TW201938190A - 包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的ph 7之可注射溶液 - Google Patents
包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的ph 7之可注射溶液 Download PDFInfo
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Abstract
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自下文中根據式XXXb之共聚胺基酸:
式XXXb
其中,
· D獨立地表示基團-CH2 -(天冬胺酸)或基團-CH2 -CH2 -(麩胺酸),
· X表示在包含鹼金屬陽離子之群中選擇的陽離子實體,
· 相同或不同的Rb 及Rb '為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:H、C2至C10直鏈醯基、C3至C10分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根,
Rb及R'b中之至少一者為疏水基-Hy,
· Q及Hy係如上文所定義。
· n + m表示該共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n + m ≤ 250。
式XXXb
其中,
· D獨立地表示基團-CH2 -(天冬胺酸)或基團-CH2 -CH2 -(麩胺酸),
· X表示在包含鹼金屬陽離子之群中選擇的陽離子實體,
· 相同或不同的Rb 及Rb '為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:H、C2至C10直鏈醯基、C3至C10分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根,
Rb及R'b中之至少一者為疏水基-Hy,
· Q及Hy係如上文所定義。
· n + m表示該共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n + m ≤ 250。
Description
本發明係關於用於治療糖尿病之胰島素注射療法。
本發明係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物,其中pH為6.0至8.0,該等組成物包含至少一具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素以及帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸。
近年來,已看到胰島素療法或胰島素注射糖尿病療法出現顯著進展,其尤其歸因於研發出提供與人類胰島素相比,優良的患者血糖校正,且其使得可較好地模擬胰臟之生理活性的新穎胰島素。
當患者診斷有第II型糖尿病時,實行漸進治療。患者首先服用口服抗糖尿病藥(OAD),諸如二甲雙胍(Metformin)。當單獨的OAD不再足夠調節血糖位準時,必須進行治療調整,且基於患者特異性,可將不同治療組合實施到位。除了OAD之外,患者可例如具有基於基礎胰島素,諸如甘精胰島素(insuline glargine)或地特胰島素的治療,且隨後根據病狀之進展,進行基於基礎胰島素及餐時胰島素(prandial insulin)之治療。
另外,目前,若OAD治療不再能夠控制血糖位準,那麼為了確保自該等治療過渡至基礎胰島素/餐時胰島素治療,建議注射GLP-1 RA類似物。
GLP-1 RA或類升糖素肽-1受體促效劑為促胰島素肽或腸促胰島素,且屬於胃腸激素(或腸道激素)家族,其在血糖過高時,例如餐後,刺激胰島素分泌。
胃腸激素亦稱為飽足激素(satiety hormone)。其尤其包含具有肽或蛋白質結構的類升糖素肽-1受體促效劑(GLP-1 RA)及葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、調酸素(升糖素原之衍生物)、肽YY、澱粉素、膽囊收縮素、胰臟多肽(PP)、饑餓素及腸抑素。其響應於葡萄糖及脂肪酸亦刺激胰島素分泌,且因此作為治療糖尿病之此類潛在候選者。
在該等胃腸激素中,GLP-1 RA為到目前為止在藥物開發方面得到最佳結果之激素。儘管其對第II型糖尿病患者之血糖具有優良控制,但使得該等患者體重減輕。
由此特別地研發GLP-1 RA類似物或衍生物以促進其穩定性。
另外,為了滿足糖尿病患者之每日胰島素需求,該等患者當前具有可用的,呈簡化方式的具有互補作用的二種類型之胰島素:餐時胰島素(或所謂的速效胰島素)及基礎胰島素(或所謂的長效胰島素)。
餐時胰島素能夠快速處理(代謝及/或儲存)正餐及加餐期間的任何葡萄糖攝入。患者必須在每次攝取食物之前自己注射餐時胰島素,亦即每日注射約2至3次。最常用的餐時胰島素為:重組人類胰島素、NovoLog®
(來自諾和諾德公司(NOVO NORDISK)之門冬胰島素)、Humalog®
(來自禮來公司(ELI LILLY)之賴脯胰島素)及Apidra®
(來自賽諾菲公司(SANOFI)之賴麩胰島素)。
基礎胰島素幫助維持患者進餐時間以外的葡萄糖體內平衡。其基本上起抑制內源性葡萄糖製造(肝葡萄糖)的作用。基礎胰島素之每日劑量一般等效於每日總胰島素需求之40%至50%。根據所用基礎胰島素,此劑量在一天期間每隔一定間隔以1或2次注射施配。最常用的基礎胰島素為Levemir®
(來自諾和諾德公司之地特胰島素)及Lantus®
(來自賽諾菲公司之甘精胰島素)。
值得注意地是,為了詳盡的,NPH (針對中性魚精蛋白鋅胰島素(Neutral Protamine Hagedorn)之NPH胰島素;Humulin NPH®
、Insulatard®
)為基礎胰島素之最古老形式。此調配物為藉由陽離子型蛋白質,魚精蛋白沈澱人類胰島素(在中性pH下,陰離子型)之結果。所形成之微晶體分散於水性懸浮液中且在皮下注射之後緩慢溶解。此緩慢溶解提供持續的胰島素釋放。然而,此釋放並未隨時間推移提供恆定胰島素濃度。釋放特徵曲線呈鐘形且僅持續12至16小時。因此,其每日注射二次。此NPH基礎胰島素之效應比現代基礎胰島素,Levemir®
及Lantus®
要低得多。NPH為中效基礎胰島素。
NPH之成分已演變具有速效胰島素類似物之外觀,得到提供快速作用及中度作用二者的所謂「預混合」產物。NovoLog Mix®
(諾和諾德公司)及Humalog Mix®
(禮來公司)為包含與魚精蛋白部分複合的速效胰島素類似物,Novolog®
及Humalog®
的調配物。此等調配物由此含有據稱呈中效的胰島素類似物微晶體及保持可溶的速效的胰島素之一部分。此等調配物的確提供速效胰島素之優點,但其亦具有NPH之不足之處,亦即12至16小時的有限作用持續時間及以「鐘」形釋放之胰島素。然而,此等產物使得患者自身能夠在一次注射中注射有中效基礎胰島素以及速效餐時胰島素。然而仍然有許多患者渴望減少其注射次數。
當前出售之基礎胰島素可根據用於達成持續作用之技術方案分類,且目前使用二種方法。
第一,地特胰島素之方法,其呈在活體內與白蛋白結合。該胰島素由在pH 7下可溶之類似物組成,其包含在B29位處結合之脂肪酸側鏈(十四醯基),其在活體內使得此胰島素能夠與白蛋白結合。其持續作用基本上歸因於皮下注射之後與白蛋白的此親和力。
然而,其藥物動力學特徵曲線並未使得其能夠滿足一天,意謂其一般以每日二次注射形式進行使用。
在pH 7下可溶之另一胰島素為以商標名Tresiba®d
市售的德谷胰島素(insulin degludec)。其亦包含與胰島素結合之脂肪酸側鏈(十六烷二醯基-γ-L-Glu)。
第二,甘精胰島素之方法,其呈在生理pH下沈澱。甘精胰島素為由用二個精胺酸殘基延伸人類胰島素之B鏈之C端部分,且藉由A21天冬醯胺殘基,藉由甘胺酸殘基取代獲得的人類胰島素類似物(US 5,656,722)。設想添加二個精胺酸殘基調整甘精胰島素在生理pH下之等電點(pI),且因此使得此人類胰島素類似物不溶於生理介質。
此外,設想A21之取代係為了使甘精胰島素在酸性pH下穩定,且因此能夠將其在酸性pH下調配呈可注射溶液形式。皮下注射之後,甘精胰島素一種酸性pH (pH 4至4.5)至生理pH(中性pH)之變化引起其在皮膚下沈澱。甘精胰島素微粒之緩慢再溶解提供緩慢及持續作用。
甘精胰島素之降血糖作用在24小時時間段內為半恆定的,使得大多數患者能夠將其自身限制為每日單次注射。
甘精胰島素現視為最常用的基礎胰島素。
然而,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素調配物,諸如甘精胰島素的必需酸性pH可能為真正的缺陷,因為甘精胰島素調配物之此酸性pH有時會在注射於患者中後引起疼痛,且尤其妨礙具有其他蛋白質之任何調配物,且尤其由於餐時胰島素在酸性pH下不穩定,而妨礙具有餐時胰島素之任何調配物。無法在酸性pH下調配餐時胰島素係源自以下事實:餐時胰島素在此等條件下會在A21位處經歷二級脫醯胺反應,其不適於滿足可適用於可注射藥品之穩定性要求。
到目前為止,在申請案WO 2013/021143 A1、WO 2013/104861 A1、WO 2014/124994 A1及WO 2014/124993 A1中,已證明有可能在中性pH下溶解具有等電點從5.8至8.5之此等基礎胰島素,諸如甘精胰島素,同時獨立於pH維持活體外介質(容器)及活體內介質(皮膚下)之間的可溶性差異。
特定而言,申請案WO 2013/104861 A1描述了呈具有pH呈6.0及8.0的可注射水溶液形式之組成物,其包含至少(a)具有等電點pI從5.8至8.5之基礎胰島素以及(b)帶有經疏水基取代之羧酸鹽電荷的共聚胺基酸。
此等先前技術組成物並未使得能夠以令人滿意之方式滿足可適用於醫藥調配物之規格。
因此,需要發現一種適用於溶解具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,同時在注射之後保持其基礎特徵曲線,且亦適於滿足胰島素類醫藥產品之標準物理穩定性要求的溶液。
出人意料地,本申請人發現,根據本發明之帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸使得能夠獲得呈溶液形式的組成物,其不僅滿足WO 2013/104861 A1中所述之要求,且亦進一步能夠滿足不必增加所用賦形劑之量的所有要求。
當具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素及/或胃腸激素結合於組成物中時,迄今未曾達到之此等效能進一步得到維持。
因此,出人意料地,根據本發明之共聚胺基酸與甘精胰島素之親和力有所增加,原因在於使得可在比先前技術之[Hy]/[基礎胰島素]比率要低的比率下獲得甘精胰島素溶液之溶解及穩定;此外,此等結果在無需削弱,甚至改良如實驗部分中所示的甘精胰島素之沈澱傾向下獲得。
親和力之此改良進一步使得可在長期治療之情形下限制暴露於該等賦形劑之位準。
根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及疏水基Hy之共聚胺基酸展現極佳抗水解性。此可尤其在加速條件下,例如藉由在鹼性pH (pH 12)下進行水解測試來驗證。
另外,強制氧化測試,例如芬頓氧化型(Fenton oxidation type)之測試,證明帶有羧酸鹽電荷及疏水基Hy之共聚胺基酸展現良好抗氧化性。
本發明係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物,其中pH為6.0至8.0,該等組成物至少包含:
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,以及
b) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸。
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,以及
b) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸。
本發明因此係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物,其中pH為6.0至8.0,該等組成物至少包含:
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,
b) 餐時胰島素,以及
c) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸。
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,
b) 餐時胰島素,以及
c) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸。
本發明因此係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物,其中pH為6.0至8.0,該等組成物至少包含:
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素
b) 胃腸激素,以及
c) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素
b) 胃腸激素,以及
c) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸
本發明因此係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物,其中pH為6.0至8.0,該等組成物至少包含:
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素
b) 餐時胰島素及胃腸激素,以及
c) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素
b) 餐時胰島素及胃腸激素,以及
c) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸
本發明因此係關於呈可注射水溶液形式之物理穩定組成物,其中pH為6.0至8.0,該等組成物至少包含:
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,以及
b) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸:
[Q(PLG)k ] [Hy]j [Hy]j '
式I
其中:
- j ≥ 1;0 ≤ j' ≤ n'1且j + j' ≥ 1且k ≥ 2
- 根據式I之該共聚胺基酸帶有至少一個疏水基-Hy、羧酸鹽電荷,且由至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG組成,該等鏈係藉由至少一二價直鏈或分支鏈基團或間隔基團Q[―*]k 結合在一起,該Q[―*]k 由包含一個或多個在由氮原子及氧原子組成之群中選擇的雜原子及/或帶有一個或多個由氮基及氧基組成之雜原子的烷基鏈;及/或帶有一個或多個由氮原子及氧原子組成之雜原子的基團;及/或羧基官能基組成,
- 該基團或間隔基團Q[―*]k 係藉由醯胺官能基結合至至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG,及,
-結合與該等至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈結合的該基團或間隔基團Q[―*]k 的該等醯胺官能基係由胺官能基與酸官能基之間的反應產生,該胺官能基及該酸官能基分別由基團或間隔基團Q[―*]k 之前驅體Q'或由麩胺酸或天冬胺酸單元所帶有,
- 該疏水基-Hy結合至末端「胺基酸」單元,且因此j ≥ 1,或結合至麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG中之一者所帶有的羧基官能基,且因此j' = n'1,且n'1為帶有疏水基-Hy的單體單元之平均數目。
a) 具有等電點(pI)從5.8至8.5之基礎胰島素,以及
b) 帶有羧酸鹽電荷及至少一根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸:
[Q(PLG)k ] [Hy]j [Hy]j '
式I
其中:
- j ≥ 1;0 ≤ j' ≤ n'1且j + j' ≥ 1且k ≥ 2
- 根據式I之該共聚胺基酸帶有至少一個疏水基-Hy、羧酸鹽電荷,且由至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG組成,該等鏈係藉由至少一二價直鏈或分支鏈基團或間隔基團Q[―*]k 結合在一起,該Q[―*]k 由包含一個或多個在由氮原子及氧原子組成之群中選擇的雜原子及/或帶有一個或多個由氮基及氧基組成之雜原子的烷基鏈;及/或帶有一個或多個由氮原子及氧原子組成之雜原子的基團;及/或羧基官能基組成,
- 該基團或間隔基團Q[―*]k 係藉由醯胺官能基結合至至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG,及,
-結合與該等至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈結合的該基團或間隔基團Q[―*]k 的該等醯胺官能基係由胺官能基與酸官能基之間的反應產生,該胺官能基及該酸官能基分別由基團或間隔基團Q[―*]k 之前驅體Q'或由麩胺酸或天冬胺酸單元所帶有,
- 該疏水基-Hy結合至末端「胺基酸」單元,且因此j ≥ 1,或結合至麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG中之一者所帶有的羧基官能基,且因此j' = n'1,且n'1為帶有疏水基-Hy的單體單元之平均數目。
在一些實施例中,k為2、3、4、5或6。
在一些實施例中,k = 2。
在一些實施例中,k = 3。
在一些實施例中,k = 4。
在一些實施例中,k = 5。
在一些實施例中,k = 6。
在一些實施例中,j為1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中,j = 1。
在一些實施例中,j = 2。
在一些實施例中,j = 3。
在一些實施例中,j = 4。
在一些實施例中,j = 5。
在一些實施例中,j = 6。
在一個實施例中,g+h≥2且b等於0 (b=0)。
在一個實施例中,g或h大於或等於2 (g≥2)且b等於0。
在一個實施例中,g+h≥2,b等於0 (b=0)且e等於1 (e=1)。
在一個實施例中,g或h大於或等於2 (g≥2),b等於0 (b=0)且e等於1 (e=1)。
在一個實施例中,g+h≥2。
在一個實施例中,g大於或等於2 (g≥2)。
在一個實施例中,h大於或等於2 (h≥2)。
在一個實施例中,g+h≥2且a及l等於0 (a=l=0)。
在一個實施例中,疏水基Hy係在根據式X之疏水基之群中選擇,其中h大於或等於2且GpC係根據式Ixe。
在一個實施例中,疏水基Hy係在根據式X之疏水基之群中選擇,其中g大於或等於2且a、l及h等於0且GpC係根據式Ixe。
在一個實施例中,若r≥1及g+l=1,則GpR為根據式VII'或VII''之基團。
在一個實施例中,若r≥1及g+l=1,則GpR為根據式VII'或VII''之基團,且e=0。
在一個實施例中,若r≥1及g+l=1,則GpR為根據式VII'或VII''之基團,且e=1。
在一些實施例中,j'=0,g+h≥1,a=l=0且e=0。
在一些實施例中,j'=0,g+h≥1,a=l=0且e=1。
在一些實施例中,j'=0,g+h≥1,a+l≥1且e=1
在一些實施例中,j'=0,g+h≥1,a+l≥1且e=0
在一些實施例中,j'=0,g=h=0,a=l=0且e=0。
在一些實施例中,j'=0,g=h=0,a=l=0且e=1。
在一些實施例中,j'=0,g=h=0,a+l≥1且e=1
在一些實施例中,j'=0,g=h=0,a+l≥1且e=0
帶有羧酸鹽電荷及疏水基-Hy的該共聚胺基酸在25℃之溫度下且在低於100 mg/ml之濃度下可溶於呈6.0至8.0之pH的水溶液。
帶有羧酸鹽電荷及疏水基-Hy的該共聚胺基酸在25℃之溫度下且在低於60 mg/ml之濃度下可溶於呈6.0至8.0之pH的水溶液。
術語「烷基」表示直鏈或分支鏈碳鏈,其不包含雜原子。
該共聚胺基酸為呈麩胺酸及/或天冬胺酸單元之鏈形式的統計學共聚胺基酸。
在該等式中,*指示所展現的不同要素的結合位點。
術語「物理穩定組成物」表示滿足歐洲、美國及國際藥典中所述之視檢標準的組成物,亦即澄清且不含可見粒子,且亦無色之組成物。
術語「可注射水溶液」表示其中溶劑為水且其滿足EP及US藥典要求的溶液。
根據本發明的呈可注射水溶液形式之組成物為澄清溶液。術語「澄清溶液」表示滿足美國及歐洲藥典中所述的關於可注射溶液之標準的組成物。在美國藥典中,溶液在部分<1151>中定義為係指注射液<1>(係指根據USP 35之<788>且規定於根據USP 35之<788>及<787>、<788>及<790> USP 38(自2014年8月1日起),根據USP 38)。在歐洲藥典中,可注射溶液必須符合章節2.9.19及2.9.20中所提供之標準。
術語「由麩胺酸或天冬胺酸單元組成之共聚胺基酸」表示藉由肽鍵結合在一起的麩胺酸或天冬胺酸單元之非環狀直鏈,該等鏈具有C端部分,其對應於一個末端之羧酸;及N端部分,其對應於鏈之另一末端之胺。
術語「可溶」表示適於能夠在25℃下在蒸餾水中以低於100 mg/ml之濃度製備出澄清的不含粒子之溶液。
術語「可溶」表示適於能夠在25℃下在蒸餾水中以低於60 mg/ml之濃度製備出澄清的不含粒子之溶液。
基團-Hy、GpR、GpG、GpA、GpL、GpH及GpC在殘基之間各自獨立地相同或不同。
在一個實施例中,組成物之特徵在於pH為6.0至8.0。
在一個實施例中,組成物之特徵在於pH為6.6至7.8。
在一個實施例中,組成物之特徵在於pH為7.0至7.8。
在一個實施例中,組成物之特徵在於pH為6.8至7.4。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於Hy包含15至100個碳原子。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於Hy包含30至70個碳原子。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於Hy包含40至60個碳原子。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於Hy包含20至30個碳原子
在一個實施例中,Hy包含超過15個碳原子。
在一個實施例中,Hy包含超過30個碳原子。
在一個實施例中,基團或間隔基團Q[―*]k
係由根據式II之基團表示:
Q[―*]k = ([Q']q )[―*]k
式II
其中1≤ q ≤ 5
- 基團Q'為相同或不同的且在由以下式III至式VI'之自由基組成之群中選擇,以藉由以下形成Q[―*]k :
根據式III之基團
式III
其中1 ≤ t ≤ 8
根據式IV之基團:
式IV
其中:
u1 ''或u2 ''中之至少一者與0不同。
若u1 '' ≠ 0,則u1 ' ≠ 0且若u2 '' ≠ 0,則u2 ' ≠ 0,
u1 '及u2 '為相同或不同的,及,
2 ≤ u ≤ 4,
0 ≤ u1 ' ≤ 4,
0 ≤ u1 '' ≤ 4,
0 ≤ u2 ' ≤ 4
0 ≤ u2 '' ≤ 4,
根據式V之基團:
式V
其中:
相同或不同的v、v'及v''為≥0之整數,及
v + v' +v'' ≤ 15,
根據式VI之基團:
式VI
其中:
w1 '與0不同,
0 ≤ w2 '' ≤ 1,
w1 ≤ 6且w1 '≤ 6及/或w2 ≤ 6且w2 '≤ 6
其中相同或不同的Fd及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
其中在以上所示的基團中之每一者中,相同或不同的Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
二個基團Q'藉由羰基官能基,Fx = -CO-與胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的共價鍵結合在一起,由此形成醯胺鍵,且在官能基Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'並未用於二個Q'之間的鍵之情況下,則此官能基為游離且鹽化的。
Q[―*]k = ([Q']q )[―*]k
式II
其中1≤ q ≤ 5
- 基團Q'為相同或不同的且在由以下式III至式VI'之自由基組成之群中選擇,以藉由以下形成Q[―*]k :
根據式III之基團
式III
其中1 ≤ t ≤ 8
根據式IV之基團:
式IV
其中:
u1 ''或u2 ''中之至少一者與0不同。
若u1 '' ≠ 0,則u1 ' ≠ 0且若u2 '' ≠ 0,則u2 ' ≠ 0,
u1 '及u2 '為相同或不同的,及,
2 ≤ u ≤ 4,
0 ≤ u1 ' ≤ 4,
0 ≤ u1 '' ≤ 4,
0 ≤ u2 ' ≤ 4
0 ≤ u2 '' ≤ 4,
根據式V之基團:
式V
其中:
相同或不同的v、v'及v''為≥0之整數,及
v + v' +v'' ≤ 15,
根據式VI之基團:
式VI
其中:
w1 '與0不同,
0 ≤ w2 '' ≤ 1,
w1 ≤ 6且w1 '≤ 6及/或w2 ≤ 6且w2 '≤ 6
其中相同或不同的Fd及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
其中在以上所示的基團中之每一者中,相同或不同的Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
二個基團Q'藉由羰基官能基,Fx = -CO-與胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的共價鍵結合在一起,由此形成醯胺鍵,且在官能基Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'並未用於二個Q'之間的鍵之情況下,則此官能基為游離且鹽化的。
在一個實施例中,該基團Q'係選自根據式VI之基團,其中根據如下所定義之式VI',w2
= 0:
式VI'
其中:
w'1 與0不同,
0 ≤ w''2 ≤ 1,
w1 ≤ 6且w'1 ≤ 6及/或w'2 ≤ 6
其中相同或不同的Fd及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
二個基團Q'藉由羰基官能基,Fx = -CO-與胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的共價鍵結合在一起,由此形成醯胺鍵,
其中在以上所示的基團中之每一者中,相同或不同的Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
二個基團Q'藉由羰基官能基,Fx = -CO-與胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的共價鍵結合在一起,由此形成醯胺鍵。
式VI'
其中:
w'1 與0不同,
0 ≤ w''2 ≤ 1,
w1 ≤ 6且w'1 ≤ 6及/或w'2 ≤ 6
其中相同或不同的Fd及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
二個基團Q'藉由羰基官能基,Fx = -CO-與胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的共價鍵結合在一起,由此形成醯胺鍵,
其中在以上所示的基團中之每一者中,相同或不同的Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示三價氮原子-N=,
二個基團Q'藉由羰基官能基,Fx = -CO-與胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的共價鍵結合在一起,由此形成醯胺鍵。
在一個實施例中,若Fa及Fa'為-NH-,則t≥2。
在一個實施例中,若Fa及Fa'為-CO-,則t≥1。
在一個實施例中,若Fa及Fa'為-CO-及-NH-,則t≥1。
在一個實施例中,若Fb及Fb'為-NH-、則u及u1'≥2及/或u2'≥2。
在一個實施例中,若Fc、Fc'及Fc''為-NH-,則v、v'及v''中之至少二者與0不同。
在一個實施例中,若Fc、Fc'及Fc''為2個-NH-及1個-CO-,則帶有氮之-(CH2
)-的下標中之至少一者與0不同。
在一個實施例中,若Fc、Fc'及Fc''為1個-NH-及2個-CO-,則無條件。
在一個實施例中,若Fc、Fc'及Fc''為-CO-,則v、v'及v''中之至少一者與0不同。
在一個實施例中,若Fd及Fd'為-NH-,則w1及w1'≥2及/或w2及w'2≥2。
在一個實施例中,若Fd及Fd'為-CO-,則w1及w1'≥1及/或w2及w2'≥1。
在一個實施例中,若Fd及Fd'為-CO-及-NH-,則w1及w1'≥1及/或w2及w2'≥1。
至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG係藉由官能基Fx或Fy藉由共價鍵結合至Q[―*]k
,以與PLG之官能基-NH-或-CO-形成醯胺鍵。
在一個實施例中,1≤ q ≤ 5。
在一個實施例中,v + v' +v'' ≤ 15。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式III之基團,
III
其中前驅體為二胺。
III
其中前驅體為二胺。
在一個實施例中,根據式III之基團之前驅體為在由以下組成之群中選擇的二胺:乙二胺、丁二胺、己二胺、1,3-二胺基丙烷及1,5-二胺基戊烷、丙二胺、戊二胺。
在一個實施例中,t =2且根據式III之基團之前驅體為乙二胺。
在一個實施例中,t = 4且根據式III之基團之前驅體為丁二胺。
在一個實施例中,t = 6且根據式III之基團之前驅體為己二胺。
在一個實施例中,t = 3且根據式III之基團之前驅體為1,3-二胺基丙烷。
在一個實施例中,t = 5且根據式III之基團之前驅體為1,5-二胺基戊烷。
在一個實施例中,根據式III之基團之前驅體為胺基酸。
在一個實施例中,根據式III之基團之前驅體為在由以下組成之群中選擇的胺基酸:胺基丁酸、胺基己酸及β-丙胺酸。
在一個實施例中,t = 2且根據式III之基團之前驅體為β-丙胺酸。
在一個實施例中,t = 6且根據式III之基團之前驅體為胺基己酸。
在一個實施例中,t = 4且根據式III之基團之前驅體為胺基丁酸
在一個實施例中,根據式III之基團之前驅體為二酸。
在一個實施例中,根據式III之基團之前驅體為在由以下組成之群中選擇的二酸:丁二酸、戊二酸及己二酸。
在一個實施例中,t = 2且根據式III之基團之前驅體為丁二酸。
在一個實施例中,t = 3且根據式III之基團之前驅體為戊二酸。
在一個實施例中,t = 4且根據式III之基團之前驅體為己二酸。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式IV之基團,
式IV
其中前驅體為二胺。
式IV
其中前驅體為二胺。
在一個實施例中,根據式IV之基團之前驅體為在由以下組成之群中選擇的二胺:二乙二醇二胺、三乙二醇二胺、1-胺基-4,9-二氧雜-12-十二胺及1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三胺。
在一個實施例中,u = u'1
= 2,u''1
=1, u''2
= 0 且根據式IV之基團之前驅體為二乙二醇二胺。
在一個實施例中,u = u'1
= u'2
= 2,u''1
= u''2
= 1且根據式IV之基團之前驅體為三乙二醇二胺。
在一個實施例中,u = u'2
= 3,u'1
= 4,u''1
= u''2
= 1且根據式IV之基團之前驅體為4,9-二氧雜-1,12-十二烷二胺。
在一個實施例中,u = u'2
= 3,u'1
= u''1
= 2,u''2
= 1且根據式IV之基團之前驅體為4,7,10-三氧雜-1,13-十三烷二胺。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式V之基團,
式V
其中前驅體係在由胺基酸組成之群中選擇。
式V
其中前驅體係在由胺基酸組成之群中選擇。
在一個實施例中,根據式V之基團之前驅體為在由以下組成之群中選擇的胺基酸:離胺酸、鳥胺酸、1,3-二胺基丙酸。
在一個實施例中,v = 4, v' = v'' = 0且根據式V之基團之前驅體為離胺酸。
在一個實施例中,v = 3, v' = v'' = 0且根據式V之基團之前驅體為鳥胺酸。
在一個實施例中,v = 2, v' = v'' = 0且根據式V之基團之前驅體為2,3-二胺基丙酸。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式V之基團,
式V
其中前驅體係在由三酸組成之群中選擇。
式V
其中前驅體係在由三酸組成之群中選擇。
在一個實施例中,根據式V之基團之前驅體為在由丙三羧酸組成之群中選擇的三酸。
在一個實施例中,v = 0, v' = v'' = 1且根據式V之基團之前驅體為丙三羧酸。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式V之基團,
式V
其中該前驅體係在由三胺組成之群中選擇。
式V
其中該前驅體係在由三胺組成之群中選擇。
在一個實施例中,根據式V之基團之前驅體為在由(2-(胺甲基)丙烷-1,3-二胺)組成之群中選擇的三胺。
在一個實施例中,v = v' = v'' = 1且根據式V之基團之前驅體為(2-(胺甲基)丙烷-1,3-二胺)。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式VI之基團,
式VI
其中前驅體為三胺。
式VI
其中前驅體為三胺。
在一個實施例中,w''2
= 0且根據式VI之基團之前驅體為在由亞精胺、去甲精胺及二伸乙三胺及雙(六亞甲基)三胺組成之群中選擇的三胺。
在一個實施例中,w''2
= 0且根據式VI之基團之前驅體為亞精胺。
在一個實施例中,w''2
= 0且根據式VI之基團之前驅體為去甲精胺。
在一個實施例中,w''2
= 0且根據式VI之基團之前驅體為二伸乙三胺。
一個實施例,w''2
= 0且根據式VI之基團之前驅體為雙(六亞甲基)三胺。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式VI之基團,
式VI
其中前驅體為四胺。
式VI
其中前驅體為四胺。
在一個實施例中,w''2
= 1且根據式VI之基團之前驅體為四胺。
在一個實施例中,w''2
= 1且根據式VI之基團之前驅體為在由精胺及三伸乙四胺組成之群中選擇的四胺。
在一個實施例中,w''2
= 1 且根據式VI之基團之前驅體為精胺。
在一個實施例中,w''2
= 1且根據式VI之基團之前驅體為三伸乙四胺。
在一個實施例中,基團或間隔基團Q[―*]k
之前驅體具有4個反應性官能基,其選自胺官能基及羧酸官能基。此類前驅體可為1,2,3,4-丁四酸(1,2,3,4-butanetetraoic acid)。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式VI'之基團,
式VI'
式VI'
其中前驅體為三胺。
在一個實施例中,w''2 = 0且根據式VI'之基團之前驅體為在由亞精胺、去甲精胺及二伸乙三胺及雙(六亞甲基)三胺組成之群中選擇的三胺。
在一個實施例中,w''2 = 0且根據式VI'之基團之前驅體為亞精胺。
在一個實施例中,w''2 = 0且根據式VI'之基團之前驅體為去甲精胺。
在一個實施例中,w''2 = 0且根據式VI'之基團之前驅體為二伸乙三胺。
一個實施例,w''2 = 0且根據式VI之基團之前驅體為雙(六亞甲基)三胺。
在一個實施例中,Q'中之至少一者為根據式VI'之基團,
式VI'
式VI'
其中前驅體為四胺。
在一個實施例中,w''2 = 1且根據式VI'之基團之前驅體為四胺。
在一個實施例中,w''2 = 1且根據式VI'之基團之前驅體為在由精胺及三伸乙四胺組成之群中選擇的四胺。
在一個實施例中,w''2 = 1 且根據式VI'之基團之前驅體為精胺。
在一個實施例中,w''2 = 1 且根據式VI'之基團之前驅體為三伸乙四胺。
在一個實施例中,基團或間隔基團Q[―*]k
之前驅體具有4個反應性官能基,其選自胺官能基及羧酸官能基。
在一個實施例中,基團或間隔基團Q[―*]k
之前驅體具有4個反應性官能基,且基團或間隔基團Q[―*]k
之前驅體為1,2,3,4-丁四酸。
在一個實施例中,所有Fx結合至PLG或其他Fx或Fy。
在一個實施例中,一個或多個Fx為游離的,亦即不結合至PLG,或另一Fx,或Fy。
在一個實施例中,一個Fx為游離的,亦即不結合至PLG,或另一Fx,或Fy。
在一個實施例中,-CO-型Fx為游離的,其呈羧酸鹽形式。
在一個實施例中,游離-CO-型Fx由根據式V之基團Q'所帶有。
在一個實施例中,-NH-型Fx為游離的,其呈胺或銨形式。
在一個實施例中,PLG結合至Fx,其中Fx = -NH-,或藉由PLG之至少一個羰基官能基結合至Fy。
在一個實施例中,PLG結合至Fx,其中Fx = -NH-,或藉由並未處於PLG之C端位置的至少一個羰基官能基結合至Fy。
在一個實施例中,PLG結合至Fx,其中Fx = -NH-,或藉由處於PLG之C端官能基的羰基官能基結合至Fy。
在一個實施例中,PLG係藉由處於PLG之C端官能基的羰基官能基結合至Fx,其中Fx = -NH-。
在一個實施例中,PLG係藉由處於PLG之C端官能基的羰基官能基結合至Fx,其中Fx = Fy。
在一個實施例中,PLG係藉由處於PLG之N端官能基的氮原子結合至Fx,其中Fx = -CO-。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據下式XXXa之共聚胺基酸:
式XXXa
其中,
- D獨立地表示基團-CH2 -(天冬胺酸)或基團-CH2 -CH2 -(麩胺酸),
- X表示在包含鹼陽離子之群中選擇的陽離子實體,
- ,
- 相同或不同的Ra及R'a為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:H、C2至C10直鏈醯基、C3至C10分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基(pyroglutamate),
- Ra及R'a中之至少一者為疏水基-Hy,
- Q係如上文所定義
- -Hy係如下所定義。
- n + m表示共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n + m ≤ 250。
式XXXa
其中,
- D獨立地表示基團-CH2 -(天冬胺酸)或基團-CH2 -CH2 -(麩胺酸),
- X表示在包含鹼陽離子之群中選擇的陽離子實體,
- ,
- 相同或不同的Ra及R'a為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:H、C2至C10直鏈醯基、C3至C10分支鏈醯基、苯甲基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基(pyroglutamate),
- Ra及R'a中之至少一者為疏水基-Hy,
- Q係如上文所定義
- -Hy係如下所定義。
- n + m表示共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n + m ≤ 250。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸,其中相同的Ra
及R'a
為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸,其中不同的Ra
及R'a
為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸,其中Ra
為疏水基-Hy且R'a
不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa之共聚胺基酸,其中R'a
為疏水基-Hy且Ra
不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據下式XXXa'之共聚胺基酸:
式XXXa'
其中:
- D、X、Ra及R'a係如上文所定義,
- Q及Hy係如上文所定義,
- n1 +m1 表示帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n2 +m2 表示未帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n1 +n2 = n'且m1 +m2 = m'
式XXXa'
其中:
- D、X、Ra及R'a係如上文所定義,
- Q及Hy係如上文所定義,
- n1 +m1 表示帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n2 +m2 表示未帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n1 +n2 = n'且m1 +m2 = m'
n' + m'表示共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n' + m' ≤ 250。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸,其中相同的Ra及R'a為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸,其中不同的Ra及R'a為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸,其中Ra為疏水基-Hy且R'a不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXa'之共聚胺基酸,其中R'a為疏水基-Hy且Ra不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據下式XXXb之共聚胺基酸:
式XXXb
其中,
- D及X係如上文所定義,
- 相同或不同的Rb及R'b為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:-OH、胺基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基,
- Rb及R'b中之至少一者為疏水基-Hy,
- Q及Hy係如上文所定義。
- n + m係如上文所定義。
式XXXb
其中,
- D及X係如上文所定義,
- 相同或不同的Rb及R'b為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:-OH、胺基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基,
- Rb及R'b中之至少一者為疏水基-Hy,
- Q及Hy係如上文所定義。
- n + m係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸,其中相同的Rb及R'b為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸,其中不同的Rb及R'b為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸,其中Rb為疏水基-Hy且R'b不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb之共聚胺基酸,其中R'b為疏水基-Hy且Rb不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據下式XXXb'之共聚胺基酸:
式XXXb'
其中:
- D及X係如上文所定義,
- Q及Hy係如上文所定義。
- 相同或不同的Rb及Rb'為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:-OH、胺基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基,
- Rb及R'b中之至少一者為疏水基-Hy,
- n1+m1表示帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n2+m2表示未帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n1+n2 = n'且m1+m2 = m',
- n' + m'表示共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n' + m' ≤ 250。
式XXXb'
其中:
- D及X係如上文所定義,
- Q及Hy係如上文所定義。
- 相同或不同的Rb及Rb'為疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的基團:-OH、胺基、末端「胺基酸」單元及焦麩胺酸根基,
- Rb及R'b中之至少一者為疏水基-Hy,
- n1+m1表示帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n2+m2表示未帶有基團-Hy之共聚胺基酸之PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目,
- n1+n2 = n'且m1+m2 = m',
- n' + m'表示共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n' + m' ≤ 250。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb'之共聚胺基酸,其中相同的Rb及R'b為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb'之共聚胺基酸,其中不同的Rb及R'b為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb'之共聚胺基酸,其中Rb為疏水基-Hy且R'b不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之共聚胺基酸係選自根據式XXXb'之共聚胺基酸,其中R'b為疏水基-Hy且Rb不為疏水基-Hy。
在一個實施例中,組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa、XXXb、XXXa'或XXXb'之共聚胺基酸,其中基團D為基團-CH2
-CH2
- (麩胺酸單元)。
在一個實施例中,組成物之特徵在於,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸係選自根據式XXXa、XXXa'、XXXb'之共聚胺基酸,其中基團D為基團-CH2
- (天冬胺酸單元)。
當共聚胺基酸包含一個或多個天冬胺酸單元時,其可經歷結構重排。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於當共聚胺基酸包含天冬胺酸單元時,則共聚胺基酸可進一步包含根據式XXXX及/或XXXX'之單體單元:
式XXXX 式XXXX'
式XXXX 式XXXX'
術語「統計學接枝共聚胺基酸」表示由根據式XXXa'及XXXb'之共聚胺基酸表示的帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基之共聚胺基酸。
術語「限定接枝共聚胺基酸」表示由根據式XXXa及XXXb之共聚胺基酸表示的帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基之共聚胺基酸。
在一個實施例中,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸之濃度不超過60 mg/mL。
在一個實施例中,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸之濃度不超過40 mg/mL。
在一個實施例中,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸之濃度不超過20 mg/mL。
在一個實施例中,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸之濃度不超過10 mg/mL。
在一個實施例中,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸之濃度不超過5 mg/ml。
