に関する。1つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに、消化管ホルモンを含む。【選択図】なし

Description

ヒトグルカゴンは、血糖上昇に作用する短時間作用型の血糖上昇ホルモンであり、したがって、インスリン過剰に起因し得る低血糖レベルを調節するものである。それは、肝臓のグリコーゲン分解の刺激によってグルコース放出を可能とし、そして、インスリンのアンタゴニストの特性（血糖降下）を有する。通常、ヒトグルカゴンは、低血糖となった場合に膵臓のランゲルハンス島のα細胞により分泌される。
ヒトグルカゴンは、重篤な低血糖の緊急治療のような治療目的に使用され、また、「レスキュー」とも称されるが、診療の実施における診断目的において、例えば消化管運動を抑制するためにも用いられる。ヒトグルカゴンのその他の適用もまた考えられ、特に、人口膵臓ともまた称されるホルモン２剤併用血糖調節機構における使用、及び非常に高いインスリンレベルにより特徴付けられる稀な病気である先天性インスリン過剰症における使用である。
ヒトグルカゴンの臨床における使用は、治療の意図を有する安定な医薬製品を開発する目的において、その幾つかの不利な特性に起因して制限されてきた。実際に、ヒトグルカゴンは、広範なｐＨ範囲においてフィブリルを形成する傾向にあることに起因して、生理的ｐＨにおいて非常に低い溶解度を有し、そして物理的不安定性が大きい。これは、ヒトグルカゴンに基づく唯一の市販製品（グルカゲン（Ｇｌｕｃａｇｅｎ）（登録商標）、ノボノルディスク（ＮＯＢＯＮＯＲＤＩＳＫ）社、及び注射用グルカゴン、イーライリリィ（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ）社）が即席で調製されるように凍結乾燥形態であることの理由である。
非特許文献１の研究では、これらのフィブリルの潜在的に危険な性質：フィブリル化されたヒトグルカゴンは、培養中において哺乳類細胞に細胞毒性となることが示された。
その物理的不安定性に加え、ヒトグルカゴンは、種々の化学分解を受ける。水溶液中においては、急速に分解し幾つかの分解産物を生じる。ヒトグルカゴンの分解産物の少なくとも１６種が非特許文献２により同定された。ヒトグルカゴンの化学分解はこのように急速で複雑である。
溶液中におけるヒトグルカゴンの乏しい化学的及び物理的安定性のために、ノボノルディスク社、イーライリリー社そして比較的最近ではフレゼニウス カービ（ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ ＫＡＢＩ）社のような製薬会社により、注射前に速やかに酸性ｐＨ（ｐＨ＜３）に再調製される凍結乾燥品の形態のヒトグルカゴンが市場化されるに至った。凍結乾燥形態のヒトグルカゴンはより安定であり、そして使用の直前に酸性ｐＨの製剤に調製することは、透明な溶液を得ることを可能にする。しかし、一旦製品が再調製されると、それは、酸性の再調製緩衝液中でかなり急速な化学的及び物理的分解を受け、再調製後２４時間以内にヒトグルカゴンフィブリルが出現し及び／又は組成物がゲル化するため、速やかに使用されるべきである。しかしながら、それは、この製剤の非常に速やかな使用を要求するため、この製品の提案は満足のゆくものではない。この不安定性はポンプ（ｐｕｍｐ）での使用を不可能にしているだけでなく、治療用途における大量の製品のロスを招く不利益を提起している。実際に、このようなタイプの組成物は、その調製後数時間後にはもはや使用できるものではなく、廃棄される。
最後に、糖尿病患者のインスリン治療の間に起こり得る重篤な低血糖反応のための緊急治療への適用においても、再調製される製剤はまた、長く複雑な調製を含むため最良のものではなく、例えば、グルカゲン（ＧｌｕｃａＧｅｎ）（登録商標）の添付文書には推奨容量の注射のために５段階の手順が記載されている。さらに、ロセミア（ＬＯＣＥＭＩＡ）社の研究は、緊急時に再調製を行うはずである人の非常に少数の人（参加者の約１０％）しか、適切な容量の送達が可能でなかったことを示した。最後に、ヒトグルカゴンの溶液の酸性ｐＨは、患者への注射時に苦痛を生じさせ得る。
したがって、そのままの状態ですぐに使えるヒトグルカゴン溶液の必要性が存在する。今日、臨床的に言えば、ヒトグルカゴンの送達を可能にするために最も進歩した溶液は、ヒトグルカゴン水溶液の安定性の問題を様々な方法で回避している。
ロセミア社は、現在第ＩＩＩ相臨床試験中である凍結乾燥ヒトグルカゴンスプレーを開発した。これは経鼻経路により投与されることを目的としている。このスプレーは、再調製を必要とする溶液と比較してすぐに使え、従って取り扱いも容易であるため、所謂緊急用途、即ち重篤な低血糖の場合に好適である。しかしながら、この製品は、ポンプでの使用、又はヒトグルカゴンの送達される量の正確な調節を必要とする使用には適していない。
ゼリス（ＸＥＲＩＳ）社に関して、ＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒に基づくヒトグルカゴンの液体製剤が開発され、現在臨床試験中である。しかしながら、緊急用途のための有機溶媒の溶液の注射が考えられ得るとしても、慢性使用のためのヒトグルカゴン水溶液を得ることがより一層好ましい。その他のペプチドと組み合わせて含む組成物、特に、アミリン（ａｍｙｌｉｎ）又はＧＬＰ−１ ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）も考えられてきた。
最後に、ヒトグルカゴンの製剤の困難性にもかかわらず、ヒトグルカゴンの類似体は、医薬品用途に適合する安定性を有する製剤を得るために、ノボノルディスク社、サノフィ（ＳＡＮＯＦＩ）社又はイーライリリィ社のような大きな製薬会社により開発されている過程にある。しかしながら、ヒト由来のペプチドに比べ主要なシーケンスが修飾されたこれらのペプチドは、患者に対する安全面のリスクを与え得る。
したがって、生理的ｐＨ、即ち６．０乃至８．０に近いｐＨにおいて水溶液中のヒトグルカゴンの可溶化、そして化学的及び物理学的安定性を改善することを可能にする解決に大きな利点が存在する。このことは、緊急時において患者による使用が容易な医薬製品に通じるが、例えば、ホルモン２剤併用人工膵臓における使用のような、ヒトグルカゴンの新たな治療用途の分野も開き得るものである。
従来技術は、この問題を解決することを試みるために、種々の解決手段を提案する。
幾つかの文献は、アルカリ性ｐＨを使用することを提案する。例えば、特許文献１は、ｐＨを８．８乃至９．４で用い、そして、フェルラ酸又は非テトラヒドロクルクミンを用いることにより、ヒトグルカゴンの１ｍｇ／ｍＬにおける可溶性を教示している。しかしながら、アルカリ性ｐＨが使用された事実は別として、この解決手段は、経時的なヒトグルカゴンのむしろ限定された安定性に繋がる不利益を示している。非特許文献３は、フィブリルの形成を制限するために、アルカリ性ｐＨ（約１０）におけるヒトグルカゴンの製剤を提案している。しかしながら、この解決手段は、ヒトグルカゴンの急速な化学分解を防いではいない。
一方、特許文献２の出願は、フィブリル形成の速度を低下させることにより安定性を改善するために、アルブミン及びポリソルベートの存在下で弱酸性ｐＨ（約５．５）を用いることを考えている。しかしながら、この解決手段は、安定性の改善に限界を示している。従来技術に記載された殆どの解決手段は、ヒトグルカゴンの透明な溶液を得、そして、ヒトグルカゴンの凝集、ゲル化又は沈殿を防ぐことを可能にするために、界面活性剤、洗浄剤又はその他の既知の可溶化剤の使用を含んでいる。
例えば、非特許文献４及び非特許文献５は、ヒトグルカゴンのフィブリル形成速度を制限するためにシクロデキストリンの使用について記載している。しかしながら、この提供された改善は、ポンプ使用を考慮すると充分のようではない。
提案された解決手段は、親水性界面活性剤を含む。
−特許文献３（ノボノルディスク社）は、陰イオン性又は陽イオン性洗浄剤の使用について記載している。
−特許文献４（ノボノルディスク社）及び特許文献５（バイオデル（ＢＩＯＤＥＬ）社）は、リゾリン脂質（又はリゾレシチン）を使用している。
−特許文献６（イージス（ＡＥＧＩＳ）社）は、粘膜又は表皮への適用により送達する場合、特に、眼球、鼻腔、口腔又は鼻涙送達の場合の、治療剤の生体への利用性を改善するための、ドデシルマルトシドのような非イオン性界面活性剤について記載している。この文献は、アルキルグルコシドの存在が、眼球におけるヒトグルカゴンの吸収の改善をもたらすことを記載している。
−特許文献７の出願は、陽イオン性界面活性剤、より詳細には、芳香族アンモニウム塩について記載している。
上記文献中に示された界面活性剤は、皮下経路による慢性使用のためには、あまりに毒性又は刺激性が有りすぎることがある。例えば、リゾリン脂質（又はリゾレシチン）は、溶血性の特性のために赤血球を溶解することが知られている。皮下注射において、これは、組織の局所的損傷及び注射部位における痛みを引き起こし得る。ポンプの手段による継続注射の場合においては、これは、針の穿刺部位における痛み及び／又は炎症を引き起こし得る。国際特許出願の特許文献８（サンファーマ（ＳｕｎＰｈａｒｍａ）社）は、ＰＥＧ修飾脂質（ＰＥＧ修飾ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）の存在下でｐＨが５乃至７．５のミセル水溶液中の、すぐに使用可能なヒトグルカゴンの溶液について記載している。しかしながら、非特許文献６は、プロピレングリコールは、免疫原性及び抗原性の両方があることを教示している。このことは、抗ＰＥＧ抗体を持つ患者に悪影響を与え得る。さらに、非特許文献７は、４０ｋＤａのメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）とカップリングしたペグニバコジン（ｐｅｇｎｉｖａｃｏｇｉｎ）に関連する臨床試験において、６４０人の患者のうち３人においてペグニバコジン（ｐｅｇｎｉｖａｃｏｇｉｎ）の初回投与から始まる炎症反応を引き起こしたことについて記載している。これらの３人の患者のなかで、２人はアナフィラキシーの基準に合致し、そして１人は稀な皮膚反応を有し；夫々の事象は重篤であると考えられ、そして１人はその患者の生命に関わる危険とさえ考えられた。これらの有害事象は、臨床試験の停止及びＰＥＧ修飾化合物の有害効果の問題を高めた。
特許文献９（ＬＡＴＩＴＵＤＥ社）は、ヒトグルカゴンのナノエマルジョンについて記載している。しかしながら、比較的緩やかな性能は、化学的安定性について、即ち、当該組成物は３７℃において３乃至７日後にも最初の濃度の少なくとも７５％を含むことが要求される。
さらに、今日まで、出願人の知見によれば、水溶液の形態のヒトグルカゴンを含む医薬製剤は、ひとつも臨床試験中にないということは特筆すべきことである。
米国特許出願公開第２０１５２９１６８０号公報 国際特許出願公開第２０１４０９６４４０号公報 英国特許第１２０２６０７号公報 米国特許第６３８４０１６号公報 米国特許出願公開第２０１１０９７３８６号公報 国際特許出願公開第２０１５０９５３８９号公報 国際特許出願公開第２０１２０５９７６４号公報 国際特許出願公開第２０１１１３８８０２号公報 国際特許出願公開第２０１３１０１７４９号公報
Ｏｎｏｕｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．第２１巻（７）、第１２７４−８３頁（２００４年） Ｋｉｒｓｈら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０３巻、第１１５−１２５頁（２０００年） Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｕｒｒ．Ｄｉａｂ．Ｒｅｐ．、第１２巻、第７０５−７１０頁（２０１２年） Ｍａｔｉｌａｉｎｅｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第９７巻、第２７２０−２７２９頁（２００８年） Ｍａｔｉｌａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第３６巻、第４１２−４２０頁（２００９年） Ｇａｒａｙら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ、第９巻、第１３１０−１３２３頁（２０１２年） Ｇａｎｓｏｎら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１５年）ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１５．１０．０３４ Ｔａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第６２巻、第１１３１−１３８頁（２０１３年）
従って、物理的安定性及び化学的安定性の両方に関して、ヒトグルカゴンの可溶化及び満足のゆく安定性の達成を可能にする生理的ｐＨ、６．０乃至８．０に近接したｐＨの液体の水溶液製剤についてのニーズが残っている。より詳細には、ホルモン２剤併用ポンプ（インスリン／ヒトグルカゴン）において使用され得るそのような製剤のニーズがある。
このニーズは、ヒトグルカゴンとＧＬＰ−１ ＲＡを組み合わせることが、肥満と糖尿病の治療に興味深い提案であることを示した非特許文献８において特に明らかである。その上、生理的ｐＨ６．０乃至８．０に近いｐＨにおいて水溶液中で安定した方法でヒトグルカゴンを処方できることは、酸性又はアルカリ性条件下に感受性のあるＧＬＰ−１ ＲＡの安定性を改善することができるより好ましい条件を可能にする。
本発明によるカルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、優れた加水分解に対する抵抗性を与える。このことは、特に加速条件、例えばアルカリ性ｐＨ（ｐＨ１２）における加水分解試験において観測され得る。
さらに、強制酸化試験、例えば、フェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）酸化型の試験は、当該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸が、酸化に対する良好な抵抗性を与えることを示した。
したがって、本発明は、
注射用水溶液の形態の組成物であって、そのｐＨが６．０乃至８．０であり、少なくとも下記：
ａ）ヒトグルカゴン；そして、
ｂ）カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸
を含む組成物であって、
該コポリアミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸単位からなり、そして該疎水性基Ｈｙは下記式Ｉ：
Figure 2019517560
 ［式中、
−ＧｐＲは、式ＩＩ又はＩＩ'：
Figure 2019517560
の基を表し；
−ＧｐＡは、式ＩＩＩ又はＩＩＩ'：
Figure 2019517560
 の基を表し；
−ＧｐＣは、式ＩＶ：
Figure 2019517560
 の基を表し；
−＊は、種々の基と結合する接続部位を示し；
−ａは、０又は１の整数を表し；
−ｂは、０又は１の整数を表し；
−ｐは、１又は２の整数を表し、そして
・ｐが１の場合、ａは０又は１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩ'で表される基を表し、そして
・ｐが２の場合、ａは１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩで表される基を表し；
−ｃは０又は１の整数を表し、そして、ｃが０の場合は、ｄは１又は２を表し；
−ｄは、０、１又は２の整数を表し；
−ｒは、０又は１の整数を表し、そして
・ｒが０である場合、式Ｉの疎水性基は、疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位における窒素原子の間で共有結合を介してコポリアミノ酸と結合し、コポリアミノ酸の前駆体のＮ−末端部位のアミン官能基と疎水性基の前駆体が有する酸官能基の反応から生じるアミド官能基を形成し、そして
・ｒが１の場合、式Ｉの疎水性基は、コポリアミノ酸と結合し：
・・疎水性基の窒素原子及びコポリアミノ酸のカルボニル基の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体のアミン官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有する酸官能基との間の反応に起因するアミド官能基を形成するか、又は
・・疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位の窒素原子の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体の酸官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有するＮ末端部位のアミン官能基との反応に起因する、アミド官能基を形成し；
−Ｒは下記：
・直鎖又は分枝の２価のアルキル基を表し、ＧｐＲが式ＩＩの基である場合２乃至１２個の炭素原子を含み、ＧｐＲが式ＩＩ'の基である場合１乃至１１個の炭素原子を含み；
・直鎖又は分枝の２価のアルキル基を表し、ＧｐＲが式ＩＩの基である場合２乃至１１個の炭素原子を含み、ＧｐＲが式ＩＩ'の基である場合１乃至１１個の炭素原子を含み、該アルキル基は１つ以上のＣＯＮＨ２基を有し、そして、
・４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換のエーテル又はポリエーテル基、
からなる基から選択され；
−Ａは、１乃至６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝のアルキル基を表し；
−Ｂは、１乃至９個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル基（任意に芳香族環を含む）を表し；
−Ｃｘは、直鎖又は分枝の１価のアルキル基（式中ｘは炭素原子の数を示す。）を表し、そして：
・ｐが１である場合、ｘは、１１乃至２５（１１≦ｘ≦２５）を表し；
・ｐが２である場合、ｘは、９乃至１５（９≦ｘ≦１５）を表し、
−疎水性基の数及びグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数の間の比ｉは、０＜ｉ≦０．５を表すものであり；
−いくつかの疎水性基はコポリアミノ酸によって生じ、そしてそれらは同一又は異なっていてもよく、
−グルタミン酸又はアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは、５乃至２５０であり；
−遊離酸官能基は、Ｎａ＋及びＫ＋からなる群より選択されるアルカリ性陽イオンの塩の形態である。］
の基である物理的に安定な組成物に関する。
１つの実施態様において、ＧｐＲは、下記式ＩＩ
Figure 2019517560
 で表される基である。
１つの実施態様において、該組成物は、ｐＨが６．６乃至７．８であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、ｐＨが７．０乃至７．８であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、ｐＨが６．８乃至７．４であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１を表し、そして、ｘが１４以下（ｘ≦１４）の場合にｒ＝０又はｒ＝１を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１を表し、そして、ｘが１５乃至１６（１５≦ｘ≦１６）の場合にｒ＝１を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１を表し、そして、ｘが１７以上（１７≦ｘ）の場合にｒ＝１を表し、そしてＲはエーテル基又はポリエーテル基を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｉ（式中、ｐは１の場合に、ｘが１７乃至２５（１７≦ｘ≦２５）を表す。）で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、前記疎水性基が、下記式Ｖ：
Figure 2019517560
 （式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表される式Ｉ(式中、ｐ＝１を表す。)で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ｒは１（ｒ＝１）を表し、そしてａは０（ａ＝０）を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ｒは１（ｒ＝１）を表し、そしてａは１（ａ＝１）を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至１２個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至６個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至４個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２乃至４個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは２個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表され、式中、Ｒは１乃至１１個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表され、式中、Ｒは１乃至６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ［式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'（式中、Ｒは下記式：


Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基を表す。）で表される基を示す。］で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ１で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ２で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該基Ｒは、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関し、δ位又はε位（又は４位又は５位）の炭素原子が持つアミド官能基を介して、コポリアミノ酸と結合していることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換の直鎖エーテル基又はポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは４乃至６個の炭素原子を含むエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒは６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは下記式
Figure 2019517560
 で表されるエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは６乃至１０個の炭素原子及び２乃至３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ３で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ４で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ５で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは式Ｘ６で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは下記式Ｘ５又はＸ６で表される基からなる群より選択されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
式Ｘ５及び式Ｘ６
Figure 2019517560
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、Ｒは式Ｘ５で表されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、Ｒは式Ｘ６で表されるポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ａは０（ａ＝０）を表し、そしてｒは０（ｒ＝０）を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして式ＩＩＩ'の基ＧｐＡは下記式：

Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ１で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ２で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ３で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ４で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ５で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ６で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ７で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、（式中、ａは１（ａ＝１）を表し、そして、式ＩＩＩ'の基ＧｐＡが式Ｙ８で表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが下記：
Figure 2019517560
 に表される式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃの基より成る群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基ＧｐＣが式ＩＶａのものである。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃで表され、式中、ｂは０を表し、下記：
Figure 2019517560
 に夫々表される式ＩＶｄ、ＩＶｃ及びＩＶｆを有する基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基ＧｐＣが式ＩＶ又はＩＶａに相当し、ｂは０を表し、そして式ＩＶｄに相当する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣ（式中、ｂは１を表す。）が、Ｂが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択されるアミノ酸残基を表す基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶ又はＩＶａ（式中、ｂは１を表す。）に相当する基ＧｐＣが、Ｂが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択されるアミノ酸残基を表す基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが、直鎖アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが、分枝アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１１乃至１４個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択されるアルキル基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１５乃至１６個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１７乃至２５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１７乃至１８個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表されるアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが１８乃至２５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表されるアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、前記式Ｉで表される疎水性基が、下記式ＶＩ
Figure 2019517560
 （式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表され、式Ｉ(式中、ａ＝１、そしてｐ＝２を表す。)で表される疎水性基から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至１２個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至６個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２乃至４個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩで表され、式中、Ｒが２個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表され、式中、Ｒが１乃至１１個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ'で表され、式中、Ｒが１乃至６個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩ又はＩＩ'を表し、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価のアルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩ又はＩＩ'を表し、式中、Ｒは２乃至５個の炭素原子を含む２価の直鎖アルキル基を表し、そして１個以上のアミド官能基（−ＣＯＮＨ２）を有する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩ又はＩＩ'の基を表し、式中、Ｒは下記式：

Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲ基をコポリアミノ酸と結合させるアミド官能基の形成を含むＧｐＲ基のアミン官能基は、アミド官能基（−ＣＯＮＨ２）に関し、δ位又はε位（又は４位又は５位）の炭素原子により生じる。）で表されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換の直鎖エーテル基又はポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該エーテル基Ｒが４乃至６個の炭素原子を含む基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該エーテル基Ｒが下記式
Figure 2019517560
 であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒはポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒは６乃至１０個の炭素原子及び２乃至３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲは式ＩＩ又はＩＩ'の基を表し、式中、Ｒは下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒが式Ｘ３で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒが式Ｘ４で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒが式Ｘ５で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、ＧｐＲが式ＩＩ又はＩＩ'で表され、式中、Ｒが式Ｘ６で表される直鎖ポリエーテル基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＩＩの基ＧｐＡは、下記式で表される式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃで表される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ及びＩＩＩｃ
Figure 2019517560
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＩＩの基ＧｐＡは、下記式：
Figure 2019517560
 で表される式ＩＩＩｂの基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＩＩの基ＧｐＡは式ＩＩＩｃの基を表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＶＩの基ＧｐＣは、下記：

Figure 2019517560
 で表される式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃで表される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基ＧｐＣは式ＩＶａのものを表す。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶの基ＧｐＣは、式ＩＶａ、ＩＶｂ及びＩＶｃの基からなる群より選択され、式中、ｂは０を表し、下記：

Figure 2019517560
 で表される式ＩＶｄ、ＩＶｅ及びＩＶｆに夫々相当する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基ＧｐＣは、式ＩＶ又はＩＶａに相当し、式中、ｂは０を表し、そしてそれは式ＩＶｄに相当する。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが９乃至１５個の炭素原子を含む直鎖アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが９乃至１５個の炭素原子を含む分枝アルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが９乃至１０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが１１乃至１５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが１１乃至１３個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが１４乃至１５個の炭素原子を含むアルキル基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、式ＩＶのＧｐＣが、Ｃｘが下記式：
Figure 2019517560
 で表される基からなる群より選択される基からなる群より選択される。）で表される基であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記式ＶＩＩ：

Figure 2019517560
 ｛式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）の何れかを表し、
・Ｈｙは、式Ｉ、Ｖ、又はＶＩ（式中、ｒ＝１、そしてＧｐＲは式ＩＩの基を表す。）の疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ１は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩ（式中ｒ＝０又はｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ'の基を表すか、又は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される。）で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩ［式中ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ、又は−ＮＲ'Ｒ''基（Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。）を表す。］で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｘは、水素原子又は金属陽イオンを含む群から選択される陽イオンを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、即ち、コポリアミノ酸の鎖当たりのモノマー単位の平均数が５≦ｎ＋ｍ≦２５０を表す。｝
で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記式ＶＩＩ：