在一個實施例中,帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸之濃度不超過2.5 mg/ml。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為10至250。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為10至200。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為15至150。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為15至100。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為15至80。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為15至65。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為20至60。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為20至50。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於n + m為20至40。
在一個實施例中,本發明係關於一種呈可注射水溶液形式之組成物,其中pH為6.0至8.0,該組成物至少包含:
· 具有等電點pI從5.8至8.5之基礎胰島素;
· 如上所定義之根據式I之共聚胺基酸,其帶有羧酸鹽電荷及疏水基-Hy,且該至少一疏水基Hy係選自根據式X之基團:
式X
其中
- GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團:
式VII或式VII'或式VII'';
- 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團:
式XI式XI'
- - GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據VIII'、VIII''或VIII'''之基團
式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
- -GpL係選自根據式XII之基團
式XII,
- GpC為根據式IX之基團:
式IX;
- *指示與醯胺官能基結合的不同基團之結合位點;
- a為等於0或1之整數,且若a = 0,則a' = 1,且若a = 1,則a' =1、2或3;
- a'為等於1、2或3之整數
- b為等於0或1之整數;
- c為等於0或1之整數,且若c等於0,則d等於1或2;
- d為等於0、1或2之整數;
- e為等於0或1之整數;
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
- l為等於0或1之整數,且若l = 0,則l' = 1,且若l = 1,則l' = 2;
- r為等於0、1或2之整數,及
- s'為等於0或1之整數;
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子,且任擇地經來自飽和、不飽和或芳環之基團取代之直鏈或分支鏈烷基;
- B為在由以下組成之群中選擇的基團:包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基;或直鏈或分支鏈烷基,其包含1至9個碳原子,任擇地包含芳族核;
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基,任擇地包含環狀部分,其中x指示碳原子數目且6<x<25:
§ 當疏水基-Hy帶有1個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 25,
§ 當疏水基-Hy帶有2個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 15,
§ 當疏水基-Hy帶有3個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 13,
§ 當疏水基-Hy帶有4個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 11,
§ 當疏水基-Hy帶有至少5個-GpC時,則6 ≤ x ≤ 11,
- G為具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基,該烷基帶有一個或多個游離羧酸官能基,
- R為在由以下組成之群中選擇的基團:包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基;包含1至12個碳原子,帶有一個或多個官能基-CONH2 之直鏈或分支鏈二價烷基;或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基:
- 根據式X之疏水基-Hy係經由以下與PLG結合:
o 疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵,由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前驅體-Hy'所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,及/或
o 疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵,由此形成由疏水基-Hy之前驅體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,
- 疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M在0 < M ≤ 0.5之間;
- 當共聚胺基酸帶有多個疏水基時,則其為相同或不同的,
- 游離羧酸官能基呈在由Na+ 及K+ 組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
· 具有等電點pI從5.8至8.5之基礎胰島素;
· 如上所定義之根據式I之共聚胺基酸,其帶有羧酸鹽電荷及疏水基-Hy,且該至少一疏水基Hy係選自根據式X之基團:
式X
其中
- GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團:
式VII或式VII'或式VII'';
- 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團:
式XI式XI'
- - GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據VIII'、VIII''或VIII'''之基團
式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
- -GpL係選自根據式XII之基團
式XII,
- GpC為根據式IX之基團:
式IX;
- *指示與醯胺官能基結合的不同基團之結合位點;
- a為等於0或1之整數,且若a = 0,則a' = 1,且若a = 1,則a' =1、2或3;
- a'為等於1、2或3之整數
- b為等於0或1之整數;
- c為等於0或1之整數,且若c等於0,則d等於1或2;
- d為等於0、1或2之整數;
- e為等於0或1之整數;
- g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
- h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
- l為等於0或1之整數,且若l = 0,則l' = 1,且若l = 1,則l' = 2;
- r為等於0、1或2之整數,及
- s'為等於0或1之整數;
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子,且任擇地經來自飽和、不飽和或芳環之基團取代之直鏈或分支鏈烷基;
- B為在由以下組成之群中選擇的基團:包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基;或直鏈或分支鏈烷基,其包含1至9個碳原子,任擇地包含芳族核;
- Cx 為直鏈或分支鏈單價烷基,任擇地包含環狀部分,其中x指示碳原子數目且6<x<25:
§ 當疏水基-Hy帶有1個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 25,
§ 當疏水基-Hy帶有2個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 15,
§ 當疏水基-Hy帶有3個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 13,
§ 當疏水基-Hy帶有4個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 11,
§ 當疏水基-Hy帶有至少5個-GpC時,則6 ≤ x ≤ 11,
- G為具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基,該烷基帶有一個或多個游離羧酸官能基,
- R為在由以下組成之群中選擇的基團:包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基;包含1至12個碳原子,帶有一個或多個官能基-CONH2 之直鏈或分支鏈二價烷基;或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基:
- 根據式X之疏水基-Hy係經由以下與PLG結合:
o 疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵,由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前驅體-Hy'所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,及/或
o 疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵,由此形成由疏水基-Hy之前驅體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,
- 疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M在0 < M ≤ 0.5之間;
- 當共聚胺基酸帶有多個疏水基時,則其為相同或不同的,
- 游離羧酸官能基呈在由Na+ 及K+ 組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
在一個實施例中,當a' = 1時,x為11至25 (11 ≤ x ≤ 25)。特定言之,當x為15至16 (x = 15或16)時,則r = 1且R為醚基或聚醚基,且當x大於17 (x ≥ 17)時,則r = 1且R為醚基或聚醚基。
在一個實施例中,當a' = 2時,x為9至15 (9 ≤ x ≤ 15)。
在一個實施例中,當r=2時,則與PLG結合之GpR基團係選自根據式VII之GpR。
在一個實施例中,當r=2時,則與PLG結合之GpR基團係選自根據式VII之GpR,且第二GpR係選自根據式VII''之GpR。
在一個實施例中,當r=2時,則與PLG結合之GpR基團係選自根據式VII''之GpR。
在一個實施例中,當r=2時,則與PLG結合之GpR基團係選自根據式VII''之GpR,且第二GpR係選自根據式VII之GpR。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據式Xc,r = 1,如下所定義:
式Xc
式Xc
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據式Xc,r = 1,如下所定義:
式Xc
- 其中GpR為根據式VII之基團。
式VII
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xc
- 其中GpR為根據式VII之基團。
式VII
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式Xc之基團,如下所定義:
式Xc
- 其中GpR為根據式VII'之基團。
式VII'
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xc
- 其中GpR為根據式VII'之基團。
式VII'
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式Xc之基團,如下所定義:
式Xc
- 其中GpR為根據式VII''之基團。
式VII''
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xc
- 其中GpR為根據式VII''之基團。
式VII''
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據式Xc',r = 2,如下所定義:
式Xc'
- 其中GpR1 為根據式VII之基團。
式VII
- 其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xc'
- 其中GpR1 為根據式VII之基團。
式VII
- 其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據式Xc',r = 2,如下所定義:
式Xc'
- 其中GpR1 為根據式VII''之基團。
式VII''
- 其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xc'
- 其中GpR1 為根據式VII''之基團。
式VII''
- 其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、R、a、a'、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據式Xq,r = 0,如下所定義:
式Xq
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、g、a、a'、l、h及l'係如上文所定義。
式Xq
- 其中GpG、GpA、GpL、GpH、GpC、g、a、a'、l、h及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據式Xr,G=0,如下所定義:
式Xr
- 其中GpR、GpA、GpL、GpH、GpC、r、a、a'、l、h及l'係如上文所定義。
式Xr
- 其中GpR、GpA、GpL、GpH、GpC、r、a、a'、l、h及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中h = 0且g = 0,由下式Xj表示:
式Xj
其中GpR、GpA、GpC、r、a'及a係如上文所定義。
式Xj
其中GpR、GpA、GpC、r、a'及a係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中h = 0且g = 0且a' = 1,由下式Xk表示:
式Xk
其中GpR、GpA、GpC、r及a係如上文所定義。
式Xk
其中GpR、GpA、GpC、r及a係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中h = 0且g = 0且a = 1且a' = 2,由下式Xl表示:
式Xl
其中GpR、GpA、GpC及r係如上文所定義。
式Xl
其中GpR、GpA、GpC及r係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中a = 1且a' = 1且 g = l = 0,由下式Xn表示:
式Xn
其中GpR、GpA、GpH、GpC、r及h係如上文所定義。
式Xn
其中GpR、GpA、GpH、GpC、r及h係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中a = 1且a' = 2且g = l = 0,由下式Xp表示:
式Xp
其中GpR、GpA、GpH、GpC、r及h係如上文所定義。
式Xp
其中GpR、GpA、GpH、GpC、r及h係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中a = 1,g、h及l = 0且a' = 3,由下式Xm表示:
式Xm
其中GpA為選自根據式VIIId之基團的基團,且GpR、GpC、r係如上文所定義。
式Xm
其中GpA為選自根據式VIIId之基團的基團,且GpR、GpC、r係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中a、g、h及l = 0,由下式Xm'表示:
式Xm'
其中GpR、GpC、r係如上文所定義。
式Xm'
其中GpR、GpC、r係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xo,r、g、a、l、h 等於0:
式Xo
其中GpC係如上文所定義。
式Xo
其中GpC係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xo,r、g、a、l、h 等於0:
式Xo
其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 0,b = 0且GpC為根據式IXc之基團
IXc
式Xo
其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 0,b = 0且GpC為根據式IXc之基團
IXc
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xs,a=0:
式Xs
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、l、h及l'係如上文所定義。
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、l、h及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xa,a = 1且a' = 1:
式Xa
其中GpA、GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xa
其中GpA、GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xa,a = 1且a' = 1:
式Xa
其中GpA為根據式VIII之基團,且A'係選自根據式VIII'之基團,其中s' = 0且GpA為根據式VIIIb之基團
式VIIIb
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xa
其中GpA為根據式VIII之基團,且A'係選自根據式VIII'之基團,其中s' = 0且GpA為根據式VIIIb之基團
式VIIIb
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xb,a = 1且a' = 2:
式Xb
其中GpA、GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、 r、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xb
其中GpA、GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、 r、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xb,a = 1且a' = 2:
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團,且A'係選自根據式VIII'之基團,其中s' = 1且GpA為根據式VIIIa之基團,其中a' = 2
式VIIIa
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團,且A'係選自根據式VIII'之基團,其中s' = 1且GpA為根據式VIIIa之基團,其中a' = 2
式VIIIa
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xb,a = 1且a' = 2:
式Xb
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團,且A係選自根據式VIII''之基團,其中s' = 1且GpA為根據式VIIIc之基團
式VIIIc
式VIIIc
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1
、A2
、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中根據如下所定義之式Xb,a = 1且a' = 3:
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團,且A係選自根據式VIII'''之基團,其中s' = 1且GpA為根據式VIIId之基團
式VIIId;
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、A2 、A3 、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
式Xb
其中GpA為根據式VIII之基團,且A係選自根據式VIII'''之基團,其中s' = 1且GpA為根據式VIIId之基團
式VIIId;
其中GpR、GpG、GpL、GpH、GpC、A1 、A2 、A3 、r、g、h、l及l'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據如上文所定義之式X之基團,其中根據如下所定義之式Xd,l = 0:
式Xd
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、a、h及a'係如上文所定義。
式Xd
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、a、h及a'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中- l = 0,
- 根據如下所定義之式Xd
式Xd
其中
- GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIa表示;或選自根據式VIII之基團,其中s' = 0,由式VIIIb表示:
式VIIIa式VIIIb
- b、c、d、e、g、h、r及s'係如上文所定義;
- GpR、GpH、GpG、GpC、A1 、 B、Cx、G、H、R係如上文所定義;
- 根據如下所定義之式Xd
式Xd
其中
- GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIa表示;或選自根據式VIII之基團,其中s' = 0,由式VIIIb表示:
式VIIIa式VIIIb
- b、c、d、e、g、h、r及s'係如上文所定義;
- GpR、GpH、GpG、GpC、A1 、 B、Cx、G、H、R係如上文所定義;
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據如上文所定義之式X之基團,其中根據如下所定義之式Xd,l = 0:
式Xd
其中
GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIc或式VIIId表示:
式VIIIc式VIIId;
其中GpR、GpG、GpH、GpC、A1 、A2 、A3 、r、g、a、h及a'係如上文所定義。
式Xd
其中
GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIc或式VIIId表示:
式VIIIc式VIIId;
其中GpR、GpG、GpH、GpC、A1 、A2 、A3 、r、g、a、h及a'係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中GpA為根據式VIIIb之基團,a' = 1且l = 0,由下式Xe表示:
式Xe
式Xe
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g、h及a係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中a' = 2且a = 1且l = 0,由下式Xf表示:
式Xf
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g及h係如上文所定義。
式Xf
其中GpR、GpG、GpA、GpH、GpC、r、g及h係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中h = 0,l = 0且l' = 1,由下式Xg表示:
式Xg
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r、g、a及a'係如上文所定義。
式Xg
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r、g、a及a'係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中h = 0,a' = 1,由下式Xh表示:
式Xh
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r、a及g係如上文所定義。
式Xh
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r、a及g係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中h = 0,a' = 2且a = 1,由下式Xi表示:
式Xi
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r及g係如上文所定義。
式Xi
其中GpR、GpG、GpA、GpC、r及g係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據如上文所定義之式X之基團,其中根據如下所定義之式Xt,h = 0:
式Xt
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpC、r、g、a、l、l'及a'係如上文所定義。
式Xt
其中GpR、GpG、GpA、GpL、GpC、r、g、a、l、l'及a'係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據如上文所定義之式X之基團,其中根據如下所定義之式Xt',h及g = 0:
式Xt'
其中GpR、GpA、GpL、GpC及r係如上文所定義。
式Xt'
其中GpR、GpA、GpL、GpC及r係如上文所定義。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於該疏水基係選自根據式X之疏水基,其中l' = 2且a' = 2,由下式Xu表示:
式Xu
其中GpR、GpA、GpL及GpC係如上文所定義。
式Xu
其中GpR、GpA、GpL及GpC係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X、Xa至Xu之基團:
- 其中g及/或h中之至少一者大於或等於1
- 其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 0且GpC為根據式IXa之基團。
式IXa
- 其中B、b及Cx係如上文所定義。
- 其中g及/或h中之至少一者大於或等於1
- 其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 0且GpC為根據式IXa之基團。
式IXa
- 其中B、b及Cx係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X、Xa至Xu之基團,其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 0且GpC為根據式IXa之基團,
式IXa
其中B、b及Cx係如上文所定義。
式IXa
其中B、b及Cx係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X、Xa至Xu之基團,其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 1,b = 0且GpC為根據式IXd之基團。
式IXd
其中c、d及Cx係如上文所定義。
式IXd
其中c、d及Cx係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 0,b = 0且GpC為根據式IXc之基團
IXc
其中Cx係如上文所定義。
IXc
其中Cx係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X、Xa至Xu之基團,其中GpC為根據式IX之基團,其中e = 1且GpC為根據式IXb之基團。
式IXb
其中c、d、B、b及Cx係如上文所定義。
式IXb
其中c、d、B、b及Cx係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中
- GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIa表示;或選自根據式VIII之基團,其中s' = 0,由式VIIIb表示:
式VIIIa式VIIIb
其中A1 係如上文所定義。
- GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIa表示;或選自根據式VIII之基團,其中s' = 0,由式VIIIb表示:
式VIIIa式VIIIb
其中A1 係如上文所定義。
在一個實施例中,該至少一個疏水基-Hy係選自根據式X之基團,其中
- GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIc或式VIIId表示:
式VIIIc式VIIId;
其中A1 、A2 及A3 係如上文所定義。
- GpA係選自根據式VIII之基團,其中s' = 1,由式VIIIc或式VIIId表示:
式VIIIc式VIIId;
其中A1 、A2 及A3 係如上文所定義。
在一個實施例中,若GpA為根據式VIIIc之基團且r = 1,則:
- GpC直接或間接與Nα1 及Nα2 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nβ1 結合,或
- GpC直接或間接地與Nα1 及Nβ1 結合,且PLG直接或經由GpR間接與Nα2 結合;或
GpC直接或間接與Nα2 及Nβ1 結合,且PLG直接或經由GpR間接與Nα1 結合。
- GpC直接或間接與Nα1 及Nα2 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nβ1 結合,或
- GpC直接或間接地與Nα1 及Nβ1 結合,且PLG直接或經由GpR間接與Nα2 結合;或
GpC直接或間接與Nα2 及Nβ1 結合,且PLG直接或經由GpR間接與Nα1 結合。
在一個實施例中,若GpA為根據式VIIIc之基團且r = 0,則:
- GpC直接或間接與Nα 1 及Nα 2 結合且PLG直接或間接與Nβ1 結合;或
- GpC直接或間接與Nα 1 及Nβ1 結合,且PLG直接或間接與Nα 2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα 2 及Nβ1 結合,且PLG直接或間接與Nα 1 結合。
- GpC直接或間接與Nα 1 及Nα 2 結合且PLG直接或間接與Nβ1 結合;或
- GpC直接或間接與Nα 1 及Nβ1 結合,且PLG直接或間接與Nα 2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα 2 及Nβ1 結合,且PLG直接或間接與Nα 1 結合。
在一個實施例中,若GpA為根據式VIIId之基團且r = 1,則
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ1 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nβ2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ2 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nβ1 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或經由-GpR-間接與Nα2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα2 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nα1 結合。
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ1 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nβ2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ2 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nβ1 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或經由-GpR-間接與Nα2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα2 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或經由GpR間接與Nα1 結合。
在一個實施例中,若GpA為根據式VIIId之基團,r = 0,則
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ1 結合且PLG直接或間接與Nβ2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ2 結合且PLG直接或間接與Nβ1 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或間接與Nα2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα2 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或間接與Nα1 結合。
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ1 結合且PLG直接或間接與Nβ2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nα2 及Nβ2 結合且PLG直接或間接與Nβ1 結合;或
- GpC直接或間接與Nα1 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或間接與Nα2 結合;或
- GpC直接或間接與Nα2 、Nβ1 及Nβ2 結合且PLG直接或間接與Nα1 結合。
在各式中,*指示疏水基與PLG或不同基團GpR、GpG、GpA、GpL、GpH及GpC之間用以形成醯胺官能基之結合位點。
基團-Hy經由醯胺官能基與PLG結合。
在式VII、VII'及VII''中,*自左至右分別指示GpR對以下之結合位點:
- PLG,及
- GpR,若r = 2;或GpG,若g ≥ 1;或GpA,若g = 0;或GpL,若l = 1,且g = a = 0;或GpH,若h ≥ 1且 g = a = l = 0;或GpC,若a' = 1且g = a = l = h = 0。
- PLG,及
- GpR,若r = 2;或GpG,若g ≥ 1;或GpA,若g = 0;或GpL,若l = 1,且g = a = 0;或GpH,若h ≥ 1且 g = a = l = 0;或GpC,若a' = 1且g = a = l = h = 0。
在式VIIIa、VIIIb、VIIIc及VIIId中,*自左至右分別指示GpA對以下之結合位點:
- GpG,若g ≥ 1;GpR,若r = 1或2且g = 0;或PLG,若g = r = 0,及
- GpL,若l = 1;或GpH,若h ≥ 1且l = 0;或GpC,若l = h = 0
- GpG,若g ≥ 1;GpR,若r = 1或2且g = 0;或PLG,若g = r = 0,及
- GpL,若l = 1;或GpH,若h ≥ 1且l = 0;或GpC,若l = h = 0
在式IX中,*指示GpC對以下之結合位點:
- Gp,若h ≥ 1,
- GpL,若l = 1且h = 0
- GpA,若a = 1且h = l = 0
- GpG,若g ≥ 1且h = l = a = 0
- GpR,若r= 1或2且h = l = a = g = 0
- PLG,若h = l = a = g = r = 0
- Gp,若h ≥ 1,
- GpL,若l = 1且h = 0
- GpA,若a = 1且h = l = 0
- GpG,若g ≥ 1且h = l = a = 0
- GpR,若r= 1或2且h = l = a = g = 0
- PLG,若h = l = a = g = r = 0
在一些實施例中,a =0。
在一些實施例中,h = 1且g = 0。
在一些實施例中,h = 0且g = 1。
在一些實施例中,r = 0,g = 1且h = 0。
在一些實施例中,r = 1且GpR係選自根據式VII'或VII''之基團,且h = 0。
在一些實施例中,r = 1,g = 0且GpR係根據式VII'之基團,且h = 0。
在一些實施例中,r = 1,g = 0且GpR係根據式VII'之基團,且h = 1。
在一些實施例中,r = 1,g = 0,GpR為根據式VII'之基團,GpA係選自根據式VIIIa或VIIIb之基團,且h = 0。
在一些實施例中,r = 1,g = 0,GpR為根據式VII'之基團,GpA係選自根據式VIIIa或VIIIb之基團,且h = 1。
在一些實施例中,r = 1,g = 0,GpR為根據式VII'之基團,GpA為根據式VIIIa之基團,且h = 0。
在一些實施例中,r = 1,g = 0,GpR為根據式VII'之基團,GpA為根據式VIIIa之基團,且h = 1。
在一些實施例中,r = 1,g = 0,GpR為根據式VII'之基團,GpA為根據式VIIIb之基團,且h = 0。
在一些實施例中,r = 1,g = 0,GpR為根據式VII'之基團,GpA為根據式VIIIb之基團,且h = 1。
在一些實施例中,r = 0,g = 0且GpA係選自根據式VIIIa及VIIIb之基團。
在一些實施例中,r = 0,g = 0,GpA係選自根據式VIIIa及VIIIb之基團,且h = 0。
在一些實施例中,g+h≥2。
在一些實施例中,g大於或等於2 (g≥2)。
在一些實施例中,h大於或等於2 (h≥2)。
在一些實施例中,g+h≥2且a及l等於0 (a=l=0)。
在一些實施例中,g+h≥2且b等於0 (b=0)。
在一些實施例中,g或h大於或等於2 (g≥2)且b等於0。
在一些實施例中,g+h≥2,b等於 0 (b=0)且e等於1 (e=1)。
在一些實施例中,g或h大於或等於2 (g≥2 ),b等於0 (b=0)且e等於1 (e=1)。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至12個碳原子之二價直鏈烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至6個碳原子之二價烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至6個碳原子之二價直鏈烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至4個碳原子之二價烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至4個碳原子之二價直鏈烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2個碳原子之二價烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含1至11個碳原子之二價直鏈烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含1至6個碳原子之二價烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至5個碳原子且帶有一個或多個醯胺官能基(-CONH2
)之二價烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含2至5個碳原子且帶有一個或多個醯胺官能基(-CONH2
)之二價直鏈烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為在由下式所表示之基團組成之群中選擇的基團:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為根據式X1之基團。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為根據式X2之基團。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R經由相對於醯胺官能基(-CONH2)之δ或ε位(或位4或5)處之碳所帶有的醯胺官能基結合至共聚胺基酸。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含4至14個碳原子及1至5個氧原子之未經取代之醚基或聚醚直鏈基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為醚基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含4至6個碳原子之醚基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含6個碳原子之二價烷基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為由式表示之醚基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為聚醚基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為包含6至10個碳原子及2至3個氧原子之聚醚直鏈基。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為在由下式所表示之基團組成之群中選擇的聚醚基:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R根據式X3之基團。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R根據式X4之基團。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R根據式X5之基團。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R根據式X6之基團。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中R為在由下式x5及X6所表示之基團組成之群中選擇的聚醚基:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpG及/或GpH係根據式XI',其中G為包含6個碳原子之烷基,由下式Z表示:
式Z
式Z
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpG及/或GpH係根據式XI,其中G為包含4個碳原子之烷基,由下式Z'表示:
式Z'
式Z'
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpG及/或GpH係根據式XI,其中G為包含4個碳原子之烷基,由-(CH2)2-CH(COOH)-表示。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpG及/或GpH係根據式XI,其中G為包含4個碳原子之烷基,由-CH((CH2)2COOH)-表示。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpG及/或GpH係根據式XI,其中G為包含3個碳原子之烷基,由-CH2-CH-(COOH)表示。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpG及/或GpH係根據式XI,其中G為包含3個碳原子之烷基,由-CH(CH2)(COOH)-表示。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpA係根據式VIII,且其中A1
、A2
或A3
係在由下式所表示之基團組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中根據式IX之基團GpC係在由根據以下所示之式IXe、IXf或IXg之基團組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中根據式IX之基團GpC係在由根據式IXe、IXf或IXg之基團組成之群中選擇,其中b等於0,分別對應於以下所示之式IXh、IXi及IXj:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中基團GpC對應於式IX或IXe,其中b = 0,且對應於式IVh。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由直鏈烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由分支鏈烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由包含9至14個碳原子之烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由下式所表示之基團組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由包含15至16個碳原子之烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由下式所示之基團組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由下式所示之基團組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由包含17至25個碳原子之烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由包含17至18個碳原子之烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由下式所示之烷基組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由包含18至25個碳原子之烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於根據式X之疏水基為如下基團,其中Cx係在由下式所示之烷基組成之群中選擇:
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基為根據式X之基團,其中根據式IV之基團GpC係在由以下基團組成之群中選擇:其中Cx係在由包含14或15個碳原子之烷基組成之群中選擇。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基為根據式X之基團,其中根據式IV之基團GpC係在由以下基團組成之群中選擇:其中Cx係在由下式所示之基團組成之群中選擇:
在一個實施例中,當l'或a' = 1時,x為11至25 (11 ≤ x ≤ 25)。特定言之,當x為15至16 (x = 15或16)時,則r = 1且R為醚基或聚醚基,且當x大於17 (x ≥ 17)時,則r = 1且R為醚基或聚醚基。
在一個實施例中,當l'或a' = 2時,x為9至15 (9 ≤ x ≤ 15)。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.007至0.35。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.007至0.3。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.3。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.02至0.2。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.007至0.15。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.1。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.02至0.08。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.007至0.3。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.3。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.015至0.2。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.015至0.2。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含9至10個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.03至0.15。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含11至12個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.015至0.2。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含11至12個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.015至0.1。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含11至12個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.02至0.08。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含13至15個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.1。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含13至15個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.06。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含11至14個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.1至0.2。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含15至16個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.04至0.15。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含17至18個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.02至0.06。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含19至25個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.06。
在一個實施例中,組成物之特徵在於疏水基遵循式X,其中基團Cx包含19至25個碳原子,且疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M為0.01至0.05。
疏水基與基礎胰島素之比率定義為用以獲得預期效能,亦即,基礎胰島素在pH 6.0至8.0下溶解、基礎胰島素之沈澱及根據本發明之組成物的穩定性的其相應莫耳濃度之比率:[Hy]/[基礎胰島素] (mol/mol)。
所量測的疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]之最小值為基礎胰島素溶解之值,因為溶解為有待獲得之最小效應;此溶解為所有其他技術效應之前提條件,其僅可當基礎胰島素在pH 6.0至8.0下溶解時觀測到。
在根據本發明之組成物中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素]可大於由溶解極限確定之最小值。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤3。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤2。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 1.75。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 1.5。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 1.25。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 1.00。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 0.75。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 0.5。
在一個實施例中,疏水基與基礎胰島素比率[Hy]/[基礎胰島素] ≤ 0.25。
本發明亦係關於一種用於製備穩定可注射組成物之方法。
本發明亦係關於該共聚胺基酸I,其帶有羧酸鹽電荷及根據式X之疏水基及該等疏水基之前驅體。
本發明亦係關於一種帶有羧酸鹽電荷及至少一個根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸:
[Q(PLG)k ] [Hy]j [Hy]j '
式I
其中:
- j ≥ 1;0 ≤ j' ≤ n'1且j + j' ≥ 1且k ≥ 2
- 根據式I之該共聚胺基酸帶有至少一個疏水基-Hy、羧酸鹽電荷,且由至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG組成,該等鏈係藉由至少二價直鏈或分支鏈基團或間隔基團Q[―*]k 結合在一起,該Q[―*]k 由包含一個或多個在由氮原子及氧原子組成之群中選擇的雜原子及/或帶有一個或多個由氮基及氧基組成之雜原子的烷基鏈;及/或帶有一個或多個由氮原子及氧原子組成之雜原子的基團;及/或羧基官能基組成,
- 該基團或間隔基團Q[―*]k 係藉由醯胺官能基結合至至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG,及,
- 結合與該等至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈結合的該基團或間隔基團Q[―*]k 的該等醯胺官能基係由胺官能基與酸官能基之間的反應產生,該胺官能基及該酸官能基分別由基團或間隔基團Q[―*]k 之前驅體Q'或由麩胺酸或天冬胺酸單元所帶有,
- 該疏水基-Hy結合至末端「胺基酸」單元,且因此j ≥ 1,或結合至麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG中之一者所帶有的羧基官能基,且因此j' = n'1,且n'1為帶有疏水基-Hy的單體單元之平均數目。
本發明亦係關於該共聚胺基酸I,其帶有羧酸鹽電荷及根據式X之疏水基及該等疏水基之前驅體。
本發明亦係關於一種帶有羧酸鹽電荷及至少一個根據式X之疏水基的共聚胺基酸,該共聚胺基酸係選自根據式I之共聚胺基酸:
[Q(PLG)k ] [Hy]j [Hy]j '
式I
其中:
- j ≥ 1;0 ≤ j' ≤ n'1且j + j' ≥ 1且k ≥ 2
- 根據式I之該共聚胺基酸帶有至少一個疏水基-Hy、羧酸鹽電荷,且由至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG組成,該等鏈係藉由至少二價直鏈或分支鏈基團或間隔基團Q[―*]k 結合在一起,該Q[―*]k 由包含一個或多個在由氮原子及氧原子組成之群中選擇的雜原子及/或帶有一個或多個由氮基及氧基組成之雜原子的烷基鏈;及/或帶有一個或多個由氮原子及氧原子組成之雜原子的基團;及/或羧基官能基組成,
- 該基團或間隔基團Q[―*]k 係藉由醯胺官能基結合至至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG,及,
- 結合與該等至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈結合的該基團或間隔基團Q[―*]k 的該等醯胺官能基係由胺官能基與酸官能基之間的反應產生,該胺官能基及該酸官能基分別由基團或間隔基團Q[―*]k 之前驅體Q'或由麩胺酸或天冬胺酸單元所帶有,
- 該疏水基-Hy結合至末端「胺基酸」單元,且因此j ≥ 1,或結合至麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG中之一者所帶有的羧基官能基,且因此j' = n'1,且n'1為帶有疏水基-Hy的單體單元之平均數目。
根據式I的帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸在pH 6.0至8.0下,在25℃之溫度下且在小於100 mg/ml之濃度下可溶於蒸餾水。
在一個實施例中,本發明亦係關於根據如下文所定義之式X'之該等疏水基的前驅體Hy':
式X'
其中
GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團:
式VII或式VII'或式VII'';
相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團:
式XI式XI'
GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據VIII'、VIII''或VIII'''之基團
式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
-GpL係選自根據式XII之基團
式XII,
GpC為根據式IX之基團:
式IX;
*指示與醯胺官能基結合的不同基團之結合位點;
a為等於0或1之整數,且若a = 0,則a' = 1,且若a = 1,則a' =1、2或3;
- a'為等於1、2或3之整數
- b為等於0或1之整數;
- c為等於0或1之整數,且若c等於0,則d等於1或2;
d為等於0、1或2之整數;
e為等於0或1之整數;
g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
- l為等於0或1之整數,且若l = 0,則l' = 1,且若l = 1,則l' = 2;
- l'為等於1或2之整數;
- r為等於0、1或2之整數,及
- s'為等於0或1之整數;
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子,且任擇地經來自飽和、不飽和或芳環之基團取代之直鏈或分支鏈烷基;
- B為在由以下組成之群中選擇的基團:包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基;或直鏈或分支鏈烷基,其包含1至9個碳原子,任擇地包含芳族核;
- Cx 為在由直鏈或分支鏈單價烷基組成之群中選擇的基團,其任擇地包含環狀部分,其中x指示碳原子數目且6≤x≤25:
§ 當疏水基-Hy帶有1個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 25,
§ 當疏水基-Hy帶有2個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 15,
§ 當疏水基-Hy帶有3個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 13,
§ 當疏水基-Hy帶有4個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 11,
§ 當疏水基-Hy帶有至少5個-GpC時,則6 ≤ x ≤ 11,
G為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基,該烷基帶有一個或多個游離羧酸官能基。
R為在由以下組成之群中選擇的基團:包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基;包含1至12個碳原子,帶有一個或多個官能基-CONH2 之直鏈或分支鏈二價烷基;或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基:
根據式X之疏水基-Hy係經由以下與PLG結合:
疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵,由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前驅體-Hy'所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,及
疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵,由此形成由疏水基-Hy之前驅體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,
- 疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M在0 < M ≤ 0.5之間;
- 當共聚胺基酸帶有多個疏水基時,則其為相同或不同的,
- PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250;
- 游離羧酸官能基呈在由Na+ 及K+ 組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
式X'
其中
GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團:
式VII或式VII'或式VII'';
相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團:
式XI式XI'
GpA係選自根據式VIII之基團
式VIII
其中A'係選自根據VIII'、VIII''或VIII'''之基團
式VIII' 式VIII'' 式VIII'''
-GpL係選自根據式XII之基團
式XII,
GpC為根據式IX之基團:
式IX;
*指示與醯胺官能基結合的不同基團之結合位點;
a為等於0或1之整數,且若a = 0,則a' = 1,且若a = 1,則a' =1、2或3;
- a'為等於1、2或3之整數
- b為等於0或1之整數;
- c為等於0或1之整數,且若c等於0,則d等於1或2;
d為等於0、1或2之整數;
e為等於0或1之整數;
g為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
h為等於0、1、2、3、4、5或6之整數;
- l為等於0或1之整數,且若l = 0,則l' = 1,且若l = 1,則l' = 2;
- l'為等於1或2之整數;
- r為等於0、1或2之整數,及
- s'為等於0或1之整數;
- 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為包含1至8個碳原子,且任擇地經來自飽和、不飽和或芳環之基團取代之直鏈或分支鏈烷基;
- B為在由以下組成之群中選擇的基團:包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基;或直鏈或分支鏈烷基,其包含1至9個碳原子,任擇地包含芳族核;
- Cx 為在由直鏈或分支鏈單價烷基組成之群中選擇的基團,其任擇地包含環狀部分,其中x指示碳原子數目且6≤x≤25:
§ 當疏水基-Hy帶有1個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 25,
§ 當疏水基-Hy帶有2個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 15,
§ 當疏水基-Hy帶有3個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 13,
§ 當疏水基-Hy帶有4個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 11,
§ 當疏水基-Hy帶有至少5個-GpC時,則6 ≤ x ≤ 11,
G為包含1至8個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基,該烷基帶有一個或多個游離羧酸官能基。
R為在由以下組成之群中選擇的基團:包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈二價烷基;包含1至12個碳原子,帶有一個或多個官能基-CONH2 之直鏈或分支鏈二價烷基;或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的未經取代之醚基或聚醚基:
根據式X之疏水基-Hy係經由以下與PLG結合:
疏水基-Hy之羰基與PLG所帶有之氮原子之間的共價鍵,由此形成由PLG所帶有之胺官能基與疏水基-Hy之前驅體-Hy'所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,及
疏水基-Hy之氮原子與PLG所帶有之羰基之間的共價鍵,由此形成由疏水基-Hy之前驅體-Hy'之胺官能基與PLG所帶有之酸官能基的反應獲得的醯胺官能基,
- 疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M在0 < M ≤ 0.5之間;
- 當共聚胺基酸帶有多個疏水基時,則其為相同或不同的,
- PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250;
- 游離羧酸官能基呈在由Na+ 及K+ 組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
在一個實施例中,共聚胺基酸係在根據式I之共聚胺基酸之群中選擇,其中Q[―*]k
為根據式III之基團。
在一個實施例中,共聚胺基酸為實例B14中所述的根據下文所示之式的在其末端之二者處經修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
在一個實施例中,共聚胺基酸為實例B19中所述的根據下文所示之式的在其末端之二者處經修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
在一個實施例中,共聚胺基酸為實例B23中所述的根據下文所示之式的在其末端之二者處經修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由藉由聚合獲得之聚胺基酸獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由麩胺酸N-羧酸酐衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐衍生物之開環聚合獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由麩胺酸N-羧酸酐衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得,如刊物Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.)中所述。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由麩胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由麩胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得,該麩胺酸N-羧酸酐衍生物在由以下組成之群中選擇:聚麩胺酸甲酯N-羧酸酐(GluOMe-NCA)、聚麩胺酸苯甲酯N-羧酸酐(GluOBzl-NCA)、聚麩胺酸第三丁酯N-羧酸酐(GluOtBu-NCA)。
在一個實施例中,麩胺酸N-羧酸酐衍生物為聚-L-麩胺酸甲酯N-羧酸酐(L-GluOMe-NCA)。
在一個實施例中,麩胺酸N-羧酸酐衍生物為聚-L-麩胺酸苯甲酯N-羧酸酐(L-GluOBzl-NCA)。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由使用有機金屬錯合物作為引發劑的麩胺酸N-羧酸酐衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得,如出版物Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.J.)中所述。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由使用氨或一級胺作為引發劑的麩胺酸N-羧酸酐衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得,如專利FR 2,801,226 (Touraud, F.等人)及此專利所引用之參考文獻中所述。類似地,引發劑可為多元胺,以獲得包含多個PLG之聚胺基酸。該等多元胺可選自二胺、三胺及四胺。此等多元胺之胺可為一級胺。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由使用六甲基二矽氮烷作為引發劑的麩胺酸N-羧酸酐衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得,如出版物J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H.等人)中所述;或使用矽基化胺獲得,如出版物J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H.等人)中所述。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於從中獲得共聚胺基酸的由麩胺酸N-羧酸酐衍生物或天冬胺酸N-羧酸酐衍生物之聚合獲得的聚胺基酸之合成方法包含酯官能基水解步驟。
在一個實施例中,此酯官能基水解步驟可由在酸性介質中進行之水解或在鹼性介質中進行之水解組成,或藉由氫化進行。
在一個實施例中,此酯基水解步驟係在酸性介質中進行水解。
在一個實施例中,此酯基水解步驟係藉由氫化進行。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚胺基酸之解聚獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚胺基酸之酶促解聚獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚胺基酸之化學解聚獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚胺基酸之酶促及化學解聚獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚胺基酸之解聚獲得,該較高分子量之聚胺基酸係在由聚麩胺酸鈉及聚天冬胺酸鈉組成之群中選擇。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚麩胺酸鈉之解聚獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係由以下聚胺基酸獲得,該聚胺基酸係由較高分子量之聚天冬胺酸鈉之解聚獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係藉由使用一般熟習此項技術者熟知的醯胺鍵形成法在聚-L-麩胺酸或聚-L-天冬胺酸上接枝疏水性基團來獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係藉由使用用於肽合成的醯胺鍵形成法在聚-L-麩胺酸或聚-L-天冬胺酸上接枝疏水性基團來獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於,共聚胺基酸係藉由在聚-L-麩胺酸或聚-L-天冬胺酸上接枝疏水性基團來獲得,如專利FR 2,840,614 (Chan, Y.P.等人)中所述。
在中間物化合物Hy之合成期間及接枝期間,使用習知保護及脫保護技術:
· Hy之一個或多個游離羧酸官能基在接枝於PLG上之前可經由酸保護基而呈保護形式,此保護係例如藉由使用甲醇、乙醇、苯甲醇或第三丁醇酯化來進行。接枝之後,將官能基脫保護,亦即進行脫保護反應以使得羧酸官能基游離或呈在由Na+及K+組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
· 一個或多個胺官能基在接枝於PLG上之前可經由胺保護基而呈保護形式,此保護係例如藉由伴隨加熱之酸或鹼水解經由苯基甲氧基羰基或1,1-二甲基乙氧基羰基來進行。接枝之後,將官能基脫保護,亦即進行脫保護反應以使得胺官能基游離。
· Hy之一個或多個游離羧酸官能基在接枝於PLG上之前可經由酸保護基而呈保護形式,此保護係例如藉由使用甲醇、乙醇、苯甲醇或第三丁醇酯化來進行。接枝之後,將官能基脫保護,亦即進行脫保護反應以使得羧酸官能基游離或呈在由Na+及K+組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
· 一個或多個胺官能基在接枝於PLG上之前可經由胺保護基而呈保護形式,此保護係例如藉由伴隨加熱之酸或鹼水解經由苯基甲氧基羰基或1,1-二甲基乙氧基羰基來進行。接枝之後,將官能基脫保護,亦即進行脫保護反應以使得胺官能基游離。
在下文中,所用單位係針對藥典所建議之胰島素,其以mg/ml為單位之當量在下表中給出:
具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素表示在pH 7下不溶且在標準糖尿病模型中之作用持續時間為8至24小時或大於24小時。
具有等電點從5.8至8.5之此等基礎胰島素為一級結構已基本上藉由引入鹼性胺基酸,諸如精胺酸或離胺酸而經修飾的重組胰島素。其例如描述於以下專利、專利申請案或公開案中:WO 2003/053339、WO 2004/096854、US 5,656,722及US 6,100,376,其內容以引用方式併入。
在一個實施例中,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素為甘精胰島素。甘精胰島素以商標名Lantus®
(100 U/ml)或Toujeo®
(300 U/ml)由賽諾菲公司市售。
在一個實施例中,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素為生物類似甘精胰島素。
生物類似甘精胰島素當前以商標名Abasaglar®
或Basaglar®
由禮來公司研發上市。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40至500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含100 U/mL (或約3.6 mg/mL)之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含150 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含200 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含225 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含250 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含300 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含400 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
在一個實施例中,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素與共聚胺基酸之間的質量比或共聚胺基酸/基礎胰島素為0.2至8。
在一個實施例中,質量比為0.2至6。
在一個實施例中,質量比為0.2至5。
在一個實施例中,質量比為0.2至4。
在一個實施例中,質量比為0.2至3。
在一個實施例中,質量比為0.2至2。
在一個實施例中,質量比為0.2至1。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含餐時胰島素。餐時胰島素在pH 7下可溶。
餐時胰島素表示所謂的速效或「規律(regular)」胰島素。
所謂的速效餐時胰島素為滿足進餐期間由攝入蛋白質及碳水化合物所引起之需求所需的胰島素,其必須在小於30分鐘內起作用。
在一個實施例中,所謂的「規律」餐時胰島素為人類胰島素。
在一個實施例中,餐時胰島素為歐洲藥典及美國藥典中所述之重組人類胰島素。
人類胰島素例如以商標名Humulin®
(禮來公司)及Novolin®
(諾和諾德公司)市售。
所謂的極速效(快效)餐時胰島素為藉由重組獲得,且其一級結構已經修飾以降低其作用持續時間的胰島素。
在一個實施例中,所謂的極速效(快效)餐時胰島素在包含以下之群中選擇:賴脯胰島素(Humalog®
)、賴麩胰島素(Apidra®
)及門冬胰島素(NovoLog®
)。
在一個實施例中,餐時胰島素為賴脯胰島素。
在一個實施例中,餐時胰島素為賴麩胰島素。
在一個實施例中,餐時胰島素為門冬胰島素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共60至800 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共100至500 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共800 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共700 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共600 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共500 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共400 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共300 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共266 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共200 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含總共100 U/mL胰島素,具有餐時胰島素與具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的組合。
對於如上文所述的包含60至800 U/mL之調配物,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素之間的比例按百分比計為例如25/75、30/70、40/60、50/50、60/40、63/37、70/30、75/25、80/20、83/17、90/10。然而,亦可實施任何其他比例。
在一個實施例中,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素分別以以下濃度(以U/ml為單位)存在:75/25、150/50、200/66或300/100。
在一個實施例中,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素分別以以下濃度(以U/ml為單位)存在:75/25。
在一個實施例中,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素與餐時胰島素分別以以下濃度(以U/ml為單位)存在:150/50。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含胃腸激素。
術語「胃腸激素」表示在由以下組成之群中選擇的激素:類升糖素肽-1受體促效劑(GLP-1 RA)及葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、調酸素(升糖素原之衍生物)、肽YY、澱粉素、膽囊收縮素、胰臟多肽(PP)、饑餓素及腸抑素、其類似物或衍生物及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為在由以下組成之群中選擇的GLP-1 RA之類似物或衍生物:艾塞那肽(exenatide)或Byetta®
(阿斯特捷利康公司(ASTRA-ZENECA))、利拉魯肽(liraglutide)或Victoza®
(諾和諾德公司)、利司那肽(lixisenatide)或Lyxumia®
(賽諾菲公司)、阿必魯肽(albiglutide)或Tanzeum®
(葛蘭素史克(GSK))或度拉糖肽(dulaglutide)或Trulicity®
(禮來公司)、其類似物或衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為普蘭林肽(pramlintide)或Symlin®
(阿斯特捷利康公司)。
在一個實施例中,胃腸激素為艾塞那肽或Byetta®
、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為利拉魯肽或Victoza®
、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為利司那肽或Lyxumia®
、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為阿必魯肽或Tanzeum®
、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為度拉糖肽或Trulicity®
、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中,胃腸激素為普蘭林肽或Symlin®
、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。
當參照肽或蛋白質使用時,術語「類似物」表示其中一個或多個其組成胺基酸殘基已經其他胺基酸殘基取代及/或已移除其一個或多個其組成胺基酸殘基及/或已添加其一個或多個其組成胺基酸殘基的肽或蛋白質。類似物之本發明定義所允許之同源性百分比為50%。
當參照肽或蛋白質使用時,術語「衍生物」表示經參考肽或蛋白質或類似物中所不存在的取代基化學修飾的肽或蛋白質或類似物,亦即已藉由產生共價鍵以引入取代基來修飾的肽或蛋白質。
在一個實施例中,取代基係在由脂肪鏈組成之群中選擇。
在一個實施例中,胃腸激素之濃度在0.01至100 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,艾塞那肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度在0.04至0.5 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,利拉魯肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度在1至10 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,利司那肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度在0.01至1 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,阿必魯肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度在5至100 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,度拉糖肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度在0.1至10 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,普蘭林肽、其類似物或衍生物及其醫藥學上可接受之鹽的濃度在0.1至5 mg/mL範圍內。
在一個實施例中,根據本發明之組成物係藉由將具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的商用溶液與GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物的商用溶液以10/90至90/10範圍內之體積比混合而獲得。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含一定日劑量之基礎胰島素及一定日劑量之胃腸激素。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含 40 U/mL至500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.05至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL至500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/ml至500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL至500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL至500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含500 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含400 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含400 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含400 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含400 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含400 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含300 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含300 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含300 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含300 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含300 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含225 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含225 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含225 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含225 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含225 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含200 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含200 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含200 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含200 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含200 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含100 U/mL (或約3.6 mg/mL)之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含100 U/mL (或約3.6 mg/mL)之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含100 U/mL (或約3.6 mg/mL)之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含100 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含100 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.04至0.5 mg/mL之艾塞那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及1至10 mg/mL之利拉魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.01至1 mg/mL之利司那肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及5至100 mg/mL之阿必魯肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含40 U/mL之具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素,及0.1至10 mg/mL之度拉糖肽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為0至5000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為0至4000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為0至3000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為0至2000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為0至1000 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為50至600 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為100至500 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含濃度為200至500 µM之鋅鹽。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含緩衝液。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含濃度為0至100 mM之緩衝液。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含濃度為15至50 mM之緩衝液。
在一個實施例中,根據本發明之組成物包含在由磷酸鹽緩衝液、三羥甲基胺基甲烷(trishydroxymethylaminomethane;Tris)及檸檬酸鈉組成之群中選擇的緩衝液。
在一個實施例中,緩衝液為磷酸鈉。
本發明亦係關於進一步包含離子物種之組成物,該等離子物種適用於改良組成物之物理化學穩定性。
本發明亦係關於在陰離子、陽離子及/或二性離子之群中選擇的離子物種之用途,其用於改良組成物之物理化學穩定性。
在一個實施例中,離子物種包含小於10個碳原子。
該等離子物種在陰離子、陽離子及/或二性離子之群中選擇。術語二性離子表示在二個非鄰近原子上帶有至少一正電荷及至少一負電荷之物種。
該等離子物種單獨或以混合物形式,且較佳以混合物形式使用。
在一個實施例中,陰離子係選自有機陰離子。
在一個實施例中,有機陰離子包含小於10個碳原子。
在一個實施例中,有機陰離子係在由乙酸根、檸檬酸根及丁二酸根組成之群中選擇。
在一個實施例中,陰離子係選自無機陰離子。
在一個實施例中,無機陰離子係在由硫酸根、磷酸根及鹵離子,尤其氯離子組成之群中選擇。
在一個實施例中,陽離子係選自有機陽離子。
在一個實施例中,有機陽離子包含小於10個碳原子。
在一個實施例中,有機陽離子係在由銨組成之群中選擇,例如2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇,其中胺呈銨形式。
在一個實施例中,陽離子係選自無機陽離子。
在一個實施例中,無機陽離子係在由鋅,尤其Zn2+以及鹼金屬,尤其Na+及K+組成之群中選擇。
在一個實施例中,二性離子係選自有機二性離子。
在一個實施例中,有機二性離子係選自胺基酸。
在一個實施例中,胺基酸係選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸及白胺酸組成之群中的脂族胺基酸。
在一個實施例中,胺基酸係選自由脯胺酸組成之群中的環狀胺基酸。
在一個實施例中,胺基酸係選自由半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及甲硫胺酸組成之群中的羥化胺基酸。
在一個實施例中,胺基酸係選自由苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸組成之群中的芳族胺基酸。
在一個實施例中,胺基酸係選自由天冬醯胺及麩醯胺酸組成之群中的胺基酸,其中側鏈之羧基官能基經醯胺化。
在一個實施例中,有機二性離子係在由具有非帶電荷側鏈之胺基酸組成之群中選擇。
在一個實施例中,有機二性離子係在由胺基二酸或酸性胺基酸組成之群中選擇。
在一個實施例中,胺基二酸係在由麩胺酸及天冬胺酸組成之群中選擇,任擇地呈鹽形式。
在一個實施例中,有機二性離子係在由鹼性或所謂的「陽離子型」胺基酸組成之群中選擇。
在一個實施例中,所謂的「陽離子型」胺基酸係選自精胺酸、組胺酸及離胺酸,尤其精胺酸及離胺酸。
最特定而言,二性離子在等電點下及/或6至8之pH下包含與正電荷一樣多之負電荷,且因此呈零總電荷。
該等離子物種以鹽形式引入至組成物中。可在溶解於組成物中之前以固體形式或以溶液,尤其濃縮溶液形式將其引入。
舉例而言,以選自氯化鈉、氯化鋅、磷酸鈉、硫酸鈉等之鹽形式添加無機陽離子。
舉例而言,以選自檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、乙酸鈉之鹽形式添加有機陽離子。