Figure 2019517560
 ｛式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）の何れかを表し、
・Ｈｙは、式Ｉ、Ｖ、又はＶＩ（式中、ｒ＝１、そしてＧｐＲは式ＩＩの基を表す。）の疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ１は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩ（式中ｒ＝０又はｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ'の基を表すか、又は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される。）で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩ［式中ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ、又は−ＮＲ'Ｒ''基（Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む）を表す。］で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、上記に定義したような疎水性基を表し、
・Ｘは、水素原子又は金属陽イオンを含む群から選択される陽イオンを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、即ち、コポリアミノ酸の鎖当たりのモノマー単位の平均数が５≦ｎ＋ｍ≦２５０を表す。｝
で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＨｙが式ＶＩの基で表され、そしてｒ＝１を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＣについてｂ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ２は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、そしてＲ'及びＲ''は上記に定義されたものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ２は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は上記に定義されたものを表し、そしてＨｙは式ＶＩで表される基を表し、ｒ＝１を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩで表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ２は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は上記に定義されたものを表し、そしてＨｙは式ＶＩで表される基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＣについてｂ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ１は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は上記に定義されたものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ１は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は上記に定義されたものを表し、そしてＨｙは式ＶＩで表される基を表し、ｒ＝１を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ１は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、Ｒ'及びＲ''は上記に定義されたものを表し、そしてＨｙは式ＶＩで表される基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＣについてｂ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＨｙは式ＶＩで表される基を表し、ｒ＝１を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＨｙは式ＶＩで表される基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＣについてｂ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩで表されるものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩで表されるものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩで表されるものを表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表し、ｂ＝０、ｃ＝０、そしてｄ＝１を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩで表されるものを表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表し、ｂ＝０、ｃ＝０、ｄ＝１、そしてｘ＝１３を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、該コポリアミノ酸がアスパラギン酸単位を含む場合、該コポリアミノ酸はさらに、下記式ＶＩＩＩ及び／又はＶＩＩＩ'：
Figure 2019517560
 で表されるモノマー単位を含むことを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記式ＶＩＩ：
Figure 2019517560
 （式中、
・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）の何れかを表し、
・Ｈｙは、式Ｉ、Ｖ、又はＶＩ（式中、ｒ＝１、そしてＧｐＲは式ＩＩの基を表す。）の疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ１は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩ（式中ｒ＝０又はｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ'の基を表すか、又は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される。）で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩ［式中ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ、又は−ＮＲ'Ｒ''基（Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。）を表す。］で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
・Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つが、上記に定義したような疎水性基を表し；
・Ｘは、アルカリ金属陽イオンを含む群から選択される陽イオンの存在を表し；
・ｎ≧１、そしてｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、即ち、コポリアミノ酸鎖当たりのモノマー単位の平均数を表し、そして５≦ｎ＋ｍ≦２５０を表す。）
で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
式Ｉで表されるカルボン酸塩の電荷及び少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸は、本明細書中において「コポリアミノ酸」と称され得る。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、そして少なくとも１つのＲ１又はＲ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、Ｒ１は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、そしてＲ１は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩのものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、そしてＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩのものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩのものを表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩのものを表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表し、ｂ＝０、ｃ＝０そしてｄ＝１を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、ｎ≧１であり、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩのものを表し、そしてＧｐＡは式ＩＶのものを表し、ｂ＝０、ｃ＝０、ｄ＝１そしてｘ＝１３を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表し、ｂ＝０、ｃ＝０そしてｄ＝１を有する。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表し、そしてＧｐＣは式ＩＶのものを表し、ｂ＝０、ｃ＝０、ｄ＝１、そしてｘ＝１３を有する。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
「定義されたコポリアミノ酸」は、カルボン酸塩の電荷及び少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸、式ＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸を意味すると理解される。
１つの実施態様において、該組成物は、前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記式ＶＩＩｂ：
Figure 2019517560
 （式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記に与えられた定義のものを有し、そして、少なくとも１つのＲ１又はＲ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表される、式ＶＩＩ（式中、ｎ＝０を表す。）のコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、式ＶＩＩｂのｎ＝０であり、そしてＲ１及びＲ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、少なくとも１個のＲ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ２は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、そしてＲ'及びＲ''は上記に定義されたものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そしてＲ２は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、そしてＲ'及びＲ''は上記に定義されたものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１、そしてＧｐＣについてｂ＝０を表し、そしてＲ２は−ＮＲ'Ｒ''基を表し、そしてＲ'及びＲ''は上記に定義されたものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、そして、Ｒ１は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基から選択される基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表し、そして、Ｒ１は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基から選択される基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ２及びＨｙは、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０を表し、そしてＧｐＣについてｂ＝０を表し、そして、Ｒ１は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基から選択される基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１そしてＲ２についてＧｐＲは式ＩＩを表し、そしてＲ１についてｒ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、式ＶＩで表される疎水性基を表し、ＧｐＡ＝０及びｂ＝０を表し、ｒ＝１そしてＲ２についてＧｐＲは式ＩＩを表し、そしてＲ１についてｒ＝０を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ１は、式Ｉ，Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝０又はｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩ'のものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩｂ（式中、Ｒ２は、式Ｉ，Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表し、ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは式ＩＩのものを表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、疎水性基を表し、特にｎ≧１を有し、又はＶＩＩｂを表し、式中Ｒ１はＣ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基から選択される基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ２は、疎水性基を表し、特にｎ≧１を有し、又はＶＩＩｂを表し、式中Ｒ１はＣ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基から選択される基を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、疎水性基を表し、特にｎ≧１を有し、又はＶＩＩｂを表し、式中基Ｄは基―ＣＨ２−（アスパラギン酸単位）を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、疎水性基を表し、特にｎ≧１を有し、又はＶＩＩｂを表し、式中基Ｄは基―ＣＨ２―ＣＨ２−（グルタミン酸）を表す。）で表されるコポリアミノ酸から選択されることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位のグルタミン酸の数との間の比ｉが０．０１乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０３乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０３乃至０．３であることを特徴とする。１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０５乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．１５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．１であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．０８であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは９乃至１０個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０５乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは９乃至１０個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０３乃至０．１５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１１乃至１２個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０５乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１１乃至１２個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０３乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１１乃至１２個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１５乃至０．１であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１１乃至１２個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．０８であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１３乃至１５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０３乃至０．１５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１３乃至１５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．１であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式ＶＩ（式中、基Ｃｘは１３乃至１５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．０６であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．００７乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０５乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．１乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖに相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１５乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１１乃至１４個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．１乃至０．３であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１１乃至１４個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．１乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１５乃至１６個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０４乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１５乃至１６個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０６乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１５乃至１６個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０４乃至０．１５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１７乃至１８個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．２であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１７乃至１８個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．１５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１７乃至１８個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０２乃至０．０６であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１９乃至２５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．１であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１９乃至２５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．０６であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該組成物は、該疎水性基が式Ｖ（式中、基Ｃｘは１９乃至２５個の炭素原子を含む。）に相当し、そして疎水性基の数とグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数との間の比ｉが０．０１乃至０．０５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１０乃至２５０であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１０乃至２００であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１０乃至１００であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１０乃至５０であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至１５０であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至１００であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至８０であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが１５乃至６５であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが２０乃至６０であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが２０乃至５０であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、ｎ＋ｍが２０乃至４０であることを特徴とする。
本発明は、式Ｉで表されるカルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有する該コポリアミノ酸及び該疎水性基の前駆体にも関する。
式Ｉで表されるカルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有する該コポリアミノ酸は、ｐＨ６乃至８、２５℃の温度において、そして１００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度において蒸留水に可溶である。
１つの実施態様において、本発明はまた、下記式Ｉ'、Ｖ'及びＶＩ' （式中、ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａ及びｐは上記に与えられた定義のものを有する。）で表される該疎水性基の前駆体にも関する。
式Ｉ'、Ｖ'及びＶＩ'
Figure 2019517560
さらに、本発明は、安定な注射用組成物の調製方法にも関する。
「可溶性の」は、２５℃において蒸留水中に１００ｍｇ／ｍＬ未満の濃度において透明な、粒子のない溶液の調製が可能なことを意味する。
「溶液」は、欧州薬局方８．０、項目２．９．２０及び米国薬局方＜７９０＞による手順を用いた、可視の粒子のない液体組成物を意味すると理解される。
「物理的に安定な組成物」は、欧州、米国及び国際薬局方に記載される一定の温度における一定の貯蔵時間後の外観検査の基準を満たす組成物であって、即ち、透明でそして可視の粒子を含まない、そしてまた無色の組成物を意味すると理解される。
「化学的に安定な組成物」は、一定の温度における一定の貯蔵時間後活性成分の最小の回収率を示し、医薬製品として適用可能な仕様書に従った組成物を意味すると理解される。
タンパク質又はペプチドの安定性を測定する慣用の方法は、チオフラビンＴを用いることによりフィブリルの形成を測定することで構成され、そしてＴｈＴとも称される。この方法は、現象の加速を可能にする温度及び攪拌条件下において、蛍光発光の増加を測定することによりフィブリルの形成までの遅延時間を測定することを可能にする。本発明による組成物は、対象ｐＨにおけるグルカゴンの遅延時間よりも明らかに大きいフィブリルの形成までの遅延時間を有する。
「注射可能な水溶液」：は、欧州及び米国薬局方の条件に適合する水ベースの溶液、そして注射されるために充分な液体であることを意味するものと理解される。
「グルタミン酸又はアスパラギン酸単位からなるコポリアミノ酸」は、ペプチド結合によって一緒に結合した非環直鎖のグルタミン酸又はアスパラギン酸単位であって、１つの末端のカルボン酸に相当するＣ−末端部位と鎖の他の末端のアミンに相当するＮ−末端部位を有するものを意味するものと理解される。
「アルキル基」は、ヘテロ原子を含まない直鎖又は分枝の炭素鎖を意味するものと理解される。
該コポリアミノ酸は、統計上の又はブロックコポリアミノ酸である。
該コポリアミノ酸は、グルタミン酸及び／又はアスパラギン酸単位の鎖における統計上のコポリアミノ酸である。
式中、＊は表された種々の元素の結合部位を示す。
式Ｉ、Ｖ及びＶＩ中、＊は疎水性基がコポリアミノ酸と結合する部位を示す。基Ｈｙは、アミド基を介してポリアミノ酸と結合される。
式ＩＩ及びＩＩ'中、＊は夫々左から右へ、
−コポリアミノ酸へ、そして
−ａ＝１の場合ＧｐＡへ、又はａ＝０の場合ＧｐＣへ
のＧｐＲの結合部位を示す。
式ＩＩＩ及びＩＩＩ'中、＊は夫々左から右へ、
−ｒ＝１の場合ＧｐＲへ、又はｒ＝０の場合コポリアミノ酸へ
−ＧｐＣへ
のＧｐＡの結合部位を示す。
式ＩＶ中、＊は夫々左から右へ、
−ｒ＝１の場合ＧｐＡへ、ｒ＝０及びａ＝０の場合ＧｐＲへ、又はｆ＝０及びａ＝０の場合コポリアミノ酸へ
のＧｐＣの結合部位を示す。
種々の基ＧｐＲ、ＧｐＡ及びＧｐＣの間の全ての結合は、アミド官能基である。
基Ｈｙ，ＧｐＲ，ＧｐＡ、ＧｐＣ及びＤは、夫々独立して同一又は隣の1つのモノマー単位とは異なっている。
コポリアミノ酸が１種以上のアスパラギン単位を含む場合、それ（それら）は構造的再配列を受け得る。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、得られた該コポリアミノ酸がさらに下記式ＶＩＩＩ及び／又はＶＩＩＩ'：
Figure 2019517560
 で表されるモノマー単位を含むことを特徴とする。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１６を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶａに相当し、ｂ＝１、Ｂは
Figure 2019517560
 を表し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶａに相当し、ｂ＝１、Ｂは
Figure 2019517560
 を表し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｆに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝９を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩａに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、式Ｉで表される少なくとも１種の疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−（ＣＨ２）６−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
重合度ＤＰ及び比ｉの値は、Ｄ２Ｏ溶液中で１Ｈ ＮＭＲにより、疎水性基由来のシグナルの積分値とコポリアミノ酸の主鎖由来のシグナルの積分値を比較することで評価される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２５±５、０．０３３≦ｉ≦０．０５）であり、そして式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝３０±５、０．０２８≦ｉ≦０．０４）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝４５±１０、０．０１８≦ｉ≦０．０２８）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝６０±１０、０．０１４≦ｉ≦０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１７を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２５±５、０．０３３≦ｉ≦０．０５）であり、そして式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２５±５、０．０２５≦ｉ≦０．０７）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝０、ｐ＝１を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１９を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２７±５、０．０３１≦ｉ≦０．０４５）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１１を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２２±５、０．０３７≦ｉ≦０．０５５）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２２±５、０．０３７≦ｉ≦０．０５５）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは
Figure 2019517560
 を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝６０±１０、０．０１４≦ｉ≦０．０２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝４０±５、０．０２２≦ｉ≦０．０２９）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２５±５、０．０２≦ｉ≦０．０６）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝１７±４、０．０４≦ｉ≦０．０１）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝９±２、０．０９≦ｉ≦０．２）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２０±５、０．０４≦ｉ≦０．０８）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２３±５、０．０３５≦ｉ≦０．０８）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１５を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２０±５、０．０４≦ｉ≦０．０８）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｃに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２０±５、０．０４≦ｉ≦０．０８）であり、そしてＨｙ、並びにＲ１及び／又はＲ２は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２０±５、０．０４≦ｉ≦０．０８）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝０、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２０±５、０．０８≦ｉ≦０．２０）であり、そしてＲ１は、式Ｉ（式中、ｒ＝０、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 で表される。）から選択される式Ｉで表される疎水性基であり、そしてＲ２は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１３を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）から選択される式Ｉで表される疎水性基である。
１つの実施態様において、カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸は、式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表されるコポリアミノ酸（ＤＰ＝２５±５、０．０３５≦ｉ≦０．０８）であり、そして少なくとも１種の式Ｉで表される疎水性基は、式Ｉ（式中、ｒ＝１、ａ＝１、ｐ＝２を表し、ＧｐＲは式ＩＩに相当し、Ｒは−（ＣＨ２）６−を表し、ＧｐＡは式ＩＩＩｂに相当し、ＧｐＣは式ＩＶｄに相当し、ｘ＝１４を表し、そしてＣｘは
Figure 2019517560
 を表す。）で表される基から選択される。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の開環重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、Ｄｅｍｉｎｇ，Ｔ．Ｊ．の総説Ａｄｖ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．、第２０２巻、第１−１８頁（２００６年）において記載されるグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、グルタミン酸メチル Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）、グルタミン酸ベンジル Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）及びグルタミン酸ｔ-ブチル Ｎ−カルボキシ無水物（ＧｌｕＯｔＢｕ−ＮＣＡ）からなる群より選択されるグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、グルタミン酸メチル Ｎ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＭｅ−ＮＣＡ）であることを特徴とする。
１つの実施態様において、該グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体は、グルタミン酸ベンジル Ｎ−カルボキシ無水物（Ｌ−ＧｌｕＯＢｚｌ−ＮＣＡ）であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、Ｎａｔｕｒｅ誌第３９０巻、第３８６−３８９頁（１９９７年）（Ｄｅｍｉｎｇ， Ｔ．Ｊ．）において記載されるような遷移金属の有機金属錯体を開始剤として使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、フランス国特許第２，８０１，２２６号公報（Ｔｏｕｒａｕｄ、Ｆ．等）において記載されるようなアンモニア又は第１級アミンを開始剤として使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とし、これらの文献は、本特許に引用される。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、雑誌Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１２９巻、第１４１１４−１４１１５頁（２００７年）（Ｌｕ Ｈ．ら）において記載されるヘキサメチルジシラザン又は雑誌Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１３０巻、第１２５６２−１２５６３頁（２００８年）（Ｌｕ Ｈ．ら）において記載されるようなケイ酸化アミンを開始剤として使用して、グルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該ポリアミノ酸の合成方法が、コポリアミノ酸に由来するグルタミン酸Ｎ−カルボキシ無水物誘導体又はアスパラギン酸 Ｎ−カルボキシ無水物誘導体の重合により得られる該ポリアミノ酸の合成方法が、エステル官能基の加水分解の工程を含むことを特徴とする。
１つの実施態様において、該エステル官能基の加水分解の工程は、酸性媒体中の加水分解又はアルカリ性媒体中の加水分解又は水素添加により行われ得ることからなり得る。
１つの実施態様において、該エステル官能基の加水分解の工程は、酸性媒体中の加水分解である。
１つの実施態様において、該エステル官能基の加水分解の工程は、水素添加により行われる。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の酵素的脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の化学的脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアミノ酸の酵素的及び化学的脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、ポリグルタミン酸ナトリウム及びポリアスパラギン酸ナトリウムからなる群より選択されるより高分子量のポリアミノ酸の脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリグルタミン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、より高分子量のポリアスパラギン酸ナトリウムの脱重合により得られたポリアミノ酸由来であることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、当業者に周知の、アミド結合の形成方法を用いたポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸上の疎水性基のグラフトにより得られることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、ペプチド合成で使用されるアミド結合の形成方法を用いたポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸上の疎水性基のグラフトにより得られることを特徴とする。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、該コポリアミノ酸が、フランス国特許第２，８４０，６１４号公報（Ｃｈａｎ、Ｙ．Ｐ．等）において記載されるポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸上の疎水性基のグラフトにより得られることを特徴とする。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも４０ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも３０ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも２０ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも１０ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも５ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも２．５ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも１ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度は、多くとも０．５ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、１．５乃至２５である。
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２乃至２０である。
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２．５乃至１５である。
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２乃至１０である。
１つの実施態様において、グルカゴンに対する該カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の質量比は、２乃至７である。
ヒトグルカゴンは、適用に応じて変化する容量において使用される。
低血糖症の緊急治療において、推奨される容量は筋肉内又は静脈内経路により１ｍｇ（２５ｋｇ未満の体重の場合０．５ｍｇ）である。この投与は、１ｍｇ／ｍＬの濃度におけるヒトグルカゴンの溶液をもって行われる。
ポンプにおいては、考えられる１日容量は、約０．５ｍｇであり；従って、溶液は、ヒトグルカゴンを０．２５ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬを含み得る。
１つの実施態様において、該溶液は、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含み得る。
肥満の治療においては、考えられる１日容量は、約０．５ｍｇであり；従って、溶液は、ヒトグルカゴンを０．２５ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬを含み得る。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．２５ｍｇ／ｍＬ乃至５ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至４ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．７５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．７５ｍｇ／ｍＬ乃至２．５ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、０．７５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴンの濃度は、１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、２０未満である。
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、１５未満である。
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、１０未満である。
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は５未満である。
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、２．５未満である。
１つの実施態様において、モル比［疎水性基］／［ヒトグルカゴン］は、１．５未満である。
１つの実施態様において、モル比［カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］は、２０未満である。
１つの実施態様において、モル比［カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］は、１５未満である。
１つの実施態様において、モル比［カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］は、１０未満である。
１つの実施態様において、モル比［カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］は、５未満である。
１つの実施態様において、モル比［カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］は、２．５未満である。
１つの実施態様において、モル比［カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸］／［ヒトグルカゴン］は、１．５未満である。
ヒトグルカゴンは、下記のシーケンスＨ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−ＯＨを有する２９個のアミノ酸残基の単純鎖を含む高度に保存されたポリペプチドである。
それは、種々の方法、組み換えペプチド合成により得られ得る。
ヒトグルカゴンは、非常に多くの供給元から入手される。例えば、ペプチド合成を介したバッケム（Ｂａｃｈｅｍ）社により製造されたヒトグルカゴンが、入手可能であり、特に参照４０７４７３である。
１つの実施態様において、該組成物は、さらにニコチン化合物又はその誘導体のものを含む。
１つの実施態様において、該組成物は、ニコチンアミドを含む。
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、１０乃至１６０ｍＭの範囲内である。
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、２０乃至１５０ｍＭの範囲内である。
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、４０乃至１２０ｍＭの範囲内である。
１つの実施態様において、該ニコチンアミドの濃度は、６０乃至１００ｍＭの範囲内である。
１つの実施態様において、該組成物は、さらにポリアニオン性化合物を含む。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、カルボキシル基を持つポリ酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、カルボン酸は、クエン酸、酒石酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、リン酸基を持つポリ酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ｐｏｌｙａｃｉｄ）及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該リン酸基を持つポリ酸は、三リン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、酒石酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物は、三リン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１乃至２０ｍＭである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、２乃至１５ｍＭである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、３乃至１２ｍＭである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該ポリアニオン性化合物の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１乃至２０ｍＭである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、２乃至１５ｍＭである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、３乃至１２ｍＭである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、１０ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至３ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し０．５ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、該クエン酸及びそれらのＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋又はＭｇ２＋塩の濃度は、５ｍＭであり、グルカゴンの濃度に関し１ｍｇ／ｍＬ乃至２ｍｇ／ｍＬである。
１つの実施態様において、本発明による該組成物は、さらに消化管ホルモンを含む。
「消化管ホルモン」は、ヒトグルカゴン様ペプチド−１受容体のアゴニストとしてのＧＬＰ−１ ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）グルカゴン様及びＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌促進ペプチド）オキシントモジュリン（ヒトプログルカゴンの誘導体）、ペプチド ＹＹ、アミリン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、グレリン及びエンテロスタチン、それらの類似体又は誘導体及び／又はそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択されるホルモンを意味するものと理解される。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、エキセナチド又はＢｙｅｔｔａ（ビエッタ）（登録商標）（アストリアゼネカ（ＡＳＴＲＩＡ−ＺＺＥＮＥＣＡ）社）、リラグルチド又はＶｉｃｔｏｚａ（ビクトーザ）（登録商標）（ノボノルディスク社）、リキシセナチド又はＬｙｘｕｍｉａ（リキスミア）（登録商標）（サノフィ社）、アルビグルチド又はＴａｎｚｅｕｍ（タンゼウム）（登録商標）（ＧＳＫ社）又はデュラグルチド又はＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（トルリシティ）（登録商標（イーライリリー社）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、ＧＬＰ−１ ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）の類似体又は誘導体である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、プラムリンチド又はＳｕｍｌｉｎ（シムリン）（登録商標）（アストリアゼネカ社）である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、エキセナチド又はＢｙｅｔｔａ（ビエッタ）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リラグルチド又はＶｉｃｔｏｚａ（ビクトーザ）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リキシセナチド又はＬｙｘｕｍｉａ（リキスミア）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、アルビグルチド又はＴａｎｚｅｕｍ（タンゼウム）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、デュラグルチド又はＴｒｕｌｉｃｉｔｙ（トルリシティ）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、プラムリンチド又はＳｕｍｌｉｎ（シムリン）（登録商標）、それらの類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩である。