舉例而言,以選自精胺酸鹽酸鹽、組胺酸鹽酸鹽之鹽形式或以諸如組胺酸、精胺酸之非鹽化形式添加胺基酸。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於10 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於20 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於30 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於50 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於75 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度大於或等於900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度小於或等於100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至1000 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至900 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至800 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為600至700 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為500至600 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為400至500 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為300至400 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為200至300 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為100至200 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為75至100 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至75 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至75 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至75 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為50至75 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為10至50 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為20至50 mM。
在一個實施例中,組成物中離子物種之總莫耳濃度為30至50 mM。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至400 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至300 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至200 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至100 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至75 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至50 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至25 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至20 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在5至10 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至400 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至300 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至200 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至100 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至75 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至50 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至25 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在10至20 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在20至300 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在20至200 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在20至100 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在20至75 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在20至50 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在20至25 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在50至300 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在50至200 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在50至100 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,該等離子物種以在50至75 mM範圍內之濃度存在。
在無機陽離子且尤其Zn2 +
之情況下,其在組成物中之莫耳濃度可為0.25至20 mM,尤其0.25至10 mM或0.25至5 mM。
在一個實施例中,組成物包含鋅。
在一個實施例中,組成物包含0.2至2 mM鋅。
在一個實施例中,組成物包含NaCl。
在一個實施例中,NaCl以在2至25 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,NaCl以在2.5至20 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,NaCl以在4至15 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,NaCl以在5至10 mM範圍內之濃度存在。
在一個實施例中,緩衝液為三羥甲基胺基甲烷(Tris)。
在一個實施例中,緩衝液為檸檬酸鈉。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含防腐劑。
在一個實施例中,防腐劑係在由間甲酚及苯酚組成之群中選擇,呈單獨或混合物形式。
在一個實施例中,防腐劑之濃度為10至50 mM。
在一個實施例中,防腐劑之濃度為10至40 mM。
在一個實施例中,根據本發明之組成物進一步包含界面活性劑。
在一個實施例中,界面活性劑係在由丙二醇及聚山梨醇酯組成之群中選擇。
根據本發明之組成物可進一步包含添加劑,諸如張力劑。
在一個實施例中,張力劑係在由甘油、氯化鈉、甘露糖醇及甘胺酸組成之群中選擇。
根據本發明之組成物可進一步包含遵從藥典且與所用胰島素在慣用濃度下相容的任何賦形劑。
本發明亦係關於一種根據本發明之醫藥調配物,其特徵在於其係藉由乾燥及/或冷凍乾燥獲得。
在局部及全身性釋放之情況下,設想投與模式係藉由靜脈內、皮下、皮內或肌肉內途徑。
亦設想經皮、口服、經鼻、經陰道、經眼、頰內、經肺投藥途徑。
本發明亦係關於pH為6.0至8.0之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
本發明亦係關於pH為6.0至8.0之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素及餐時胰島素。
本發明亦係關於pH為6.0至8.0之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦係關於pH為6.0至8.0之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素、餐時胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.8之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.8之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素及餐時胰島素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.8之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.8之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素、餐時胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.6之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.6之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素及餐時胰島素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.6之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
本發明亦係關於pH為6.6至7.6之單劑量調配物,其包含具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素、餐時胰島素及如上文所定義之胃腸激素。
在一個實施例中,單劑量調配物進一步包含如上文所定義之共聚胺基酸。
在一個實施例中,調配物呈可注射溶液形式。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其一次。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其至少2次。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其2次。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於其進一步包含餐時胰島素。
在一個實施例中,進一步包含至少一餐時胰島素的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其至少一次。
在一個實施例中,進一步包含至少一餐時胰島素的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其至少2次。
在一個實施例中,進一步包含至少一餐時胰島素的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其2次。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於其進一步包含胃腸激素。
在一個實施例中,進一步包含至少一胃腸激素的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其至少一次。
在一個實施例中,進一步包含至少一胃腸激素的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其至少2次。
在一個實施例中,進一步包含至少一胃腸激素的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其2次。
在一個實施例中,根據本發明之組成物之特徵在於胃腸激素為GLP-1 RA。
在一個實施例中,進一步包含在一GLP-1 RA的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其一次。
在一個實施例中,進一步包含至少一GLP-1 RA的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其至少2次。
在一個實施例中,進一步包含至少一GLP-1 RA的根據本發明之組成物之特徵在於每日投與其2次。
藉助於溶液外觀變化,可用肉眼觀測且簡單地控制利用根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸的,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素在6.0至8.0之pH下的溶解。
藉助於溶液外觀變化,可用肉眼觀測且簡單地控制利用根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸的,具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素在6.6至7.8之pH下的溶解。
另外且同等重要地,本申請人能夠證實,在根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸存在下,在6.0至8.0之pH下溶解的具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素保持其長效胰島素作用,無論單獨或與餐時胰島素或胃腸激素組合。
本申請人亦證實,在根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸及具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素存在下,在6.0至8.0之pH下混合之餐時胰島素保持其速效胰島素作用。
根據本發明之組成物的製備提供適於藉由以水溶液或以冷凍乾燥形式僅混合具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液;以及根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸而實現的優點。必要時,製備物之pH調整至pH 6至8。
根據本發明之組成物的製備提供適於藉由以水溶液或以冷凍乾燥形式僅混合具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液;餐時胰島素溶液;以及根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸而實現的優點。必要時,製備物之pH調整至pH 6至8。
根據本發明之組成物的製備提供適於藉由以水溶液或以冷凍乾燥形式僅混合具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液;GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物之溶液;以及根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸而實現的優點。必要時,製備物之pH調整至pH 6至8。
根據本發明之組成物的製備提供適於藉由以水溶液或以冷凍乾燥形式僅混合具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素的水溶液;餐時胰島素溶液;GLP-1 RA、GLP-1 RA之類似物或衍生物之溶液;以及根據本發明的帶有羧酸鹽電荷及至少一疏水基之共聚胺基酸而實現的優點。必要時,製備物之pH調整至pH 6至8。
在一個實施例中,在以水溶液或冷凍乾燥形式與餐時胰島素混合之前,藉由超濾濃縮基礎胰島素與共聚胺基酸之混合物。
必要時,藉由將賦形劑,諸如甘油、間甲酚、氯化鋅及聚山梨醇酯(Tween®
)之濃縮溶液添加至混合物中,用此等賦形劑調整混合物之組成。必要時,製備物之pH調整至pH 6至8。
下文之實例以非限制性方式說明本發明。
實例
部分A - 用於獲得基團 -Hy 之 疏水性中間物化合物的合成 。
實例A1 :分子A1
實例
部分A - 用於獲得基團 -Hy 之 疏水性中間物化合物的合成 。
在0℃下歷經1小時向L-脯胺酸(300.40 g,2.61 mol)於2 N氫氧化鈉水溶液(1.63 L)中之溶液中緩慢添加肉豆蔻醯氯(322 g,1.30 mol)之二氯甲烷(DCM,1.63 L)溶液。在添加結束時,使反應介質在3小時內恢復至20℃,隨後再攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃,隨後在15分鐘內添加37% HCl水溶液(215 mL)。將反應介質自0℃攪拌3小時至20℃,隨後冷卻至3℃。在15分鐘內添加37% HCl (213 mL)且將混合物自0℃攪拌1小時至20℃。分離有機相,用10% HCl水溶液(3 × 430 mL)、經NaCl飽和之水溶液 (430 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,經棉花過濾,隨後減壓濃縮。在50℃下將殘餘物溶解於庚烷(1.31 L)中,隨後使溶液逐漸恢復至環境溫度。使用玻璃棒引發結晶之後,將介質再次加熱至40℃持續30分鐘,隨後恢復至環境溫度持續4小時。經燒結過濾器過濾,用庚烷(2 × 350 mL)洗滌且減壓乾燥之後,獲得分子A1之白色固體。
產量:410 g (97%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.28 (20H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.36 (2H); 2.51 (1H); 3.47 (1H); 3.56 (1H); 4.61 (1H)。
LC/MS (ESI): 326.4; 651.7; (計算值([M+H]+ ): 326.3; ([2M+H]+ ): 651.6)。
實例A2 :分子A2
分子1:藉由癸醯氯與L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
產量:410 g (97%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.28 (20H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.36 (2H); 2.51 (1H); 3.47 (1H); 3.56 (1H); 4.61 (1H)。
LC/MS (ESI): 326.4; 651.7; (計算值([M+H]+ ): 326.3; ([2M+H]+ ): 651.6)。
實例A2 :分子A2
分子1:藉由癸醯氯與L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子A1之方法類似的方法且施用於癸醯氯(75.0 g,393.27 mmol)與L-脯胺酸(90.55 g,786.53 mmol),在用10% HCl水溶液(3 × 125 mL)、經NaCl飽和之水溶液(125 mL)洗滌有機相,經Na2SO4乾燥,棉花過濾,隨後減壓濃縮,獲得分子1之無色油狀物。
產量:104.64 g (99%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.86 (3H); 1.10-1.51 (12H); 1.56-1.80 (2H); 1.83-2.46 (6H); 3.42-3.66 (2H); 4.37-4.41 (0.1H); 4.53-4.60 (0.9H); 10.12 (1H)。
LC/MS (ESI): 270.1; (計算值([M+H]+ ): 270.2)。
分子A2
產量:104.64 g (99%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.86 (3H); 1.10-1.51 (12H); 1.56-1.80 (2H); 1.83-2.46 (6H); 3.42-3.66 (2H); 4.37-4.41 (0.1H); 4.53-4.60 (0.9H); 10.12 (1H)。
LC/MS (ESI): 270.1; (計算值([M+H]+ ): 270.2)。
分子A2
在0℃下向分子1 (90.0 g,334.09 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中依次添加N
-羥基丁二醯亞胺(NHS,40.4g,350.80 mmol),繼之以二環己基碳二亞胺(DCC,72.38 g,350.80 mmol)於THF (60 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌16小時之後,過濾反應介質且引入至L-離胺酸鹽酸鹽(30.51g,167.05 mmol)及N , N
-二異丙基乙基胺(DIPEA,97.16 g,751.71 mmol)於水(66 mL)中之溶液,且在20℃下攪拌混合物48小時。減壓濃縮之後,添加水(360 mL),且藉由連續添加乙酸乙酯(AcOEt,500 mL),繼之以5% Na2
CO3
水溶液(1 L)來處理所獲得之混合物。隨後用AcOEt (200 mL)再次洗滌水相,藉由添加6 N HCl水溶液酸化,且用二氯甲烷(DCM,3 × 250 mL)萃取產物。經Na2
SO4
乾燥有機相,過濾且真空濃縮。將在AcOEt中結晶之後獲得之白色固體溶解於DCM (400 mL)中,用1 N HCl水溶液(200 mL),繼之以經NaCl飽和之水溶液(200 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且真空濃縮。在AcOEt中進行結晶之後獲得分子A2之白色固體。
產量:75.90 g (70%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.10-2.04 (42 H); 2.07-2.30 (4H); 2.92-3.08 (2H); 3.28-3.57 (4H); 4.07-4.28 (2H); 4.32-4.40 (1H); 7.66-7.73 (0.6H); 7.96-8.09 (1H); 8.27 (0.4H); 12.51 (1H)。
LC/MS (ESI): 649.5 (計算值([M+H]+ ): 649.5)。
實例 A3 : 分子 A3
分子2:藉由月桂醯氯與L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
產量:75.90 g (70%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.10-2.04 (42 H); 2.07-2.30 (4H); 2.92-3.08 (2H); 3.28-3.57 (4H); 4.07-4.28 (2H); 4.32-4.40 (1H); 7.66-7.73 (0.6H); 7.96-8.09 (1H); 8.27 (0.4H); 12.51 (1H)。
LC/MS (ESI): 649.5 (計算值([M+H]+ ): 649.5)。
實例 A3 : 分子 A3
分子2:藉由月桂醯氯與L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子A1之方法類似的方法且施用於月桂醯氯(27.42 g,685.67 mmol)與L-脯胺酸(60.0 g,247.27 mmol),獲得分子2之白色固體。
產量:78.35 g (96%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.26 (16H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.35 (2H); 2.49 (1H); 3.48 (1H); 3.56 (1H); 4.60 (1H)。
LC/MS (ESI): 298.1 (計算值([M+H]+ ): 298.2)。
分子A3
產量:78.35 g (96%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.26 (16H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.35 (2H); 2.49 (1H); 3.48 (1H); 3.56 (1H); 4.60 (1H)。
LC/MS (ESI): 298.1 (計算值([M+H]+ ): 298.2)。
分子A3
使用與用於製備分子A2之方法類似的方法施用於分子2 (42.49 g,142.86 mmol)與L-離胺酸鹽酸鹽(13.7 g,75.0 mmol),在丙酮中進行結晶之後獲得分子A3之白色固體。
產量:30.17 g (60%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (6H); 1.07-2.05 (50H); 2.08-2.30 (4H); 2.93-3.09 (2H); 3.28-3.57 (4H); 4.08-4.29 (2H); 4.33-4.41 (1H); 7.70 (0.6H);7.97-8.07 (1H); 8.28 (0.4H); 12.52 (1H)。
LC/MS (ESI): 705.6; (計算值([M+H]+ ): 705.6)。
實例A4 :分子A4
產量:30.17 g (60%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (6H); 1.07-2.05 (50H); 2.08-2.30 (4H); 2.93-3.09 (2H); 3.28-3.57 (4H); 4.08-4.29 (2H); 4.33-4.41 (1H); 7.70 (0.6H);7.97-8.07 (1H); 8.28 (0.4H); 12.52 (1H)。
LC/MS (ESI): 705.6; (計算值([M+H]+ ): 705.6)。
實例A4 :分子A4
使用與用於製備分子A2之方法類似的方法施用於分子A1 (200.0 g,614.44 mmol)與L-離胺酸鹽酸鹽(56.11 g,307.22 mmol),在乙酸乙酯中進行結晶之後獲得分子A4之白色固體。
產量:176.0 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (6H); 1.08-1.51 (48H); 1.53-2.04 (10H); 2.08-2.30 (4H); 2.93-3.09 (2H); 3.31-3.55 (4H); 4.10-4.40 (3H); 7.68 (0.6H); 7.97 (1H); 8.27 (0.4H); 12.50 (1H)。
LC/MS (ESI): 761.8; (計算值([M+H]+ ): 761.6)。
實例A5 :分子A5
分子3:藉由Fmoc-Lys(Fmoc)-OH與2-氯三苯甲氯樹脂之間的反應獲得的產物。
產量:176.0 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (6H); 1.08-1.51 (48H); 1.53-2.04 (10H); 2.08-2.30 (4H); 2.93-3.09 (2H); 3.31-3.55 (4H); 4.10-4.40 (3H); 7.68 (0.6H); 7.97 (1H); 8.27 (0.4H); 12.50 (1H)。
LC/MS (ESI): 761.8; (計算值([M+H]+ ): 761.6)。
實例A5 :分子A5
分子3:藉由Fmoc-Lys(Fmoc)-OH與2-氯三苯甲氯樹脂之間的反應獲得的產物。
在環境溫度下向Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7.32 g,12.40 mmol)於DCM (60 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (4.32 mL,24.80 mmol)。完全溶解(10分鐘)之後,在適用於固體受質肽合成之反應容器中,將所獲得之溶液倒入先前用DCM洗滌的2-氯三苯甲氯樹脂(100至200目,1% DVB,1.24 mmol/g) (4.00 g,4.96 mmol)。在環境溫度下攪拌2小時之後,添加HPLC級甲醇(0.8 mL/g樹脂,3.2 mL),且在環境溫度下攪拌介質15分鐘。過濾樹脂,依次用DCM (3 × 60 mL)、DMF (2 × 60 mL)、DCM (2 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及DCM (3 × 60 mL)洗滌。
分子4:藉由分子3與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
分子4:藉由分子3與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
用80:20 DMF/哌啶混合物(60 mL)處理分子3,其先前用DMF洗滌。在環境溫度下攪拌30分鐘之後,過濾樹脂,依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及DCM (3 × 60 mL)洗滌。
分子5:藉由分子4與8-(9-茀基甲氧基羰基-胺基)-3,6-二氧雜辛酸(Fmoc-O2Oc-OH)之間的反應獲得的產物。
分子5:藉由分子4與8-(9-茀基甲氧基羰基-胺基)-3,6-二氧雜辛酸(Fmoc-O2Oc-OH)之間的反應獲得的產物。
向Fmoc-O2Oc-OH (9.56 g,24.80 mmol)及1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU,9.43 g,24.80 mmol)於1:1 DMF/DCM混合物(60 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (8.64 mL,49.60 mmol)。完全溶解之後,將所獲得之溶液倒入分子4。在環境溫度下攪拌2小時之後,過濾樹脂,依次用DMF ( 3× 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及DCM (3 × 60 mL)洗滌。
分子6:藉由分子5與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
分子6:藉由分子5與80:20 DMF/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子4之方法類似的方法施用於分子5,獲得分子6。
分子7:藉由分子6與月桂酸之間的反應獲得的產物。
分子7:藉由分子6與月桂酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子5之方法類似的方法施用於分子6及月桂酸(4.97 g,24.80 mmol)之DMF (60 mL)溶液,獲得分子7。
分子8:藉由分子7與80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之間的反應獲得的產物。
分子8:藉由分子7與80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物之間的反應獲得的產物。
用80:20二氯甲烷/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFIP)混合物(60 mL)處理分子7。在環境溫度下攪拌20分鐘之後,過濾樹脂且連續用二氯甲烷(2 × 60 mL)洗滌。減壓蒸發溶劑。隨後對殘餘物與二氯甲烷(60 mL),繼之以二異丙基醚(60 mL)進行二次共蒸發。在乙腈中進行再結晶之後獲得分子8之白色固體。
產量:2.63 g (66%,在6個階段中)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.09-1.66 (40H); 1.77-1.98 (2H); 2.13-2.29 (4H); 3.24-3.75 (18H); 3.95-4.07 (4H); 4.65-4.70 (1H); 6.23-6.37 (1H); 6.39-6.62 (1H); 6.74-6.91 (1H); 7.38-7.54 (1H)。
LC/MS (ESI): 801.6 (計算值([M+H]+ ): 801.6)。
分子9:藉由分子8與N - Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
產量:2.63 g (66%,在6個階段中)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.09-1.66 (40H); 1.77-1.98 (2H); 2.13-2.29 (4H); 3.24-3.75 (18H); 3.95-4.07 (4H); 4.65-4.70 (1H); 6.23-6.37 (1H); 6.39-6.62 (1H); 6.74-6.91 (1H); 7.38-7.54 (1H)。
LC/MS (ESI): 801.6 (計算值([M+H]+ ): 801.6)。
分子9:藉由分子8與N - Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
在環境溫度下向分子8 (2.63 g,3.29 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液中依次添加N -
羥基苯并三唑(HOBt,654 mg,4.27 mmol)及N -
Boc乙二胺(BocEDA,580 mg,3.62 mmol)。將混合物冷卻至0℃,隨後添加(3-二甲胺基丙基)-N
'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC,819 mg,4.27 mmol)。將反應介質在0℃下攪拌15分鐘,繼之以在環境溫度下攪拌18小時。用經NH4
Cl飽和之水溶液(2 × 10 mL)、經NaHCO3
飽和之水溶液(2 × 10 mL)及經NaCl飽和之水溶液 (2 × 10 mL)洗滌有機相。經Na2
SO4
乾燥有機相,過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析法(溶離劑:二氯甲烷、甲醇)純化之後,獲得分子9之白色固體。
產量:2.37 g (76 %)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.47 (34H); 1.43 (9H); 1.48-1.70 (7H); 1.78-1.87 (1H); 2.14-2.25 (4H); 3.16-3.71 (22H); 3.92-4.04 (4H); 4.47-4.52 (1H); 5.33 (1H); 6.10 (1H); 6.65-7.01 (1H); 7.11-7.30 (2H); 7.47-7.63 (1H)。
分子A5
產量:2.37 g (76 %)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.47 (34H); 1.43 (9H); 1.48-1.70 (7H); 1.78-1.87 (1H); 2.14-2.25 (4H); 3.16-3.71 (22H); 3.92-4.04 (4H); 4.47-4.52 (1H); 5.33 (1H); 6.10 (1H); 6.65-7.01 (1H); 7.11-7.30 (2H); 7.47-7.63 (1H)。
分子A5
在環境溫度下向分子9 (2.37 g,2.51 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加於二噁烷(6.3 mL)中之4 M HCl溶液,隨後在環境溫度下攪拌介質2小時。減壓濃縮之後,將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中,隨後用1 N NaOH水溶液(2 × 12.5 mL)及經NaCl (25 mL)飽和之水溶液洗滌。經Na2
SO4
乾燥有機相,過濾且減壓濃縮。在乙腈中進行再結晶之後,獲得分子A5之白色固體。
產量:1.57 g (74%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.43 (34H); 1.48-1.71 (7H); 1.74-1.93 (3H); 2.14-2.25 (4H); 2.79-2.86 (2H); 3.17-3.71 (20H); 3.93-4.05 (4H); 4.47-4.54 (1H); 6.08-6.29 (1H); 6.84-7.01 (1H); 7.15-7.32 (2H); 7.50-7.64 (1H)。
LC/MS (ESI): 843.6 (計算值([M+H]+ ): 843.7)。
實例A6 :分子A6
分子10:藉由氫化視黃酸獲得的產物。
產量:1.57 g (74%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.08-1.43 (34H); 1.48-1.71 (7H); 1.74-1.93 (3H); 2.14-2.25 (4H); 2.79-2.86 (2H); 3.17-3.71 (20H); 3.93-4.05 (4H); 4.47-4.54 (1H); 6.08-6.29 (1H); 6.84-7.01 (1H); 7.15-7.32 (2H); 7.50-7.64 (1H)。
LC/MS (ESI): 843.6 (計算值([M+H]+ ): 843.7)。
實例A6 :分子A6
分子10:藉由氫化視黃酸獲得的產物。
在10%鈀/碳(1.9 g)存在下,將視黃酸(19.0 g,63.24 mmol)於甲醇(450 mL)中之溶液置放於環境溫度下之氫氣氛圍(1 atm)下。隔夜之後,經燒結過濾器過濾反應介質,且隨後減壓濃縮濾液。獲得分子10之無色油狀物。
產量:19.50 g (99%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.45-2.01 (35 H); 2.10-2.17 (1H); 2.33-2.38 (1H); 11.14 (1H)。
LC/MS (ESI): 309.3; (計算值([M-H]- ): 309.3)。
分子11:藉由偶合Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(BocTOTA)與分子10獲得的產物。
產量:19.50 g (99%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.45-2.01 (35 H); 2.10-2.17 (1H); 2.33-2.38 (1H); 11.14 (1H)。
LC/MS (ESI): 309.3; (計算值([M-H]- ): 309.3)。
分子11:藉由偶合Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(BocTOTA)與分子10獲得的產物。
使用與用於製備分子9之方法類似的方法施用於分子10 (19.3 g,62.15 mmol)及BocTOTA (23.9 g,74.58 mmol),獲得分子11之橙色油狀物。
產量:37.05 g (97%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.43-1.71 (49 H); 2.13-2.17 (1H); 3.17-3.24 (2H); 3.32-3.39 (2H); 3.51-3.66 (12H); 4.77 (0.1H); 4.94 (0.9H); 6.13 (0.9H); 6.29 (0.1H)。
LC/MS (ESI): 613.5; (計算值([M+H]+ ): 613.5)。
分子A6
產量:37.05 g (97%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.43-1.71 (49 H); 2.13-2.17 (1H); 3.17-3.24 (2H); 3.32-3.39 (2H); 3.51-3.66 (12H); 4.77 (0.1H); 4.94 (0.9H); 6.13 (0.9H); 6.29 (0.1H)。
LC/MS (ESI): 613.5; (計算值([M+H]+ ): 613.5)。
分子A6
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子11(34.9 g,56.94 mmol),獲得分子A6之橙色油狀物。
產量:28.5 g (97%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.41-1.96 (42 H); 2.13 (1H); 2.78 (2H); 3.31-3.36 (2H); 3.53 (4H); 3.55-3.58 (4H); 3.60-3.63 (4H); 6.43 (1H)。
LC/MS (ESI): 513.5; (計算值([M+H]+ ): 513.5)。
實例A7 :分子A7
分子12:藉由分子4與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
產量:28.5 g (97%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.41-1.96 (42 H); 2.13 (1H); 2.78 (2H); 3.31-3.36 (2H); 3.53 (4H); 3.55-3.58 (4H); 3.60-3.63 (4H); 6.43 (1H)。
LC/MS (ESI): 513.5; (計算值([M+H]+ ): 513.5)。
實例A7 :分子A7
分子12:藉由分子4與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
向Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10.55 g,24.80 mmol)及HATU (9.43 g,24.80 mmol)於1:1 DMF/二氯甲烷混合物(60 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (8.64 mL,49.60 mmol)。完全溶解之後,將所獲得之溶液倒入分子4。在環境溫度下攪拌2小時之後,過濾樹脂,依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子13:藉由分子12與50:50 DMF/嗎啉混合物之間的反應獲得的產物。
分子13:藉由分子12與50:50 DMF/嗎啉混合物之間的反應獲得的產物。
用50:50 DMF/嗎啉混合物(60 mL)處理分子12,其先前用DMF洗滌。在環境溫度下攪拌1小時15分鐘之後,過濾樹脂,依次用DMF (3 × 60 mL)、異丙醇(1 × 60 mL)及二氯甲烷(3 × 60 mL)洗滌。
分子14:藉由分子A1與分子13之間的反應獲得的產物。
分子14:藉由分子A1與分子13之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子12之方法類似的方法施用於分子13及分子A1 (8.07 g,24.80 mmol)之DMF (60 mL)溶液,獲得分子14。
分子A7
分子A7
使用與用於製備分子8之方法類似的方法且施用於分子14,在藉由矽膠層析法(溶離劑:DCM,甲醇)純化之後,獲得分子A7之白色固體。
產量:2.92 g (52%,在6個階段中)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.07-2.32 (88H); 2.95-3.09 (2H); 3.28-3.60 (4H); 4.06-4.19 (1.7H); 4.21-4.38 (2.6H); 4.40-4.46 (0.7H); 7.56-7.63 (0.7H); 7.78-8.09 (2.6H); 8.22-8.31 (0.7H); 12.64 (1H)。
LC/MS (ESI): 1131.8 (計算值([M+H]+ ): 1131.8)。
實例A8 :分子A8
分子15:藉由癸酸與L-白胺酸之間的反應獲得的產物。
產量:2.92 g (52%,在6個階段中)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.07-2.32 (88H); 2.95-3.09 (2H); 3.28-3.60 (4H); 4.06-4.19 (1.7H); 4.21-4.38 (2.6H); 4.40-4.46 (0.7H); 7.56-7.63 (0.7H); 7.78-8.09 (2.6H); 8.22-8.31 (0.7H); 12.64 (1H)。
LC/MS (ESI): 1131.8 (計算值([M+H]+ ): 1131.8)。
實例A8 :分子A8
分子15:藉由癸酸與L-白胺酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子A2之方法類似的方法施用於癸酸(8.77 g,50.94 mmol)與L-白胺酸(7.00 g,53.36 mmol),獲得分子15之白色固體。
產量:9.17 g (66%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.82-0.89 (9H); 1.18-1.65 (17H); 2.04-2.14 (2H); 4.19-4.23 (1H); 7.98 (1H); 12.40 (1H)。
LC/MS (ESI): 286.2 (計算值([M+H]+ ): 286.2)。
分子16:藉由分子15與L-離胺酸甲酯之間的反應獲得的產物。
產量:9.17 g (66%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.82-0.89 (9H); 1.18-1.65 (17H); 2.04-2.14 (2H); 4.19-4.23 (1H); 7.98 (1H); 12.40 (1H)。
LC/MS (ESI): 286.2 (計算值([M+H]+ ): 286.2)。
分子16:藉由分子15與L-離胺酸甲酯之間的反應獲得的產物。
向分子15 (9.16 g,32.11 mmol)於THF (160 mL)中之溶液中依次添加三乙胺(8.12 g,80.27 mmol)及2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU),且在環境溫度下攪拌介質30分鐘。添加L-離胺酸甲酯二鹽酸鹽(3.93 g,16.86 mmol)且攪拌反應介質3小時,隨後減壓濃縮。用AcOEt (200 mL)稀釋殘餘物,過濾有機相且用1 N HCl水溶液,隨後用水洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且減壓濃縮。在乙腈中濕磨殘餘物之後,獲得分子16之白色固體。
產量:7.33 g (66%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.06-1.72 (38H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.07 (2H); 3.60 (1.15H); 3.61 (1.85H); 4.13-4.28 (2H); 4.33-4.44 (1H); 7.79-7.92 (3H); 8.13-8.26 (1H)。
LC/MS (ESI) 695.7 (計算值([M+H]+ ): 695.6)。