ペプチド又はタンパク質に関して用いられる「類似体」は、１個以上のアミノ酸の構成要素的なアミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換された、及び／又は１個以上のアミノ酸の構成要素的なアミノ酸残基が除かれた、及び／又は１個以上のアミノ酸の構成要素的なアミノ酸残基が加えられた、ペプチド又は蛋白質を意味するものと理解される。類似体の本発明の定義に関する相同性の許容できる割合は、５０％である。
ペプチド又はタンパク質に関して用いられる「誘導体」は、基準となるペプチド又はタンパク質又は類似体に存在しない置換基によって化学的に修飾されたペプチド又はタンパク質又は類似体、即ち、置換基を導入するために共有結合の生成により修飾されたペプチド又はタンパク質を意味するものと理解される。
1つの実施態様において、該置換基は脂肪酸鎖からなる群より選択される。
1つの実施態様において、消化管ホルモンの濃度は、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍLの範囲である。
1つの実施態様において、エキセナチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、０．０４乃至０．５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
1つの実施態様において、リラグルチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、１乃至１０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
1つの実施態様において、リキセナチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、０．０１乃至１ｍｇ／ｍＬの範囲である。
1つの実施態様において、プラムリンチド、その類似体又は誘導体及びそれらの医薬的に許容できる塩の濃度は、０．１乃至５ｍｇ／ｍＬの範囲である。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、凍結乾燥品の再調製及びＧＬＰ−１ ＲＡ（グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト）、ＧＰＬ−１ ＲＡの類似体又はＧＰＬ−１ ＲＡの誘導体の溶液により得られるヒトグルカゴン溶液の混合により製造され、該ＧＬＰ−１ ＲＡの溶液は、市販品か又は凍結乾燥品から再調製されるものである。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに緩衝液を含む。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、緩衝液を０乃至１００ｍＭの濃度で含む。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、緩衝液を１５乃至５０ｍＭの濃度で含む。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、リン酸緩衝液、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）又はクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝液を含む。
１つの実施態様において、該緩衝液は、リン酸ナトリウムである。
１つの実施態様において、該緩衝液は、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）である。
１つの実施態様において、該緩衝液は、クエン酸ナトリウムである。
１つの実施態様において、該組成物はさらに、亜鉛塩、特に塩化亜鉛を含む。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、５０乃至５０００μＭである。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、１００乃至２０００μＭである。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、２００乃至１５００μＭである。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、２００乃至１０００μＭである。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が０．１乃至２．５である。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が０．２乃至２である。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が０．５乃至１．５である。
１つの実施態様において、該亜鉛塩の濃度は、モル比［亜鉛］／［グルカゴン］が１である。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに防腐剤を含む。
１つの実施態様において、該防腐剤は、ｍ−クレゾール及びフェノール、単独又は混合からなる群より選択される。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに酸化防止剤を含む。
１つの実施態様において、該酸化防止剤は、メチオニンから選択される。
１つの実施態様において、該防腐剤の濃度は、１０乃至５０ｍＭである。
１つの実施態様において、該防腐剤の濃度は、１０乃至４０ｍＭである。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに界面活性剤を含む。
１つの実施態様において、該界面活性剤は、プロピレングリコール又はポリソルベートからなる群より選択される。
１つの実施態様において、本発明による組成物は、さらに等張化剤のような添加剤を含む。
１つの実施態様において、該等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、ソルビトール又はグリセロールからなる群より選択される。
本発明による組成物は、さらに、薬局方に基づき、そしてヒトグルカゴン及び消化管ホルモン、特にＧＬＰ−１ ＲＡと相溶性のある、慣用の濃度において使用される、全ての賦形剤を含み得る。
本発明はまた、本発明による医薬組成物にも関し、それは、乾燥及び／又は凍結乾燥により得られることを特徴とする。
局所又は全身への放出の場合において、考えられる投与方法は、静脈内、皮下、皮内、筋肉内経路によるものである。
経皮、経口、経鼻、膣内、点眼、口腔、経肺の経路の投与もまた考えられる。
また、本発明は、ｐＨが６．６乃至７．８におけるヒトグルカゴンを含む単回投与の製剤に関する。
また、本発明は、ｐＨが６．６乃至７．８におけるヒトグルカゴン及び上記に定義されたような消化管ホルモンを含む単回投与の製剤に関する。
１つの実施態様において、単回投与の製剤は、さらに上記に定義されたような置換されたコポリアミノ酸を含む。
１つの実施態様において、該製剤は、注射剤溶液の形態にある。ひとつの実施態様において、ＧＬＰ−１ ＲＡ、ＧＬＰ−１ ＲＡの類似体又は誘導体は、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（ビエッタ）（登録商標））、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（ビクトーザ）（登録商標））、リキセナチド（Ｌｙｘｕｍｉａ（リキスミア）（登録商標））、アルビグルチド（Ｔａｎｚｅｕｍ（タンゼウム）（登録商標））、デュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（トルリシティ）（登録商標））、又はそれらの誘導体の１種類からなる群より選択される。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、エキセナチドである。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リラグルチドである。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、リキセナチドである。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、アルビグルチドである。
１つの実施態様において、該消化管ホルモンは、デュラグルチドである。
さらにそしてやはり重要なことに、本出願人は、本発明によるカルボン酸塩の電荷及び少なくとも１つの疎水性基を有するコポリアミノ酸の存在下におけるヒトグルカゴンが、単独又は消化管ホルモンと組み合わせるかに関わらず、その作用を維持することを実証することができた。
本発明による組成物の製造方法は、ＧＬＰ−１ ＲＡの溶液の、ＧＬＰ−１ ＲＡの類似体又は誘導体の、及び本発明によるカルボン酸塩の電荷及び少なくとも１種の疎水性基を有するコポリアミノ酸の、水溶液又は凍結乾燥形態における、ヒトグルカゴンの溶液を単に混合することにより行われ得る利点を有する。必要に応じ、製剤のｐＨは、ｐＨ７に調節される。
１つの実施態様において、ヒトグルカゴン及び置換ポリアミノ酸の混合物は、ＧＬＰ−１ ＲＡの溶液の、ＧＬＰ−１ ＲＡの類似体又は誘導体の水溶液又は凍結乾燥形態と混合する前に限外ろ過により濃縮される。
必要に応じ、混合物の組成物は、グリセロール、ｍ−クレゾール及びポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（ツイーン）（登録商標））のような賦形剤に関して、混合物中にこれらの賦形剤の濃縮溶液を添加することにより、調節される。必要に応じ、ｐＨは、７に調整される。
基礎レベルに対する血糖値により表される血糖の薬力学的曲線の平均を図１に示す。この図は、横座標を投与後の時間、そして縦座標を百分率で表した血糖値を表す。
実施例ＣＢ１ｅの組成物で得られた結果を表すこの曲線は、白抜き正方形で表され、そして、グルカゲン（Ｇｌｕｃａｇｅｎ）（登録商標）の組成物の結果を表す曲線は、黒丸で表される。
パートＡ
ＡＡ：ｐ＝１である疎水性分子の合成
疎水性基は、コポリアミノ酸へグラフトする前の対応する疎水性分子により下記表１Ａに示される。
Figure 2019517560
Figure 2019517560
 表１Ａ：本発明により合成された疎水性分子のリストと構造．
実施例ＡＡ１：分子ＡＡ１
分子Ａ１：塩化パルミトイルとＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
塩化パルミトイル（２３．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６７ｍＬ）の溶液を、Ｌ−プロリン（１０．６ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（２３０ｍＬ；２３０ｍｍｏｌ）溶液へ９０分で滴下添加した。室温で１４時間攪拌した後、この不均一な混合物を０℃まで冷却し、次いで焼結フィルターを通してろ過し、水（２×１００ｍＬ）、次いでジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し白色固体を得た。この固体を減圧下乾燥させた。次に、この固体を２００ｍＬの水で還流させ溶解し、次いで３７％塩酸溶液８ｍＬをｐＨ＝１となるまで添加した。次に、この乳白色の反応混合物を、０℃まで冷却した。得られた沈殿を、焼結フィルターを通してろ過し、そして、生理的ｐＨ６．０乃至８．０のろ液が得られるまで水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、５０℃において減圧下終夜乾燥させた。生成物をジイソプロピルエーテル中で再結晶化により精製した。白色固体を得た。
収量：２２．７％（７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．１９−１．４５ （２４Ｈ）； １．５８−１．７４ （２Ｈ）； １．８８−２．１４ （３Ｈ）； ２．１５−２．５４ （３Ｈ）； ３．４７ （１Ｈ）； ３．５８ （１Ｈ）； ４．４１ （０．１Ｈ）； ４．６１ （０．９Ｈ） ６．６０−８．６０ （１Ｈ）．
分子２Ａ：分子１ＡとＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６８．８ｇ、５３２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３７．１ｇ、２７４．６ｍｍｏｌ）、次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（５３．１ｇ、２７７．０ｍｍｏｌ）を、分子Ａ１（７５．１ｇ、２１２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム１５００ｍＬの溶液へ室温において連続して添加した。室温において１５分攪拌した後、Ｂｏｃ-エチレンジアミン（Ｂｏｃ−エチレンジアミン）（３７．６ｇ、２３４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム３５ｍＬの溶液を添加した。室温において１８時間攪拌した後、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（２．１Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｌ）を添加した。層を分離し、次いで有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ／飽和ＮａＣｌ水溶液（２．１Ｌ／１Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（２Ｌ）で連続して洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、ジイソプロピルエーテル（３×４００ｍＬ）中で粉砕により精製し、４０℃において減圧下乾燥させた後、固体を得た。
収量：９０．４ｇ（８６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．２０−１．３７ （２４Ｈ）； １．４４ （９Ｈ）； １．５４−１．７０ （２Ｈ）； １．７９−１．９２ （１Ｈ）； １．９２−２．０4 （１Ｈ）； ２．０３−２．１７ （１Ｈ）； ２．１７−２．４４ （３Ｈ）； ３．１４−３．３６ （４Ｈ）； ３．４３ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．２９ （０．１Ｈ）； ４．５１ （０．９Ｈ）； ４．８２ （０．１Ｈ）； ５．０２ （０．９Ｈ）； ６．８４ （０．１Ｈ）； ７．２２ （０．９Ｈ）．
分子ＡＡ１
４Ｍの塩酸のジオキサン溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、分子Ａ２（２０．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３３０ｍＬの溶液へ０℃において滴下添加した。室温において３０時間３０分間攪拌した後、この溶液を減圧下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製し、分子ＡＡ１の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：１６．３ｇ（９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．０７−１．４０ （２４Ｈ）； １．４９−１．６３ （２Ｈ）； １．７７−２．１８ （４Ｈ）； ２．１８−２．４５ （２Ｈ）； ３．１４−３．３２ （２Ｈ）； ３．４２−３．６３ （２Ｈ）； ３．６３−３．８４ （２Ｈ）； ４．３７ （０．１Ｈ）； ４．４８ （０．９Ｈ）； ６．８１−８．８１ （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３９６．５； （計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３９６．４）．
実施例ＡＡ２：分子ＡＡ２
分子Ａ３：１５−メチルヘキサデカン−１−オール。
チップの形態のマグネシウム（９．４６ｇ、３８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の３つ口フラスコに導入した。マグネシウムを無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）で覆い、そして１−ブロモ−３−メチルブタン数滴を室温において添加し反応を開始させた。発熱反応及び懸濁媒体を観測した後、残余の１−ブロモ−３−メチルブタン（５３．８７ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を９０分かけて、媒体の温度が５０乃至６０℃の安定した状態を保ちながら滴下添加した。次に、反応媒体を７０℃において２時間加熱した。
１２−ブロモ−１−ドデカノール（４３ｇ、１６２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下の３つ口フラスコ中のＣｕＣｌ（４８２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６２ｍＬ）溶液中に０℃において滴下添加した。即時調製した熱有機マグネシウム溶液を、この溶液に媒体の温度を２０℃に維持するようにして滴下添加した。次に、この混合物を室温において１６時間攪拌した。この媒体を０℃まで冷却し、そして、１ＮのＨＣｌ水溶液をｐＨが１になるまで添加するようにして反応を停止させ、そしてこの媒体を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で乾燥させ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、この溶液をろ過し、そして減圧下濃縮し油状物を得た。シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）を用いたＤＣＶＣにより精製した後、室温において結晶化する油成物を得た。
収量３２．８ｇ（７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８７ （６Ｈ）； １．１４ （２Ｈ）； １．２０−１．３５ （２２Ｈ）； １．５０−１．５５ （３Ｈ）； ３．６４ （２Ｈ）．
分子Ａ４：１５−メチルヘキサデカン酸
過マンガン酸カリウム（３８．２ｇ、２４１．５ｍｍｏｌ）を、分子Ａ３（２０．６５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１４．０２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の酢酸／ジクロロメタン／水（１２４／４００／３２０ｍＬ）の混合溶液へ室温において少量ずつ添加した。還流させながら５時間攪拌し室温に戻した後、この媒体を５Ｎ ＨＣｌを徐々に添加することによりｐＨ１の酸性にした。次に、Ｎａ２ＳＯ３（４４．６ｇ、３５４．３ｍｍｏｌ）を、媒体の色が変化するまで徐々に添加した。水層を、ジクロロメタンを用いて抽出し、そして有機層をあわせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下濃縮した。シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得た。
収量：１９．１ｇ（定量的）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８７ （６Ｈ）； １．１４ （２Ｈ）； １．２２−１．３８ （２０Ｈ）； １．５１ （１Ｈ）； １．６３ （２Ｈ）； ２．３５ （２Ｈ）．
分子Ａ５：分子４とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８．０１ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＮＨＳ）（４．４７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、分子Ａ４（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）の溶液へ０℃において連続して添加した。室温において１７時間攪拌した後、この媒体を０℃において２０分冷却し、焼結フィルターを通してろ過した。Ｌ−プロリン（４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）をこのろ液に添加した。室温において２０時間攪拌した後、この媒体をｐＨが１となるまで１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理した。この水層をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層をろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９．２ｇ（７２％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８６ （６Ｈ）； １．１４ （２Ｈ）； １．２２−１．３８ （２０Ｈ）； １．５０ （１Ｈ）； １．６７ （２Ｈ）； １．９５−２．１０ （３Ｈ）； ２．３４ （２Ｈ）； ２．４９ （１Ｈ）； ３．４７ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．６１ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６８．３； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３６８．６）．
分子Ａ６：分子５とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５．２３ｍＬ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、室温において分子Ａ５（９．２２ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＦ（２００／５０ｍＬ）の混合溶液へ添加した。１０分間攪拌した後、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４．４２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温において１７時間攪拌した後、この混合物を水（３００ｍＬ）で０℃において希釈し、そして冷却しながら２０分間攪拌した。形成した沈殿を、焼結フィルターを通してろ過し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、メタノール）で精製した。
収量：６．９ｇ（５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８６ （６Ｈ）； １．１５ （２Ｈ）； １．２２−１．３８ （２０Ｈ）； １．４３ （９Ｈ）； １．５０ （１Ｈ）； １．６４ （４Ｈ）； １．８５ （１Ｈ）； １．９５ （１Ｈ）； ２．１０ （１Ｈ）； ２．３１ （２Ｈ）； ３．２０−３．３５ （３Ｈ）； ３．４５ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．５１ （１Ｈ）； ５．０５ （１Ｈ）； ７．２４ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１０．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５１０．８）．
分子ＡＡ２
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（１３ｍＬ）溶液を、分子Ａ６（５．３ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃において添加した。０℃において５時間攪拌した後、この媒体を減圧下濃縮し、水中に取り出し凍結乾燥させ、分子ＡＡ２の塩酸塩としての白色固体を得た。
収量４．６ｇ（９９％）。
1Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ， ｐｐｍ）： ０．９１ （６Ｈ）； １．２２ （２Ｈ）； １．２２−１．５０ （２０Ｈ）； １．６３ （３Ｈ）； １．９８ （１Ｈ）； ２．１０ （２Ｈ); ２．２６ （１Ｈ）； ２．３９ （１Ｈ）； ２．４３ （１Ｈ）； ３．２２ （２Ｈ）； ３．４５−３．６０ （３Ｈ）； ３．７８ （１Ｈ）； ４．４２ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４１０．４； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４１０．７）．
実施例ＡＡ３：分子ＡＡ３
分子Ａ７：分子Ａ１とＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミン（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、トルエン）により精製後、無色の油状物を得た。
収量：５．５ｇ（８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．０９−１．３９ （２４Ｈ）； １．４４ （９Ｈ）； １．６４ （２Ｈ）； １．７９−２．０１ （２Ｈ）； ２．０６−２．４３ （４Ｈ）； ３．２３−３．６８ （１４Ｈ）； ４．３３ （０．２Ｈ）； ４．５６ （０．８Ｈ）； ５．２５ （１Ｈ）； ６．４９ （０．２Ｈ）； ７．１３−７．５０ （０．８Ｈ）
分子ＡＡ３
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ７（５．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、分子ＡＡ３の塩酸塩としての白色固体を得た。
収量：４．３ｇ（９２％）
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （３Ｈ）； １．０８−１．４０ （２４Ｈ）； １．４０−１．５２ （２Ｈ）； １．７１−２．０２ （４Ｈ）； ２．０２−２．３１ （２Ｈ）； ２．９０−２．９８ （２Ｈ）； ３．１５−３．４７ （５Ｈ）； ３．５０−３．６６ （７Ｈ）； ４．２４ （０．６Ｈ）； ４．３２ （０．４Ｈ）； ７．８３ （０．６Ｈ）； ７．９５ （３Ｈ）； ８．１７ （０．４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４８４．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４８４．４）．
実施例ＡＡ４：分子ＡＡ４
分子Ａ８：分子Ａ１とＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１（４．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（４．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、黄色の油状物を得た。
収量：７．７ｇ（９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．２２−１．３７ （２４Ｈ）； １．４４ （９Ｈ）； １．５９−１．６７ （２Ｈ）； １．６７−２．００ （６Ｈ）； ２．０６−２．４５ （４Ｈ）； ３．１８−３．７６ （１８Ｈ）； ４．２８ （０．２Ｈ）； ４．５２ （０．８Ｈ）； ４．６９−５．０４ （１Ｈ)； ６．７７ （０．２Ｈ）； ７．２０ （０．８Ｈ）．
分子ＡＡ４
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ８（７．７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、黄色の油状物を得た。ジイソプロピルエーテルを用いた共蒸着によって、５０℃において減圧下で行い、白色固体の形態の分子ＡＡ４の塩酸塩を得ることを可能にした。
収量：５．４ｇ（７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．０８−１．４０ （２４Ｈ）； １．４９−１．６５ （２Ｈ）； １．７６−２．３９ （１０Ｈ）； ３．０７−３．２８ （３Ｈ）； ３．３４−３．８０ （１５Ｈ）； ４．３４ （０．０５Ｈ）； ４．６４ （０．９５Ｈ）； ７．３５ （０．０５Ｈ）； ７．６６−８．５８ （３．９５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ５５６．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５５６．５）．
実施例ＡＡ５：分子ＡＡ５
分子Ａ９：分子Ａ１とＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンメチルエステルとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンメチルエステル（３．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、無色の油状物を得た。
収量：４．９ｇ（７３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； ０．９９−１．５４ （３７Ｈ）； １．５４−１．７５ （３Ｈ）； １．７５−２．０４ （３Ｈ）； ２．０４−２．４１ （４Ｈ）； ２．９４−３．１９ （２Ｈ）； ３．１９−３．８１ (５Ｈ); ４．２８-４．６４ (２Ｈ); ４．９４ (１Ｈ); ６．４５ (０．１Ｈ)； ７．３６ （０．９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ５９６．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５９６．５）．
分子１０：分子Ａ９のアンモニアを用いた処理により得られた生成物。
７Ｎアンモニアのメタノール溶液（３２０ｍＬ）を分子Ａ９（４．９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）の懸濁液へ添加した。密閉の雰囲気下室温において１９時間攪拌した後、さらにアンモニア溶液１００ｍＬを添加した。密封の雰囲気下室温において２４時間攪拌した後、反応媒体を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル中で還流させながら（１００ｍＬ）粉砕することにより精製し、５０℃において減圧下乾燥させ白色固体を得た。
収量：４．１ｇ（８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．０６−１．５７ （３７Ｈ）； １．５７−１．７９ （３Ｈ）； １．８８−２．４１ （７Ｈ）； ３．０９ （２Ｈ）； ３．４９ （１Ｈ）； ３．６２ （１Ｈ）； ４．３４ （１Ｈ）； ４．５１ （１Ｈ）； ４．６９−４．８１ （１Ｈ）； ５．４３ （０．９５Ｈ）； ５．５７ （０．０５Ｈ）； ６．２５ （０．０５Ｈ）； ６．５２ （０．９５Ｈ）； ６．８３ （０．０５Ｈ）； ７．１１ （０．９５Ｈ）．
分子ＡＡ５
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１０（３８８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を適用し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより精製し、分子ＡＡ５塩酸塩の白色固体を得た。
収量：２９２ｍｇ（８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （３Ｈ）； １．０６−２．３４ （３８Ｈ）； ２．６１−２．８１ （２Ｈ）； ３．２９−３．６８ （２Ｈ）； ４．０５−４．１７ （１．７Ｈ）； ４．４２ （０．３Ｈ）； ７．００ （１Ｈ）； ７．１６ （０．７Ｈ）； ７．４３ （０．３Ｈ）； ７．７３−８．０４ （３．７Ｈ）； ８．１６ （０．３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４８１．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４８１．４）．
実施例ＡＡ６：分子ＡＡ６
分子Ａ１１：塩化ステアロイルとＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、Ｌ−プロリン（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）及び塩化ステアロイル（１２．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、白色固体を得た。
収量：５．３７ｇ（３６％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．２６−１．３７ （２８Ｈ）； １．６４−１．７０ （２Ｈ）； １．８８−２．１０ （３Ｈ）； ２．３６ （２Ｈ）； ２．５４−２．５８ （１Ｈ）．； ３．４６ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．６２ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３８２．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３８２．３）．
分子Ａ１２：分子Ａ１１とＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ６の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１１（３３．８１ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）、及びＢｏｃ−トリ（エチレングリコール）ジアミン（２６．４ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を適用し、ＴＥＡの変わりにＤＩＰＥＡを用い、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、メタノール）により精製後、白色固体を得た。
収量：４３．３ｇ（８０％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８７ （３Ｈ）； １．２４ （３０Ｈ）； １．４３ （９Ｈ）； １．６１ （２Ｈ）； １．８２ （１Ｈ）； １．９６ （１Ｈ）； ２．２５−２．４５ （２Ｈ）； ３．２５−３．６５ （１４Ｈ）； ４．３０ （０．１５Ｈ）； ４．５３ （０．８５Ｈ）； ５．２５ （１Ｈ）； ６．４３ （０．１５Ｈ）； ７．２５ （０．８５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６１２．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６１２．９）．
分子ＡＡ６
分子ＡＡ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１２（４３ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル中で粉砕した。この懸濁液をろ過し、そしてこの固体をアセトニトリル、ついでアセトンで洗浄した。減圧下乾燥した後、分子ＡＡ６の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：３１．２ｇ（８１％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （３Ｈ）； １．２３ （２８Ｈ)； １．４５ （２Ｈ）； １．７０−２．０５ （４Ｈ）； ２．１３ （１Ｈ)； ２．２４ （１Ｈ）； ２．９５ （２Ｈ）； ３．１０−３．２５ （２Ｈ）； ３．３０−３．６５ （１０Ｈ）； ４．２０−４．４５ （１Ｈ）； ７．８５−８．２５ （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１２．４； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５１２．８）．
実施例ＡＡ７：分子ＡＡ７
分子Ａ１３：アラキドン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、アラキドン酸（１５．５１ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）を適用しＴＥＡの代わりにＤＩＰＥＡを用い、シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、白色固体を得た。
収量：１２．９ｇ（６３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．２８ （３４Ｈ）； １．６６ （２Ｈ）； １．９５−２．１５ （２Ｈ）； ２．３４ （２Ｈ）； ２．４５ （１Ｈ）； ３．４７ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．６０ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４１０．４； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４１０．６）．
分子Ａ１４：分子Ａ１３とＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ１２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１３（１０．９６ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ-１-アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカン（１０．２９ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、固体を得た。
収量：１４．２ｇ（７５％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．２４ （３２Ｈ）； １．４３ （９Ｈ）； １．５７−２．００ (８Ｈ)； ２．１０−２．４５ （４Ｈ）； ３．２０−３．７５ （１８Ｈ）； ４．３０ （０．２０Ｈ）； ４．５５ （０．８０Ｈ）； ５．０３ （１Ｈ）； ６．７５ （０．２０Ｈ）； ７．２０ （０．８０Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７１２．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７１３．１）．
分子ＡＡ７
分子ＡＡ２の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ａ１４（１４．２５ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）を適用し、反応媒体の減圧下濃縮の後に得られた残渣を、メタノールに溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、分子ＡＡ７の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：１２．７ｇ（９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （３Ｈ）； １．２３ （３２Ｈ）； １．４５ （２Ｈ）； １．６４ （２Ｈ）； １．７０−２．０５ （６Ｈ）； ２．１０−２．３０ （２Ｈ）； ２．８２ （２Ｈ）； ３．０８ （２Ｈ); ３．３０−３．６０ （１４Ｈ）； ４．１５−４．３０ （１Ｈ）； ７．７３−８．１３ （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６１２．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６１２．９）．
実施例ＡＡ８：分子ＡＡ８
分子Ａ１５：Ｌ−ロイシンと塩化パルミトイルとの反応により得られた生成物。
分子Ａ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、Ｌ−ロイシン（１５．０ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）及び塩化パルミトイル（３４．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を適用し、ジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより白色固体を得た。
収量：１３．０ｇ（３１％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； ０．９６ （６Ｈ）； １．１６−１．３５ （２４Ｈ）； １．５５−１．７７ （５Ｈ）； ２．２３ （２Ｈ）； ４．５５−４．６０ （１Ｈ）； ５．８８ （１Ｈ）．
分子Ａ１６：分子Ａ１５とＬ−プロリンメチルエステルとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１５（６．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンメチルエステル（３．２３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、淡黄色油状物を得た。
収量：５．８ｇ（７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）０．８３−１．００ （９Ｈ）； １．１８−１．３２ （２４Ｈ）； １．４０−１．７３ （５Ｈ）； １．８４−２．３３ （６Ｈ）； ３．４７−３．８９ （２Ｈ）； ３．７０ （１．１４Ｈ）； ３．７１ （１．２１Ｈ）； ３．７４ （０．５３Ｈ）； ３．７６ （０．１２Ｈ）； ４．４０−４．５６ （１Ｈ）； ４．６３−４．６７ （０．０４Ｈ）； ４．８４ （０．３８）； ４．９０ （０．４０）； ５．０６ （０．１８）； ５．９９ （０．１８Ｈ）； ６．０８−６．２１ （０．８２）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４８１．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４８１．４）．
分子Ａ１７：分子Ａ１６のメチルエステルのけん化により得られた生成物。
１Ｎ 水酸化ナトリウム（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、分子Ａ１６（５．８ｇｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に添加した。室温において２０時間攪拌した後、この溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸溶液 ２０ｍＬを用いて０℃において酸性化した。沈殿をろ過し、水（５０ｍＬ）ですすぎ、ジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮し、無色油状物を得た。
収量：４．５ｇ（８０％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８５−０．９９ （９Ｈ）； １．１４−１．４１ （２４Ｈ）； １．４３−１．７２ （５Ｈ）； １．８７−２．４７ （７Ｈ）； ３．４８−３．５５ （０．６Ｈ）； ３．５６−３．６２ （０．４Ｈ）； ３．８３−３．９０ （０．４Ｈ）； ３．９０−３．９６ （０．６Ｈ）； ４．５２−４．５６ （０．６Ｈ）； ４．５６−４．５９ （０．４Ｈ）； ４．８０−４．８６ （０．４Ｈ）； ４．８６−４．９１ （０．６Ｈ）； ６．０５ （０．４Ｈ）； ６．１１ （０．６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６７．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４６７．４）．
分子Ａ１８：Ｂｏｃ−エチレンジアミンと分子Ａ１７との反応により得られた生成物。
分子Ａ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１７（４．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（１．７０ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、無色油状物を得た。
収量：２．０ｇ（３４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８３−０．９９ （９Ｈ）； １．１９−１．３２ （２４Ｈ）； １．４４ （９Ｈ）； １．４８−２．３７ （１４Ｈ）； ３．０９−３．９９ （４Ｈ）； ４．２８−５．０１ （２Ｈ）； ５．６４−６．０４ （１Ｈ）； ６．８７−７．０６ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６０９．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６０９．５）．
分子ＡＡ８
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１８（２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を適用し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール、ジクロロメタン）により精製後、分子ＡＡ８の塩酸塩としての固体を得た。
収量：１．５ｇ（９０％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８３−1．００ （９Ｈ）； １．１８−１．３２ （２４Ｈ）； １．３７−１．７７ （５Ｈ）； １．９３−２．４１ （６Ｈ）； ３．０７−３．９７ （６Ｈ）； ４．４４−４．７７ （２Ｈ）； ７．６６−８．２１ （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ５０９．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５０９．４）．
実施例ＡＡ９：分子ＡＡ９
分子Ａ１９：ラウリン酸とＬ−フェニルアラニンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、ラウリン酸（８．１０ｇ、４０．４５ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニン（７ｇ、４２．３８ｍｍｏｌ）を適用し、白色固体を得た。
収量：１２．７ｇ（９８％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８６ （３Ｈ）； １．１０−１．３０ （１６Ｈ）； 1.３６ （２Ｈ）； ２．０２ （２Ｈ）； ２．８２ （１Ｈ）； ３．０５ （１Ｈ）； ４．４２ （１Ｈ); ７．１５−７．３０ （５Ｈ）； ８．０５ （１Ｈ）； １２．６１ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３４８．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３４８．５）．
分子Ａ２０：分子Ａ１９とＬ−プロリンのメチルエステルの塩酸塩との反応により得られた生成物。
分子Ａ６の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ１９（９．９８ｇ、２８．７２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンのメチルエステル塩酸塩（５．２３ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、無色油状物を得た。
収量：５．７５ｇ（４４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．１０−１．３０ （１６Ｈ）； １．５０−１．７５ （３Ｈ）； １．８０−２．０２ （３Ｈ）； ２．１７ （２Ｈ）； ２．６５ （０．５Ｈ）； ２．９５ （１Ｈ）； ３．０５−３．２０ （１．５Ｈ）； ３．５０−３．６５ （１Ｈ）； ３．７５ （３Ｈ）； ４．２９ （０．５Ｈ）； ４．４６ （０．５Ｈ）； ４．７０ （０．１Ｈ）； ４．９５ （０．９Ｈ）； ６．２０−６．３０ （１Ｈ）； ７．１５−７．３０ （５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５９．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４５９．６）．
分子Ａ２１：分子Ａ２０のけん化により得られた生成物。
水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（６００．４９ｍｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を分子Ａ２０（５．７５ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（４０／４０／４０ｍＬ）の混合溶液へ０℃において添加し、そしてこの混合物を室温において２０時間攪拌した。有機溶媒を減圧下蒸散させ、この水層を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨが１になるまで酸性化した。次に、生成物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下濃縮し、無色油状物を得た。
収量：５．７ｇ（定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．１０−１．３０ （１６Ｈ）； １．５０−１．８０ （３Ｈ）； １．６７−２．０２ （２Ｈ）； ２．２０ （２Ｈ）； ２．２５ （０．４Ｈ）； ２．６０ （０．６Ｈ）； ２．８５−３．１０ （２．６Ｈ）； ３．５５−３．６５ （１．４Ｈ）； ４．３５ （０．６Ｈ）； ４．５５ （０．４Ｈ）； ４．９４ （１Ｈ）； ６．２８ （０．４Ｈ）； ６．３８ （０．６Ｈ）； ７．２０−７．３０ （５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４４５．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４４５．６）．
分子Ａ２２：Ｂｏｃ−メチレンジアミンと分子Ａ２１との反応により得られた生成物。
分子Ａ６の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２１（５．６７ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（２．２５ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（ジクロロメタン、メタノール、）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製後、無色油状物を得た。
収量：５．７ｇ（７６％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．２５ （１６Ｈ）； １．４３ （９Ｈ）； １．５８ （２．６Ｈ）； １．７５−１．９５ （１．４Ｈ）； ２．１５−２．３０ （３Ｈ）； ２．６４ （０．５Ｈ）； ２．９５−３．１０ （２．５Ｈ）； ３．２０−３．４０ （４Ｈ）； ３．４５ （０．５Ｈ）； ３．５５ （０．２Ｈ）； ３．６６ （１Ｈ）； ４．４４ （１Ｈ）； ４．５０ （０．２Ｈ）； ４．６０ （０．６Ｈ）； ４．９９ （０．７Ｈ）； ５．５４ （０．５Ｈ）； ５．９５ （０．２Ｈ）； ６．１７ （１Ｈ）； ６．６０ （０．５Ｈ）； ７．０７ （０．５Ｈ）； ７．２０−７．４０ （５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ５８７．４； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５８７．８）．
分子ＡＡ９
分子ＡＡ２の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ａ２２（５．６６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を適用し、反応媒体を減圧下の濃縮後得られた残渣をメタノールに溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、分子ＡＡ９の塩酸塩の形態の白色発泡物質を得た。
収量：４．９ｇ（９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， １２０℃， ｐｐｍ）： ０．８９ （３Ｈ）； １．２６ （１６Ｈ）； １．４３ （２Ｈ）； １．６８ （０．６Ｈ）； １．７５−２．００ （３Ｈ）； ２．０５−２．２５ （２．４Ｈ）； ２．８２−３．０５ （５Ｈ）； ３．３８ （２Ｈ）； ３．５０−３．７０ （１．４Ｈ）； ４．２５ （０．６Ｈ）； ４．６３ （０．４Ｈ）； ４．７７ （０．６Ｈ）； ７．２５−７．５０ （５Ｈ）； ７．５５−８．２０ （４Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４８７．４； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４８７．７）．