分子17:藉由皂化分子16獲得的產物。
產量:7.33 g (66%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.06-1.72 (38H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.07 (2H); 3.60 (1.15H); 3.61 (1.85H); 4.13-4.28 (2H); 4.33-4.44 (1H); 7.79-7.92 (3H); 8.13-8.26 (1H)。
LC/MS (ESI) 695.7 (計算值([M+H]+ ): 695.6)。
分子17:藉由皂化分子16獲得的產物。
在0℃下向分子16 (7.33 g,10.55 mmol)於THF/甲醇/水混合物(105 mL)中之溶液中添加LiOH (505.13 mg,21.09 mmol),隨後在環境溫度下攪拌介質20小時且減壓濃縮。用1 N HCl溶液將水相酸化至pH 1,且過濾所形成之固體,用水洗滌且減壓乾燥,得到分子17之白色固體。
產量:7.09 g (99%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.89 (18H); 1.18-1.73 (40H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.05 (2H); 4.03-4.13 (1H); 4.21-4.27 (1H); 4.31-4.40 (1H); 7.79-8.02 (4H)。
LC/MS (ESI): 681.7 (計算值([M+H]+ ): 681.6)。
分子18:藉由分子17與N-Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
產量:7.09 g (99%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.89 (18H); 1.18-1.73 (40H); 2.03-2.16 (4H); 2.91-3.05 (2H); 4.03-4.13 (1H); 4.21-4.27 (1H); 4.31-4.40 (1H); 7.79-8.02 (4H)。
LC/MS (ESI): 681.7 (計算值([M+H]+ ): 681.6)。
分子18:藉由分子17與N-Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子16之方法類似的方法施用於分子17(7.09 g,10.41 mmol)及N -
Boc乙二胺(1.83 g,11.45 mmol),在乙腈中濕磨之後獲得分子18之白色固體。
產量:6.64 g (77%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.73 (49H); 2.03-2.18 (4H); 2.92-3.13 (6H); 4.05-4.30 (3H); 6.71-6.83 (1H); 7.69-8.23 (5H)。
LC/MS (ESI): 824.0 (計算值([M+H]+ ): 823.7)。
分子A8
產量:6.64 g (77%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.73 (49H); 2.03-2.18 (4H); 2.92-3.13 (6H); 4.05-4.30 (3H); 6.71-6.83 (1H); 7.69-8.23 (5H)。
LC/MS (ESI): 824.0 (計算值([M+H]+ ): 823.7)。
分子A8
使用與用於分子A5之方法類似的方法施用於分子18(3.00 g,3.64 mmol),但不進行鹼性洗滌,在甲醇中共蒸發殘餘物4次之後獲得呈鹽酸鹽形式的分子A8之米色固體。
產量:2.66 g (96%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.76 (40H); 2.03-2.19 (4H); 1.78-2.89 (2H); 2.91-3.07 (2H); 3.22-3.37 (2H); 4.08-4.14 (1H); 4.17-4.28 (2H); 7.81-8.36 (8H)。
LC/MS (ESI): 723.7 (計算值([M+H]+ ): 723.6)。
實例A9 :分子A9
分子19:13-甲基十四烷酸。
產量:2.66 g (96%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.80-0.91 (18H); 1.15-1.76 (40H); 2.03-2.19 (4H); 1.78-2.89 (2H); 2.91-3.07 (2H); 3.22-3.37 (2H); 4.08-4.14 (1H); 4.17-4.28 (2H); 7.81-8.36 (8H)。
LC/MS (ESI): 723.7 (計算值([M+H]+ ): 723.6)。
實例A9 :分子A9
分子19:13-甲基十四烷酸。
在乾燥三頸圓底燒瓶中在氬氣下,引入鎂(5.50 g,226.3 mmol)屑。用無水THF (25 mL)覆蓋鎂,且在環境溫度下添加數滴1-溴-2-甲基丙烷以引發反應。觀測到介質放熱及輕微混濁之後,在1小時內逐滴添加稀釋於THF (60 mL)中之剩餘的1-溴-2-甲基丙烷(28.42 g,207 mmol),而介質溫度仍保持自65℃至70℃穩定。隨後回流加熱反應介質持續2小時。
在三頸圓底燒瓶中在氬氣下,向在0℃下先前經蒸餾的溶解於N
-甲基吡咯啶酮(NMP)中之CuCl (280 mg,2.83 mmol)的溶液中逐滴添加溶解於THF (60 mL)中之11-溴十一酸(25 g,94.27 mmol)的溶液。隨後向此溶液中逐滴添加略微溫熱的稀釋於THF (50 mL)中之有機鎂溶液以維持介質溫度低於25℃。隨後在環境溫度下攪拌混合物16小時。將介質冷卻至0℃且藉由緩慢添加1 N HCl水溶液至pH 1 (300 mL)來終止反應,且用己烷(100 mL)及乙酸乙酯(2 × 75 mL)萃取介質。用1 N HCl水溶液(100 mL)、水(100 mL)洗滌有機相且經Na2
SO4
乾燥之後,過濾溶液且真空濃縮以產生棕色固體。藉由急驟層析法(環己烷、乙酸乙酯)純化之後,獲得白色固體。
產量:18.1 g (79%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.11-1.18 (2H); 1.20-1.38 (16H); 1.51 (1H); 1.63 (2H); 2.35 (2H)。
分子20:藉由使分子19與L-白胺酸反應獲得的產物。
產量:18.1 g (79%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.11-1.18 (2H); 1.20-1.38 (16H); 1.51 (1H); 1.63 (2H); 2.35 (2H)。
分子20:藉由使分子19與L-白胺酸反應獲得的產物。
在環境溫度下向分子19 (18.05 g,74.46 mmol)於THF (745 mL)中之溶液中依次添加DCC (14.63 g,70.92 mmol)及NHS (8.16 g,70.92 mmol)。在環境溫度下攪拌40小時之後,將介質冷卻至0℃持續20分鐘,經燒結過濾器過濾。將L-白胺酸(9.77 g,74.46 mmol)、DIPEA (86 mL)及水(150 mL)添加至濾液中。在環境溫度下攪拌20小時之後,用NaHCO3
飽和水溶液(200 mL)稀釋介質。用乙酸乙酯(2 × 200 mL)洗滌水相且用2 N HCl溶液酸化至pH 1。過濾沈澱物,用水充分沖洗,且在50℃下真空乾燥。在戊烷中濕磨固體三次,音波處理,隨後過濾以產生白色固體。
產量:18.8 g (75%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.86 (6H); 0.96 (6H); 1.12-1.18 (2H); 1.20-1.78 (22H); 2.24 (2H); 4.58-4.63 (1H); 5.89 (1H)。
LC/MS (ESI): 356.2; (計算值([M+H]+ ): 356.6)。
分子21:藉由分子20及Boc-三(乙二醇)二胺之間的反應獲得的產物。
產量:18.8 g (75%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.86 (6H); 0.96 (6H); 1.12-1.18 (2H); 1.20-1.78 (22H); 2.24 (2H); 4.58-4.63 (1H); 5.89 (1H)。
LC/MS (ESI): 356.2; (計算值([M+H]+ ): 356.6)。
分子21:藉由分子20及Boc-三(乙二醇)二胺之間的反應獲得的產物。
在環境溫度下向分子20 (16.7 g,46.97 mmol)於THF (235 mL)中之溶液中依次添加DIPEA (20.3 mL)及TBTU。攪拌20分鐘之後,添加Boc-三(乙二醇)二胺(14 g,56.36 mmol)。在環境溫度下攪拌5小時之後,真空濃縮混合物。用乙酸乙酯(500 mL)吸收殘餘物,用NaHCO3飽和水溶液 (3 × 200 mL)、1 N HCl水溶液(3 × 200 mL)及用NaCl (3 × 200 mL)飽和之水溶液洗滌。經Na2SO4乾燥之後,過濾且真空濃縮,藉由急驟層析法(環己烷、乙酸乙酯、甲醇)純化殘餘物以產生無色油狀物。
產量:23.5 g (85%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.86 (6H); 0.93 (6H); 1.10-1.17 (2H); 1.19-1.08 (31H); 2.18 (2H); 3.23-3.65 (12H); 4.41-4.56 (1H); 5.12-5.47 (1H); 5.99-6.11 (0.75H); 6.48-6.65 (1H); 7.30-7.40 (0.25H)。
分子 A9
產量:23.5 g (85%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.86 (6H); 0.93 (6H); 1.10-1.17 (2H); 1.19-1.08 (31H); 2.18 (2H); 3.23-3.65 (12H); 4.41-4.56 (1H); 5.12-5.47 (1H); 5.99-6.11 (0.75H); 6.48-6.65 (1H); 7.30-7.40 (0.25H)。
分子 A9
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子21 (23.46 g,40.04 mmol),但不進行鹼性洗滌,真空濃縮之後獲得的殘餘物在乙腈/丙酮混合物中濕磨。移除上清液且真空乾燥糊狀殘餘物。在丙酮(150 mL)中濕磨殘餘物,且過濾呈鹽酸鹽形式之分子A9之白色固體,用丙酮沖洗,隨後真空乾燥。
產量:13.0 g (64%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.79-0.90 (12H); 1.09-1.61 (24H); 2.03-2.17 (2H); 2.92-2.98 (2H); 3.15-3.23 (2H); 3.40 (2H); 3.50-3.58 (4H); 3.61 (2H); 4.30-4.23 (1H); 7.88-8.14 (5H)。
LC/MS (ESI): 486.4; (計算值([M-Cl]+ ): 486.8)。
實例A10 :分子A10
分子22:藉由辛醯氯及L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
產量:13.0 g (64%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.79-0.90 (12H); 1.09-1.61 (24H); 2.03-2.17 (2H); 2.92-2.98 (2H); 3.15-3.23 (2H); 3.40 (2H); 3.50-3.58 (4H); 3.61 (2H); 4.30-4.23 (1H); 7.88-8.14 (5H)。
LC/MS (ESI): 486.4; (計算值([M-Cl]+ ): 486.8)。
實例A10 :分子A10
分子22:藉由辛醯氯及L-脯胺酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子A1之方法類似的方法且施用於辛醯氯(150.0 g,0.922 mol)及L-脯胺酸(212.3 g,1.844 mol),在用10% HCl水溶液(3 × 300 mL)、用NaCl飽和之水溶液(300 mL)洗滌有機相之後,經Na2
SO4
乾燥,棉花過濾,減壓濃縮獲得分子22之無色油狀物,隨後藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、MeOH)純化殘餘物
產量:134 g (60%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.10-1.52 (8H); 1.57-1.74 (2H); 1.79-2.52 (6H); 3.37-3.67 (2H); 4.37-4.42 (0.07H); 4.53-5.63 (0.93H); 9.83 (1H)。
LC/MS (ESI): 242.1; (計算值([M+H]+ ): 242.2)。
分子23:藉由使分子22與L-白胺酸偶合獲得的產物。
產量:134 g (60%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.10-1.52 (8H); 1.57-1.74 (2H); 1.79-2.52 (6H); 3.37-3.67 (2H); 4.37-4.42 (0.07H); 4.53-5.63 (0.93H); 9.83 (1H)。
LC/MS (ESI): 242.1; (計算值([M+H]+ ): 242.2)。
分子23:藉由使分子22與L-白胺酸偶合獲得的產物。
向冷卻至低於5℃之溫度的分子22 (132 g,0.547 mol)於THF (924 mL)中之溶液中依次添加NHS (66.1 g,0.574 mol)及DCC (118.5 g,0.574 mol)。攪拌21小時之後,藉由沈澱移除沈澱物,且在30分鐘內在15℃下將濾液添加至L-離胺酸(41.98 g,0.287 mol)於去離子水(82 mL)及DIPEA (476 mL,2.735 mol)之混合物中之溶液中。在環境溫度下攪拌23小時之後,減壓濃縮反應介質以產生稀釋於水(1.3 L)中之油性殘餘物。用AcOEt (2 × 0.5 L)洗滌水相二次,冷卻至低於10℃之溫度,藉由添加6 N HCl溶液(120 mL)酸化至pH 1,隨後用DCM (3×0,6 L)萃取三次。合併有機相,用飽和NaCl溶液(0.6 L)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,隨後減壓濃縮。用丙酮(240 mL)在回流下吸收所獲得之發泡體持續2小時。在10℃下靜置隔夜之後,逐滴添加戊烷(240 mL)。攪拌1小時之後,藉由真空過濾回收沈澱物,用戊烷與丙酮之1:1混合物(150 mL)洗滌,隨後真空乾燥。
產量:83.9 g (52%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.06-1.78 (25H); 1.80-2.41 (13H); 2.80-3.72 (6H); 4.30-4.39 (0.15H); 4.46-4.70 (2.85H); 7.84 (1H); 7.93 (1H)。
LC/MS (ESI): 593.5; (計算值([M+H]+ ): 593.4)。
分子24:藉由偶合分子23與L-離胺酸甲酯(LysOMe)獲得的產物。
產量:83.9 g (52%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (6H); 1.06-1.78 (25H); 1.80-2.41 (13H); 2.80-3.72 (6H); 4.30-4.39 (0.15H); 4.46-4.70 (2.85H); 7.84 (1H); 7.93 (1H)。
LC/MS (ESI): 593.5; (計算值([M+H]+ ): 593.4)。
分子24:藉由偶合分子23與L-離胺酸甲酯(LysOMe)獲得的產物。
向分子23 (76.26 g,0.129 mol)中依次添加HOPO (3.57 g,32.1 mmol)、LysOMe二鹽酸鹽(15.0 g,64.3 mmol)及EDC (34.53 g,0.18 mol)。隨後添加先前冷卻至5℃之DMF (600 mL)。溶解之後,逐滴添加三乙胺(43.9 mL,0.315 mol)同時在添加之後,維持溫度低於5℃持續2小時。在環境溫度下靜置隔夜之後,將反應介質倒入水/冰(2 kg)與DCM (0.5 L)之混合物。攪拌15分鐘之後,分離各相。用DCM(2 × 0.4 L)萃取水相二次。合併有機相,用1 N HCl溶液(0.5 L),隨後用飽和NaCl溶液(0.5 L)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,減壓濃縮,隨後藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、MeOH)純化殘餘物。
產量:56.7 g (67%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (12H); 1.10-2.40 (82H); 2.86-3.72 (17H); 4.16-4.60 (7H); 6.83-8.01 (6H)。
分子A10
產量:56.7 g (67%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (12H); 1.10-2.40 (82H); 2.86-3.72 (17H); 4.16-4.60 (7H); 6.83-8.01 (6H)。
分子A10
在50℃下加熱分子24 (4.0 g,3.05 mmol)於乙二胺(30 mL)中之溶液隔夜。隨後用甲基-四氫呋喃反應介質稀釋,之後用飽和NaCl溶液(4 × 30 mL)洗滌有機相4次,之後用水(2 × 50 mL)洗滌2次,然後經Na2
SO4
乾燥且減壓濃縮。在回流下將殘餘物溶解於乙腈中持續30分鐘,隨後在攪拌下將溶液冷卻至環境溫度隔夜。隨後藉由真空過濾回收白色沈澱物,用低溫乙腈(2×20 mL)洗滌隨後真空乾燥。
產量:3.0 g (74%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (12H); 1.09-2.37 (84H); 2.74-4.56 (25H); 6.85-8.00 (7H)。
LC/MS (ESI): 1338.0 (計算值([M+H]+ ): 1338.0)。
實例A11 :分子A11
分子25:藉由分子13與月桂酸之間的反應獲得的產物。
產量:3.0 g (74%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (12H); 1.09-2.37 (84H); 2.74-4.56 (25H); 6.85-8.00 (7H)。
LC/MS (ESI): 1338.0 (計算值([M+H]+ ): 1338.0)。
實例A11 :分子A11
分子25:藉由分子13與月桂酸之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子5之方法類似的方法施用於分子13(28 mmol)與月桂酸(28.04 g,140 mmol)之DMF (330 mL)溶液,獲得分子25。
分子A11
分子A11
使用與用於分子8之方法類似的方法施用於分子25,在乙腈中進行再結晶之後獲得分子A11之白色固體。
產量:13.9 g (56%,在6個階段中)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.05-1.61 (60H); 1.62-1.75 (2H); 1.78-1.91 (2H); 2.04-2.27 (8H); 2.96-3.06 (2H); 4.08-4.13 (1H); 4.17-4.22 (1H); 4.27-4.34 (1H); 7.82 (1H); 7.86 (1H); 7.90 (1H); 8.03 (1H); 12.54 (1H)。
LC/MS (ESI+): 881.7 (計算值([M+H]+ ): 881.7)。
實例A12 :分子A12
分子26:藉由分子13與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
產量:13.9 g (56%,在6個階段中)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (6H); 1.05-1.61 (60H); 1.62-1.75 (2H); 1.78-1.91 (2H); 2.04-2.27 (8H); 2.96-3.06 (2H); 4.08-4.13 (1H); 4.17-4.22 (1H); 4.27-4.34 (1H); 7.82 (1H); 7.86 (1H); 7.90 (1H); 8.03 (1H); 12.54 (1H)。
LC/MS (ESI+): 881.7 (計算值([M+H]+ ): 881.7)。
實例A12 :分子A12
分子26:藉由分子13與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子5之方法類似的方法施用於分子13 (9.92 mmol)與Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21.10 g,49.60 mmol)之N
-甲基-2-吡咯啶酮(NMP,120 mL)溶液,獲得分子26。
分子27:藉由分子26與80:20 NMP/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
分子27:藉由分子26與80:20 NMP/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子4之方法類似的方法施用於分子26,使用NMP代替DMF,獲得分子27。
分子28:藉由分子27與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
分子28:藉由分子27與Fmoc-Glu(OtBu)-OH之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子26之方法類似的方法施用於分子27與Fmoc-Glu(OtBu)-OH (21.10 g,49.60 mmol),獲得分子28。
分子29:藉由分子28與80:20 NMP/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
分子29:藉由分子28與80:20 NMP/哌啶混合物之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子27之方法類似的方法施用於分子28,獲得分子29。
分子30:藉由分子29與分子A1之間的反應獲得的產物。
分子30:藉由分子29與分子A1之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子26之方法類似的方法施用於分子29 (4.96 mmol)及分子A1 (8.07 g,24.80 mmol),獲得分子30。
分子A12
分子A12
使用與用於分子8之方法類似的方法施用於分子30,在藉由急驟層析法(DCM、MeOH)純化之後獲得分子A12之白色固體。
產量:4.6 g (50%,在10個階段)
1 H NMR (CD3 OD, ppm): 0.90 (6H); 1.22-2.53 (140H); 3.12-3.25 (2H); 3.43-3.80 (4H); 4.17-4.54 (9H)。
LC/MS (ESI+): 1894.5 (計算值([M+Na]+ ): 1894.2)。
實例A14 :分子A14
分子33:藉由N -α-Boc-L-離胺酸與軟脂醯氯獲得的產物
產量:4.6 g (50%,在10個階段)
1 H NMR (CD3 OD, ppm): 0.90 (6H); 1.22-2.53 (140H); 3.12-3.25 (2H); 3.43-3.80 (4H); 4.17-4.54 (9H)。
LC/MS (ESI+): 1894.5 (計算值([M+Na]+ ): 1894.2)。
實例A14 :分子A14
分子33:藉由N -α-Boc-L-離胺酸與軟脂醯氯獲得的產物
使用與用於製備分子A1之方法類似的方法施用於N
-α-Boc-L-離胺酸(53.76 g,218.28 mmol)及軟脂醯氯(50.00 g,181.90 mmol),在乙腈中再結晶2次且藉由急驟層析法(溶離劑:二氯甲烷、甲醇)純化之後獲得分子33之白色固體。
產量:49.10 g (70%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.09-1.66 (32H); 1.37 (9H); 2.01 (2H); 2.93-3.06 (2H); 3.78-3.85 (1H); 6.61-6.68 (0.2H); 6.96-6.98 (0.8H); 7.66-7.75 (1H); 12.38 (1H)。
LC/MS (ESI): 385.1 (計算值([M-Boc+H]+ ): 385.3)。
分子34:藉由分子33與碘代甲烷之間的反應獲得的產物。
產量:49.10 g (70%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.09-1.66 (32H); 1.37 (9H); 2.01 (2H); 2.93-3.06 (2H); 3.78-3.85 (1H); 6.61-6.68 (0.2H); 6.96-6.98 (0.8H); 7.66-7.75 (1H); 12.38 (1H)。
LC/MS (ESI): 385.1 (計算值([M-Boc+H]+ ): 385.3)。
分子34:藉由分子33與碘代甲烷之間的反應獲得的產物。
在環境溫度下向分子33 (23.40 g,48.28 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(10.01 g,72.41 mmol)繼之以碘代甲烷(5.96 mL,98.55 mmol)。攪拌介質48小時。添加水(350 mL)且攪拌懸浮液持續15分鐘。隨後經燒結過濾器過濾混合物,且用水(2 × 250 mL)沖洗所獲得之固體,且真空乾燥。隨後將固體溶解於DCM (300 mL)中。用水(200 mL),隨後用經NaCl飽和之水溶液(200 mL)洗滌溶液,經Na2
SO4
乾燥,過濾且減壓濃縮。在乙腈中進行再結晶之後,獲得分子34之白色固體。
產量:19.22 g (80%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.06-2.23 (34H); 1.43 (9H); 3.09-3.33 (2H); 3.72 (3H); 3.94-4.35 (1H); 4.69-5.23 (1H); 5.33-5.75 (1H)。
LC/MS (ESI): 543.3 (計算值([M-H+HCOOH]- ): 543.4)。
分子35:藉由用鹽酸水解分子34獲得的產物
產量:19.22 g (80%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.06-2.23 (34H); 1.43 (9H); 3.09-3.33 (2H); 3.72 (3H); 3.94-4.35 (1H); 4.69-5.23 (1H); 5.33-5.75 (1H)。
LC/MS (ESI): 543.3 (計算值([M-H+HCOOH]- ): 543.4)。
分子35:藉由用鹽酸水解分子34獲得的產物
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子34於1:1DCM/甲醇混合物中之溶液(385 mL),減壓濃縮且用DCM,繼之以用甲醇共蒸發之後獲得分子35之白色固體。
產量:16.73 g (99%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.50 (30H); 1.67-1.84 (2H); 2.03 (2H); 2.94-3.13 (2H); 3.74 (3H); 3.92-4.01 (1H); 7.77-7.87 (1H); 8.25-8.73 (3H)。
LC/MS (ESI): 399.2 (計算值([M+H]+ ): 399.4)。
分子A14
產量:16.73 g (99%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.50 (30H); 1.67-1.84 (2H); 2.03 (2H); 2.94-3.13 (2H); 3.74 (3H); 3.92-4.01 (1H); 7.77-7.87 (1H); 8.25-8.73 (3H)。
LC/MS (ESI): 399.2 (計算值([M+H]+ ): 399.4)。
分子A14
向分子35 (14.70 g,33.79 mmol)於甲基-THF (338 mL)與DMF (30 mL)之混合物中之懸浮液中依次添加DIPEA (17.70 mL,101.40 mmol),繼之以丁二酸酐(5.07 g,50.68 mmol)於THF (60 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌介質持續4小時。添加甲基-THF (100 mL)且用5% HCl水溶液(300 mL)洗滌有機相。用甲基-DCM (2 × 150 mL)萃取水相。用水(2 × 150mL),隨後用經NaCl飽和之水溶液(150 mL)洗滌經合併之有機相,經Na2
SO4
乾燥,過濾且減壓濃縮。藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、甲醇)純化粗產物且隨後溶解於甲基-THF中。隨後將純化產物懸浮於水中。藉由音波處理攪拌懸浮液持續20分鐘,繼之以磁攪拌持續30分鐘。過濾且減壓乾燥之後獲得分子A14之白色固體。
產量:12.99 g (77%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.71 (32H); 2.02 (2H); 2.29-2.45 (4H); 2.94-3.04 (2H); 3.61 (3H); 4.14-4.22 (1H); 7.70 (1H); 8.20 (1H); 12.04 (1H)。
LC/MS (ESI): 499.3 (計算值([M+H]+ ): 499.4)。
實例A15 :分子A15
分子36:藉由使L-脯胺酸與軟脂醯氯偶合獲得的產物
產量:12.99 g (77%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.08-1.71 (32H); 2.02 (2H); 2.29-2.45 (4H); 2.94-3.04 (2H); 3.61 (3H); 4.14-4.22 (1H); 7.70 (1H); 8.20 (1H); 12.04 (1H)。
LC/MS (ESI): 499.3 (計算值([M+H]+ ): 499.4)。
實例A15 :分子A15
分子36:藉由使L-脯胺酸與軟脂醯氯偶合獲得的產物
使用與用於製備分子A1之方法類似的方法施用於L-脯胺酸(38.05 g,906.00 mmol)及軟脂醯氯(14.01 g,350.16 mmol),獲得分子36之白色固體。
產量:47.39 g (96%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.45 (24H); 1.58-1.74 (2H); 1.88-2.14 (3H); 2.15-2.54 (3H); 3.47 (1H); 3.58 (1H); 4.41 (0.1H); 4.61 (0.9H) 6.60-8.60 (1H)。
LC/MS (ESI): 354.5 (計算值([M+H]+ ): 354.3)。
分子37:藉由分子36與N-Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
產量:47.39 g (96%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.45 (24H); 1.58-1.74 (2H); 1.88-2.14 (3H); 2.15-2.54 (3H); 3.47 (1H); 3.58 (1H); 4.41 (0.1H); 4.61 (0.9H) 6.60-8.60 (1H)。
LC/MS (ESI): 354.5 (計算值([M+H]+ ): 354.3)。
分子37:藉由分子36與N-Boc乙二胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於分子9之方法類似的方法施用於分子36 (75.1 g,212.4 mmol),在二異丙基醚(3 ×400 mL)中濕磨且在40℃下真空乾燥之後獲得分子37之白色固體。
產量:90.4 g (86%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.20-1.37 (24H); 1.44 (9H); 1.54-1.70 (2H); 1.79-1.92 (1H); 1.92-2.04 (1H); 2.03-2.17 (1H); 2.17-2.44 (3H); 3.14-3.36 (4H); 3.43 (1H); 3.56 (1H); 4.29 (0.1 H); 4.51 (0.9 H); 4.82 (0.1H); 5.02 (0.9H); 6.84 (0.1H); 7.22 (0.9H)。
分子38:藉由用鹽酸水解分子37獲得的產物
產量:90.4 g (86%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.20-1.37 (24H); 1.44 (9H); 1.54-1.70 (2H); 1.79-1.92 (1H); 1.92-2.04 (1H); 2.03-2.17 (1H); 2.17-2.44 (3H); 3.14-3.36 (4H); 3.43 (1H); 3.56 (1H); 4.29 (0.1 H); 4.51 (0.9 H); 4.82 (0.1H); 5.02 (0.9H); 6.84 (0.1H); 7.22 (0.9H)。
分子38:藉由用鹽酸水解分子37獲得的產物
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子37 (38.17 g,76.99 mmol),獲得分子38之白色固體。
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.07-1.40 (24H); 1.49-1.63 (2H); 1.77-2.18 (4H); 2.18-2.45 (2H); 3.14-3.32 (2H); 3.42-3.63 (2H); 3.63-3.84 (2H); 4.37 (0.1H); 4.48 (0.9H); 6.81-8.81 (4H)。
LC/MS (ESI): 396.5; (計算值([M+H]+ ): 396.4)。
分子A15
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.07-1.40 (24H); 1.49-1.63 (2H); 1.77-2.18 (4H); 2.18-2.45 (2H); 3.14-3.32 (2H); 3.42-3.63 (2H); 3.63-3.84 (2H); 4.37 (0.1H); 4.48 (0.9H); 6.81-8.81 (4H)。
LC/MS (ESI): 396.5; (計算值([M+H]+ ): 396.4)。
分子A15
使用與用於製備分子A14之方法類似的方法施用於分子38 (10.00 g,253.00 mmol),獲得分子A15之白色固體。
產量:10.00 g (80%)
1 H NMR (DMSO, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.51 (26H); 1.69-2.02 (4H); 2.08-2.53 (6H); 3.01-3.18 (4H); 3.39-3.58 (2H); 4.13-4.18 (0.7H); 4.23-4.27 (0.3H); 7.70-7.78 (1.4H); 7.81-7.86 (0.3H); 8.00-8.04 (0.3H); 12.08 (1H)。
LC/MS (ESI): 496.3 (計算值([M+H]+ ): 496.4)。
實例A16 :分子A16
分子39:藉由分子36與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺之間的反應獲得的產物。
產量:10.00 g (80%)
1 H NMR (DMSO, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.51 (26H); 1.69-2.02 (4H); 2.08-2.53 (6H); 3.01-3.18 (4H); 3.39-3.58 (2H); 4.13-4.18 (0.7H); 4.23-4.27 (0.3H); 7.70-7.78 (1.4H); 7.81-7.86 (0.3H); 8.00-8.04 (0.3H); 12.08 (1H)。
LC/MS (ESI): 496.3 (計算值([M+H]+ ): 496.4)。
實例A16 :分子A16
分子39:藉由分子36與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子9之方法類似的方法施用於分子36 (17.00 g,48.08 mmol)與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(18.49 g,57.70 mmol),獲得分子39之淡黃色油狀物。
產量:31.11 g (98%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.31 (24H); 1.37 (9H); 1.41-1.51 (2H); 1.54-1.67 (4H); 1.69-2.02 (4H); 2.08-2.29 (2H); 2.91-3.00 (2H); 3.01-3.17 (2H); 3.31-3.58 (14H); 4.20 (0.65H); 4.26 (0.35H); 6.29-6.82 (1H); 7.68 (0.65H); 8.02 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 656.4 (計算值([M+H]+ ): 656.5)。
分子40:藉由用鹽酸水解分子39獲得的產物
產量:31.11 g (98%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.31 (24H); 1.37 (9H); 1.41-1.51 (2H); 1.54-1.67 (4H); 1.69-2.02 (4H); 2.08-2.29 (2H); 2.91-3.00 (2H); 3.01-3.17 (2H); 3.31-3.58 (14H); 4.20 (0.65H); 4.26 (0.35H); 6.29-6.82 (1H); 7.68 (0.65H); 8.02 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 656.4 (計算值([M+H]+ ): 656.5)。
分子40:藉由用鹽酸水解分子39獲得的產物
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子39 (31.11 g,47.43 mmol),獲得分子40之黃色蠟狀物。
產量:27 g (97%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.31 (24H); 1.40-1.51 (2H); 1.55-1.67 (2H); 1.70-2.04 (6H); 2.09-2.30 (2H); 2.78-2.89 (2H); 2.99-3.18 (2H); 3.33-3.58 (14H); 4.19 (0.65H); 4.27 (0.35H); 7.55-8.14 (4H)。
LC/MS (ESI): 556.3 (計算值([M+H]+ ): 556.5)。
分子A16
產量:27 g (97%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.31 (24H); 1.40-1.51 (2H); 1.55-1.67 (2H); 1.70-2.04 (6H); 2.09-2.30 (2H); 2.78-2.89 (2H); 2.99-3.18 (2H); 3.33-3.58 (14H); 4.19 (0.65H); 4.27 (0.35H); 7.55-8.14 (4H)。
LC/MS (ESI): 556.3 (計算值([M+H]+ ): 556.5)。
分子A16
將呈鹽酸鹽形式之分子40 (26.40 g,44.50 mmol)溶解於DCM (350 mL)與NaHCO3
水溶液 (350 mL)之混合物中。分離有機相且用DCM(2 × 150 mL)萃取水相。經Na2
SO4
乾燥合併有機相,過濾且減壓濃縮以產生無色油狀物。使用與用於製備分子A14之方法類似的方法,在藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、甲醇)純化之後獲得分子A16之黃色樹脂。
產量:19.93 g (68%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.30 (24H); 1.40-1.51 (2H); 1.55-1.67 (4H); 1.70-2.02 (4H); 2.07-2.45 (6H); 2.99-3.18 (4H); 3.33-3.57 (14H); 4.19 (0.65H); 4.26 (0.35H); 7.68 (0.65H); 7.78 (1H); 8.02 (0.35H); 12.03 (1H)。
LC/MS (ESI): 656.3 (計算值([M+H]+ ): 656.5)。
實例A17 :分子A17
分子41:藉由固相肽合成(SPPS)獲得的產物
產量:19.93 g (68%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.30 (24H); 1.40-1.51 (2H); 1.55-1.67 (4H); 1.70-2.02 (4H); 2.07-2.45 (6H); 2.99-3.18 (4H); 3.33-3.57 (14H); 4.19 (0.65H); 4.26 (0.35H); 7.68 (0.65H); 7.78 (1H); 8.02 (0.35H); 12.03 (1H)。
LC/MS (ESI): 656.3 (計算值([M+H]+ ): 656.5)。
實例A17 :分子A17
分子41:藉由固相肽合成(SPPS)獲得的產物
藉助於在2-氯三苯甲基樹脂上進行之習知固相肽合成(SPPS)法獲得分子41
向4,7,10-三氧雜-1,13-十三烷二胺(TOTA,76.73 mL,350 mmol)於DCM (350 mL)中之溶液中添加DIPEA (60.96 mL,350 mmol)。隨後在適用於SPPS之反應容器中,將此溶液倒入先前用DCM洗滌的2-氯三苯甲基樹脂(47.30 g,0.74 mmol/g)。在環境溫度下攪拌1.5小時之後,添加甲醇(26 mL)且攪拌介質持續15分鐘。過濾樹脂,依次用DCM (3 × 350 mL)、DMF (2 × 350 mL)、DCM (2 × 350 mL)、異丙醇(1 × 350 mL)及 DCM (3 × 350 mL)洗滌。使用偶合劑1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU,1.5當量)及DIPEA (3當量)於1:1 DCM/DMF混合物中之溶液偶合N
-Fmoc-L-麩胺酸之γ-甲酯(1,5當量)繼之以分子36 (1.5當量)。將1:1 DMF/嗎啉混合物用於Fmoc保護基之裂解步驟。在各偶合及脫保護步驟之後,用DCM、DMF及甲醇洗滌樹脂。使用1:1 TFA/DCM混合物進行產物自樹脂之裂解。隨後在真空下蒸發溶劑;將殘餘物溶解於DCM (500 mL)中,且用5% Na2
CO3
水溶液(500 mL)洗滌有機相。經Na2
SO4
乾燥,過濾有機相,真空濃縮且在減壓乾燥之後獲得分子41之黃色油狀物。
產量:15.95 g (65%)
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.16-1.31 (24H); 1.38-1.68 (6H); 1.68-2.37 (12H); 2.58 (2H); 3.01-3.17 (2H); 3.31-3.55 (14H); 3.58 (3H); 4.09-4.18 (0.7H); 4.18-4.29 (1H); 4.36-4.43 (0.3H); 7.62 (0.7H); 7.86 (0.7H); 7.98 (0.3H); 8.23 (0.3H)。
LC/MS (ESI): 699.4 (計算值([M+H]+): 699.5)。
分子A17
產量:15.95 g (65%)
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.16-1.31 (24H); 1.38-1.68 (6H); 1.68-2.37 (12H); 2.58 (2H); 3.01-3.17 (2H); 3.31-3.55 (14H); 3.58 (3H); 4.09-4.18 (0.7H); 4.18-4.29 (1H); 4.36-4.43 (0.3H); 7.62 (0.7H); 7.86 (0.7H); 7.98 (0.3H); 8.23 (0.3H)。
LC/MS (ESI): 699.4 (計算值([M+H]+): 699.5)。
分子A17
使用與用於製備分子A14之方法類似的方法施用於分子41 (14.05 g,20.10 mmol),在藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、甲醇)純化之後獲得分子A17之黃色樹脂。
產量:7.70 g (48%)
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.31 (24H); 1.38-1.54 (2H); 1.54-1.68 (4H); 1.68-2.21 (7H); 2.21-2.36 (5H); 2.36-2.44 (2H); 3.01-3.16 (4H); 3.34-3.55 (14H); 3.57 (3H); 4.10-4.18 (0.7H); 4.18-4.30 (1H); 4.40 (0.3H); 7.60 (0.7H); 7.78 (1H); 7.85 (0.7H); 7.95 (0.3H); 8.22 (0.3H); 12.06 (1H)。
LC/MS (ESI): 799.5 (計算值([M+H]+): 799.5)。
實例A18 :分子A18
分子42:藉由分子A1與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺之間的反應獲得的產物。
產量:7.70 g (48%)
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.31 (24H); 1.38-1.54 (2H); 1.54-1.68 (4H); 1.68-2.21 (7H); 2.21-2.36 (5H); 2.36-2.44 (2H); 3.01-3.16 (4H); 3.34-3.55 (14H); 3.57 (3H); 4.10-4.18 (0.7H); 4.18-4.30 (1H); 4.40 (0.3H); 7.60 (0.7H); 7.78 (1H); 7.85 (0.7H); 7.95 (0.3H); 8.22 (0.3H); 12.06 (1H)。
LC/MS (ESI): 799.5 (計算值([M+H]+): 799.5)。
實例A18 :分子A18
分子42:藉由分子A1與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺之間的反應獲得的產物。