実施例ＡＡ１０：分子ＡＡ１０
分子Ａ２３：ニペコチン酸とアラキドン酸のとの反応により得られた生成物。
分子Ａ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、アラキドン酸（２．３０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及びニペコチン酸（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を適用し、水層をｐＨが１になるまで酸性化しろ過し、水、次いでジクロロメタンで洗浄した後に、白色固体を得た。
収量：１．６５ｇ（５３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： ０．８８ （３Ｈ）； １．０７−１．８８ （３７Ｈ）； ２．１０ （１Ｈ）； ２．２８−２．４５ （２Ｈ）； ２．５２ （１Ｈ）； ２．９１−３．１７ （１．５Ｈ）； ３．４２ （０．５Ｈ）； ３．7２ （０．５Ｈ）； ３．８４ （０．５Ｈ）； ４．０８ （０．５Ｈ）； ４．５６ （０．５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４２４．４； ８４８．０； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４２４．４； （［２Ｍ＋Ｈ］＋）： ８４７．８）．

分子Ａ２４：分子Ａ２３とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．３１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を分子Ａ２３（１．６５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ、室温において連続して添加した。３０分間の攪拌の後、Ｂｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミン（１．３７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応媒体を室温において１８時間攪拌した。減圧下溶媒を蒸散後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）により精製した後に、白色固体を得た。
収量１．９７ｇ（７０％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．１５−２．７０ （５４Ｈ）； ３．１０−３．４６ （６Ｈ）； ３．４６−３．７１ （１２．６Ｈ）； ３．９２ （０．４Ｈ）； ４．１７ （０．６Ｈ）； ４．４９ （０．４Ｈ）； ４．８０−５．１６ （１Ｈ）； ６．３５−６．７６ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７２６．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７２６．６）．

分子ＡＡ１０
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２４（１．９７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を適用し、溶媒の蒸散、アセトン中での粉砕、ろ過しそしてアセトンを用いた洗浄、次いで５０℃において減圧下乾燥させた後に、分子ＡＡ１０の白色固体を得た。
収量：１．６６ｇ（９２％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８６ （３Ｈ）； １．０９−１．９０ （４２Ｈ）； ２．０５−２．６８ （５Ｈ）； ２．４５−２．６８ （１Ｈ）； ２．７８−３．１９ （６Ｈ）； ３．３６−３．４４ （２Ｈ）； ３．４４−３．６０ （１０Ｈ）； ３．６９−３．８７ （１Ｈ）； ４．２０ （０．４Ｈ）； ４．３５ （０．６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６２６．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６２６．５）．

実施例ＡＡ１２：分子ＡＡ１２
分子Ａ２６：塩化ミリストイル及びＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
（１６４６−２２−ＣＮＩ）
塩化ミリストイル（３２２ｇ、１．３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６３Ｌ）溶液を、Ｌ−プロリン（３００．４０ｇ、２．６１ｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６３Ｌ）の溶液へ０℃において１時間をかけて徐々に添加した。添加が終了した後、反応媒体の温度を２時間をかけて２０℃まで戻し、そしてさらに２時間攪拌した。
この混合物を０℃に冷却し、そして３７％ ＨＣ溶液（２１５ｍＬ）を１５分かけて添加した。この反応媒体を０℃において１０分間、次いで０℃から２０℃になるまで１時間攪拌した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液（３×４３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、木綿でろ過し、そして減圧下濃縮した。残渣をヘプタン（３１５ｍＬ）に溶解し、そしてペンタン（１．６Ｌ）を機械攪拌の下で添加した。焼結フィルターを通してろ過しそして減圧下で乾燥させ、白色固体を得た。
収量４１０．６ｇ（９７％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．２８ （２０Ｈ）； １．７０ （２Ｈ）； １．９０−２．１０ （３Ｈ）； ２．３６ （２Ｈ）； ２．５１ （１Ｈ）； ３．４７ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．６１ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２６．４； ６５１．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３２６．３； （［２Ｍ＋Ｈ］＋）： ６５１．６）．

分子Ａ２７：分子Ａ２６とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
ＨＯＢｔ（１．８３ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ−エチレンジアミン（１．６２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、分子Ａ２６（３．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）のメチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に室温において添加し、そしてこの媒体を０℃に冷却した。ＥＤＣ（２．２９ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃から室温の間で１７時間攪拌した。次に、この反応媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして減圧下濃縮した。メタノール中で再結晶化させた後、白色固体を得た。
収量：２．３４ｇ（４９％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．１６−１．３８ （２０Ｈ）； １．４４ （９Ｈ）； １．５６−１．７１ （２Ｈ）； １．７８−２．４５ （６Ｈ）； ３．１１−３．７２ （６Ｈ）； ４．３０ （０．１Ｈ）； ４．５１ （０．９Ｈ）； ４．８７ （０．１Ｈ）； ５．０４ （０．９Ｈ）； ６．８７ （０．１Ｈ）； ７．２３ （０．９Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６８．０； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ４６８．４）．

分子ＡＡ１２
分子ＡＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２７（２．３４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を適用し、溶媒を蒸散後ジイソプロピルエーテル中で粉砕し、分子ＡＡ１２の白色固体を得た。
収量：１．５ｇ（７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４， ｐｐｍ）：０．９０ （３Ｈ）； １．２１−１．４３ （２０Ｈ）； １．５４−１．６６ （２Ｈ）； １．８５−２．２８ （４Ｈ）； ２．３９ （２Ｈ）； 3．００−３．１７ （２Ｈ）； ３．３０−３．４０ （１Ｈ）； ３．４３−３．７１ （３Ｈ）； ４．２９ （０．９４Ｈ）； ４．４８ （０．０６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６８．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３６８．３）．
実施例ＡＡ１４：分子ＡＡ１４
樹脂ＡＡ１４−１： ４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミンと樹脂２−Ｃｌ−塩化トリチルとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（８．６４ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）を、４，７，１０−トリオキサ−１，１３−トリデカンジアミン（１０．８７ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温において添加した。この溶液を、固相担体上にペプチド合成用に適合した反応器中の、予めジクロロメタンで洗浄した樹脂２−Ｃｌ−塩化トリチル（１００−２００メッシュ、１％ ＤＶＢ，１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）へ注いだ。室温において２時間攪拌した後、ＨＰＬＣグレードのメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温において１５分間攪拌した。この樹脂をろ過し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×５０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。
樹脂ＡＡ１４−２：樹脂ＡＡ１４−１とＦｍｏｃ−グリシンとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（５．１８ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ−グリシン（４．４２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，５．６６ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ジクロロメタンの１：１混合溶液（６０ｍＬ）の懸濁液へ添加した。溶解が完了した後、得られた溶液を樹脂ＡＡ１４−１へ注いだ。室温において２時間攪拌した後、樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で続けて洗浄した。
樹脂ＡＡ１４−３：樹脂ＡＡ１４−２とＤＭＦ／ピペリジン８０：２０との反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−２を、ＤＭＦ／ピペリジン８０：２０の混合物（５０ｍＬ）で処理した。室温において３０分間攪拌した後、この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×５０ｍＬ）、イソプロパノール（１×５０ｍＬ）及びジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で続けて洗浄した。
樹脂ＡＡ１４−４：樹脂ＡＡ１４−３とＦｍｏｃ−プロリンとの反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−２の製造に用いられた方法と同様の方法により、樹脂ＡＡ１４−３及びＦｍｏｃ−プロリン（５．０２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を適用し、樹脂ＡＡ１４−４を得た。
樹脂ＡＡ１４−５：樹脂ＡＡ１４−４とＤＭＦ／ピペリジン８０：２０の混合物との反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−３の製造に用いられた方法と同様の方法により、樹脂ＡＡ１４−４及びＤＭＦ／ピペリジン８０：２０の混合溶液（５０ｍＬ）を適用し、樹脂ＡＡ１４−５を得た。
樹脂ＡＡ１４−６：樹脂ＡＡ１４−５とパルミチン酸との反応により得られた生成物。
樹脂ＡＡ１４−４の製造に用いられた方法と同様の方法により、樹脂ＡＡ１４−５及びパルミチン酸（３．８２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を適用し、樹脂ＡＡ１４−６を得た。
分子ＡＡ１４（１８４３−０４−ＣＢＵ）
樹脂ＡＡ１４−６をＴＦＡ／ジクロロメタン １：１の混合物（５０ｍＬ）を用いて処理した。室温において３０分間攪拌した後、この樹脂をろ過し、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下蒸散させた。次に、共蒸着をジクロロメタン（５０ｍＬ）及びジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を用いて残渣上に行った。この残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層をろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲル（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）を用いたクロマトグラフィーによりろ過した。
収量：１．６５ｇ（７ステップ全体で５４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．１８−２．３９ （３８Ｈ）； ２．７９ （２Ｈ）； ３．２３−３．４４ （２Ｈ）； ３．４７−３．６９ （１４Ｈ）； ３．７６ （０．９２Ｈ）； ３．８２ （０．０８Ｈ）； ３．９８ （０．０８Ｈ）； ４．０３ （０．９２Ｈ）； ４．３４ （０．０８Ｈ）； ４．３９ （０．９２Ｈ）； ７．００−７．４０ （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６１３．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６１３．５）．