使用與用於製備分子18之方法類似的方法施用於分子A1 (44.80 g,137.64 mmol)與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(52.92 g,165.16 mmol),獲得分子42之橙色油狀物。
產量:85.63 g (99%)
1H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.08-1.56 (20H); 1.43 (9H); 1.58-1.67 (2H); 1.70-2.00 (6H); 2.04-2.41 (4H); 3.16-3.77 (18H); 4.26-4.29 (0.2H); 4.50-4.54 (0.8H); 4.68-5.10 (1H); 6.74 (0.2H); 7.19 (0.8H)。
LC/MS (ESI): 628.4; (計算值([M+H]+ ): 628.5)。
分子43:藉由用鹽酸水解分子42獲得的產物
產量:85.63 g (99%)
1H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.08-1.56 (20H); 1.43 (9H); 1.58-1.67 (2H); 1.70-2.00 (6H); 2.04-2.41 (4H); 3.16-3.77 (18H); 4.26-4.29 (0.2H); 4.50-4.54 (0.8H); 4.68-5.10 (1H); 6.74 (0.2H); 7.19 (0.8H)。
LC/MS (ESI): 628.4; (計算值([M+H]+ ): 628.5)。
分子43:藉由用鹽酸水解分子42獲得的產物
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子42 (43.40 g,69.12 mmol),在二乙醚中濕磨,將殘餘物溶解於水中且凍乾之後獲得呈鹽酸鹽形式之分子43之白色固體。
產量:38.70 g (98 %)
1H NMR (DMSO, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.38 (20H); 1.41-1.52 (2H); 1.55-1.66 (2H); 1.70-2.02 (6H); 2.08-2.30 (2H); 2.78-2.87 (2H); 3.00-3.16 (2H); 3.29-3.66 (14H); 4.16-4.22 (0.65 H); 4.25-4.30 (0.35H); 7.74 (0.65H); 7.86 (3H); 8.10 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 528.4; (計算值([M+H]+ ): 528.4)。
分子A18
產量:38.70 g (98 %)
1H NMR (DMSO, ppm): 0.85 (3H); 1.07-1.38 (20H); 1.41-1.52 (2H); 1.55-1.66 (2H); 1.70-2.02 (6H); 2.08-2.30 (2H); 2.78-2.87 (2H); 3.00-3.16 (2H); 3.29-3.66 (14H); 4.16-4.22 (0.65 H); 4.25-4.30 (0.35H); 7.74 (0.65H); 7.86 (3H); 8.10 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 528.4; (計算值([M+H]+ ): 528.4)。
分子A18
使用與用於製備分子A14之方法類似的方法施用於分子43 (13.09 g,24.8 mmol),藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、甲醇)純化之後獲得分子A18之黃色樹脂。
產量:8.53 g (55%)
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (3H); 1.10-1.39 (20H); 1.42-1.51 (2H); 1.57-1.67 (4H); 1.71-2.03 (4H); 2.09-2.32 (4H); 2.42 (2H); 3.01-3.17 (4H); 3.36-3.57 (14H); 4.18-4.21 (0.65H); 4.24-4.28 (0.35H); 7.69 (0.65H); 7.80 (1H); 8.03 (0.35H); 12.04 (1H)。
LC/MS (ESI): 628.5 (計算值([M+H]+ ): 628.5)。
實例A19 :分子A19
分子44:藉由SPPS獲得的產物
產量:8.53 g (55%)
1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (3H); 1.10-1.39 (20H); 1.42-1.51 (2H); 1.57-1.67 (4H); 1.71-2.03 (4H); 2.09-2.32 (4H); 2.42 (2H); 3.01-3.17 (4H); 3.36-3.57 (14H); 4.18-4.21 (0.65H); 4.24-4.28 (0.35H); 7.69 (0.65H); 7.80 (1H); 8.03 (0.35H); 12.04 (1H)。
LC/MS (ESI): 628.5 (計算值([M+H]+ ): 628.5)。
實例A19 :分子A19
分子44:藉由SPPS獲得的產物
藉助於與用於製備分子41之SPPS法類似的SPPS法且施用於TOTA、N
-Fmoc-L-白胺酸、N
-Fmoc-L-脯胺酸及肉豆蔻酸,獲得分子44之橙色油狀物。
產量:19.87 g (69%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.72-1.06 (9H); 1.09-1.42 (20H); 1.42-2.40 (17H); 2.80 (2H); 3.22-3.81 (16H); 4.25-4.61 (2H); 6.56-7.23 (2H)。
LC/MS (ESI): 641.5; (計算值([M+H]+ ): 641.5)。
分子A19
產量:19.87 g (69%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.72-1.06 (9H); 1.09-1.42 (20H); 1.42-2.40 (17H); 2.80 (2H); 3.22-3.81 (16H); 4.25-4.61 (2H); 6.56-7.23 (2H)。
LC/MS (ESI): 641.5; (計算值([M+H]+ ): 641.5)。
分子A19
在與用於製備分子A14之方法類似的方法施用於分子44(13.09 g,204.42 mmol)之後,將4.81 g藉由經急驟層析法(溶離劑:DCM、甲醇)純化而獲得的產物溶解於DCM (50 mL)及THF(5.5 mL)之混合物中,隨後用經NaCl飽和之水溶液(50 mL)、0.1 N HCl水溶液(50 mL)及經NaCl飽和之水溶液(50 mL)洗滌。經Na2
SO4
乾燥有機相,過濾且減壓濃縮。獲得分子A19之黃色油狀物。
產量:4.20 g
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.72-1.02 (9H); 1.08-1.34 (20H); 1.34-2.23 (14H); 2.23-2.35 (3H); 2.42 (2H); 3.01-3.17 (4H); 3.17-3.66 (14H); 4.15-4.44 (2H); 7.53-8.23 (3H); 12.06 (1H)。
LC/MS (ESI): 741.5; (計算值([M+H]+ ): 741.5)。
實例 A21 : 分子 A21
分子46:藉由SPPS獲得的產物
產量:4.20 g
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.72-1.02 (9H); 1.08-1.34 (20H); 1.34-2.23 (14H); 2.23-2.35 (3H); 2.42 (2H); 3.01-3.17 (4H); 3.17-3.66 (14H); 4.15-4.44 (2H); 7.53-8.23 (3H); 12.06 (1H)。
LC/MS (ESI): 741.5; (計算值([M+H]+ ): 741.5)。
實例 A21 : 分子 A21
分子46:藉由SPPS獲得的產物
藉助於與用於製備分子41之SPPS法類似的SPPS法且施用於TOTA、N-Fmoc-L-苯丙胺酸及分子A1,獲得分子46之橙色油狀物且不經純化即使用。
產量:15.07 g (72%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.08-1.42 (20H); 1.42-1.62 (2H); 1.62-1.99 (7H); 1.99-2.26 (3H); 2.72 (2H); 2.86 (2H); 2.94-3.72 (18H); 4.20-4.72 (2H); 6.63-7.37 (7H)。
LC/MS (ESI): 675.65; (計算值([M+H]+ ): 675.5)。
分子A21
產量:15.07 g (72%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.08-1.42 (20H); 1.42-1.62 (2H); 1.62-1.99 (7H); 1.99-2.26 (3H); 2.72 (2H); 2.86 (2H); 2.94-3.72 (18H); 4.20-4.72 (2H); 6.63-7.37 (7H)。
LC/MS (ESI): 675.65; (計算值([M+H]+ ): 675.5)。
分子A21
使用與用於製備分子A19之方法類似的方法施用於分子46 (13.79 g,20.43 mmol),獲得分子A21之白色固體。
產量:7.56 g (48%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.86 (3H); 1.02-1.42 (21H); 1.42-2.20 (10H); 2.23-2.38 (3H); 2.42 (2H); 2.78-3.18 (6H); 3.23-3.59 (14H); 4.12-4.58 (2H); 7.10-7.30 (5H); 7.53-8.33 (3H); 12.08 (1H)。
LC/MS (ESI): 775.5; (計算值([M+H]+ ): 775.5)。
實例A22 :分子A22
產量:7.56 g (48%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.86 (3H); 1.02-1.42 (21H); 1.42-2.20 (10H); 2.23-2.38 (3H); 2.42 (2H); 2.78-3.18 (6H); 3.23-3.59 (14H); 4.12-4.58 (2H); 7.10-7.30 (5H); 7.53-8.33 (3H); 12.08 (1H)。
LC/MS (ESI): 775.5; (計算值([M+H]+ ): 775.5)。
實例A22 :分子A22
使用與用於製備分子A14之方法類似的方法施用於分子A6 (22.15 g,43.19 mmol),獲得分子A22之黃色油狀物。
產量:25.19 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.42-1.51 (33H); 1.51-2.05 (8H); 2.29 (2H); 2.41 (2H); 3.07 (4H); 3.38 (4H); 3.43-3.54 (8H); 7.72 (1H); 7.79 (1H); 12.03 (1H)。
LC/MS (ESI): 613.5 (計算值([M+H]+ ): 613.5)。
實例A23 :分子A23
分子47:藉由氫化植醇獲得的產物。
產量:25.19 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.42-1.51 (33H); 1.51-2.05 (8H); 2.29 (2H); 2.41 (2H); 3.07 (4H); 3.38 (4H); 3.43-3.54 (8H); 7.72 (1H); 7.79 (1H); 12.03 (1H)。
LC/MS (ESI): 613.5 (計算值([M+H]+ ): 613.5)。
實例A23 :分子A23
分子47:藉由氫化植醇獲得的產物。
在氬氣下向植醇(30.00 g,101.20 mmol)於THF (450 mL)中之溶液中添加二氧化鉑(PtO2
,1.15 g,6.61 mmol)。將介質置放在1巴二氫下,隨後在環境溫度下攪拌4小時。經矽藻土過濾,藉由用THF沖洗之後,在減壓濃縮之後獲得分子47之黑色油狀物。
產量:29.00 g (96%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.89 (3H); 1.00-1.46 (22H); 1.46-1.68 (3H); 3.61-3.73 (2H)。
分子48:藉由氧化分子47獲得的產物
產量:29.00 g (96%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.89 (3H); 1.00-1.46 (22H); 1.46-1.68 (3H); 3.61-3.73 (2H)。
分子48:藉由氧化分子47獲得的產物
向分子47 (29.0 g,97.13 mmol)於二氯乙烷/水混合物(485 mL/388 mL)中之溶液中以小份依次添加四丁基溴化銨(16.90 g,52.45 mmol)、乙酸(150 mL,2.62 mol)繼之以KMnO4
(46.05 g,291.40 mmol),同時維持溫度呈16至19℃。隨後在回流下攪拌反應介質持續4.5小時,冷卻至10℃,隨後用6 N HCl溶液(20 mL)酸化至pH 1。逐漸添加Na2
SO3
(53.90 g),同時維持溫度呈10℃,且攪拌介質直至完全變色。添加水(200 mL),分離各相且用DCM (2 × 400 mL)萃取水相。用10% HCl水溶液(20 mL)、水(2 × 200 mL)、經NaCl飽和之水溶液(200 mL)洗滌經合併之有機相,經Na2
SO4
乾燥,過濾且減壓濃縮。在藉由急驟層析法(溶離劑:環己烷、AcOEt)純化之後,獲得分子48之黃色油狀物。
產量:28.70 g (94%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.97 (3H); 1.00-1.41 (20H); 1.52 (1H); 1.96 (1H); 2.14 (1H); 2.35 (1H); 11.31 (1H)。
LC/MS (ESI): 311.1 (計算值([M-H]- ): 311.3)。
分子49:藉由偶合分子48與L-脯胺酸甲酯獲得的產物。
產量:28.70 g (94%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.84 (6H); 0.86 (6H); 0.97 (3H); 1.00-1.41 (20H); 1.52 (1H); 1.96 (1H); 2.14 (1H); 2.35 (1H); 11.31 (1H)。
LC/MS (ESI): 311.1 (計算值([M-H]- ): 311.3)。
分子49:藉由偶合分子48與L-脯胺酸甲酯獲得的產物。
使用與用於製備分子9之方法類似的方法施用於分子48 (18.00 g,57.59 mmol)及L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽(14.31 g,86.39 mmol)之DCM (380 mL)溶液,在用經NaHCO3
飽和之水溶液(2 × 150 mL)、10% HCl水溶液(2 × 150 mL)、經NaCl飽和之水溶液(2 × 150 mL)洗滌有機相,繼之以經Na2
SO4
乾燥,過濾及減壓濃縮之後獲得分子49之黃色油狀物。
產量:23.20 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.70-1.96 (4H); 1.96-2.32 (3H); 3.33-3.56 (2H); 3.59 (0.6H); 3.67 (2.4H); 4.27 (0.8H); 4.57 (0.2H)。
LC/MS (ESI): 424.4 (計算值([M+H]+ ): 424.4)。
分子50:藉由皂化分子49獲得的產物。
產量:23.20 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.70-1.96 (4H); 1.96-2.32 (3H); 3.33-3.56 (2H); 3.59 (0.6H); 3.67 (2.4H); 4.27 (0.8H); 4.57 (0.2H)。
LC/MS (ESI): 424.4 (計算值([M+H]+ ): 424.4)。
分子50:藉由皂化分子49獲得的產物。
使用與用於製備分子17之方法類似的方法施用於分子49 (21.05 g,49.68 mmol),獲得分子50之黃色油狀物。
產量:20.40 g (99%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.77-0.91 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.67-1.96 (4H); 1.96-2.29 (3H); 3.26-3.56 (2H); 4.20 (0.8H); 4.41 (0.2H)。
LC/MS (ESI): 410.3 (計算值([M+H]+ ): 410.4)。
分子51:藉由偶合分子50與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺獲得的產物。
產量:20.40 g (99%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.77-0.91 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.56 (1H); 1.67-1.96 (4H); 1.96-2.29 (3H); 3.26-3.56 (2H); 4.20 (0.8H); 4.41 (0.2H)。
LC/MS (ESI): 410.3 (計算值([M+H]+ ): 410.4)。
分子51:藉由偶合分子50與Boc-1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺獲得的產物。
使用與用於製備分子9之方法類似的方法施用於分子50 (8.95 g,21.85 mmol)與TOTA (8.40 g,26.21 mmol),在藉由急驟層析法(溶離劑:DCM、AcOEt、甲醇)純化之後獲得分子51之無色油狀物。
產量:10.08 g (65%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (29H); 1.43-1.55 (1H); 1.55-1.66 (4H); 1.71-2.30 (7H); 2.95 (2H); 3.00-3.19 (2H); 3.34-3.58 (14H); 4.17-4.29 (1H); 6.30-6.79 (1H); 7.67 (0.65H); 8.00 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 712.6 (計算值([M+H]+ ): 712.6)。
分子52:藉由用鹽酸水解分子42獲得的產物
產量:10.08 g (65%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (29H); 1.43-1.55 (1H); 1.55-1.66 (4H); 1.71-2.30 (7H); 2.95 (2H); 3.00-3.19 (2H); 3.34-3.58 (14H); 4.17-4.29 (1H); 6.30-6.79 (1H); 7.67 (0.65H); 8.00 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 712.6 (計算值([M+H]+ ): 712.6)。
分子52:藉由用鹽酸水解分子42獲得的產物
使用與用於製備分子A5之方法類似的方法施用於分子51 (10.08 g,14.16 mmol),將減壓濃縮之後所獲得之殘餘物溶解於DCM (200 mL)中。用2 N NaOH水溶液(2 × 100 mL)洗滌有機相,經Na2
SO4
乾燥,過濾且減壓濃縮。獲得呈中性胺形式之分子52之無色油狀物。
產量:8.23 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.69 (6H); 1.69-2.30 (8H); 2.56 (2H); 2.99-3.19 (2H); 3.31-3.58 (14H); 4.15-4.29 (1H); 7.70 (0.65H); 8.04 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 612.5 (計算值([M+H]+): 612.5)。
分子A23
產量:8.23 g (95%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.78-0.89 (15H); 0.97-1.43 (20H); 1.43-1.69 (6H); 1.69-2.30 (8H); 2.56 (2H); 2.99-3.19 (2H); 3.31-3.58 (14H); 4.15-4.29 (1H); 7.70 (0.65H); 8.04 (0.35H)。
LC/MS (ESI): 612.5 (計算值([M+H]+): 612.5)。
分子A23
使用與用於製備分子A14之方法類似的方法施用於分子52 (15.40 g,25.17 mmol),獲得分子A23之黃色油狀物。
產量:15.19 g (85%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.76-0.91 (15H); 0.98-2.26 (32H); 2.29 (2H); 2.41 (2H); 2.98-3.18 (4H); 3.32-3.63 (14H); 4.15-4.29 (1H); 7.68 (0.7H); 7.78 (1H); 8.01 (0.3H); 12.02 (1H)。
LC/MS (ESI): 712.5 (計算值([M+H]+ ): 712.5)。
實例A26 :分子A26
分子55:藉由SPPS獲得的產物
產量:15.19 g (85%)
1 H NMR (DMSO-d6 , ppm): 0.76-0.91 (15H); 0.98-2.26 (32H); 2.29 (2H); 2.41 (2H); 2.98-3.18 (4H); 3.32-3.63 (14H); 4.15-4.29 (1H); 7.68 (0.7H); 7.78 (1H); 8.01 (0.3H); 12.02 (1H)。
LC/MS (ESI): 712.5 (計算值([M+H]+ ): 712.5)。
實例A26 :分子A26
分子55:藉由SPPS獲得的產物
藉助於在2-氯三苯甲基氯(CTC)樹脂(47.56 g,0.74 mmol/g)上進行之習知固相肽合成(SPPS)法獲得分子55。
在DIPEA (5.0當量)存在下,在DCM (10 V)中進行第一胺基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2.5當量)之接枝。在反應結束時用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端未反應之位點。
在HATU (1.0當量,相對於酸)及DIPEA (2.0當量,相對於酸)存在下,在DMF (10 V)中偶合經保護之胺基酸Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1.5當量(×2))與分子A1 (1.5當量)。
使用一種80:20 DMF/哌啶溶液(10 V)移除保護基Fmoc。
使用80:20 DCM/HFIP溶液(10 V)自樹脂裂解產物。
在減壓濃縮之後,用二氯甲烷繼之以二異丙基醚對殘餘物進行二次共蒸發。藉由矽膠層析法(二氯甲烷、甲醇)純化產物。獲得分子55之無色膠狀物。
產量:21.4 g (69%,在8個階段中)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.16-1.30 (20H); 1.34-1.41 (27H); 1.41-1.53 (2H); 1.67-2.33 (18H); 3.26-3.60 (2H); 4.09-4.44 (4H); 7.73 (0.65H); 7.85 (0.65H); 7.93-8.04 (1H); 8.17 (0.35H); 8.27 (0.35H); 12.64 (1H)。
LC/MS (ESI+): 881.7 (計算值([M+H]+ ): 881.6)。
分子56:藉由分子55與2-鄰苯二醯亞胺基乙胺之間的反應獲得的產物。
產量:21.4 g (69%,在8個階段中)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.16-1.30 (20H); 1.34-1.41 (27H); 1.41-1.53 (2H); 1.67-2.33 (18H); 3.26-3.60 (2H); 4.09-4.44 (4H); 7.73 (0.65H); 7.85 (0.65H); 7.93-8.04 (1H); 8.17 (0.35H); 8.27 (0.35H); 12.64 (1H)。
LC/MS (ESI+): 881.7 (計算值([M+H]+ ): 881.6)。
分子56:藉由分子55與2-鄰苯二醯亞胺基乙胺之間的反應獲得的產物。
在DCM中且在DIPEA (5.07 mL,29.12 mmol)存在下使用與用於製備分子9之方法類似的方法施用於分子55 (21.38 g,24.26 mmol)及2-鄰苯二醯亞胺基乙胺鹽酸鹽(HCl•PhthalEDA,6.60 g,29.12 mmol),不經純化即獲得分子56之米色發泡體。
產量:25.56 g (100%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.30 (20H); 1.34-1.41 (27H); 1.41-1.52 (2H); 1.56-2.32 (18H); 3.18-3.69 (6H); 4.01-4.43 (4H); 7.64-8.30 (8H)。
LC/MS (ESI): 1053.8; (計算值([M+H]+ ): 1053.6)。
分子A26
產量:25.56 g (100%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.17-1.30 (20H); 1.34-1.41 (27H); 1.41-1.52 (2H); 1.56-2.32 (18H); 3.18-3.69 (6H); 4.01-4.43 (4H); 7.64-8.30 (8H)。
LC/MS (ESI): 1053.8; (計算值([M+H]+ ): 1053.6)。
分子A26
在4℃下將分子56 (25.56 g,24.26 mmol)溶解於40%甲胺於MeOH (242.5 mL,2.38 mol)中之溶液中,隨後在環境溫度下攪拌混合物持續5小時。將二氧化矽添加至反應介質中,隨後將混合物減壓濃縮。藉由矽膠層析(固體沈積,二氯甲烷、甲醇、NH3)純化殘餘物,以產生呈淡黃色膠狀物形式之分子A26。將此產物溶解於DCM (250 mL)中,隨後用10% HCl水溶液洗滌溶液。用DCM(100 mL)萃取水相。經Na2SO4乾燥經合併之有機相,加以過濾,隨後減壓濃縮,以產生呈白色固體形式之分子A26之鹽酸鹽。
產量:13.5 g (58%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.30 (20H); 1.34-1.42 (27H); 1.42-1.53 (2H); 1.66-2.02 (9H); 2.02-2.39 (9H); 2.79-2.91 (2H); 3.25-3.64 (4H); 4.08-4.46 (4H); 7.68-8.37 (7H)。
LC/MS (ESI): 923.8; (計算值([M+H]+ ): 923.6)。
實例A27 :分子A27
產量:13.5 g (58%)
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.85 (3H); 1.18-1.30 (20H); 1.34-1.42 (27H); 1.42-1.53 (2H); 1.66-2.02 (9H); 2.02-2.39 (9H); 2.79-2.91 (2H); 3.25-3.64 (4H); 4.08-4.46 (4H); 7.68-8.37 (7H)。
LC/MS (ESI): 923.8; (計算值([M+H]+ ): 923.6)。
實例A27 :分子A27
藉助於在2-氯三苯甲基氯(CTC)樹脂(24.00 g,1.37 mmol/g)上進行之習知固相肽合成(SPPS)法獲得分子A27。
在DIPEA (2.5當量)存在下,在DCM (10 V)中進行第一胺基酸Fmoc-6-胺基己酸(1.5當量)之接枝。在反應結束時用甲醇(0.8 mL/g樹脂)封端未反應之位點。
在HATU (1.0當量,相對於酸)及DIPEA (1.5當量,相對於酸)存在下,在DMF (10 V)中偶合經保護之胺基酸Fmoc-Glu-OMe (1.5當量)及棕櫚酸(1.5當量)。
使用一種80:20 DMF/哌啶溶液(10 V)移除保護基Fmoc。
使用80:20 DCM/HFIP溶液(10 V)自樹脂裂解產物。
在減壓濃縮之後,用二氯甲烷繼之以甲苯對殘餘物進行二次共蒸發。藉由在乙酸乙酯中再結晶來純化產物。獲得分子A27之白色固體。
產量:11.54 g (68%,在6個階段中)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.35 (24H); 1.35-1.44 (2H); 1.50-1.70 (6H); 1.91-2.01 (1H); 2.14-2.40 (7H); 3.14-3.34 (2H); 3.75 (3H); 4.51-4.59 (1H); 6.53 (1H); 6.70 (1H)。
LC/MS (ESI+): 513.4 (計算值([M+H]+ ): 513.4)。
部分B - 疏水性共聚胺基酸合成
實例B1 : 共聚胺基酸B1 - 在其末端處經分子A1 修飾且 數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3600 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (3H); 1.19-1.35 (24H); 1.35-1.44 (2H); 1.50-1.70 (6H); 1.91-2.01 (1H); 2.14-2.40 (7H); 3.14-3.34 (2H); 3.75 (3H); 4.51-4.59 (1H); 6.53 (1H); 6.70 (1H)。
LC/MS (ESI+): 513.4 (計算值([M+H]+ ): 513.4)。
部分B - 疏水性共聚胺基酸合成
共聚胺基酸B1-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐之聚合獲得且在其末端處經分子A1修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
在經烘乾之燒瓶中,將γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(34.74 g,132 mmol)溶解於無水DMF (78 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解,冷卻至0℃,隨後快速引入乙二胺(0.205 g,3.41 mmol)且在0℃下攪拌介質。
同時,將分子A1 (2.26 g,6.94 mmol)溶解於DMF (44 mL)中,隨後依次添加NHS (0.82 g,7.12 mmol)及DCC (1.47 g,7.12 mmol)。在環境溫度下攪拌隔夜之後,經燒結過濾器過濾非均質混合物。隨後將濾液添加至保持在0℃下之聚合物溶液中。24小時之後,將溶液置放於環境溫度下。攪拌6小時之後,將反應介質倒入二異丙基醚(IPE,1.8 L)。經燒結過濾器過濾沈澱物,用IPE (3 × 30 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
共聚胺基酸B1
共聚胺基酸B1
將共聚胺基酸B1-1稀釋於三氟乙酸(TFA,132 mL)中,隨後將溶液冷卻至4℃。隨後逐滴添加於乙酸(92.5 mL,0.528 mol)中之33% HBr溶液。將混合物在環境溫度下攪拌2小時,隨後在攪拌下逐滴倒入二異丙基醚及水之1:1 (v/v)混合物(0.8 L)。攪拌2小時之後,使非均質混合物靜置隔夜。藉由過濾回收白色沈澱物,用IPE (2 × 66 mL),隨後用水(2 × 66 mL)洗滌。隨後藉由利用添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調整至7將所獲得之固體溶解於水(690 mL)中。溶解之後,理論上藉由添加水(310 mL)將理論濃度調整至20 g/L,經0.45 µm過濾器過濾溶液,隨後藉由相對於0.9%NaCl溶液,繼之以水進行超濾來純化,直至滲透物之電導測定值低於50 µS /cm。經0.2 µm過濾器過濾所獲得之溶液且儲存於2℃至8℃下。
乾提取物:24.3 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):40
根據1 H NMR: i = 0.050
共聚胺基酸B1之經計算之平均莫耳質量為6719 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3600 g/mol。
實例B2 :共聚胺基酸B2 - 在其末端處經硬脂酸修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3400 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:24.3 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):40
根據1 H NMR: i = 0.050
共聚胺基酸B1之經計算之平均莫耳質量為6719 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3600 g/mol。
實例B2 :共聚胺基酸B2 - 在其末端處經硬脂酸修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3400 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B2-1:藉由己二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
在先前經烘乾之燒瓶中,將γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(30.0 g,114 mmol)溶解於無水DMF (67 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解,冷卻至0℃,隨後快速引入己二胺(0.442 g,3.8 mmol)。在0℃下攪拌23小時之後,添加於二噁烷(4.7 mL,18.8 mmol)中之4 M HCl溶液,隨後在5分鐘內將反應介質倒入甲醇(94 mL)與IPE (375 mL)之混合物。經燒結過濾器過濾沈澱物,用IPE (2 × 70 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
共聚胺基酸B2-2:在其末端處經硬脂酸修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B2-2:在其末端處經硬脂酸修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
在0℃下向硬脂酸(0.851 g,2.99 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中依次添加HATU (1.484 g,3.89 mmol)及DIPEA (1.166 g,9.02 mmol)。隨後在0℃下將溶液引入共聚胺基酸B2-1 (10.0 g)及三乙胺(TEA,0.309 g,3.04 mmol)於DMF (110 mL)中之溶液,且將介質自0℃至環境溫度攪拌18小時。添加二氯甲烷(390 mL),用0.1 N HCl水溶液(3 × 190 mL)、經NaHCO3
飽和之水溶液 (2 × 190mL)、經NaCl飽和之水溶液(2 × 190 mL),繼之以水(190 mL)洗滌有機相。隨後將介質倒入IPE (1.4 L)。經燒結過濾器過濾沈澱物,用IPE (2 × 100 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
共聚胺基酸B2
共聚胺基酸B2
使用與用於製備共聚胺基酸B1之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B2-2 (8.80 g,36.5 mmol),獲得在其末端處經硬脂酸修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:17.9 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):30
根據1 H NMR: i = 0.0657
共聚胺基酸B2之經計算之平均莫耳質量為5174 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3400 g/mol。
實例B3 :共聚胺基酸B3 - 在其末端處經分子A2 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3000 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B3-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:17.9 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):30
根據1 H NMR: i = 0.0657
共聚胺基酸B2之經計算之平均莫耳質量為5174 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3400 g/mol。
實例B3 :共聚胺基酸B3 - 在其末端處經分子A2 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3000 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B3-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(0.765 g,12.73 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(80.0 g,304 mmol),獲得共聚胺基酸B3-1。
共聚胺基酸B3-2:在其末端處經A2修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B3-2:在其末端處經A2修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-2之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B3-1(30.0 g,5.56 mmol)及分子A2 (7.94 g,12.24 mmol),獲得在其末端處經分子A2修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B3
共聚胺基酸B3
向共聚胺基酸B3-2 (36.6 g,133.5 mmol)於N ,N
-二甲基乙醯胺(DMAc,146 mL)中之溶液中添加5%鈀/氧化鋁(7.3 g),隨後將溶液置放於60℃,10巴氫氣下。靜置隔夜之後,經燒結過濾器,隨後經0.2 µm PTFE過濾器過濾反應介質。隨後將濾液置於攪拌下,之後添加先前用1 N HCl溶液(14 mL)逐滴酸化至pH 2的水(1.4 L)。隔夜之後,經燒結過濾器過濾沈澱物,用水(4 × 110 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
隨後藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液(121 mL)將pH調整至7而使所獲得之固體溶解於水(1.09 L)中。溶解之後,藉由添加1 N氫氧化鈉(26 mL)將溶液鹼化至pH 12。2小時之後,藉由添加1 N HCl溶液(28 mL)中和溶液。理論上藉由添加水(650 mL)及乙醇(1040 mL)將理論濃度調整至12 g/L,隨後以12 mL/min之速率經R53SLP碳過濾器(3M),隨後經0.2 µm PES過濾器過濾溶液。隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液,繼之以水進行超濾來純化溶液,直至滲透物之電導測定值低於50 µS/cm。經0.2 µm過濾器過濾所獲得之溶液且儲存於2℃至8℃下。
乾提取物:21.6 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.0808
共聚胺基酸B3之經計算之平均莫耳質量為4948 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3000 g/mol。
實例B4 :共聚胺基酸B4 - 在其末端處經分子A3 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2500 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B4-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:21.6 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.0808
共聚胺基酸B3之經計算之平均莫耳質量為4948 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3000 g/mol。
實例B4 :共聚胺基酸B4 - 在其末端處經分子A3 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2500 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B4-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(1.644 g,27.35 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(100.0 g,380 mmol),獲得共聚胺基酸B4-1。
共聚胺基酸B4-2:在其末端處經分子A3修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B4-2:在其末端處經分子A3修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-2之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B4-1 (10.0 g,3.12 mmol)及分子A3 (4.412 g,6.26 mmol),獲得在其末端處經分子A3修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B4
共聚胺基酸B4
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B4-2 (12.0 g,37.3 mmol),獲得在其末端處經分子A3修飾的聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:21.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):14
根據1 H NMR: i = 0.134
共聚胺基酸B4之經計算之平均莫耳質量為3464 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2500 g/mol。
實例B5 :共聚胺基酸B5 - 在其末端處經分子A3 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2800 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B5-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:21.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):14
根據1 H NMR: i = 0.134
共聚胺基酸B4之經計算之平均莫耳質量為3464 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2500 g/mol。
實例B5 :共聚胺基酸B5 - 在其末端處經分子A3 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2800 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B5-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(0.95 g,15.83 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(100.0 g,380 mmol),獲得共聚胺基酸B5-1。
共聚胺基酸B5-2:在其末端處經分子A3修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B5-2:在其末端處經分子A3修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-2之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B5-1 (20.0 g,3.71 mmol)及分子A3 (5.233 g,7.42 mmol),獲得在其末端處經分子A3修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B5
共聚胺基酸B5
使用與用於製備共聚胺基酸B1之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B5-2 (15.6 g,55.93 mmol),獲得在其末端處經分子A3修飾的聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:27.4 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.077
共聚胺基酸B5之經計算之平均莫耳質量為4956 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2800 g/mol。
實例B6 :共聚胺基酸B6 : 在其末端處經分子A4 修飾且 數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2900 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B6-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:27.4 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.077
共聚胺基酸B5之經計算之平均莫耳質量為4956 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2800 g/mol。
實例B6 :共聚胺基酸B6 : 在其末端處經分子A4 修飾且 數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2900 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B6-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(0.951 g,15.83 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(100.0 g,380 mmol),獲得共聚胺基酸B6-1。
共聚胺基酸B6-2:在其末端處經分子A4修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B6-2:在其末端處經分子A4修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-2之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B6-1 (20.0 g,3.71 mmol)及分子A4 (6.649 g,8.74 mmol),獲得在其末端處經分子A4修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B6
共聚胺基酸B6
使用與用於製備共聚胺基酸B1之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B6-2 (19.7g,69.47 mmol),獲得在其末端處經分子A4修飾的聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:28.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.0812
共聚胺基酸B6之經計算之平均莫耳質量為5135 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2900 g/mol。
實例B9 :共聚胺基酸B9 - 在其末端處經分子A7 修飾, 其中側鏈經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B9-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:28.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.0812
共聚胺基酸B6之經計算之平均莫耳質量為5135 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2900 g/mol。
實例B9 :共聚胺基酸B9 - 在其末端處經分子A7 修飾, 其中側鏈經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B9-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(0.96 g,15.94 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(100.0 g,380 mmol),獲得共聚胺基酸B9-1。
共聚胺基酸B9-2:在其末端處經分子A7修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B9-2:在其末端處經分子A7修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-2之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B9-1 (25.0 g,4.64 mmol)及分子A7 (10.49 g,9.27 mmol),獲得在其末端處經分子A7修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B9-3:在其末端處經分子A7修飾,其中側鏈經脫保護之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B9-3:在其末端處經分子A7修飾,其中側鏈經脫保護之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
將共聚胺基酸B9-2 (18.6 g)溶解於TFA (100 mL)中。在攪拌下2小時之後,減壓濃縮反應介質。
共聚胺基酸B9
共聚胺基酸B9
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B9-3 (18.0 g,59.0 mmol),獲得在其末端處經分子A7修飾之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:21.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.0833
共聚胺基酸B9之經計算之平均莫耳質量為5776 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol。
實例B13 :共聚胺基酸B13 - 在其末端處經分子A11 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B13-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:21.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.0833
共聚胺基酸B9之經計算之平均莫耳質量為5776 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol。
實例B13 :共聚胺基酸B13 - 在其末端處經分子A11 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B13-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(4.76 g,15.94 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(500.0 g,1900 mmol),獲得共聚胺基酸B13-1。
共聚胺基酸B13-2:在其末端處經分子A11修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B13-2:在其末端處經分子A11修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
在0℃下向共聚胺基酸B13-1 (12.0 g)於DMF (40 mL)中之溶液中依次添加分子A11 (5.88 g,6.67 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液、N
-2-羥基吡啶氧化物(HOPO,0.82 g,7.34 mmol)、N
-(3-二甲胺基丙基)-N
'-乙基碳二亞胺(EDC) (1.66 g,8.68 mmol),繼之以DIPEA (0.97 mL,5.56 mmol)。在0℃下攪拌反應介質持續16小時且在20℃下攪拌2小時。添加二氯甲烷(150 mL)且用0.1 N HCl水溶液(6 × 75 mL)洗滌有機相,經Na2
SO4
乾燥,隨後過濾。隨後將有機相倒入IPE (600 mL),隨後靜置持續18小時。藉由過濾回收白色沈澱物,用IPE (2 ×150 mL)洗滌,隨後在30℃下減壓乾燥。
共聚胺基酸B13-3:在其末端處經分子A11 修飾, 其中酯經脫保護 之 聚 -L - 苯甲基麩胺酸酯
共聚胺基酸B13-3:在其末端處經分子A11 修飾, 其中酯經脫保護 之 聚 -L - 苯甲基麩胺酸酯
將共聚胺基酸B13-2溶解於TFA (60 mL)中,且在環境溫度下將溶液攪拌2小時,隨後在攪拌下逐滴倒入二異丙基醚(600 mL)。18小時之後,藉由過濾回收白色沈澱物,用IPE濕磨且減壓乾燥。
共聚胺基酸B13
共聚胺基酸B13
使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B13-3 (14.5 g),獲得在其末端處經分子A11修飾,其中酯經脫保護之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:18.0 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.079
共聚胺基酸B13之經計算之平均莫耳質量為5194 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol
實例B14 :共聚胺基酸B14 - 在其末端處經分子A12 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3700 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B14-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:18.0 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.079
共聚胺基酸B13之經計算之平均莫耳質量為5194 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol
實例B14 :共聚胺基酸B14 - 在其末端處經分子A12 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3700 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B14-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(4.76 g,15.94 mmol)及γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(500.0 g,1900 mmol),獲得共聚胺基酸B14-1。
共聚胺基酸B14-2:在其末端處經分子A12修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯
共聚胺基酸B14-2:在其末端處經分子A12修飾的聚-L-苯甲基麩胺酸酯
使用與用於製備共聚胺基酸B2-2之方法類似的方法施用於分子A12 (2.67 g,1.43 mmol)及共聚胺基酸B14-1 (3.5 g),獲得在其末端處經分子A2修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B14-3:在其末端處經分子A12修飾,其中酯經脫保護之聚-L-苯甲基麩胺酸酯
共聚胺基酸B14-3:在其末端處經分子A12修飾,其中酯經脫保護之聚-L-苯甲基麩胺酸酯
使用與用於製備共聚胺基酸B13-3之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B14-2,獲得在其末端處經分子A12修飾,其中酯經脫保護之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
共聚胺基酸B14
共聚胺基酸B14
在氫氣氛圍(1 atm,48小時,65℃)下,使用與用於製備共聚胺基酸B3之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B14-3 (1.97 g),獲得在其末端處經分子A12修飾,其中酯經脫保護之聚-L-麩胺酸鈉。
乾提取物:13.2 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.072
共聚胺基酸B14之經計算之平均莫耳質量為6537 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3700 g/mol
實例B15 :共聚胺基酸B15 - 經分子A13 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2700 g /mol 之丁基四羧酸
分子A13
i = 0.182,DP (n) = 5.5
分子31:藉由N - Boc-乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
乾提取物:13.2 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.072
共聚胺基酸B14之經計算之平均莫耳質量為6537 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3700 g/mol
實例B15 :共聚胺基酸B15 - 經分子A13 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2700 g /mol 之丁基四羧酸
分子A13
i = 0.182,DP (n) = 5.5
分子31:藉由N - Boc-乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
製備BocEDA (12.00 g,74.9 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液。在反應容器中,在25℃下將γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(78.87 g,300.0 mmol)溶解於DMF (165 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解,冷卻至-10℃,隨後快速引入BocEDA溶液。將反應介質在0℃下攪拌4小時,隨後添加HCl於1,4-二噁烷(3.33 M,19.8 mL,65.34 mmol)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應介質,隨後將溶液倒入經冰浴冷卻之MeOH/IPE (245 mL/990 mL)溶液。在環境溫度下攪拌62小時之後,經燒結過濾器過濾白色沈澱物,用IPE (2 × 160 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35 (9H); 1.70 - 2.10 (10H); 2.26 - 2.65 (10H); 2.85 - 3.18 (4H); 3.85 (1H); 4.14 - 4.42 (4H); 4.87 - 5.24 (10H); 6.34 - 6.86 (1H); 7.11 - 7.56 (25H); 7.90 - 8.44 (7H); 8.69 (1H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.0
1 H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35 (9H); 1.70 - 2.10 (10H); 2.26 - 2.65 (10H); 2.85 - 3.18 (4H); 3.85 (1H); 4.14 - 4.42 (4H); 4.87 - 5.24 (10H); 6.34 - 6.86 (1H); 7.11 - 7.56 (25H); 7.90 - 8.44 (7H); 8.69 (1H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.0
呈鹽酸鹽形式的分子31之經計算之平均莫耳質量為1292.9 g/mol。
分子32:藉由偶合分子31與分子A1獲得的產物。
分子32:藉由偶合分子31與分子A1獲得的產物。
在0℃下將分子31 (10.0 g,7.73 mmol)溶解於DCM (90 mL)與DIPEA (1.585 g,9.32 mmol)之混合物中。向此溶液中依次添加HOPO (1.242 g,11.18 mmol)、分子A1 (3.335 g,10.25 mmol)及EDC (2.141 g,11.17 mmol)。攪拌隔夜之後,用0.1 N HCl溶液(2 × 100 mL)洗滌二次,用5% Na2
CO3
水溶液(2 × 100 mL)洗滌二次,繼之以用飽和NaCl溶液(100 mL)洗滌。經Na2
SO4
乾燥有機相,過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中且將溶液在攪拌下在0℃下倒入異丙醇(600 mL)。藉由真空過濾回收所形成之沈澱物,隨後在30℃下真空乾燥。
產量:7.58 g (62%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.06 - 2.76 (58.6H); 3.06 - 4.45 (12.4H); 4.88 - 5.25 (10.8H); 5.72 - 8.40 (34.4H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.4
產量:7.58 g (62%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.06 - 2.76 (58.6H); 3.06 - 4.45 (12.4H); 4.88 - 5.25 (10.8H); 5.72 - 8.40 (34.4H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.4
呈鹽酸鹽形式的分子32之經計算之平均莫耳質量為1651.6 g/mol。
分子A13
分子A13
將分子32 (5.93 g,3.59 mmol)溶解於DCM (40 mL)中之後,將溶液冷卻至0℃且添加TFA (40 mL)。將反應介質在0℃下攪拌3小時,隨後在環境溫度下減壓乾燥濃縮。將殘餘物溶解於DCM (120 mL)中且用呈pH 10.4之碳酸鹽緩衝水溶液(3 × 240 mL)洗滌,隨後藉由0.1 N HCl水溶液(2 × 240 mL)洗滌。有機溶液經Na2
SO4
乾燥,過濾且減壓濃縮。獲得呈鹽酸鹽形式之分子A13之白色固體。
產量:5.17 g (91%)
1 H NMR (TFA-d, ppm): 0.87 (3H); 1.06 - 1.46 (20H); 1.46 - 1.68 (2H); 1.68 - 2.81 (28H); 3.13 - 4.59 (12.5H); 4.83 - 5.25 (11H); 7.02 - 9.13 (37H)
DP (根據1 H NMR估計):5.5
產量:5.17 g (91%)
1 H NMR (TFA-d, ppm): 0.87 (3H); 1.06 - 1.46 (20H); 1.46 - 1.68 (2H); 1.68 - 2.81 (28H); 3.13 - 4.59 (12.5H); 4.83 - 5.25 (11H); 7.02 - 9.13 (37H)
DP (根據1 H NMR估計):5.5
呈鹽酸鹽形式的分子A13之經計算之平均莫耳質量為1609.8 g/mol。
共聚胺基酸B15-1:將分子A13 (3.47 g,2.16 mmol)溶解於DCM (17 mL)中,隨後在0℃下依次添加丁基四羧酸(BTCA,115 mg,0.49 mmol)、HOPO (275 mg,2.48 mmol)、DIPEA (377 µL,2.16 mmol)繼之以EDC (473 mg,2.47 mmol)。在0℃下攪拌隔夜之後,在攪拌下在0℃下將反應介質倒入MeOH (220 mL)。隔夜之後,藉由真空過濾回收白色沈澱物,用低溫MeOH濕磨,隨後在30℃下真空乾燥。
共聚胺基酸B15
共聚胺基酸B15
在5%鈀/氧化鋁(465 mg)存在下,將共聚胺基酸B15-1(2.33 g,0.362 mmol)於DMAc (33 mL)中之溶液置放於氫氣氛圍(1 atm)中,隨後將溶液加熱至60℃。靜置隔夜之後,冷卻溶液,經celite®
過濾,隨後將濾液倒入呈pH 2之15% NaCl溶液(500 mL)。靜置隔夜之後,經燒結過濾器過濾沈澱物,隨後用15% NaCl溶液(2 × 8 mL)洗滌二次。隨後藉由利用添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調整至7將所獲得之固體溶解於水(70 mL)中。溶解之後,經0.45 µm過濾器過濾溶液,隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液,繼之以水進行超濾來純化,直至滲透物之電導測定值低於50 µS /cm。經0.2 µm過濾器過濾所獲得之溶液且儲存於2℃至8℃下。
乾提取物:25.8 mg/g
1 H NMR (D2 O, ppm): 0.90 (10.2H); 1.18 - 1.46 (68H); 1.53 - 1.9 (6.8H); 1.86 - 3.04 (101.2H); 3,17 - 3.80 (20.4H); 4.19 - 4.68 (22.1H)
DP (根據1 H NMR估計):5.5
根據1 H NMR: i = 3.4
共聚胺基酸B15之經計算之平均莫耳質量為4261.3 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2700 g/mol。
實例B16 :共聚胺基酸B16 - 在其末端處經分子A14 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B16-1:藉由1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(TOTA)引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:25.8 mg/g
1 H NMR (D2 O, ppm): 0.90 (10.2H); 1.18 - 1.46 (68H); 1.53 - 1.9 (6.8H); 1.86 - 3.04 (101.2H); 3,17 - 3.80 (20.4H); 4.19 - 4.68 (22.1H)
DP (根據1 H NMR估計):5.5
根據1 H NMR: i = 3.4
共聚胺基酸B15之經計算之平均莫耳質量為4261.3 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2700 g/mol。
實例B16 :共聚胺基酸B16 - 在其末端處經分子A14 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B16-1:藉由1-胺基-4,7,10-三氧雜-13-十三烷胺(TOTA)引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於TOTA (13.96 g,63.37 mmol)與γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(400.0 g,1519 mmol),獲得共聚胺基酸B16-1。
共聚胺基酸B16
共聚胺基酸B16
向分子A14 (6.74 g,13.5 mmol)於DMAc (38 mL)中之溶液中依次添加HOPO (1.65 g,14.8 mmol)m及EDC (3.36 g,17.6 mmol)。
在環境溫度下向共聚胺基酸B16-1 (30.0 g)於DMAc (113 mL)中之溶液中依次添加DIPEA (1.90 mL,13.5 mmol),繼之以先前製備之分子A14溶液。
在環境溫度下攪拌24小時之後,添加DMAc (82 mL)且在5%鈀/氧化鋁(7.0 g)存在下,將溶液置於60℃,10巴氫氣下。17小時反應之後,經燒結過濾器過濾反應介質,隨後經0.2 µm PTFE過濾器過濾。
將濾液置於攪拌下,隨後依次逐滴添加300 g/L碳酸鈉溶液(46 mL),隨後繼之以丙酮(275 mL)。3小時之後,經燒結過濾器過濾沈澱物,用丙酮(3 × 70 mL)洗滌且減壓乾燥。
將所獲得之固體溶解於水(1.3 L)中且用乙醇(0.7 L)稀釋之後,藉由添加10 N氫氧化鈉(13 mL)來鹼化溶液,直至獲得pH 13。在環境溫度下攪拌3小時之後,藉由添加1 N HCl溶液(190 mL)中和溶液,隨後經R53SLP碳過濾器(3M)過濾溶液,隨後經0.2 µm PES過濾器過濾溶液。隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液,繼之以水進行超濾來純化溶液,直至滲透物之電導測定值低於50 µS/cm。經0.2 µm過濾器過濾所獲得之溶液且儲存於2℃至8℃下。
乾提取物:21.4 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.078
共聚胺基酸B16之經計算之平均莫耳質量為4761 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol。
實例B17 :共聚胺基酸B17 - 在其末端處經分子A15 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B17-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:21.4 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.078
共聚胺基酸B16之經計算之平均莫耳質量為4761 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol。
實例B17 :共聚胺基酸B17 - 在其末端處經分子A15 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B17-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(4.77 g,79.37 mmol)與γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(500.0 g,1899 mmol),獲得共聚胺基酸B17-1。
共聚胺基酸B17
共聚胺基酸B17
使用與用於製備共聚胺基酸B16之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B17-1 (15.0 g)及分子A15 (3.45 g),伴隨在pH 12下進行皂化步驟持續50分鐘,獲得共聚胺基酸B17。
乾提取物:20.3 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.048
共聚胺基酸B17之經計算之平均莫耳質量為4237 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol
實例B18 :共聚胺基酸B18 - 在其末端處經分子A16 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3150 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B18-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:20.3 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.048
共聚胺基酸B17之經計算之平均莫耳質量為4237 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol
實例B18 :共聚胺基酸B18 - 在其末端處經分子A16 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3150 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B18-1:藉由乙二胺引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
使用與用於製備共聚胺基酸B2-1之方法類似的方法施用於乙二胺(4.74 g,78.89 mmol)與γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(498.4 g,1893 mmol),獲得共聚胺基酸B18-1。
共聚胺基酸B18
共聚胺基酸B18
使用與用於製備共聚胺基酸B17之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B18-1 (14.0 g)與分子A16 (4.26 g),獲得共聚胺基酸B18。
乾提取物:9.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.075
共聚胺基酸B18之經計算之平均莫耳質量為4839 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3150 g/mol
實例B19 :共聚胺基酸B19 - 在其末端處經分子A17 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3400 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:9.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.075
共聚胺基酸B18之經計算之平均莫耳質量為4839 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3150 g/mol
實例B19 :共聚胺基酸B19 - 在其末端處經分子A17 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3400 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B16之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B18-1 (20.39 g)與分子A17 (7.553 g),獲得共聚胺基酸B19。
乾提取物:18.6 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.066
共聚胺基酸B19之經計算之平均莫耳質量為4936 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3400 g/mol
實例B20 :共聚胺基酸B20 - 在其末端處經分子A18 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:18.6 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.066
共聚胺基酸B19之經計算之平均莫耳質量為4936 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3400 g/mol
實例B20 :共聚胺基酸B20 - 在其末端處經分子A18 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3200 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B17之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B17-1 (12.45 g)與分子A18 (3.56 g),獲得共聚胺基酸B20。
乾提取物:16.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.075
共聚胺基酸B20之經計算之平均莫耳質量為4784 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol
實例B21 :共聚胺基酸B21 - 在其末端處經分子A19 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3600 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:16.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.075
共聚胺基酸B20之經計算之平均莫耳質量為4784 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3200 g/mol
實例B21 :共聚胺基酸B21 - 在其末端處經分子A19 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3600 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B17之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B17-1 (12.16 g)與分子A19 (4.16 g),獲得共聚胺基酸B21。
乾提取物:26.4 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.077
共聚胺基酸B21之經計算之平均莫耳質量為5023 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3600 g/mol
實例B23 :共聚胺基酸B23 - 在其末端處經分子A21 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3350 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:26.4 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.077
共聚胺基酸B21之經計算之平均莫耳質量為5023 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3600 g/mol
實例B23 :共聚胺基酸B23 - 在其末端處經分子A21 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3350 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B17之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B17-1 (18.68 g)與分子A21 (7.03 g),獲得共聚胺基酸B23。
乾提取物:23.2 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.080
共聚胺基酸B23之經計算之平均莫耳質量為5140 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3350 g/mol
實例B24 :共聚胺基酸B24 - 在其末端處經分子A1 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2300 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B24-1:藉由分子4引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得且在其末端處經分子A1修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
乾提取物:23.2 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.080
共聚胺基酸B23之經計算之平均莫耳質量為5140 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3350 g/mol
實例B24 :共聚胺基酸B24 - 在其末端處經分子A1 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2300 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
共聚胺基酸B24-1:藉由分子4引發的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得且在其末端處經分子A1修飾之聚-L-苯甲基麩胺酸酯。
在0℃下向冷卻至0℃的分子4 (9.92 mmol)於無水DMF (80 mL)中之懸浮液中快速添加γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(26.11 g,99.2 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液。在0℃下攪拌24小時之後,將分子A1 (16.1 g,49.6 mmol)、HATU (18.9 g,49.6 mmol)及DIPEA (8.64 mL,49.6 mmol)於DMF (80 mL)中之新製溶液添加至介質中,且將混合物自0℃攪拌至25℃持續3.5小時。過濾樹脂,依次用DMF (3 × 100 mL)、異丙醇(1 × 100 mL)及DCM (3 × 100 mL)洗滌。隨後用80:20 DCM/HFIP混合物(120 mL)處理所獲得之樹脂。在環境溫度下攪拌30分鐘之後,過濾樹脂且連續用DCM (3×100 mL)洗滌。減壓蒸發溶劑以產生共聚胺基酸B24-1
共聚胺基酸B24
共聚胺基酸B24
使用與用於製備共聚胺基酸B16之氫化步驟之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B24-1 (27.4 g),伴隨在pH 12下進行皂化步驟持續50分鐘,但不進行碳濾步驟,獲得共聚胺基酸B24。
乾提取物:14.1 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):14
根據1 H NMR: i = 0.143
共聚胺基酸B24之經計算之平均莫耳質量為2899 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2300 g/mol。
實例B25 :共聚胺基酸B25 - 在其末端處經分子A22 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3050 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:14.1 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):14
根據1 H NMR: i = 0.143
共聚胺基酸B24之經計算之平均莫耳質量為2899 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2300 g/mol。
實例B25 :共聚胺基酸B25 - 在其末端處經分子A22 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3050 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B17之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B18-1 (30.0 g)與分子A22 (8.56 g),在氫解步驟之後使用高四倍量之300 g/l碳酸鈉溶液以沈澱聚合物,獲得共聚胺基酸B25。
乾提取物:23.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.074
共聚胺基酸B25之經計算之平均莫耳質量為4743 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3050 g/mol
實例B26 :共聚胺基酸B26 - 在其末端處經分子A23 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3400 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:23.7 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.074
共聚胺基酸B25之經計算之平均莫耳質量為4743 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3050 g/mol
實例B26 :共聚胺基酸B26 - 在其末端處經分子A23 修飾且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3400 g /mol 之聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B25之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B17-1 (25.78 g)與分子A23 (8.27 g),獲得共聚胺基酸B21。
乾提取物:11.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.073
共聚胺基酸B21之經計算之平均莫耳質量為4902 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3400 g/mol
實例B27 :共聚胺基酸B27 - 經分子A24 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2500 g /mol 之丁基四羧酸
分子A24
i = 0.21,DP (n) = 4.75
分子53:藉由N - Boc-乙二胺引發,隨後用分子2封端的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
乾提取物:11.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.073
共聚胺基酸B21之經計算之平均莫耳質量為4902 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3400 g/mol
實例B27 :共聚胺基酸B27 - 經分子A24 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2500 g /mol 之丁基四羧酸
分子A24
i = 0.21,DP (n) = 4.75
分子53:藉由N - Boc-乙二胺引發,隨後用分子2封端的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
製備BocEDA (12.00 g,74.9 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液。在反應容器中,在25℃下將γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(78.87 g,300.0 mmol)溶解於DMF (165 mL)中。隨後攪拌混合物直至完全溶解,冷卻至-10℃,隨後快速引入BocEDA溶液。將反應介質在0℃下攪拌3小時,隨後依次引入DMF (100 mL)、分子2 (26.73 g,89.88 mmol)、HOPO (9.99 g,89.88 mmol)及EDC (17.23 g,89.88 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時,自0℃至20℃持續2小時隨後在20℃下持續16小時。隨後在攪拌下將其倒入1:1 2-丙醇/H2
O溶液(10 V)。3小時之後,經燒結過濾器過濾白色沈澱物,用1:12-丙醇/H2
O混合物(2 × 360 mL)洗滌且在30℃下減壓乾燥。
產量:70 g (71%)
1 H NMR (TFA-d, ppm): 0.99 (3H); 1.34-1.59 (16H); 1.68-2.85 (36H); 3.52-3.62 (2H); 3.79-3.99 (4H); 4.70-4.92 (5.75H); 5.20-5.38 (9.5H); 7.36-7.52 (23.75H)。
DP (根據1 H NMR估計):4.75
分子53的經計算之平均莫耳質量為1481.0 g/mol。
分子A24
產量:70 g (71%)
1 H NMR (TFA-d, ppm): 0.99 (3H); 1.34-1.59 (16H); 1.68-2.85 (36H); 3.52-3.62 (2H); 3.79-3.99 (4H); 4.70-4.92 (5.75H); 5.20-5.38 (9.5H); 7.36-7.52 (23.75H)。
DP (根據1 H NMR估計):4.75
分子53的經計算之平均莫耳質量為1481.0 g/mol。
分子A24
使用與用於製備分子A13之方法類似的方法施用於分子53 (34.00 g,22.96 mmol),獲得呈鹽酸鹽形式之分子A24之白色固體。
產量:29.40 g (90%)
1 H NMR (TFA-d, ppm): 1.00 (3H); 1.35-1.61 (16H); 1.79-1.93 (2H); 2.05-2.90 (25H); 3.53-3.65 (2H); 3.79-4.02 (4H); 4.74-4.94 (5.75H); 5.20-5.43 (9.5H); 7.32-7.58 (23.75H)。
DP (根據1 H NMR估計):4.75
呈鹽酸鹽形式的分子A13之經計算之平均莫耳質量為1417.2 g/mol。
共聚胺基酸B27-1:
產量:29.40 g (90%)
1 H NMR (TFA-d, ppm): 1.00 (3H); 1.35-1.61 (16H); 1.79-1.93 (2H); 2.05-2.90 (25H); 3.53-3.65 (2H); 3.79-4.02 (4H); 4.74-4.94 (5.75H); 5.20-5.43 (9.5H); 7.32-7.58 (23.75H)。
DP (根據1 H NMR估計):4.75
呈鹽酸鹽形式的分子A13之經計算之平均莫耳質量為1417.2 g/mol。
共聚胺基酸B27-1:
在於DMF中之溶液中使用與用於製備共聚胺基酸B15-1之方法類似的方法施用於分子A24 (11.9 g,8.40 mmol)與BTCA (0.41 g,1.75 mmol),在30℃下減壓乾燥之後獲得白色固體。
共聚胺基酸B27
共聚胺基酸B27
在氫氣壓力(6巴)下使用與用於製備共聚胺基酸B15之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B27-1 (9.31 g,1.64 mmol),且伴隨在pH 12下進行皂化步驟持續1小時,之後進行超濾步驟,獲得共聚胺基酸B27。
乾提取物:19.9 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):4.75
根據1 H NMR: i = 3.7
共聚胺基酸B27之經計算之平均莫耳質量為4085.8 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2500 g/mol。
實例B28 :共聚胺基酸B28 - 經分子A25 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2200 g /mol 之丙三羧酸
分子A25
i = 0.19,DP (n) = 5.15
分子54:藉由N - Boc-乙二胺引發,隨後用分子A1封端的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
乾提取物:19.9 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):4.75
根據1 H NMR: i = 3.7
共聚胺基酸B27之經計算之平均莫耳質量為4085.8 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2500 g/mol。
實例B28 :共聚胺基酸B28 - 經分子A25 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2200 g /mol 之丙三羧酸
分子A25