表１ｂ
式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで表される定義されたコポリアミノ酸：
Figure 2019517560
Figure 2019517560
Figure 2019517560
 表１ｃ：本発明により合成されたコポリアミノ酸のリスト．
パートＡＢ：コポリアミノ酸の合成
実施例ＡＢ１４：コポリアミノ酸ＡＢ１４−その１つの末端が分子ＡＡ１で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３４００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
分子ＡＡ１の塩酸塩（２．０３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（５ｍＬ）、モレキュラシーブ４Å（１．３ｇ）並びにアンバーライトＩＲＮ １５０イオン交換樹脂（１．３ｇ）を、適当な容器に連続して導入した。ローラーで１時間攪拌した後、媒体をろ過し、そして樹脂をクロロホルムで濯いだ。混合物を蒸散させ、次いでトルエンを用いて共蒸着させた。残渣を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、重合反応に直接使用した。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２５．２９ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（１４０ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、４℃に冷却し、次いで上記で製造した分子ＡＡ１の溶液を急速に導入した。混合物を４℃から室温の間で２日間攪拌し、そして６５℃において２時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、攪拌しながらジイソプロピルエーテル（１．７Ｌ）を滴下添加した。白色沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（１４０ｍｌ）で２回洗浄し、そして、３０℃において減圧下乾燥させ、白色固体を得た。この固体をＴＦＡ（１６０ｍＬ）で希釈し、そして次に３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（６２ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）溶液を０℃において滴下添加した。この溶液を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．９Ｌ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌した後、この不均一な混合物を終夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２８０ｍＬ）、次いで水（１４０ｍＬ）で続けて洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（５３０ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整し溶解させた。溶解後、水を最終容量が８００ｍＬになるまで添加することにより、理論上の濃度を２０ｇ／Ｌの理論濃度に調整した。この混合物を０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。そして、このコポリアミノ酸の溶液を約３０ｇ／Ｌの理論濃度に濃縮し、そしてｐＨを７．０に調整した。この水溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして４℃に保存した。
乾燥抽出物：２４．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２５、したがって、ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＡＢ１４の平均分子量の計算値は３３７８ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ１５：コポリアミノ酸ＡＢ１５− その１つの末端が分子ＡＡ６で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が４１００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＡＡ６の塩酸塩（２．１６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２５．５８ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＡＡ６により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：４５．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝３０、したがって、ｉ＝０．０３３
コポリアミノ酸ＡＢ１５の平均分子量の計算値は５００５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４１００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ１６：コポリアミノ酸ＡＢ１６− その１つの末端が分子ＡＡ６で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が６５００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＡＡ６の塩酸塩（２．３９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（５０．０ｇ、１８９．９ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＡＡ６により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２８．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝４８、したがって、ｉ＝０．０２１
コポリアミノ酸ＡＢ１６の平均分子量の計算値は７７２５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝６５００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ１７：コポリアミノ酸ＡＢ１７− その１つの末端が分子ＡＡ７で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３５００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＡＡ７の塩酸塩（２．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２５．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＡＡ７により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２５．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２６、したがって、ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸ＡＢ１７の平均分子量の計算値は４５００ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３５００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ１８：コポリアミノ酸ＡＢ１８− その１つの末端が分子ＡＡ７で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３７００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
その１つの末端が分子ＡＡ７で修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを、分子ＡＡ７の塩酸塩（２．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を開始剤として使用することにより、そしてフランス国特許出願公開２８０１２２６号公報に記載の方法により３７％塩酸溶液を用いたメチルエステルの脱保護を行うことにより、グルタミン酸 γ−メチル Ｎ−カルボキシ無水物（２５．０ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）の重合により得た。
乾燥抽出物：４４．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２２、したがって、ｉ＝０．０４５
コポリアミノ酸ＡＢ１８の平均分子量の計算値は３８９６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３７００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ１９：コポリアミノ酸ＡＢ１９− その１つの末端が分子ＡＡ６で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が１０５００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＡＡ６の塩酸塩（１．６４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（４９．３ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＡＡ６により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２３．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝６５、したがって、ｉ＝０．０１５
コポリアミノ酸ＡＢ１９の平均分子量の計算値は１０２９３ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１０５００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ２０：コポリアミノ酸ＡＢ２０ −その１つの末端がアセチル基でキャップされ、そして、その１つの末端が分子ＡＡ６で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が１０４００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
分子ＡＡ６の塩酸塩（０．５４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１０ｍＬ）、モレキュラーメッシュ４Å（３ｇ）、並びにアンバーライト ＩＲＮ １５０イオン交換樹脂（３ｇ）を適当な容器に連続して導入した。ローラーで１時間攪拌した後、媒体をろ過し、そして樹脂をクロロホルムで濯いだ。混合物を蒸散させ、次いでトルエンを用いて共蒸着させた。残渣を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、重合反応に直接使用した。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１７．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、４℃に冷却し、次いで上記で製造した分子ＡＡ６の溶液を急速に導入した。混合物を４℃から室温の間で２日間攪拌し、そしてジイソプロピルエーテル（０．６Ｌ）中で沈殿させた。沈殿物をろ過し、ジイソピルエーテル（４０ｍＬ）を用いて２回洗浄することにより回収し、そしてＴＨＦ（８０ｍＬ）で溶解したものを乾燥させ白色固体を得た。ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、そして無水酢酸（０．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、この溶液に連続して添加した。室温において終夜攪拌した後、この溶液を、ジイソプロピルエーテル（４８０ｍＬ）に３０分かけて攪拌しながら徐々に注いだ。１時間攪拌した後、この沈殿をろ過し、ジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）で２回洗浄し、そして３０℃において減圧下乾燥させ、その１つの末端がアセチル基でキャップされ、そして、その１つの末端が分子ＡＡ６で修飾された、ポリ（γ―ベンジルーＬ−グルタミン酸）を白色固体の形態で得た。
この固体をＴＦＡ（６５ｍＬ）で希釈し、そして次に３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（４５ｍＬ、２５７．０ｍｍｏｌ）溶液を４℃において滴下添加した。この溶液を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（７８０ｍＬ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌下の後、この不均一な混合物を一夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（７０ｍＬ）、次いで水（７０ｍＬ）で続けて洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（３００ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ついで１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整し溶解させた。溶解後、水を最終容量が４４０ｍＬになるまで添加することにより、理論濃度を２０ｇ／Ｌに調節した。この混合物を０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。このコポリアミノ酸の溶液を約３０ｇ／Ｌの理論濃度に濃縮し、そしてｐＨを７．０に調整した。この水溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして４℃に保存した。
乾燥抽出物：２１．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝６０、したがって、ｉ＝０．０１７
コポリアミノ酸ＡＢ２０の平均分子量の計算値は９６１９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１０４００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ２１'：
コポリアミノ酸ＡＢ２１'− その１つの末端が分子ＡＡ１０で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３４７８ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＡＡ１０の塩酸塩（０．９１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（７．１９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＡＡ１０により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１４．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２５、したがって、ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＡＢ２１'の平均分子量の計算値は４３６４ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３４７８ｇ／ｍｏｌ
実施例ＡＢ２３：
コポリアミノ酸ＡＢ２３− その１つの末端が分子ＡＡ１４で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３６００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＡＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミンの形態の分子ＡＡ１４（０．８２０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（７．７５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＡＡ１４により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１６．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２２、したがって、ｉ＝０．０４５
コポリアミノ酸ＡＢ２３の平均分子量の計算値は３８９７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６００ｇ／ｍｏｌ
パートＢ：
ＢＢ：疎水性分子（ｐ＝２）の合成。
当該基は、コポリアミノ酸へグラフト化する前の対応する疎水性基により下記表に示される。
Figure 2019517560
Figure 2019517560
Figure 2019517560
 表１ｄ：本発明により合成された疎水性分子のリスト．
パートＢＡ：疎水性分子（ｐ＝２）の合成。
実施例ＢＡ１：分子ＢＡ１
分子Ｂ１：デカン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１６．２９ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシこはく酸イミド（ＮＨＳ）（９．０９ｇ、７８．９６ｍｍｏｌ）を、デカン酸（１４．２８ｇ、８２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液へ、０℃において連続して添加した。室温において６０時間攪拌した後、混合物を０℃へ２０分間冷却し、焼成フィルターを通してろ過した。Ｌ−プロリン（１０ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６８．８ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を、このろ液に添加した。室温において２４時間攪拌した後、この媒体を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨが〜１になるまで酸性化し、そしてジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下濃縮し、そして残渣をシリカゲル（シクロヘキサン、酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。
収量：１４．６ｇ（６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８７ （３Ｈ）； １．２６ （１２Ｈ）； １．６５ （２Ｈ）； ２．０２ （３Ｈ）； ２．３４ （２Ｈ）； ２．４１ （１Ｈ）； ３．４８ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．５８ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ２７０．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ２７０．４）
分子Ｂ２：分子Ｂ１とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１（１４．５７ｇ、５４．０７ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（４．１５ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を適用し、黄色油状物を得た。
収量：１６．４ｇ（９３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （６Ｈ）； １．２６ （２４Ｈ）； １．３５−１．６５ （８Ｈ）； １．８５−２．３５ （１２Ｈ）； ２．５３ （０．２Ｈ）； ２．９０ （０．８Ｈ）； ３．４５−３．７５ （５Ｈ）； ４．５０−４．７０ （３Ｈ）； ７．８２ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６４９．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６４９．９）．
分子Ｂ３：分子Ｂ２とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
ＤＩＰＥＡ（８．８０ｍＬ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、８．５２ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）を、室温において分子Ｂ２（１６．４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液へ添加した。３０分間攪拌した後、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４．４５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温において２時間攪拌した後、溶媒を減圧下蒸散させ、そしてその残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。この有機層を、水（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）を用いたクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た。
収量：１２．８ｇ（６４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８７ （６Ｈ）； １．２５−１．６０ （４２Ｈ）； １．８０−２．０５ （４Ｈ）； ２．１５−２．４５ （９Ｈ）； ３．１０−３．７５ （１０Ｈ）； ４．３０ （１Ｈ）； ４．５０ （２Ｈ）； ５．５０ （０．６Ｈ）； ５．８９ （０．２Ｈ）； ６．１５ （０．２Ｈ）； ７．０３ （１Ｈ）； ７．４７ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７９１．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７９２．１）．
分子ＢＡ１
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（２０．２ｍＬ）溶液を、分子Ｂ３（１２．７８ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液へ５℃において添加した。５℃において２０時間攪拌した後、反応媒体を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール中に溶解し、減圧下蒸散し、この操作を４回繰り返し、分子ＢＡ１の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：１１．４ｇ（９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．２５−１．５０ （３３Ｈ）； 1.5７ （１Ｈ）； １．７０−２．４０ （１２Ｈ）； ２．８２ （２Ｈ）； ３．００ （２Ｈ）； ３．２５−３．７０ （６Ｈ）； ４．０５−４．５０ （３Ｈ）； ７．７５−８．４５ （６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ６９１．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ６９２．０）．
実施例ＢＡ２：分子ＢＡ２
分子Ｂ４：ラウリン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、ラウリン酸（３１．８３ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２０ｇ、１７３．７ｍｍｏｌ）を適用し、黄色油状物を得た。
収量：３４．３ｇ（７３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８７ （３Ｈ）； １．２６ （１６Ｈ）； １．７０ （２Ｈ）； １．９０−２．１０ （３Ｈ）； ２．３５ （２Ｈ）； ２．４９ （１Ｈ）； ３．４８ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．６０ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ２９８．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ２９８．４）．
分子Ｂ５：分子Ｂ４とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ４（３３．７２ｇ、１１３．３６ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（８．７０ｇ、５９．５１ｍｍｏｌ）を適用し、白色固体を得た。
収量：２６．２ｇ（６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （６Ｈ）； １．２６ （３２Ｈ）； １．３５−１．６５ （８Ｈ）； １．８５−２．３５ （１５Ｈ）； ２．８７ （１Ｈ）； ３．４０−３．７５ （５Ｈ）； ４．５０−４．７５ （３Ｈ）； ７．８７ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７０５．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７０６．０）．
分子Ｂ６：Ｂｏｃ−エチレンジアミンと分子Ｂ５との反応により得られた生成物。
分子Ｂ３の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ５（２５．７４ｇ、３６．５１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（６．４３ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）を適用し、無色油状物を得た。
収量：３０．９ｇ（定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （６Ｈ）； １．３５−１．６５ （５０Ｈ）； １．８５−２．３５ （１３Ｈ）； ３．０５−３．７５ （１０Ｈ）； ４．２５−４．６５ （３Ｈ）； ５．５０ （０．４Ｈ）； ５．８８ （０．２Ｈ）； ６．１６ （０．２Ｈ）； ７．０８ （１Ｈ）； ７．２６ （１Ｈ）； ７．４９ （０．２Ｈ)
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ８４７．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ８４８．２）．
分子ＢＡ２
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ｂ６（３０．９ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をメタノール中に溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、減圧下で乾燥後に、分子ＢＡ２の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：２７．６５ｇ（９７％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．１０−２．４０ （５４Ｈ）； ２．７５−３．１５ （４Ｈ）； ３．２５−３．６０ （６Ｈ）； ４．０５−４．５０ （３Ｈ）； ７．５０−８．５０ （６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７４７．６； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７４８．１）．
実施例ＢＡ３：分子ＢＡ３
分子Ｂ７：ミリスチン酸とＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、ミリスチン酸（１８．９３ｇ、８２．９１ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１０ｇ、８６．８６ｍｍｏｌ）を適用し、帯黄色油状物を得た。
収量：２０ｇ（７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．２８ （２０Ｈ）； １．７０ （２Ｈ）； １．９０−２．１０ （３Ｈ）； ２．３６ （２Ｈ）； ２．５１ （１Ｈ）； ３．４７ （１Ｈ）； ３．５６ （１Ｈ）； ４．６１ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２６．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３２６．６）．
分子Ｂ８：分子Ｂ７とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ７（２０．０２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（４．７２ｇ、３２．２９ｍｍｏｌ）を適用し、白色固体を得た。
収量：１２．３ｇ（５３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．２６ （４０Ｈ）； １．３５−１．５０ （６Ｈ）； １．５０−２．１０ （１０Ｈ）； ２．１０−２．２５ （４Ｈ）； ３．０１ （２Ｈ）； ３．３１−３．５５ （４Ｈ）； ４．１０−４．４０ （３Ｈ）； ７．６８ （０．６Ｈ）； ７．９７ （１Ｈ）； ８．２７ （０．４Ｈ）； １２．５０ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７６１．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７６２．１）．
分子Ｂ９：Ｂｏｃ−エチレンジアミンと分子Ｂ８との反応により得られた生成物。
分子Ｂ３の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ８（１２ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−エチレンジアミン（３．０３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、無色油状物を得た。
収量：１２．５ｇ（８８％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．２０−１．５５ （５５Ｈ）； １．５０−２．２５ （１４Ｈ）； ２．９５−３．１０ （６Ｈ）； ３．３１−３．５５ （４Ｈ）； ４．１０−４．４０ （３Ｈ）； ６．７４ （１Ｈ）； ７．６０−８．２５ （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ９０４．１； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ９０４．３）．
分子ＢＡ３
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ９（１２．５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をメタノール中に溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、減圧下で乾燥後に分子ＢＡ３の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：９．２ｇ（７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）：０．８５ （６Ｈ）； １．１０−１．６５ （４８Ｈ）； １．７０−２．３５ （１２Ｈ）； ２．８５ （２Ｈ）； ３．０１ （２Ｈ)； ３．２５−３．６５ （６Ｈ）； ４．１０−４．５０ （３Ｈ）； ７．７０−８．４０ （６Ｈ).
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ８０３．９； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ８０４．２）．
実施例ＢＡ４：分子ＢＡ４
分子Ｂ１０：分子Ｂ８とＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ３の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ８（２９．８０ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカン（１５．０５ｇ、４６．９６ｍｍｏｌ）を適用し、粘性の無色油状物を得た。
収量：２５．３ｇ（６１％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．２５−２．３５ （７５Ｈ）； ２．８５−３．２０ （６Ｈ）； ３．２５−３．６５ （１６Ｈ）； ４．１０−４．４５ （３Ｈ）； ６．３８ （０．１Ｈ）； ６．７２ （０．９Ｈ）； ７．５０−８．２５ （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： １０６４．２； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： １０６４．５）.
分子ＢＡ４
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子ＢＡ１０（２５．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をメタノール中に溶解し、そして減圧下蒸散させ、この操作を４回繰り返し、減圧下で乾燥後に分子ＢＡ４の塩酸塩の白色固体を得た。
収量：２０．０２ｇ（８４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）：０．８５ （６Ｈ）； １．１５−２．３５ （６６Ｈ）； ２．８０−３．２０ （６Ｈ）； ３．３０−３．６５ （１６Ｈ）； ４．１０−４．４５ （３Ｈ）； ７．５５−８．６０ （６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ９６４．９； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ９６４．６）．
実施例ＢＡ５：分子ＢＡ５
分子Ｂ１１：塩化パルミトイルとＬ−プロリンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２６の製造に用いられた方法と同様の方法により、塩化パルミトイル（１５．３９ｇ、５５．９９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１２．８９ｇ、１１１．９８ｍｍｏｌ）を適用し、分子Ｂ１１の白色固体を得た。
収量：１９．１０ｇ（９６％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （３Ｈ）； １．１９−１．４５ （２４Ｈ）； １．５８−１．７４ （２Ｈ）； １．８８−２．１４ （３Ｈ）； ２．１５−２．５４ （３Ｈ）； ３．４７ （１Ｈ）； ３．５８ （１Ｈ）； ４．４１ （０．１Ｈ）； ４．６１ （０．９Ｈ） ６．６０−８．６０ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３５４．４； ７０７．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ３５４．３； （［２Ｍ＋Ｈ］＋）： ７０７．６）．
分子Ｂ１２：分子Ｂ１１とＬ−リジンとの反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１１（１９．１０ｇ、５４．０２ｍｍｏｌ）及びＬ−リジン（４．１５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下反応媒体を濃縮した後に、油状の残渣を得た。この残渣を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で洗浄し、そして水層を、６Ｎ ＨＣｌを徐々に添加することによりｐＨが１になるまで酸性化した。この生成物を、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過し、そして減圧下濃縮し、１１．２ｇの黄色の油状残渣を得た。同時に、先の酢酸エチルの有機層を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過しそして濃縮して１０．２ｇの黄色残渣を得た。これらの残渣の夫々をアセトン中で再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１１．８３ｇ（５４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８７ （６Ｈ）； １．０６−２．４４ （７０Ｈ）； ２．７８−２．９６ （１Ｈ）； ３．３５−３．７５ （５Ｈ）； ４．２８−４．４３ （０．１Ｈ）； ４．４３−４．５２ （０．２Ｈ）； ４．５２−４．６１ （１．８Ｈ）； ４．６１−４．７５ （０．９Ｈ）； ７．７４−８．０２ （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ８１８．０； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ８１８．７）．
分子Ｂ１３：分子Ｂ１２とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２７の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１２（１８．００ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液及びＢｏｃ−エチレンジアミン（４．２３ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を適用し、アセトニトリル中で２回再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１７．５ｇ（８３％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．１５−２．２９ （７９Ｈ)； ２．９２−３．１２ （６Ｈ）； ３．３０−３．５９ （４Ｈ）； ４．０６−４．１３ （０．６5Ｈ)； ４．１６−４．２９ （２Ｈ）； ４．３８−４．４２ （０．３５Ｈ）； ６．７１−６．７６ （１Ｈ）; ７．６０−７．６９ （１．３Ｈ）； ７．７６−７．８１ （０．６５Ｈ）； ７．９３−７．９７ （０．３５Ｈ）； ８．００−８．０４ （０．３５Ｈ）； ８．１０−８．１７ （０．３５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ９６０．４； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ９６０．８）．
分子ＢＡ５
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子ＢＡ１３（２４．４ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）を適用し、減圧下濃縮後に得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、有機層を２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ）を用いて２回洗浄した。アセトニトリル（１２０ｍＬ）添加し、そしてジクロロメタンを減圧下濃縮することにより除去した。次に、この媒体を７２時間放置し、そして、ろ過後アセトニトリルですすぎ、そして減圧下で乾燥後に白色固体を得た。この操作を４回繰り返した。
収量：１４．２８ｇ（６５％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．０６−２．３２ （７０Ｈ）； ２．５３−２．６３ （２Ｈ）； ２．８９−３．６１ （１０Ｈ）； ４．０４−４．４３ （３Ｈ）； ７．５５−７．６２ （０．６５Ｈ)； ７．６５−７．７２ （０．６５Ｈ）； ７．８０ （０．６５Ｈ）； ７．９１ （０．３５Ｈ）； ８．０３ （０．３５Ｈ）； ８．１４−８．２３ （０．３５Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ８６０．０； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ８６０．８）．
実施例ＢＡ６：分子ＢＡ６
分子Ｂ１４：分子Ａ２６と２，３−ジアミノプロピオン酸との反応により得られた生成物。
分子Ｂ１の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ａ２６（８０．００ｇ、２４５．７８ｍｍｏｌ）及び２，３−ジアミノプロピオン酸二塩酸塩（２２．８４ｇ、１２９．０４ｍｍｏｌ）を適用し、アセトニトリル中で再結晶化した後に白色固体を得た。
収量６９ｇ（７８％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）：０．８６ （６Ｈ）； １．０８−１．３８ （４０Ｈ）； １．４０−１．５５ （４Ｈ）； １．６８−２．３０ （１２Ｈ）； ３．１６−３．６６ （６Ｈ）； ４．２０−４．３９ （３Ｈ）； ７．６７−８．３１ （２Ｈ）； １２．７０ （１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７１９．４； ７４１．５； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７１９．６； （［Ｍ＋Ｎａ］＋）： ７４１．６）．
分子Ｂ１５：分子Ｂ１４とＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応により得られた生成物。
分子Ａ２７の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１４（３２．００ｇ、４４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液及びＢｏｃ−エチレンジアミン（８．５６ｇ、５３．４０ｍｍｏｌ）を適用し、シリカゲル（酢酸エチル、メタノール）を用いたクロマトグラフィーにより精製した後に、無色油状物を得た。
収量：２４．５ｇ（６４％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）：０．８５ (６Ｈ)； １．１６−２．４２ （６５Ｈ）； ２．８９−３．１４ （４Ｈ）； ３．１７−３．６６ （６Ｈ）； ４．１１−４．４３ （３Ｈ）； ６．７７ （１Ｈ）； ７．３８−８．２３ （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ８６１．７； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ８６１．７）．
分子ＢＡ６
分子ＢＡ５の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ１５（２４．５０ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ）を適用し、アセトニトリル中で再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１９．７ｇ（９１％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ｐｐｍ）： ０．８５ （６Ｈ）； １．１０−２．４０ （５８Ｈ）； ２．５１−２．６２ （２Ｈ）； ２．９０−３．１６ （２Ｈ）； ３．１６−３．６７ （６Ｈ）； ４．０４−４．４７ （３Ｈ）； ７．３３−８．２７ （３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ７６１．５； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ７６１．６）．
実施例ＢＡ７：分子ＢＡ７
分子Ｂ１６：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアミノヘキサンと分子Ｂ８との反応により得られた生成物。
分子Ａ２７の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子Ｂ８（１０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアミノヘキサン（３．４１ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を適用し、アセトニトリル中で再結晶化した後に、白色固体を得た。
収量：１０．７ｇ（８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （６Ｈ）； １．１７−２．４０ （７９Ｈ）； ３．００−３．７１ （１０Ｈ）； ４．２６−４．５８ （３Ｈ）； ４．６７ （１Ｈ）； ６．７４ （１Ｈ）； ７．３４−７．４９ （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ９５９．９； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ９５９．８）．
分子ＢＡ７
分子ＢＡ１の製造に用いられた方法と同様の方法の後、分子Ｂ１６（１０．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を適用し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、０℃に冷却したこの反応媒体へ滴下した。水層をジクロロメタンで抽出し、そしてこの有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、この有機層をろ過し、減圧下濃縮し、そしてこの残渣をアセトニトリル中で再結晶化させた。
収量：５．４ｇ（５８％）。
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）：０．８８ （６Ｈ）； １．１９−２．４０ （７２Ｈ）； ２．６７ （２Ｈ）； ３．０３−３．７０ （８Ｈ）； ４．２６−４．５７ （３Ｈ）； ６．７１ （１Ｈ）； ７．３９−７．４９ （２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ８５９．８； （計算値 （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ８５９．７）．

ＢＢ：コポリアミノ酸の合成
式ＶＩＩ又はＶＩＩｂで定義されたコポリアミノ酸の定義

Figure 2019517560
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 表１ｆ：本発明により合成されたコポリアミノ酸のリスト．
パートＢＢ：コポリアミノ酸の合成
実施例ＢＢ１４：コポリアミノ酸ＢＢ１４− その１つの末端が分子ＢＡ２で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が４０２０ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
分子ＢＡ２塩酸塩（２．１２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（４０ｍＬ）、モレキュラシーブ４Å（１．５ｇ）並びにアンバーライトＩＲＮ １５０イオン交換樹脂（１．５ｇ）を適当な容器に連続して導入した。ローラーで１時間攪拌した後、媒体をろ過し、そして樹脂をクロロホルムで濯いだ。混合物を蒸散させ、次いでトルエンを用いて共蒸着させた。残渣を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、重合反応に直接使用した。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１８ｇ、６８．４２ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、４℃に冷却し、次いで上記で製造した分子ＢＡ２の溶液を急速に導入した。混合物を４℃から室温の間で２日間攪拌し、そして６５℃において２時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、攪拌下ジイソプロピルエーテル（１．２Ｌ）を滴下添加した。白色沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、３０℃において減圧下乾燥させ、白色固体を得た。この固体をＴＦＡ（１０５ｍＬ）で希釈し、そして次に３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（３８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃において滴下添加した。この溶液を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（６００ｍＬ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌下の後、この不均一な混合物を終夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で続けて洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（４５０ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整し溶解させた。この混合物を０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。このコポリアミノ酸の溶液を理論濃度約３０ｇ／Ｌに濃縮し、そしてｐＨを７．０に調整した。この水溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして４℃に保存した。
乾燥抽出物：２２．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２９、したがって、ｉ＝０．０３４
コポリアミノ酸ＢＢ１４の平均分子量の計算値は５０８９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝４０２０ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ１５：コポリアミノ酸ＢＢ１５−その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３６１０ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ３の塩酸塩（３．６２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２５．０ｇ、９４．９７ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２６．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２４、したがって、ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸ＢＢ１５の平均分子量の計算値は４３９０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３６１０ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ１６：コポリアミノ酸ＢＢ１６−その１つの末端が分子ＢＡ４で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３３００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ４の塩酸塩（５．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２９．９９ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ４により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：３２．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２３、したがって、ｉ＝０．０４３
コポリアミノ酸ＢＢ１６の平均分子量の計算値は４３９９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ１７：コポリアミノ酸ＢＢ１７− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が１０７００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ３の塩酸塩（２．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（５２．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２４．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝６５、したがって、ｉ＝０．０１５
コポリアミノ酸ＢＢ１７の平均分子量の計算値は１０５８５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１０７００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ１８：コポリアミノ酸ＢＢ１８−その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が６６００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ３の塩酸塩（２．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（３１．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝４０、したがって、ｉ＝０．０２５
コポリアミノ酸ＢＢ１８の平均分子量の計算値は６８８９ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝６６００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ１９：コポリアミノ酸ＢＢ１９− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３４００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、分子ＢＡ３の塩酸塩（３６．２６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２５０．０ｇ、９４９．７ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２２．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２５、したがって、ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＢＢ１９の平均分子量の計算値は４５４０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３４００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２０：コポリアミノ酸ＢＢ２０− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２５００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（１．０１７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（５．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１１．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝１７、したがって、ｉ＝０．０５９
コポリアミノ酸ＢＢ２０の平均分子量の計算値は３３３２ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２１：コポリアミノ酸ＢＢ２１− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が１１００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（３．８１４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１６．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝９、したがって、ｉ＝０．１１
コポリアミノ酸ＢＢ２１の平均分子量の計算値は２１２３ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝１１００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２２：コポリアミノ酸ＢＢ２２− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２９００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミン形態の分子ＢＡ３（２．７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｄ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１５．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２１、したがって、ｉ＝０．０４８
コポリアミノ酸ＢＢ２２の平均分子量の計算値は３９３６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２９００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２３：コポリアミノ酸ＢＢ２３− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２８００ｇ／ｍｏｌを有するＤ−又はＬ−グルタミン酸ナトリウムのランダムコポリマー
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．００ｍｍｏｌ）及びγ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．００ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、４℃に冷却し、次いで遊離アミンの形態の分子ＢＡ３（５．５５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４．５ｍＬ）溶液を急速に導入した。混合物を４℃から室温の間で１８時間攪拌し、そして６５℃において２時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、攪拌下ジイソプロピルエーテル（１．２Ｌ）を滴下添加した。白色沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（８０ｍｌ）で３回洗浄し、次いで、３０℃において減圧下乾燥させ、白色固体を得た。この固体をＴＦＡ（１５２ｍＬ）で希釈し、そして次に３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（１０６ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）溶液を０℃において滴下添加した。この溶液を室温において３時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．８４Ｌ）を攪拌しながら滴下添加した。この水層を、滴下ロート中で分離し、そして、ｐＨを、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７．２に調整した。水（２５０ｍＬ）の添加後、この混合物を０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。このコポリアミノ酸の溶液を約２５ｇ／Ｌに濃縮した。この水溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして４℃に保存した。
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２１、したがって、ｉ＝０．０４８
コポリアミノ酸ＢＢ２３の平均分子量の計算値は３９３６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ

実施例ＢＢ２４：コポリアミノ酸ＢＢ２４− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２８００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｄ−グルタミン酸ナトリウム及びＬ−グルタミン酸ナトリウムのブロックコポリマー
γ−ベンジル−Ｄ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１３．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（５２ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、０℃に冷却し、次いで遊離アミンの形態の分子ＢＡ３（３．４３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．６ｍＬ）溶液を急速に導入した。混合物を０℃で２４時間攪拌し、そして、γ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１３．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を０℃から室温の間で２１時間攪拌し、そして６５℃において２時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、攪拌下ジイソプロピルエーテル（０．８Ｌ）を滴下添加した。白色沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５２ｍｌ）で３回洗浄し、次いで、３０℃において減圧下で白色固体を得るまで乾燥させた。この固体をＴＦＡ（９６ｍＬ）で希釈し、そして次に３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（６８ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）溶液を０℃において滴下添加した。この溶液を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１．２Ｌ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌下の後、この不均一な混合物を終夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で続けて洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（９００ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整し溶解させた。この混合物を０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。このコポリアミノ酸の溶液を理論濃度約２０ｇ／Ｌに濃縮し、そしてｐＨを７．０に調整した。この水溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして４℃に保存した。
乾燥抽出物：２３．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２５、したがって、ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＢＢ２４の平均分子量の計算値は４５４１ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２５：コポリアミノ酸ＢＢ２５−その１つの末端が分子ＢＡ５で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２８００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミンの形態の分子ＢＡ５（１．７０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１１．４６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ５により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１９．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２３、したがって、ｉ＝０．０４３
コポリアミノ酸ＢＢ２５の平均分子量の計算値は４２９５ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２６：コポリアミノ酸ＢＢ２６− その１つの末端が分子ＢＡ６で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２９００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミンの形態の分子ＢＡ６（３．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（２２．７８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ６により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１６．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２１、したがって、ｉ＝０．０４８
コポリアミノ酸ＢＢ２６の平均分子量の計算値は３８９４ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２９００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ２７：コポリアミノ酸ＢＢ２７− その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され及び分子ＢＡ３で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２３００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ２７−１：平均分子量（Ｍｎ）が３６００ｇ／ｍｏｌを有し、その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され及び他方の末端がピドル酸でキャップされた、ポリ−Ｌ−グルタミン酸
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１２２．５８ｇ、４６６ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（２２０ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、−１０℃に冷却し、次いで遊離アミンの形態の分子ＢＡ３（１７．０８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を急速に導入した。混合物を０℃から室温の間で２日間攪拌し、次に６５℃において４時間加熱した。次に、反応媒体を２５℃に冷却し、ピドル酸（１３．６６ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０．２８ｇ、１０５．８ｍｍｉｌ）を添加した。２５℃において２４時間攪拌後、この溶液を減圧下にクロロホルム及び５０％のＤＭＦを除去するために濃縮した。次に、この反応混合物を５５℃に加熱し、そしてメタノール１１５０ｍＬを１時間をかけて導入した。次に、この反応混合物を０℃に冷却した。１８時間後、白色沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２７０ｍｌ）で３回洗浄し、次いで、３０℃において減圧下で白色固体を得るために乾燥させた。この固体をＴＦＡ（３９０ｍＬ）で希釈し、そして次に３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（２７１ｍＬ、１５４７ｍｍｏｌ）溶液を０℃において滴下添加した。この溶液を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（９７０ｍＬ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌下の後、この不均一な混合物を終夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル（３８０ｍＬ）、次いで２回の水（３８０ｍＬ）で続けて洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（３．６Ｌ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整し溶解させた。この混合物を０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、０．９％ ＮａＣｌ溶液、リン酸緩衝液（１５０ｍＭ）、０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。このコポリアミノ酸の溶液を理論濃度約３０ｇ／Ｌに濃縮し、０．２μｍのフィルターでろ過し、そして、３７％ ＨＣｌ溶液を攪拌しながら添加してｐＨ２に酸性化した。この沈殿をろ過により回収し、水で２回洗浄し、そして減圧下３０℃において乾燥させ、白色固体を得た。
コポリアミノ酸ＢＢ２７
コポリアミノ酸ＢＢ２の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミンの形態の分子ＢＡ３（１．２０６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びコポリアミノ酸ＢＢ２７−１（５．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ３により修飾されそして分子ＢＡ３により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：１９．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２２、
１Ｈ−ＮＭＲに基づきｉ＝０．０８９
コポリアミノ酸ＢＢ２７の平均分子量の計算値は４８２６ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２３００ｇ／ｍｏｌ
コポリアミノ酸ＢＢ４２−その１つの末端が分子Ｂ８で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３２００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
ＤＣＣ（０．６５９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．３６５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、分子Ｂ８（２．３６６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．５ｍＬ）の溶液中に添加した。室温において１６時間攪拌した後、この溶液をろ過し、以下の反応に直接使用した。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（１８．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、０℃に冷却し、次いで、ヘキシルアミン（０．４１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を急速に導入した。０℃において３０時間攪拌した後、上記で製造した分子Ｂ８を添加した。この溶液を０℃から室温の間で７２時間攪拌し、そして、ジイソプロピルエーテル（０．９Ｌ）中に攪拌しながら滴下し注入した。沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で５回洗浄し、次いで、３０℃において減圧下で乾燥させ白色固体を得た。この固体をＴＦＡ（６９ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液を４℃に冷却した。次に、３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（４８ｍＬ、０．２７４ｍｏｌ）溶液を、滴下添加した。この混合物を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．８Ｌ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌下の後、この不均一な混合物を終夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（７０ｍＬ）、次いで水（７０ｍＬ）で続けて洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（０．４２Ｌ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを７に調整し溶解させた。溶解後、理論濃度を、最終容量０．６３Ｌが得られるまで水を添加することにより、理論濃度２０ｇ／Ｌに調整した。この溶液を、０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。得られた溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして２乃至８℃に保存した。
乾燥抽出物：２２．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２２、
１Ｈ−ＮＭＲに基づき、ｉ＝０．０４５
コポリアミノ酸ＢＢ４２の平均分子量の計算値は４１６０ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３２００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ４３：
コポリアミノ酸ＢＢ４３−その１つの末端が分子ＢＡ３で修飾され、他の末端がＢ８で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が２０００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
ＤＣＣ（０．２５７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．１４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、分子Ｂ８（０．９４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液中に添加した。室温において１６時間攪拌した後、この溶液をろ過し、以下の反応に直接使用した。
γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（６．０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに減圧下３０分置き、無水ＤＭＦ（１４ｍＬ）を導入した。この混合物を、アルゴン雰囲気下で溶解が完了するまで攪拌し、０℃に冷却し、次いで、遊離アミンの形態の分子ＢＡ３（０．８３２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）の溶液を急速に導入した。０℃において１８時間攪拌した後、上記で製造した分子Ｂ８を添加した。この溶液を０℃から室温の間で２２時間攪拌し、そして、ジイソプロピルエーテル（０．３４Ｌ）中に攪拌しながら滴下し注入した。沈殿物をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）で７回洗浄し、次いで、３０℃において減圧下で乾燥させ白色固体を得た。この固体をＴＦＡ（２３ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液を４℃に冷却した。次に、３３％臭化水素溶液（ＨＢｒ）の酢酸（１５ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）溶液を、滴下添加した。この混合物を室温において２時間攪拌し、次に、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（０．２８Ｌ）を攪拌しながら滴下添加した。２時間攪拌下の後、この不均一な混合物を終夜放置した。白色沈殿を、ろ過し、ジイソプロピルエーテル／水の１：１（ｖ／ｖ）混合物（２４ｍＬ）で２回洗浄し、次いで水（２４ｍＬ）で２回洗浄することにより回収した。得られた固体を、水（０．１６Ｌ）に溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨを１２に調整し溶解させた。３０分後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を徐々に添加することによりｐＨを７に調整した。この溶液を、０．４５μｍのフィルターを通してろ過し、そして、浸透液の伝導率が５０μＳ／ｍ未満となるまで、０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで水に対し限外ろ過することにより精製した。得られた溶液を０．２μｍのフィルターでろ過し、そして２乃至８℃に保存した。
乾燥抽出物：１８．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２２、
１Ｈ−ＮＭＲに基づき、ｉ＝０．０９
コポリアミノ酸ＢＢ４３の平均分子量の計算値は４８７１ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝２０００ｇ／ｍｏｌ
実施例ＢＢ４４：コポリアミノ酸ＢＢ４４−その１つの末端が分子ＢＡ７で修飾され、そして平均分子量（Ｍｎ）が３３００ｇ／ｍｏｌを有するポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸ＢＢ１４の製造に用いられた方法と同様の方法により、遊離アミンの形態の分子ＢＡ７（４．４５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びγ―ベンジル−Ｌ−グルタミン酸 Ｎ−カルボキシ無水物（３０．０ｇ、１１３．９６ｍｍｏｌ）を適用し、その１つの末端が分子ＢＡ７により修飾されたポリ−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムを得た。
乾燥抽出物：２９．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（１Ｈ−ＮＭＲにより評価）＝２５、したがって、ｉ＝０．０４
コポリアミノ酸ＢＢ２６の平均分子量の計算値は４５９７ｇ／ｍｏｌである。
ＨＰＬＣ−水性ＳＥＣ分析（校正物ＰＥＧ）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ
パートＣＥ：コポリアミノ酸の反例
パートＣ：
使用したグルカゴンは、ペプチド合成プロセス由来のヒトグルカゴンである。それは、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）社（参照４０７４７３）由来のものである。

例Ｃ１： ２ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（８０ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．００３Ｎ 塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ２： ４ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（１６０ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．００６Ｎ 塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ３： ６ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（２４０ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．０１Ｎ 塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、６ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ４： １０ｍｇ／ｍＬのグルカゴン溶液
粉末状のグルカゴン（４００ｍｇ）を４５ｍＬのフラスコに導入した。０．０１Ｎ 塩酸水溶液（４０ｍＬ）を添加した。このグルカゴン粉末を、管の反転を繰り返すことにより、グルカゴンの溶解が完了するまで混合させた。次に、１０ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
初めに、試験は、ポリアミノ酸がグルカゴンを可溶化可能かを確認するために行われ、そしてグルカゴンを可溶化するために必要なコポリアミノ酸の濃度が決定された。
例ＣＡ１：種々の濃度のコポリアミノ酸ＡＢ１６及び１ｍｇ／ｍＬの濃度のグルカゴンの組成物。
コポリアミノ酸ＡＢ１６の２Ｘ ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そしてこの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合し、コポリアミノ酸Ｘｍｇ／ｍＬ且つグルカゴン１ｍｇ／ｍＬを含む組成物を導いた。
外観検査を行い、透明な溶液が得られた否かを決定した。最小の濃度の結果を、表５に示す。
例ＣＡ３：種々の濃度のコポリアミノ酸ＢＢ１４及び１ｍｇ／ｍＬの濃度のグルカゴンの組成物。
例ＣＡ１に記載されたものと同様の方法において、Ｘｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１４及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含む組成物を製造した。
外観検査を行い、透明な溶液が得られた否かを決定した。最小の濃度の結果を、表５に示す。
例ＣＡ５：種々の濃度のコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬの濃度のグルカゴンの組成物。
例ＣＡ１に記載されたものと同様の方法において、Ｘｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンを含む組成物を製造した。
外観検査を行い、透明な溶液が得られた否かを決定した。最小の濃度の結果を、表５に示す。
Figure 2019517560
 表５：ヒトグルカゴン（１ｍｇ／ｍＬ）の可溶化のための、コポリアミノ酸の最小濃度（ｍｇ／ｍＬにおいて）．
例ＣＡ７： ４．４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの組成物。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１７．２ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ２で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸ＢＢ１５の溶液２ｍＬと混合した。
透明な溶液を得た。
例ＣＡ８： ４．４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び３ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの組成物。
例Ｃ３で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、例ＣＡ７で製造したコポリアミノ酸ＢＢ１５の溶液２ｍＬと混合した。
透明な溶液を得た。
例ＣＡ９： ４．４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び５ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの組成物。
例Ｃ４で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、例ＣＡ７で製造したコポリアミノ酸ＢＢ１５の溶液２ｍＬと混合した。
透明な溶液を得た。
試験は、ポリアミノ酸がグルカゴンを可溶化可能かを確認するために行われ、そしてグルカゴンを安定化させるために必要なコポリアミノ酸の濃度が決定された。
例ＣＢ１：種々の濃度のコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の２Ｘ ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合し、コポリアミノ酸Ｘｍｇ／ｍＬ且つグルカゴン１ｍｇ／ｍＬを含む組成物を導いた。
これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
外観検査を、７日、１４日及び２１日後において行った。表６参照のこと。
下記表に記載される例ＣＢ１ａ乃至ＣＢ１ｇの組成物の物理的安定性の試験を、３ｍＬの容量を有するフラスコ（Ａｄｅｌｐｈｉ−Ｒｅｆ：ＶＣＤＩＮ２ＲＤＬＳ１）において１ｍＬの容量の組成物に対して行った。
Figure 2019517560
 表６：疎水性基／グルカゴンの最小のモル比を決定するための一連の濃度．

一連の濃度は、その他のコポリアミノ酸を用いて製造され、下記の安定な溶液の獲得に至った。
例ＣＢ５： １４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＡＢ１５の５６ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ６： １６．２ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ１６及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＡＢ１６の６４．８ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ７： ６．４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＡＢ１７及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＡＢ１７の２５．６ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ１５： ９．１ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１４及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１４の３６．４ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ１６： ３．８ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１６及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１６の１５．２ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ１７： ６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１６及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１６の２５．２ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ１８： ４．４ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１７．６ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ２で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ１９： ８．８ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び２ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の３５．４ｍｇを精密スケールで計量し、そして、ｍ−クレゾール（４６ｍＭ）、グリセロール（５４８ｍＭ）を含む１０ｍＭリン酸緩衝液の２ｍＬを添加した。この組成物を、コポリアミノ酸の溶解まで攪拌し、そして溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ２で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ２０： ６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び０．１ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１２．６ｍｇ／ｍＬの溶液を、コポリアミノ酸ＢＢ１５の凍結乾燥物４６．５ｍｇを水１．６ｍＬ溶液とともに、１２６．７ｍＭのｍ−クレゾールを１．３ｍＬ、４．９Ｍのグリセロールを３５８μＬ、１００ｍＭリン酸緩衝液を３６０μＬ、及び、９．８ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンを７５μＬを溶解することにより製造した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ２で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ２１： ６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び１ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１２．６ｍｇ／ｍＬの溶液を、コポリアミノ酸ＢＢ１５の凍結乾燥物４６．５ｍｇを水９３７μＬ溶液とともに、１２６．７ｍＭのｍ−クレゾールを１．３ｍＬ、４．９Ｍのグリセロールを３５８μＬ、１００ｍＭリン酸緩衝液を３６０μＬ、及び、９．８ｍｇ／ｍＬのＬ−メチオニンを７３３μＬを溶解することにより製造した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ２で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合した。これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ２２： ６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び０．１ｍｇ／ｍＬのエキセナチドの溶液。
エキセナチド（バッケム社、製品番号―４０４４２１９）の１４ｍｇをエッペンドルフのチューブに導入し、そして水１．４ｍＬを添加した。粉末を転倒を繰り返す方法により混合し、そしてこのエキセナチドの１０ｍｇ／ｍＬの溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１２．６ｍｇ／ｍＬの溶液を、コポリアミノ酸ＢＢ１５の凍結乾燥物２８．３ｍｇを水９３７μＬ溶液とともに、１２６．７ｍＭのｍ−クレゾールを８１７μＬ、４．９Ｍのグリセロールを２２４μＬ、１００ｍＭリン酸緩衝液を２２５μＬ、及び、１０ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを４５μＬを溶解することにより製造した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
最終溶液を、例Ｃ１において製造したグルカゴン溶液２ｍＬ及び上記で製造した１２．６ｍｇ／ｍＬのＢＢ１５の溶液２ｍＬを混合することにより製造した。この混合物は、手動によってホモジェナイズされ、そして、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン、０．１ｍｇ／ｍＬのエキセナチド、６．３ｍｇ／ｍＬのＢＢ１５を、５ｍＭのリン酸緩衝液、２３ｍＭのｍ−クレゾール及び２４９ｍＭのグリセロールを含む。
これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ２３： ６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び０．２５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドの溶液。
エキセナチドの１０ｍｇ／ｍＬの溶液を、例ＣＢ２２に記載されたものと同様の方法により得た。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１２．６ｍｇ／ｍＬの溶液を、コポリアミノ酸ＢＢ１５の凍結乾燥物２８．４ｍｇを水８７２μＬ溶液とともに、１２６．７ｍＭのｍ−クレゾールを８１７μＬ、４．９Ｍのグリセロールを２２４μＬ、１００ｍＭリン酸緩衝液を２２５μＬ、及び、１０ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを１１３μＬを溶解することにより製造した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
最終溶液を、例Ｃ１において製造したグルカゴン溶液２ｍＬ及び上記で製造した１２．６ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５の溶液２ｍＬを混合することにより製造した。この混合物は、手動によってホモジェナイズされ、そして、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン、０．２５ｍｇ／ｍＬのエキセナチド、６．３ｍｇ／ｍＬのＢＢ１５を、５ｍＭのリン酸緩衝液、２３ｍＭのｍ−クレゾール及び２４９ｍＭのグリセロールを含む。
これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ２４： ６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチドの溶液。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の１２．６ｍｇ／ｍＬの溶液を、上記例において製造された様に、コポリアミノ酸ＢＢ１５の凍結乾燥物２８．４ｍｇを水７５０μＬ溶液とともに、１２６．７ｍＭのｍ−クレゾールを８１７μＬ、４．９Ｍのグリセロールを２２４μＬ、１００ｍＭリン酸緩衝液を２２５μＬ、及び、１０ｍｇ／ｍＬのエキセナチドを２２６μＬを溶解することにより製造した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
最終溶液を、例Ｃ１において製造したグルカゴン溶液２ｍＬ及び上記で製造した１２．６ｍｇ／ｍＬのＢＢ１５の溶液２ｍＬを混合することにより製造した。この混合物は、手動によってホモジェナイズされ、そして、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン、０．５ｍｇ／ｍＬのエキセナチド、６．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５を、５ｍＭのリン酸緩衝液、２３ｍＭのｍ−クレゾール及び２４９ｍＭのグリセロールを含む。
これらの溶液の各々の１ｍＬのサンプルを３個製造し、そして３７℃において静止状態に置いた。
例ＣＢ２６： ３．８ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及びｐＨ７．１のクエン酸塩の組成物。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の７．６ｍｇを精密スケールで計量し、そして、水で希釈し、そして、濃縮グリセロール溶液、リン酸緩衝液及びクエン酸塩を連続して添加することにより、最終濃度が、ＢＢ１５（７．６ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（５５０ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４及びＮａ２ＨＰＯ４の混合物からのリン酸塩（４ｍＭ）、そしてクエン酸ナトリウム（１０ｍＭ）を有する水溶液を得た。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ１で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合し、同様の方法により、３．８ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５、及び１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び５ｍＭのクエン酸塩を含む組成物を得た。溶液のｐＨを、ｐＨ７．１±０．１に調整した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例ＣＢ２６において記載された組成物と同様の方法において、組成物ＣＢ２７、ＣＢ３０及びＣＢ３０'もまた製造した（表６ａ）。組成物ＣＢ３０及びＣＢ３０'において、Ｌ−メチオニンが１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
例ＣＢ２６において記載された組成物と同様の方法において、そして、グルカゴン及びコポリアミノ酸の溶液の混合時において塩化亜鉛溶液を添加することにより、任意の濃度を得るための方法により、組成物ＣＢ２８及びＣＢ２９もまた製造した（表６ａ）。
上記で製造された組成物を、カートリッジあたり１ｍＬの量でカートリッジ（オムピ（ＯＭＰＩ）社のｅａｓｙ−ｔｏ−ｆｉｌｌ（３ｍＬ）−参照番号Ｐ４０Ｂ４１００．３２５０））に移し、そし３７℃において静止状態に置いた。
Figure 2019517560
 表６ａ：コポリアミノ酸、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及びｐＨ７．１のクエン酸塩の組成物．
例ＣＢ３１： １１．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５及び３ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及びクエン酸塩の組成物。
コポリアミノ酸ＢＢ１５の２２．７ｍｇを精密スケールで計量し、そして、水で希釈し、そして、濃縮グリセロール溶液、リン酸緩衝液、クエン酸塩及びｍ−クレゾールを連続して添加することにより、最終濃度が、ＢＢ１５（２２．７ｍｇ／ｍＬ）、グリセロール（５３０ｍＭ）、リン酸塩（４ｍＭ）、クエン酸ナトリウム（２０ｍＭ）、そしてｍ−クレゾール（５４ｍＭ）を有する水溶液を得た。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例Ｃ３で製造したグルカゴン溶液２ｍＬを、上記で製造したコポリアミノ酸の溶液２ｍＬと混合し、同様の方法により、１１．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸ＢＢ１５、及び３ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及び１０ｍＭのクエン酸塩を含む組成物を得た。溶液のｐＨを、ｐＨ７．１±０．１に調整した。この溶液を、膜（０．２２μｍ）を通してろ過した。
例ＣＢ３１において記載された組成物と同様の方法において、そして、グルカゴン及びコポリアミノ酸の溶液の混合時において塩化亜鉛溶液を添加することにより、任意の濃度を得るための方法により、組成物ＣＢ３２乃至ＣＢ３４もまた製造した（表６ｂ）。
上記で製造された組成物は、カートリッジあたり１ｍＬの量でカートリッジ（オムピ（ＯＭＰＩ）社のｅａｓｙ−ｔｏ−ｆｉｌｌ（３ｍＬ）−参照番号Ｐ４０Ｂ４１００．３２５０））に移し、そし３７℃において静止状態に置いた。
Figure 2019517560
 表６ｂ：１１．３ｍｇ／ｍＬのコポリアミノ酸、３ｍｇ／ｍＬのグルカゴン及びｐＨ７．１のクエン酸塩の組成物．
例ＣＢ３５乃至ＣＢ３８：コポリアミノ酸の組成物
例ＣＢ３１において記載された組成物と同様の方法において、任意の濃度を得るための方法により、組成物ＣＢ３５乃至ＣＢ８４もまた製造した（表６ｃ）。
全ての組成物において、グルカゴン濃度は１ｍｇ／ｍＬであり、そしてリン酸緩衝液の濃度は２ｍＭである。
Figure 2019517560
Figure 2019517560
 表６ｃ：コポリアミノ酸存在下の、ｐＨ７．２±０．１のグルカゴンの組成物．
例ＣＢ８４乃至ＣＢ８９：コポリアミノ酸の組成物
例ＣＢ３１において記載された組成物と同様の方法において、任意の濃度を得るための方法により、組成物ＣＢ８４乃至ＣＢ８９もまた製造した（表６ｄ）。
全ての組成物において、リン酸緩衝液の濃度は２ｍＭである。
Figure 2019517560
 表６ｄ：コポリアミノ酸存在下の、ｐＨ７．２±０．１のグルカゴンの組成物．
パートＣ'−反例 製剤
セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）は、シグマアルドリッチ社からのものである（参照：Ａ６９０９）。
ドデシルマルトシド（ＤＤＭ）は、シグマアルドリッチ社からのものである（参照：Ｄ４６４１）。
名称「ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ２０００」はインターキム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）社からのものである（参照：ＫＶ５０８１）。
ミリストイル リゾホスファチジルコリン（ＬＭＰＣ）は、コンビブロック（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋ）社からのものである（参照：ＱＥ−２４８８）。
例ＣＢ１において記載された組成物と同様の方法において、任意の濃度を得るための方法により、組成物ＣＥＣ１乃至ＣＡＣ１０もまた製造した（表６ｅ）。
全ての組成物において、グルカゴンの濃度は１ｍｇ／ｍＬである。リン酸緩衝液の濃度は２ｍＭであり、そしてｍ−クレゾールの濃度は２７ｍＭである。


Figure 2019517560
 表６ｅ：種々の濃度における従来技術の化合物の存在下の、ｐＨ７．２±０．１における、１ｍｇ／ｍＬのグルカゴンの組成物．
パートＤ：安定性
例Ｄ１：コポリアミノ酸／グルカゴンの組成物の物理的安定性。
３７℃において静止状態下に置いたサンプルの外観検査を、可視可能な粒子又は濁りの出現を検出するために、０、７、１４及び２１日後に、３７℃において行った。この検査は、欧州薬局方（ＥＰ ２．９．２０）の推奨する方法に基づき行い：サンプルは、少なくとも２０００ルクスの照明に曝し、そして白色背景及び黒色背景において評価した。３サンプルのうち少なくとも２サンプルにおいて粒子が可視できる場合、その組成物は安定でないとみなした。このようにして、安定であることとは、試験日において少なくとも２サンプルに粒子の無かったものを意味する。
外観試験の結果を、下記表７に報告する。
下記表に記載された例ＣＢ１ｅ、ＣＢ２乃至ＣＢ２５の組成物の物理的安定性の試験を、３ｍＬの容量を有するフラスコ（Ａｄｅｌｆｉ−参照ＶＣＤＩＮ２ＲＤＬＳ１）中の組成物の容量１ｍＬについて行った。



Figure 2019517560
 「−」は、観測されなかったことを示す。
表７：コポリアミノ酸及びグルカゴンを含む組成物の外観試験結果．
例Ｄ１ａ：コポリアミノ酸／グルカゴン／クエン酸塩の組成物の物理的安定性。
サンプルの外観検査を、例Ｄ１において上記のように行った。
１ｍｇ／ｍＬ及び３ｍｇ／ｍＬのグルカゴンにおける組成物の外観試験の結果を、下記表７ａに報告する。
下記表に記載された例ＣＢ２６乃至ＣＢ３４の組成物の物理的安定性の試験を、３ｍＬの容量を有するカートリッジ（オムピ社からの３ｍＬのｅａｓｙ−ｔｏ−ｆｉｌｌ−参照Ｐ４０Ｂ４１００．３２５０）における組成物の容量１ｍＬについて行った。この容器の特異性のため、フラスコ中で観測されたものよりもしばし大きい安定性が観測された。



Figure 2019517560
 「−」は、測定されなかったことを示す。
表７ａ：コポリアミノ酸、グルカゴン、クエン酸塩を含み、亜鉛を含むか又は含まない組成物の３７℃における外観試験結果．

コポリアミノ酸ＢＢ１９を３．８ｍｇ／ｍＬ、グルカゴンを１ｍｇ／ｍＬ、そしてクエン酸を５又は１０ｍＭ含み、亜鉛を０．３ｍＭ含むか又は亜鉛を含まない、当該組成物は、３７℃において静止条件下、カートリッジ中で少なくとも４２日の間物理的安定性を有していた。
コポリアミノ酸ＢＢ１５を３．３及び３．９ｍｇ／ｍＬ、グルカゴンを１ｍｇ／ｍＬ、そしてクエン酸を１０ｍＭ、そしてＬ−メチオニン（１ｍｇ／ｍＬ）を含む当該組成物は、３７℃において静止条件下、カートリッジ中で少なくとも２１日の間物理的安定性を有していた。
コポリアミノ酸ＢＢ１５を１１．３ｍｇ／ｍＬ、グルカゴンを３ｍｇ／ｍＬ、そしてクエン酸を１０ｍＭ含み、亜鉛を含むか又は亜鉛を含まない、当該組成物は、３７℃において静止条件下、カートリッジ中で少なくとも１４日の間物理的安定性を有していた。
下記表に記載された例ＣＢ３５乃至ＣＢ７８の組成物の物理的安定性の試験を、１、２又は３ｍｇ／ｍＬのグルカゴンにおける組成物について、賦形剤としてのグルカゴンの先行技術に記載された製品の安定性の試験と並行して行った。
Figure 2019517560
Figure 2019517560
 表７ｂ：グルカゴンの存在下、コポリアミノ酸を有する組成物又は市販の製品の静止状態下での３７℃における物理的安定性の結果．

結論：
試験された濃度において、グルカゴン存在下のコポリアミノ酸の組成物は、グルカゴン存在下の市販品の製剤よりも、より安定であった。
例Ｄ２：コポリアミノ酸／グルカゴンの組成物の化学的安定性。
ＵＳＰ説明書に基づいて適用されたＰＲ−ＨＰＬＣ法を、グルカゴン及びその分解生成物の濃度の測定に使用した。この方法は、組成物のグルカゴンの化学的安定性を評価するために使用した。ＨＰＬＣ条件は下記の通りである：
−カラム：４．６×１５０ｍｍ、Ｃ−１８
−移動層Ａ：溶液Ｓ／アセトニトリル ８０／２０（ｖ／ｖ）、溶液Ｓは、１５０ｍＭ リン酸二水素カリウム水溶液を８５％リン酸溶液でｐＨ２．７に調整したもの。
−移動層Ｂ：水／アセトニトリル ６０／４０（ｖ／ｖ）
−移動層Ｃ：水／アセトニトリル １０／９０（ｖ／ｖ）
−カラム温度：４５℃
−検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
−オートサンプラーの温度：４℃
回収率を、３７℃における静止状態下で７、１４及び２１日後のサンプルにおいて測定した。化学的安定性データ、即ちＲＰ−ＨＰＬＣにより得られたグルカゴンの回収率を、下記表８に示す。
下記表に記載される組成物の化学的安定性の試験を、３ｍＬの容量を有するフラスコ（Ａｄｅｌｐｈｉ−Ｒｅｆ：ＶＣＤＩＮ２ＲＤＬＳ１）における１ｍＬの容量の組成物に対して行った。
Figure 2019517560
 「−」は、測定されなかったことを示す。
表８：コポリアミノ酸及びグルカゴンを含む組成物の回収率の測定．
例Ｄ２ａ：コポリアミノ酸／グルカゴン／クエン酸塩の組成物の化学的安定性。
例Ｄ２と同様の方法において、３７℃における静止状態下の２，４及び６週間後のサンプルの回収率を測定した。化学的安定性データ、即ちＲＰ−ＨＰＬＣにより得られたグルカゴンの回収率データを、下記表に示す。
下記表に記載された例ＣＢ２６乃至ＣＢ２９及びＣＢ３１乃至ＣＢ３４の組成物の化学的安定性の試験を、カートリッジ（３ｍＬの容量を有するカートリッジ（オムピ社からの３ｍＬのｅａｓｙ−ｔｏ−ｆｉｌｌ−参照Ｐ４０Ｂ４１００．３２５０）中の組成物１ｍＬ）中に収集した組成物のサンプルについて行った。
Figure 2019517560
 「−」は、測定されなかったことを示す。
表８ａ：コポリアミノ酸、グルカゴン及びクエン酸塩を含む組成物の回収率の測定．
生理化学
混合物において誘導される外観、及びＴｈＴによるフィブリル形成の測定の結果
原理
ペプチドの乏しい安定性は、指定された高分子構造として定義付けられるアミロイドフィブリルの形成に通じ得る。これらの構造は、恐らくサンプル中のゲルの形成からも生じ得る。
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）の蛍光をモニターする試験を、溶液の物理的安定性を分析するために使用した。チオフラビンは、アミロイド型のフィブリルと結合した場合に蛍光を発する特性を有する小分子のプローブである（Ｎａｉｋｉら、Ａｎａｌ．ＢｉｏＣｈｅｍ．、第１７７巻、第２４４−２４９頁（１９８９年）、Ｌｅ Ｖｉｎｅ、Ｍｅｔｈｏｄ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、第３０９巻、第２７４−２８４頁（１９９９年））。
この方法は、希釈していない溶液中で低いＴｈＴ濃度に対するフィブリルの形成をモニターすることを可能にする。このモリタリングを、３７℃における攪拌下の加速安定性条件下で行った。
実験条件
サンプルを測定開始直前に製造した。夫々の組成物の製造は、関連する実施例に記載されている。チオフラビンＴを、組成物のごく僅かの希釈を導けるように、濃縮された原液から、組成物に添加した。組成物中のチオフラビンＴの濃度は、４０μＭであった。
組成物を１５０μＬの容量を、９６−ウェルプレートのウェルに導入し、次に濃縮ＴｈＴ溶液２．７μＬを導入した。夫々の組成物をプレート上に導かれた３つの検体（三重）で分析した。このプレートを、組成物の蒸散を防ぐために透明フィルムでシールした。
次に、このプレートを、プレートリーダーのエンクロージャー（パーキンエルマー社、ｅｎＶｉｓｉｏｎ２１０４マルチラベル）に置いた。温度を３７℃に制御し、そして振幅１ｍｍの９６０ｒｐｍにおいて横方向に攪拌を行った。
励起波長４４２ｎｍ及び発光波長４８２ｎｍを用い、経時的に各ウェルの蛍光強度の読み取りを行った。
フィブリル形成プロセスは、遅延時間と称される遅延後の蛍光の強い増加として現れる。
遅延時間は、蛍光シグナルがベースライン上に顕著に増加し始める場合に、時間を考慮して視覚的に測定される。
報告された遅延時間の値は、３つのウェルにおいて導かれた遅延時間の測定の平均に相当する。
得られた遅延時間の結果を、下記表に表す。


Figure 2019517560
 ＮＳ＝顕著でない（１つの仮説は、ＣＴＡＢがＴｈＴの蛍光シグナルをクエンチするというものである。）
パートＦ：ブタにおける薬力学試験
コポリアミノ酸ＢＢ１５及びグルカゴンの組成物（例ＣＢ１ｅ）を、ブタにおいて２μｇ／ｋｇの容量において薬力学の評価のための試験を行った。
例ＣＢ１ｅの組成物の血糖低下作用を、グルカゴン溶液（グルカゲン（登録商標）、ノボノルディスク社製）の２μｇ／ｋｇにおける注射に関し比較した。
予め５．５時間絶食させた１２頭の動物に、２μｇ／ｋｇの容量で、ジュニアスター（Ｊｕｎｉｏｒ Ｓｔａｒ）（登録商標）ペンを用いて側腹部へ注射剤を投与した。グルカゴンの注射により誘導される血糖上昇作用への反応におけるインスリンの分泌による低血糖の調節作用を説明するために、注射の３０分前、４４μｇ／ｋｇのオクトレオチドを皮下からの経路によってブタに投与した。血糖及びグルカゴンの基準値を決定するために、３個の血液サンプルを注射に先行する時間（Ｔ−４０分、Ｔ−２０分及びＴ−１０分）に取り出した。次に、血液サンプルを、投与後３時間の間取り出した。血糖値は、グルコメーターの方法により測定した。
基礎レベルに対する血糖値により表される血糖の薬力学的曲線の平均を図１に示す。
実施例ＣＢ１ｅの組成物により得られた結果を表すこの曲線は、白抜き正方形で表され、そして、グルカゲン（登録商標）の組成物の結果を表す曲線は、黒丸で表される。
例ＣＢ１ｅ及びグルカゲン（登録商標）の製剤の投与に基づいて得られた薬力学結果は、注射後３０分後に到達した最大の血糖値によって、注射後の速やかな高血糖活性を示した。これらの薬力学的結果は、例ＣＢ１ｅの製剤及び市販のヒトグルカゴン（グルカゲン（登録商標））が同様の薬力学的特性を有することを示すものである。

Claims (16)

  1. 注射用水溶液の形態の組成物であって、そのｐＨが６．０乃至８．０であり、少なくとも下記：
    ａ）ヒトグルカゴン；
    ｂ）カルボン酸塩の電荷及び疎水性基Ｈｙを有するコポリアミノ酸
    を含む組成物であって、
    該コポリアミノ酸は、グルタミン酸又はアスパラギン酸単位からなり、そして該疎水性基Ｈｙは下記一般式Ｉ
    Figure 2019517560
     ［式中、
    −ＧｐＲは、一般式ＩＩ又はＩＩ'
    Figure 2019517560
     の基を表し：
    −ＧｐＡは、一般式ＩＩＩ又はＩＩＩ'
    Figure 2019517560
     の基を表し：
    −ＧｐＣは、一般式ＩＶ
    Figure 2019517560
     の基を表し：
    −＊はアミド官能基により種々の基と結合する接続部位を示し；
    −ａは、０又は１の整数を表し；
    −ｂは、０又は１の整数を表し；
    −ｐは、１又は２の整数を表し、そして
    〇ｐが１の場合、ａは０又は１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩ'で表される基を表し、そして
    〇ｐが２の場合、ａは１を表し、そしてＧｐＡは式ＩＩＩで表される基を表し；
    −ｃは０又は１の整数を表し、そして、ｃが０の場合は、ｄは１又は２を表し；
    −ｄは、０、１又は２の整数を表し；
    −ｒは、０又は１の整数を表し、そして
    〇ｒが０である場合、一般式Ｉの疎水性基は、疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位における窒素原子の間で共有結合を介してコポリアミノ酸と結合し、そしてアミド基を形成し、そして
    〇ｒが１の場合、一般式Ｉの疎水性基は、コポリアミノ酸と結合し：
    ・疎水性基の窒素原子及びコポリアミノ酸のカルボニル基の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体のアミン官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有する酸官能基の間の反応に起因するアミド官能基を形成するか、又は
    ・疎水性基のカルボニル基及びコポリアミノ酸のＮ−末端部位の窒素原子の間の共有結合を介して、疎水性基の前駆体の酸官能基とコポリアミノ酸の前駆体が有するＮ末端部位のアミン官能基との反応に起因する、アミド官能基を形成し；
    −Ｒは下記：
    〇ＧｐＲが一般式ＩＩの基である場合２乃至１２個の炭素原子を含み、ＧｐＲが一般式ＩＩ'の基である場合１乃至１１個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝の２価のアルキル基；
    〇ＧｐＲが一般式ＩＩの基である場合２乃至１１個の炭素原子を含み、ＧｐＲが一般式ＩＩ'の基である場合１乃至１１個の炭素原子を含み、該アルキル基は１つ以上のＣＯＮＨ２官能基を有する、直鎖又は分枝の２価のアルキル基、そして、
    〇４乃至１４個の炭素原子及び１乃至５個の酸素原子を含む非置換のエーテル又はポリエーテル基、
    からなる基から選択され；
    −Ａは、１乃至６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル基を表し；
    −Ｂは、１乃至９個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝のアルキル基（任意に芳香族環を含む）を表し；
    −Ｃｘは、直鎖又は分枝の１価のアルキル基（式中ｘは炭素原子の数を示す。）を表し、そして：
    〇ｐが１である場合、ｘは、１１乃至２５（１１≦ｘ≦２５）を表し；
    〇ｐが２である場合、ｘは、９乃至１５（９≦ｘ≦１５）を表し、
    −疎水性基の数及びグルタミン酸又はアスパラギン酸単位の数の間の比ｉは、０＜ｉ≦０．５を表すものであり；
    −幾つかの疎水性基はコポリアミノ酸によって生じ、そしてそれらは同一又は異なっていてもよく、
    −グルタミン酸又はアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは、１０乃至２５０であり；
    −遊離酸官能基は、Ｎａ＋及びＫ＋からなる群より選択されるアルカリ性陽イオンの塩の形態である。］
    で表される基である組成物。
  2. 前記疎水性基が、下記一般式Ｖ
    Figure 2019517560
     （式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表される一般式Ｉ(式中、ｐ＝１を表す。)で表される疎水性基から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記疎水性基が、下記一般式ＶＩ
    Figure 2019517560
     （式中、ＧｐＲ，ＧｐＡ，ＧｐＣ，ｒ及びａは上記に与えられた定義のものを有する。）で表され、一般式Ｉ(式中、ａ＝１及びｐ＝２を表す。)で表される疎水性基から選択される、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記一般式ＶＩＩ：
    Figure 2019517560
     ｛式中、
    ・Ｄは、独立して、−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）の何れかを表し、
    ・Ｈｙは、一般式Ｉ、Ｖ、又はＶＩ（式中、ｒ＝１及びＧｐＲは式ＩＩの基を表す。）の疎水性基から選択される疎水性基を表し、
    ・Ｒ１は、一般式Ｉ、Ｖ又はＶＩ（式中ｒ＝０又はｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは一般式ＩＩ'の基を表すか、又は水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３乃至Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル基、末端「アミノ酸」単位及びピログルタメート基からなる群より選択される。）で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
    ・Ｒ２は、一般式Ｉ、Ｖ又はＶＩ［式中ｒ＝１を表し、そしてＧｐＲは一般式ＩＩ、又は−ＮＲ'Ｒ''基（Ｒ'及びＲ''は同一又は異なって、水素原子、Ｃ２乃至Ｃ１０直鎖又は分枝又は環状のアルキル基、ベンジル基からなる群より選択され、そして該アルキルＲ'及びＲ''は任意に一緒になって１又はそれ以上の飽和、不飽和及び／又は芳香族の炭素環及び／又は任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む）を表す。］で表される疎水性基から選択される疎水性基を表し、
    ・Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、上記に定義したような疎水性基を表し、
    ・Ｘは、水素原子又は金属陽イオンを含む群から選択される陽イオンを表し；
    ・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸の重合度ＤＰ、即ち、鎖当たりのモノマーの平均数が５≦ｎ＋ｍ≦２５０を表す。｝
    で表されるコポリアミノ酸から選択される、請求項１乃至３の何れか１項に記載の組成物。
  5. 前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、下記一般式ＶＩＩｂ：
    Figure 2019517560
     （式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、上記に与えられた定義のものを有し、そして、少なくとも１つのＲ１又はＲ２は、式Ｉ、Ｖ又はＶＩで表される疎水性基を表す。）で表される、一般式ＶＩＩ（式中、ｎ＝０を表す。）のコポリアミノ酸から選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、一般式ＶＩＩｂ［式中Ｒ２は一般式Ｉ，Ｖ、又はＶＩの疎水性基（式中、ｒ＝１でありそしてＧｐＲは一般式ＩＩ'を表す。）を表す。］のコポリアミン酸から選択される、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩｂ［式中、少なくとも１種のコポリアミノ酸が、基Ｄが−ＣＨ２−基（アスパラギン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択される。］から選択される、請求項４乃至７の何れか１項に記載の組成物。
  8. 前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸が、一般式ＶＩＩ、ＶＩＩｂ［式中、少なくとも１種のコポリアミノ酸が、基Ｄが−ＣＨ２−ＣＨ２−基（グルタミン酸単位）であるコポリアミノ酸から選択される。］から選択される、請求項４乃至７の何れか１項に記載の組成物。
  9. 前記カルボン酸塩の電荷及び疎水性基を有するコポリアミノ酸の濃度が、多くとも４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１乃至８の何れか１項に記載の組成物。
  10. 前記ヒトグルカゴンの濃度が、０．２５乃至５ｍｇ／ｍＬである、請求項１乃至９の何れか１項に記載の組成物。
  11. 前記[疎水性基]／[ヒトグルカゴン]のモル比が、１５未満である、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の組成物。
  12. さらにポリアニオン系化合物を含む、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の組成物。
  13. さらに亜鉛塩を含む、請求項１乃至１２の何れか１項に記載の組成物。
  14. さらに消化管ホルモンを含む、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
  15. 前記消化管ホルモンが、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド及びデュラグルチド、それらの類似体又は誘導体、及びそれらの医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１３に記載の組成物。
  16. 前記消化管ホルモンの濃度が、０．０１乃至１０ｍｇ／ｍＬの間である、請求項１３及び１４の何れか１項に記載の組成物。
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