i = 0.19,DP (n) = 5.15
分子54:藉由N - Boc-乙二胺引發,隨後用分子A1封端的γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N -羧酸酐之聚合獲得的產物。
使用與用於製備分子53之方法類似的方法施用於BocEDA (6.00 g,37.45 mmol)、γ-苯甲基-L-麩胺酸酯N
-羧酸酐(39.44 g,150.00 mmol)及分子A1 (14.63 g,44.94 mmol),獲得分子54之白色固體。
產量:23.71 g (40%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.12-2.76 (57.6H); 3.06-4.50 (12.15H); 4.90-5.25 (10.3H); 5.91-8.49 (32.9H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.15
分子54之經計算之平均莫耳質量為1596.8 g/mol。
分子 A25
使用與用於製備分子A13之方法類似的方法施用於分子54 (23.29 g,14.59 mmol),獲得呈鹽酸鹽形式之分子A25之半透明固體。
產量:19.08 g (85%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.17-1.32 (20H); 1.48-1.63 (2H); 1.69-2.78 (29.6H); 3.15-4.40 (12.15H); 4.89-5.18 (10.3H); 7.06-9.13 (31.9H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.15
產量:23.71 g (40%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.12-2.76 (57.6H); 3.06-4.50 (12.15H); 4.90-5.25 (10.3H); 5.91-8.49 (32.9H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.15
分子54之經計算之平均莫耳質量為1596.8 g/mol。
分子 A25
使用與用於製備分子A13之方法類似的方法施用於分子54 (23.29 g,14.59 mmol),獲得呈鹽酸鹽形式之分子A25之半透明固體。
產量:19.08 g (85%)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.87 (3H); 1.17-1.32 (20H); 1.48-1.63 (2H); 1.69-2.78 (29.6H); 3.15-4.40 (12.15H); 4.89-5.18 (10.3H); 7.06-9.13 (31.9H)。
DP (根據1 H NMR估計):5.15
呈鹽酸鹽形式的分子A25之經計算之平均莫耳質量為1533.1 g/mol。
共聚胺基酸B28-1:
共聚胺基酸B28-1:
在於DMF中之溶液中使用與用於製備共聚胺基酸B15-1之方法類似的方法施用於共聚胺基酸A25 (3.93 g,2.56 mmol)與丙三羧酸(TCA,125.2 mg,0.71 mmol),在30℃下減壓乾燥之後獲得白色固體。
共聚胺基酸B28
共聚胺基酸B28
使用與用於製備共聚胺基酸B15之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B28-1 (2.98 g,0.65 mmol),且伴隨在pH 12下進行皂化步驟持續1小時,之後進行超濾步驟,獲得共聚胺基酸B28。
乾提取物:25.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):5.15
根據1 H NMR: i = 3.0
共聚胺基酸B28之經計算之平均莫耳質量為3559.2 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2200 g/mol。
實例B29 :共聚胺基酸B29 - 經分子A12 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2000 g /mol 之4 ,7 ,10 - 三氧雜 -1 ,13 - 十三烷二胺 (TOTA )
共聚胺基酸B29-1:
乾提取物:25.8 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):5.15
根據1 H NMR: i = 3.0
共聚胺基酸B28之經計算之平均莫耳質量為3559.2 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2200 g/mol。
實例B29 :共聚胺基酸B29 - 經分子A12 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2000 g /mol 之4 ,7 ,10 - 三氧雜 -1 ,13 - 十三烷二胺 (TOTA )
共聚胺基酸B29-1:
在環境溫度下向分子A12 (3.70 g,1.98 mmol)於氯仿(31 mL)中之溶液中依次添加HOBt (304 mg,1.98 mmol)及4,7,10-三氧雜-1,13-十三烷二胺(TOTA,208 mg,0.94 mmol)。將混合物冷卻至0℃,隨後添加EDC (380 mg,1.98 mmol)。將反應介質在0℃下攪拌15分鐘,繼之以在環境溫度下攪拌18小時。用0.1 N HCl水溶液(2 × 28 mL)洗滌有機相,且經Na2
SO4
乾燥有機相,過濾且減壓濃縮。將所獲得之固體溶解於CHCl3
(40 mL)中,且在攪拌下將溶液逐滴添加至IPE (400 mL)。在不進行攪拌下將懸浮液置放於冰浴中持續17小時。在25℃下以3200 rpm離心懸浮液持續10分鐘。移除無色上清液且減壓濃縮所獲得之固體。
產量:4.59 g (定量)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (12H); 1.12-1.58 (192H); 1.58-2.17 (48H); 2.17-2.62 (44H); 3.08 (2H); 3.13-3.38 (6H); 3.48 (4H); 3.53-3.66 (12H); 3.74-3.83 (4H); 3.92 (2H); 4.00-4.12 (4H); 4.12-4.33 (10H); 4.37 (2H); 6.72-6.84 (4H); 7.06 (2H); 7.31 (2H); 7.52 (2H); 7.82 (2H); 7.94 (2H); 8.57-8.69 (4H)。
共聚胺基酸B29
產量:4.59 g (定量)
1 H NMR (CDCl3 , ppm): 0.88 (12H); 1.12-1.58 (192H); 1.58-2.17 (48H); 2.17-2.62 (44H); 3.08 (2H); 3.13-3.38 (6H); 3.48 (4H); 3.53-3.66 (12H); 3.74-3.83 (4H); 3.92 (2H); 4.00-4.12 (4H); 4.12-4.33 (10H); 4.37 (2H); 6.72-6.84 (4H); 7.06 (2H); 7.31 (2H); 7.52 (2H); 7.82 (2H); 7.94 (2H); 8.57-8.69 (4H)。
共聚胺基酸B29
將分子B29-1 (3.67 g,0.93 mmol)溶解於TFA (11.5 mL)中,且在環境溫度下攪拌溶液持續6小時。在5℃下將溶液逐滴倒入IPE(18 mL),隨後添加水(18 mL)。T在攪拌下將懸浮液置放於冰浴中持續15小時。過濾懸浮液且用IPE (10 mL)及水(2 × 10 mL)濕磨。將殘餘物減壓乾燥,隨後溶解於1 N NaOH溶液(56 mL)中,伴隨定期添加1 N NaOH以維持呈pH 7。理論上用水將溶液稀釋至20 g/L,隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液,繼之以水進行超濾來純化,直至滲透物之電導測定值低於50 µS /cm。經0.2 µm過濾器過濾所獲得之溶液且儲存於2℃至8℃下。
乾提取物:8.0 mg/g
共聚胺基酸B29之經計算之平均莫耳質量為3520 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2000 g/mol。
實例B30 :共聚胺基酸B30 - 經分子A26 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2100 g /mol 之丙三羧酸
共聚胺基酸B30-1:
乾提取物:8.0 mg/g
共聚胺基酸B29之經計算之平均莫耳質量為3520 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2000 g/mol。
實例B30 :共聚胺基酸B30 - 經分子A26 取代 , 其中酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為2100 g /mol 之丙三羧酸
共聚胺基酸B30-1:
在於DMF中之溶液中使用與用於製備共聚胺基酸B15-1之上清液類似的方法施用於分子A26 (10.87 g,11.33 mmol)與丙三羧酸(TCA,0.605 g,3.43 mmol),在50:50 H2
O/MeCN混合物(10V)中連續沈澱於DMF中之溶液中的產物2次,加以過濾,用50:50 H2
O/MeCN混合物濕磨,繼之以在30℃下減壓乾燥,獲得白色固體。
共聚胺基酸B30
共聚胺基酸B30
將共聚胺基酸B30-1 (8.53 g,2.95 mmol)溶解於TFA (30 mL)中,且在環境溫度下攪拌溶液3小時,隨後在攪拌下逐滴倒入水(300 mL)中。1小時之後,藉由過濾回收白色沈澱物,用水濕磨且減壓乾燥。隨後藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH調整至7將所獲得之固體溶解於水(350 mL)中。經0.2 µm過濾器過濾溶液,隨後藉由相對於0.9% NaCl溶液,繼之以水進行超濾來純化,直至滲透物之電導測定值低於50 µS /cm。經0.2 µm過濾器過濾所獲得之溶液且儲存於2℃至8℃下。
乾提取物:28.8 mg/g
共聚胺基酸B30之莫耳質量為2585 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2100 g/mol。
實例B31: 共聚胺基酸B31 - 在其末端處經分子A27 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3800 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
乾提取物:28.8 mg/g
共聚胺基酸B30之莫耳質量為2585 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 2100 g/mol。
實例B31: 共聚胺基酸B31 - 在其末端處經分子A27 修飾, 其中 酯經脫保護 , 且數目平均莫耳質量 (Mn ) 為3800 g /mol 之 聚 -L - 麩胺酸鈉
使用與用於製備共聚胺基酸B16之方法類似的方法施用於共聚胺基酸B18-1 (28.6 g)與分子A27 (6.799 g),獲得共聚胺基酸B31。
乾提取物:20.5 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.075
共聚胺基酸B31之經計算之平均莫耳質量為4591 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3800 g/mol
部分CE - 共聚胺基酸對比例
乾提取物:20.5 mg/g
DP (根據1 H NMR估計):24
根據1 H NMR: i = 0.075
共聚胺基酸B31之經計算之平均莫耳質量為4591 g/mol。
HPLC-Organic SEC (PEG校準物):Mn = 3800 g/mol
部分CE - 共聚胺基酸對比例
根據申請案WO2017211916中所述之方法合成共聚胺基酸CE1及CE2。
部分C :組成物
實例C1:呈100 U/mL之速效胰島素類似物溶液(Humalog® )
部分C :組成物
實例C1:呈100 U/mL之速效胰島素類似物溶液(Humalog® )
此溶液為由禮來公司以商標名Humalog®
市售的商用賴脯胰島素溶液。此產品為速效胰島素類似物。Humalog®中之賦形劑為間甲酚(3.15 mg/mL)、甘油(16 mg/mL)、磷酸二鈉(1.88 mg/mL)、氧化鋅(獲得每毫升0.0197 mg鋅離子)、氫氧化鈉及鹽酸(以調整pH (pH 7至7.8))及水。
實例C2:呈100至600 U/mL之速效賴脯胰島素類似物溶液
實例C2:呈100至600 U/mL之速效賴脯胰島素類似物溶液
此溶液為由甘李(Gan&Lee)公司所製造之賴脯胰島素粉劑製備之胰島素溶液。此產品為速效胰島素類似物。所用賦形劑為間甲酚、甘油、氧化鋅、氫氧化鈉及鹽酸(以調整pH (pH 7至7.8))及水。鋅濃度為每100 IU/mL胰島素300 µM。根據賴脯胰島素中之一者之改變賦形劑之濃度,以在最終調配物中獲得所需濃度。
實例C3:呈100 U/mL之長效胰島素類似物溶液(Lantus® )
實例C3:呈100 U/mL之長效胰島素類似物溶液(Lantus® )
此溶液為由賽諾菲公司以商標名Lantus®
市售之商用甘精胰島素。此產品為長效胰島素類似物。Lantus®中之賦形劑為氯化鋅(30 µg/mL)、間甲酚(2.7 mg/mL),甘油(20 mg/mL)、聚山梨醇酯20 (16 µM)、氫氧化鈉及鹽酸(以調整pH (pH 4))及水。
實例C4:呈100至400 U/mL之甘精胰島素溶液。
實例C4:呈100至400 U/mL之甘精胰島素溶液。
此溶液為由甘李公司所製造之甘精胰島素粉劑製備之甘精胰島素溶液。此產品為長效胰島素類似物。所用賦形劑為氯化鋅、間甲酚、甘油*、氫氧化鈉及鹽酸(以調整pH (pH 4))及水。鋅濃度為每100 IU/mL胰島素460 µM。根據甘精胰島素中之一者改變其他賦形劑之濃度以在最終調配物中獲得所需濃度。
部分 CA - 包含甘精胰島素之組成物
製備方法CA1:根據使用呈液體形式(呈溶液)之甘精胰島素及呈液體形式(呈溶液)之共聚胺基酸之方法製備呈pH 7.1的稀釋共聚胺基酸/50 U/mL甘精胰島素溶液。
部分 CA - 包含甘精胰島素之組成物
製備方法CA1:根據使用呈液體形式(呈溶液)之甘精胰島素及呈液體形式(呈溶液)之共聚胺基酸之方法製備呈pH 7.1的稀釋共聚胺基酸/50 U/mL甘精胰島素溶液。
向呈pH 7.1之共聚胺基酸之儲備溶液中添加間甲酚與甘油之濃縮溶液,以便獲得濃度C共聚胺基酸儲備液 / 賦形劑
(mg/mL)之共聚胺基酸溶液。調整所添加之賦形劑之量以在呈pH 7.1的共聚胺基酸/50 U/mL甘精胰島素組成物中獲得35 mM之間甲酚及184 mM之甘油濃度。
在無菌容器中,將體積V甘精胰島素
的C3或C4中所述的呈100 U/mL之濃度的甘精胰島素溶液添加至體積V共聚胺基酸儲備液 / 賦形劑
的呈濃度C共聚胺基酸儲備液 / 賦形劑
(mg/mL)的共聚胺基酸溶液中,以獲得呈pH 7.1的稀釋共聚胺基酸組成物C稀釋共聚胺基酸
(mg/mL)/50 U/mL甘精胰島素。出現混濁。藉由添加濃縮NaOH將pH調整至pH 7.1,且將溶液置放在40℃下之靜態條件下持續2小時直至完全溶解。將此目視澄清溶液置放於4℃下。
製備方法CA2:使用共聚胺基酸,根據稀釋組成物濃縮方法製備呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素組成物。
製備方法CA2:使用共聚胺基酸,根據稀釋組成物濃縮方法製備呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素組成物。
藉由在由再生纖維素製成之3 kDa薄膜(由密理博(Millipore)市售的Amicon®
Ultra-15)上進行超濾來濃縮實例CA1中所述的呈pH 7.1的共聚胺基酸/50 U/mL甘精胰島素組成物。在此超濾步驟之後,保留物為澄清的且藉由逆相層析(RP-HPLC)測定組成物中之甘精胰島素濃度。隨後藉由在間甲酚/甘油賦形劑溶液中稀釋來將組成物中之甘精胰島素濃度調整至所需值,以獲得35 mM之間甲酚、52 µM之Tween 20之最終濃度及300 mOsmol/kg之容積滲透濃度。量測pH且藉由添加NaOH及濃HCl調整至pH 7.1。呈pH 7.1的此目視澄清溶液具有甘精胰島素濃度C甘精胰島素
(U/mL)及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸
(mg/mL) = C稀釋共聚胺基酸
(mg/mL) × C甘精胰島素
(U/mL)/50 (U/mL)。
製備方法CA3:根據使用呈液體形式(呈溶液)之甘精胰島素及呈液體形式(呈溶液)之共聚胺基酸之方法製備呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素溶液。
製備方法CA3:根據使用呈液體形式(呈溶液)之甘精胰島素及呈液體形式(呈溶液)之共聚胺基酸之方法製備呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素溶液。
向呈pH 7.1的共聚胺基酸之儲備溶液中添加220至400 IU/mL的含有實例C4中所述之賦形劑的甘精胰島素溶液。調整甘精胰島素溶液中的賦形劑濃度以在呈pH 7.1的共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中獲得35 mM之間甲酚、184 mM之甘油之濃度。出現混濁。藉由添加濃縮NaOH將pH調整至pH 7.1,且將溶液置放在40℃下之靜態條件下持續2小時直至完全溶解。在添加一定體積之濃縮聚山梨醇酯20溶液以獲得52 µM之最終濃度之後,將此目視澄清溶液置放於4℃下。
根據製備方法CA2或CA3,例如用呈200 U/mL至300 U/mL之甘精胰島素濃度製備共聚胺基酸/甘精胰島素組成物。
實例CA4:製備呈pH 7.1的共聚胺基酸/200 U/ml甘精胰島素組成物。
實例CA4:製備呈pH 7.1的共聚胺基酸/200 U/ml甘精胰島素組成物。
根據CA2及CA3中所述之方法製備共聚胺基酸/200 U/mL甘精胰島素組成物以獲得甘精胰島素濃度C甘精胰島素
= 200 U/mL及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸
(mg/mL)。
此等組成物示於表1中。
表1:共聚胺基酸存在下之甘精胰島素(200 U/mL)組成物。
共聚胺基酸允許甘精胰島素在中性pH下溶解且產生澄清溶液。
實例CA5:測定pH 7.1下溶解50 IU/mL甘精胰島素的最小共聚胺基酸濃度
實例CA5:測定pH 7.1下溶解50 IU/mL甘精胰島素的最小共聚胺基酸濃度
向呈pH 7.2 ± 0.3的共聚胺基酸之儲備溶液中添加氯化鋅、氯化鈉、間甲酚及甘油之濃縮溶液。將根據實例C3或C4製備的濃度為100 U/mL之0.5 mL甘精胰島素溶液添加至0.5 mL體積之共聚胺基酸與賦形劑之溶液,以獲得具有所需組成之共聚胺基酸/50 U/ml甘精胰島素組成物。共聚胺基酸濃度在不同製備之間變化:以此方式製備具有變化不超過1 mg/ml之共聚胺基酸濃度的溶液。
在添加甘精胰島素溶液之後,出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調整至pH 7.1,且將溶液置放於40℃下之烘箱中隔夜。在40℃下靜置隔夜之後,目視檢查樣品且使用zetasizer (馬爾文公司(Malvern))在173°之角度下進行靜態光散射量測。適用於溶解甘精胰島素之最小共聚胺基酸濃度定義為呈pH 7.1 ± 0.1的共聚胺基酸/甘精胰島素混合物為目視澄清的,不含可見粒子且分散強度低於1500 kcps/s之最低濃度。
製備方法CA5a:根據使用呈液體形式(呈溶液)之甘精胰島素及呈液體形式(呈溶液)之共聚胺基酸之方法製備呈pH 7.2的共聚胺基酸/甘精胰島素溶液。
向呈pH 7至7.5之共聚胺基酸之儲備溶液中添加氯化鈉溶液及ZnCl2
溶液,以在共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中獲得目標濃度。添加實例C4中所述之100至220 U/mL甘精胰島素溶液。調整甘精胰島素溶液中之賦形劑濃度以在共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中獲得35 mM之間甲酚及230 mM之甘油之濃度。出現混濁。藉由添加濃NaOH將pH調整至pH 7.5,且將溶液置放於40℃下之烘箱中2小時直至完全溶解。所獲得之溶液為目視澄清的。
實例CA6:測定在甘油(184 mM)、間甲酚(35 mM)及不同NaCl及氯化鋅濃度存在下,在pH 7.1下溶解50 IU/ml甘精胰島素的最小共聚胺基酸B20濃度。
根據製備方法CA5,針對不同氯化鋅及氯化鈉含量測定溶解甘精胰島素之最小共聚胺基酸B20濃度。結果描述於表1a中。
實例CA6a:測定在甘油(184 mM)及間甲酚(35 mM)存在下,在pH 7.1下溶解50 IU/ml甘精胰島素的不同共聚胺基酸之最小濃度。
使用與實例CA6中所述之方法類似的方法,針對不同的根據本發明之共聚胺基酸測定的最小濃度示於表1a中。
表1a:溶解甘精胰島素的不同共聚胺基酸之最小濃度
在小於或等於1 mg/mL之共聚胺基酸濃度下,共聚胺基酸B14、B26及B9適用於溶解50 U/mL甘精胰島素。
實例CA6b:測定在甘油(184 mM)、間甲酚(35 mM)及不同NaCl及氯化鋅濃度存在下,在pH 7.1下溶解50 IU/ml甘精胰島素的不同共聚胺基酸之最小濃度的經改良百分比。
使用與實例CA6中所述之方法類似的方法,藉由添加NaCl及氯化鋅提供的針對不同的根據本發明之共聚胺基酸測定的最小濃度之下降百分比示於表1b中。
表1b:在NaCl及氯化鋅存在下,溶解甘精胰島素的不同共聚胺基酸最小濃度的降低量。
添加鹽及/或氯化鋅幫助增強根據本發明之共聚胺基酸相對於不含鹽之情況下的共聚胺基酸/甘精胰島素組成物的功效。相對於不含NaCl之參考組成物,添加10 mM NaCl使得可將共聚胺基酸之最小濃度降低至少14%,且補充添加氯化鋅使得可下降至少37%。
部分CB -
包含甘精胰島素及賴脯胰島素之組成物
製備方法CB1:製備稀釋共聚胺基酸/43 (U/mL)甘精胰島素/13.5 (U/mL)賴脯胰島素組成物
向體積V共聚胺基酸 / 稀釋甘精胰島素
的CA1中所述之呈pH 7.1的稀釋共聚胺基酸/50 U/mL甘精胰島素組成物中添加體積V賴脯胰島素
之100 U/mL賴脯胰島素溶液及水,以獲得共聚胺基酸/43 (U/mL)甘精胰島素/13.5 (U/mL)賴脯胰島素組成物。
製備方法CB2:製備呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
藉由在由再生纖維素製成之3 kDa薄膜(由密理博市售的Amicon®
Ultra-15)上進行超濾來濃縮實例CB1中所述之共聚胺基酸/43 (U/mL)甘精胰島素/13.5 (U/ml)賴脯胰島素組成物。在此超濾步驟之後,保留物為澄清的且藉由逆相層析(RP-HPLC)測定組成物中之甘精胰島素濃度。隨後藉由在間甲酚/甘油賦形劑溶液中稀釋來將組成物中之甘精胰島素及賴脯胰島素濃度調整至所需值,以獲得35 mM之間甲酚之最終濃度及300 mOsm/kg之容積滲透濃度。在此稀釋步驟期間,亦添加一定體積之濃縮聚山梨醇酯20溶液以獲得52 µM之最終濃度。量測pH且必要時,藉由添加NaOH及濃HCl調整至pH 7.1。呈pH 7.1的此目視澄清溶液具有甘精胰島素濃度C甘精胰島素
(U/mL)、賴脯胰島素濃度C賴脯胰島素
= C甘精胰島素
× 0.33及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸
(mg/mL) = C稀釋共聚胺基酸
(mg/mL) × C甘精胰島素
(U/mL)/50 (U/mL)。
製備方法CB3:製備呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
向體積V共 聚胺基酸 / 濃縮甘精胰島素
的實例CA3中所述之呈pH 7.1的濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中添加體積V賴脯胰島素
之實例C2中所述之賴脯胰島素溶液。亦添加一定體積之聚山梨醇酯20溶液以獲得52 µM之最終濃度。呈pH 7.1的所得溶液具有甘精胰島素濃度C甘精胰島素
(U/mL)、賴脯胰島素濃度C賴脯胰島素
= C甘精胰島素
× 0.33及共聚胺基酸濃度C共聚胺基酸
(mg/mL) = C稀釋 共聚胺基酸
(mg/mL) × C甘精胰島素
(U/mL)/50 (U/mL)。間甲酚濃度為35 mM且甘油濃度為230 mM。
製備方法CB4:製備呈pH 7.2的共聚胺基酸/75 U/mL甘精胰島素/25 U/mL賴脯胰島素組成物
向一定體積之實例CA5a中所述之濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中添加一定體積之實例C2中所述之賴脯胰島素溶液。藉由添加濃鹽酸溶液將pH調整至7.2。所得目視澄清溶液具有75 U/mL之甘精胰島素濃度及25 U/mL之賴脯胰島素濃度。間甲酚濃度為35 mM且甘油濃度為230 mM。
製備方法CB5:製備呈pH 7.2的共聚胺基酸/150 U/mL甘精胰島素/50 U/mL賴脯胰島素組成物
向一定體積之實例CA5a中所述之濃縮共聚胺基酸/甘精胰島素組成物中添加一定體積之實例C2中所述之賴脯胰島素溶液。藉由添加濃鹽酸溶液將pH調整至7.2。所得目視澄清溶液具有150 U/mL之甘精胰島素濃度及50 U/mL之賴脯胰島素濃度。間甲酚濃度為35 mM且甘油濃度為230 mM。
實例CB2及CB3:製備呈pH 7.1的共聚胺基酸/200 U/mL甘精胰島素/66 U/mL賴脯胰島素組成物
根據實例CB2及CB3中所述之方法中之一者製備共聚胺基酸/200 U/mL甘精胰島素/66 U/mL賴脯胰島素組成物,以獲得甘精胰島素濃度C甘精胰島素
=200 U/mL、賴脯胰島素濃度C賴脯胰島素
=66 U/mL及共聚胺基酸濃度C共 聚胺基酸
(mg/mL)。
此等組成物示於表2中。
表2:共聚胺基酸存在下之甘精胰島素(200 U/mL)及賴脯胰島素(66 U/ml)組成物。
實例CB4:製備呈pH 7.2的共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
實例CB4:製備呈pH 7.2的共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
根據實例CB4中所述之方法製備共聚胺基酸/75 U/ml甘精胰島素/25 U/ml賴脯胰島素組成物。
表2a:共聚胺基酸存在下之甘精胰島素(75 U/mL)及賴脯胰島素(25 U/ml)組成物。
實例CB5:製備呈pH 7.2的共聚胺基酸B23/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
實例CB5:製備呈pH 7.2的共聚胺基酸B23/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物
根據實例CB5中所述之方法製備共聚胺基酸/150 U/ml甘精胰島素/50 U/ml賴脯胰島素組成物。
表2b:共聚胺基酸B23存在下之甘精胰島素(150 U/mL)及賴脯胰島素(50 U/ml)組成物。
共聚胺基酸B23能夠在賴脯胰島素存在下在中性pH下溶解甘精胰島素且產生澄清溶液。
部分CD - 結果
組成物之物理穩定性之論證
實例CD1:在25℃下在動態條件下之加速穩定性。
部分CD - 結果
組成物之物理穩定性之論證
實例CD1:在25℃下在動態條件下之加速穩定性。
將填充有1 mL之共聚胺基酸/甘精胰島素或共聚胺基酸/甘精胰島素/餐時胰島素組成物之3 × 3 mL小瓶豎直置放於回旋攪拌器上。將攪拌器置放於25℃下之烘箱中且在攪拌下在250 rpm下置放小瓶。每日/每週目視檢查小瓶一次,以便偵測可見粒子或混濁之出現。此檢測係根據歐洲藥典(EP 2.9.20)之建議進行:將小瓶置放在至少2000 Lux之照明下且相對於白色背景及黑色背景進行觀測。穩定性之天數對應於自其開始至少2個小瓶展現可見粒子或呈混濁之時段。
伴隨共聚胺基酸B5之加速穩定性結果示於表3中。
表3:共聚胺基酸B5/甘精胰島素(200 U/mL)/賴脯胰島素(66 U/mL)組成物在25℃下在動態條件下之穩定性結果。
實例CD2:在30℃下在靜態條件下之加速穩定性
實例CD2:在30℃下在靜態條件下之加速穩定性
在30℃下靜態條件下將填充有1 mL之共聚胺基酸/甘精胰島素/餐時胰島素組成物自至少5 × 3 mL料筒置放於烘箱中。每月目視檢查料筒二次,以便偵測可見粒子或混濁之出現。此檢測係根據歐洲藥典(EP 2.9.20)之建議進行:將小瓶置放在至少2000 Lux之照明下且相對於白色背景及黑色背景進行觀測。穩定性之週數對應於自其開始料筒之大部分展現可見粒子或呈混濁之時段。
靜態條件下之加速穩定性結果示於表4中。
表4:在30℃下在靜態條件下共聚胺基酸/甘精胰島素賴脯胰島素組成物之穩定性結果。
共聚胺基酸B23、B14、B26能夠在賴脯胰島素存在下在中性pH下溶解甘精胰島素且產生具有良好物理穩定性之組成物。將鹽及鋅添加至包含共聚胺基酸B23之組成物中能夠維持良好物理穩定性,同時使用降低之共聚胺基酸B23濃度。
實例CD3:在模擬生理介質中混合共聚胺基酸/75 U/mL甘精胰島素/25 U/mL賴脯胰島素組成物之後的甘精胰島素之沈澱。
實例CD3:在模擬生理介質中混合共聚胺基酸/75 U/mL甘精胰島素/25 U/mL賴脯胰島素組成物之後的甘精胰島素之沈澱。
此測試論證在呈生理pH及離子強度且含有白蛋白的模擬生理介質中注射之後的甘精胰島素之沈澱。此等條件幫助模擬皮下注射之後的組成物之特性。向100 µL共聚胺基酸/75 U/ml甘精胰島素/25 U/ml賴脯胰島素中添加處於呈pH 7.4之磷酸鹽緩衝液中的100 µL之20 mg/mL牛白蛋白溶液。濃縮磷酸鹽緩衝液(PBS或磷酸鹽緩衝生理鹽水),使得與組成物混合之後,NaCl及磷酸鹽含量分別為140 mM及10 mM。甘精胰島素在此介質中沈澱之後,在環境溫度(20℃至25℃)下進行混合物之450 nm下之吸光度量測持續30分鐘。使用UV-可見光多孔板讀取器進行吸光度量測。
增加吸光度直至其達至平穩。甘精胰島素之沈澱時間定義為所量測之吸光度大於或等於平穩值之80%所需的時間。
表5:將共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物混合至模擬皮下介質之介質之後的甘精胰島素之沈澱時間。
根據本發明之共聚胺基酸/甘精胰島素/賴脯胰島素組成物在與模擬皮下介質之介質混合之後引起甘精胰島素快速沈澱。
部分D 藥物動力學
D1 : 甘精胰島素及賴脯胰島素調配物之藥物動力學量測方案。
部分D 藥物動力學
D1 : 甘精胰島素及賴脯胰島素調配物之藥物動力學量測方案。
鑒於評估投與共聚胺基酸B23/甘精胰島素(150 U/mL)/賴脯胰島素(50 U/mL)組成物之後胰島素之藥物動力學,對狗進行研究。
獲得此組成物的甘精胰島素(甘精胰島素及其主要代謝物M1之循環濃度之總和)及賴脯胰島素之藥物動力學特徵曲線。
藉由皮下途徑以0.68 U/kg胰島素之劑量注射置於空腹條件下的十隻動物持續約17.5小時。在投與後採集血液樣品持續16小時以描述胰島素之藥物動力學。藉助於特定生物分析法測定甘精胰島素、甘精胰島素-M1及賴脯胰島素位準。
所測定之藥物動力學參數如下:
- AUC0 至1 小時 、AUC0 至2 小時 、AUC10 至16 小時 、AUC13 至16 小時 ,其分別對應於隨投與後時間0至1小時、0及2小時、10及16小時以及13及16小時而變化的甘精胰島素(及其代謝物M1)之濃度之曲線下面積;
- AUC0 至30 分鐘 、AUC0 至1 小時 、AUC8 至16 小時 ,其分別對應於隨投與後時間0至0.5小時、0及1小時以及8及16小時而變化的賴脯胰島素之濃度之曲線下面積;
AUC最後一次 對應於時間0至對個體進行最後一次量測之時間的曲線下面積。
- AUC0 至1 小時 、AUC0 至2 小時 、AUC10 至16 小時 、AUC13 至16 小時 ,其分別對應於隨投與後時間0至1小時、0及2小時、10及16小時以及13及16小時而變化的甘精胰島素(及其代謝物M1)之濃度之曲線下面積;
- AUC0 至30 分鐘 、AUC0 至1 小時 、AUC8 至16 小時 ,其分別對應於隨投與後時間0至0.5小時、0及1小時以及8及16小時而變化的賴脯胰島素之濃度之曲線下面積;
AUC最後一次 對應於時間0至對個體進行最後一次量測之時間的曲線下面積。
下表6報告甘精胰島素及賴脯胰島素之不同藥物動力學參數。
表6:包含共聚胺基酸B23/150 U/mL甘精胰島素/50 U/mL賴脯胰島素之組成物CB5-1的平均藥物動力學參數(平均值之比率) 。
所獲得之結果證明,一方面,調配物之甘精胰島素組分經快速吸收(AUC0 至1 小時
及AUC0 至2 小時
),同時保留其基礎特性,伴隨觀測時間之結束部分時之較大覆蓋率(AUC10 至16 小時
及AUC13 至16 小時
)。
此外,賴脯胰島素組分經快速吸收(AUC0 至30 分鐘
及AUC0 至1 小時
)且保留其餐時特性。實際上,在8小時之後未再觀測到賴脯胰島素(AUC8 至16 小時
) 。
Claims (19)
- 一種呈一可注射水溶液形式之組成物,其中pH為6.0至8.0,其至少包含: - 一基礎胰島素,其具有等電點pI從5.8至8.5; - 一共聚胺基酸,其由麩胺酸或天冬胺酸單元組成,其選自如下所定義之根據式I之該等共聚胺基酸: [Q(PLG)k ] [Hy]j [Hy]j ' 式I - 其中: - j ≥ 1;0 ≤ j' ≤ n'1;k ≥ 2 - 根據式I之該共聚胺基酸帶有至少一個疏水基-Hy、羧酸鹽電荷,且由至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG組成,該等鏈係藉由一至少二價直鏈或分支鏈基團或間隔基團Q[―*]k 結合在一起,該Q[―*]k 由一烷基鏈,其包含一個或多個在由氮原子及氧原子組成之群中選擇的雜原子及/或帶有一個或多個由氮基及氧基組成之雜原子;及/或帶有一個或多個由氮原子及氧原子組成之雜原子的基團;及/或羧基官能基組成, - - 該基團或間隔基團Q[―*]k 係藉由一醯胺官能基結合至至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG,及, - - 結合與該等至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈結合的該基團或間隔基團Q[―*]k 的該等醯胺官能基係由一胺官能基與一酸官能基之間的反應產生,該胺官能基及該酸官能基分別由該基團或間隔基團Q[―*]k 之前驅體Q'或由一麩胺酸或天冬胺酸單元所帶有, - 該疏水基-Hy結合至一末端「胺基酸」單元,且因此j ≥ 1,或結合至該等麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG中之一者所帶有的一羧基官能基,且因此j' = n'1,且n'1為帶有一疏水基-Hy的單體單元之平均數目。
- 如請求項1之組成物,其特徵在於該基團或間隔基團Q[―*]k 係選自根據式II之基團: Q[―*]k = ([Q']q )[―*]k 式II 其中1≤ q ≤ 5。
- 如請求項1或2之組成物,其特徵在於相同或不同的該等基團Q'係在由下文根據式III至式VII之基團組成之群中選擇,以藉由以下形成Q[―*]k 根據式III之一基團式III 其中1 ≤ t ≤ 8 根據式IV之一基團: 式IV 其中: u1 ''或u2 ''中之至少一者與0不同, 若u1 '' ≠ 0,則u1 ' ≠ 0且若u2 '' ≠ 0,則u2 ' ≠ 0, u1 '及u2 '為相同或不同的,及, 2 ≤ u ≤ 4, 0 ≤ u1 ' ≤ 4, 0 ≤ u1 '' ≤ 4, 0 ≤ u2 ' ≤ 4 0 ≤ u2 '' ≤ 4, 根據式V之一基團:式V 其中: v、v'及v''相同或不同, v + v' +v'' ≤ 15, 根據式VI之一基團:式VI 其中: w1 '與0不同, 0 ≤ w2 '' ≤ 1, w1 ≤ 6且w1 '≤ 6及/或w2 ≤ 6且w2 '≤ 6 其中相同或不同的Fx = Fa、Fb、Fc、Fd、Fa'、Fb'、Fc'、Fc''及Fd'表示官能基-NH-或-CO-,且Fy表示一三價氮原子-N=, 二個基團Q'藉由一羰基官能基,Fx = -CO-與一胺官能基Fx = -NH-或Fy = -N=之間的一共價鍵結合在一起,由此形成一醯胺鍵。
- 如請求項1至3中任一項之組成物,其特徵在於該疏水基-Hy係選自如下所定義之根據式X之基團:式X 其中 - GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團:式VII或式VII'或式VII''; - 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團:式XI式XI' - - - GpA係選自根據式VIII之基團式VIII 其中A'係選自根據VIII'、VIII''或VIII'''之基團 式VIII' 式VIII'' 式VIII''' - -GpL係選自根據式XII之基團式XII, - GpC為根據式IX之一基團:式IX; - *指示與醯胺官能基結合的不同基團之結合位點; - a為等於0或1之一整數,且若a = 0,則a' = 1,且若a = 1,則a' =1、2或3; - a'為等於1、2或3之一整數 - b為等於0或1之一整數; - c為等於0或1之一整數,且若c等於0,則d等於1或2; - d為等於0、1或2之一整數; - e為等於0或1之一整數; - g為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數; - h為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數; - l為等於0或1之一整數,且若l = 0,則l' = 1,且若l = 1,則l' = 2; - r為等於0、1或2之一整數,及 - s'為等於0或1之一整數; - 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為直鏈或分支鏈烷基,其包含1至8個碳原子,且任擇地經來自一飽和、不飽和或芳環之一基團取代; - B為在由以下組成之群中選擇的一基團:包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的一未經取代之醚基或聚醚基;或包含1至9個碳原子的一直鏈或分支鏈烷基,其任擇地包含一芳族核; - Cx 為一直鏈或分支鏈單價烷基,任擇地包含一環狀部分,其中x指示碳原子數目且6<x<25: § 當該疏水基-Hy帶有1個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 25, § 當該疏水基-Hy帶有2個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 15, § 當該疏水基-Hy帶有3個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 13, § 當該疏水基-Hy帶有4個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 11, § 當該疏水基-Hy帶有至少5個-GpC時,則6 ≤ x ≤ 11, - G為具有1至8個碳原子之一分支鏈烷基,該烷基帶有一個或多個游離羧酸官能基, - R為在由以下組成之群中選擇的一基團:包含1至12個碳原子之一直鏈或分支鏈二價烷基;包含1至12個碳原子且帶有一個或多個官能基-CONH2 之一直鏈或分支鏈二價烷基;或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的一未經取代之醚基或聚醚基: - 根據式X之該(等)疏水基-Hy係經由以下與該PLG結合: o 該疏水基-Hy之一羰基與該PLG所帶有之一氮原子之間的一共價鍵,由此形成由該PLG所帶有之一胺官能基與該疏水基-Hy之前驅體-Hy'所帶有之一酸官能基的反應獲得的一醯胺官能基,及 o 該疏水基-Hy之一氮原子與該PLG所帶有之一羰基之間的一共價鍵,由此形成由該疏水基-Hy之前驅體-Hy'之一胺官能基與該PLG所帶有之一酸官能基的反應獲得的一醯胺官能基, - 疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M在0 < M ≤ 0.5之間; - 當一共聚胺基酸帶有多個疏水基時,則其等為相同或不同的, - 該等PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250; - 該等游離羧酸官能基呈在由Na+ 及K+ 組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
- 如請求項1至4中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之該共聚胺基酸係選自下文中根據式XXXb之該等共聚胺基酸:式XXXb 其中, · D獨立地表示一基團-CH2 -(天冬胺酸)或一基團-CH2 -CH2 -(麩胺酸), · X表示在包含鹼陽離子之群中選擇的一陽離子實體, · 相同或不同的Rb 及Rb '為一疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的一基團:一H、一C2至C10直鏈醯基、一C3至C10分支鏈醯基、一苯甲基、一末端「胺基酸」單元及一焦麩胺酸根基(pyroglutamate), · Q及Hy係如上文所定義, · n + m表示該共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n + m ≤ 250。
- 如請求項1至5中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之該共聚胺基酸係選自根據下式XXXa之該等共聚胺基酸:式XXXa 其中, · D獨立地表示一基團-CH2 -(天冬胺酸)或一基團-CH2 -CH2 -(麩胺酸), · X表示在包含鹼陽離子之群中選擇的一陽離子實體, · 相同或不同的Ra 及R'a 為一疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的一基團:一H、一C2至C10直鏈醯基、一C3至C10分支鏈醯基、一苯甲基、一末端「胺基酸」單元及一焦麩胺酸根基, Ra及R'a中之至少一者為一疏水基-Hy, · Q及-Hy係如上文所定義, · n + m表示該共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n + m ≤ 250。
- 如請求項1至6中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之該共聚胺基酸係選自根據下式XXXb'之該等共聚胺基酸:式XXXb' 其中: - D及X係如上文所定義, - Q及Hy係如上文所定義, - 相同或不同的Rb及Rb'為一疏水基-Hy或在由以下組成之群中選擇的一基團:一-OH、一胺基、一末端「胺基酸」單元及一焦麩胺酸根基, - Rb及R'b中之至少一者為一疏水基-Hy, - n1+m1表示帶有一基團-Hy之該共聚胺基酸之該等PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目, - n2+m2表示未帶有一基團-Hy之該共聚胺基酸之該等PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目, - n1+n2 = n'且m1+m2 = m', - n' + m'表示該共聚胺基酸之聚合度DP,亦即每共聚胺基酸鏈的單體單元之平均數目,且5 ≤ n' + m' ≤ 250。
- 如請求項1至7中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及至少一個疏水基-Hy之該共聚胺基酸係選自根據下式XXXa'之該等共聚胺基酸: 式XXXa' 其中: - D、X、Ra及R'a係如上文所定義, - Q及Hy係如上文所定義, - n1 +m1 表示帶有一基團-Hy之該共聚胺基酸之該等PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目, - n2 +m2 表示未帶有一基團-Hy之該共聚胺基酸之該等PLG鏈的麩胺酸單元或天冬胺酸單元之數目, - n1 +n2 = n'且m1 +m2 = m'。
- 如請求項4至8中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自根據式XXXa、XXXa'、XXXb或XXXb'之該等共聚胺基酸,其中該共聚胺基酸係選自其中該基團D為一基團-CH2 - (天冬胺酸單元)之該等共聚胺基酸。
- 如請求項4至8中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之該共聚胺基酸係選自根據式XXXa、XXXa'、XXXb或XXXb'之該等共聚胺基酸,其中該共聚胺基酸係選自其中該基團D為一基團-CH2 -CH2 - (麩胺酸單元)之該等共聚胺基酸。
- 如請求項1至10中任一項之組成物,其特徵在於具有等電點從5.8至8.5之該基礎胰島素為甘精胰島素(insuline glargine)。
- 如請求項1至11中任一項之組成物,其特徵在於其包含40至500 U/mL具有等電點從5.8至8.5之基礎胰島素。
- 如請求項1至12中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度不超過60 mg/mL。
- 如請求項1至13中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度不超過40 mg/mL。
- 如請求項1至14中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度不超過20 mg/mL。
- 如請求項1至15中任一項之組成物,其特徵在於帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的濃度不超過10 mg/mL。
- 一種帶有羧酸鹽電荷及根據式X之至少一個疏水基的共聚胺基酸,其選自根據式I之該等共聚胺基酸: [Q(PLG)k ] [Hy]j [Hy]j ' 式I 其中: - j ≥ 1;0 ≤ j' ≤ n'1且j + j' ≥ 1且k ≥ 2 -根據式I之該共聚胺基酸帶有至少一個疏水基-Hy、羧酸鹽電荷,且由至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG組成,該等鏈係藉由一至少二價直鏈或分支鏈基團或間隔基團Q[―*]k 結合在一起,該Q[―*]k 由一烷基鏈,其包含一個或多個在由氮原子及氧原子組成之群中選擇的雜原子及/或帶有一個或多個由氮基及氧基組成之雜原子;及/或帶有一個或多個由氮原子及氧原子組成之雜原子的基團;及/或羧基官能基組成, -該基團或間隔基團Q[―*]k 係藉由一醯胺官能基結合至至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG,及, - 結合與該等至少二個麩胺酸或天冬胺酸單元鏈結合的該基團或間隔基團Q[―*]k 的該等醯胺官能基係由一胺官能基與一酸官能基之間的反應產生,該胺官能基及該酸官能基分別由該基團或間隔基團Q[―*]k 之前驅體Q'或由一麩胺酸或天冬胺酸單元所帶有, -該疏水基-Hy結合至一末端「胺基酸」單元,且因此j ≥ 1,或結合至該等麩胺酸或天冬胺酸單元鏈PLG中之一者所帶有的一羧基官能基,且因此j' = n'1,且n'1為帶有一疏水基-Hy的單體單元之平均數目。
- 一種疏水基前驅體Hy',其選自根據如下所定義之式X'之化合物:式X' 其中 GpR係選自根據式VII、VII'或VII''之基團:式VII或式VII'或式VII''; 相同或不同的GpG及GpH係選自根據式XI或XI'之基團:式XI式XI' - GpA係選自根據式VIII之基團式VIII 其中A'係選自根據VIII'、VIII''或VIII'''之基團 式VIII' 式VIII'' 式VIII''' -GpL係選自根據式XII之基團式XII, GpC為根據式IX之一基團:式IX; *指示與醯胺官能基結合的不同基團之結合位點; a為等於0或1之一整數,且若a = 0,則a' = 1,且若a = 1,則a' =1、2或3; - a'為等於1、2或3之一整數 - b為等於0或1之一整數; - c為等於0或1之一整數,且若c等於0,則d等於1或2; d為等於0、1或2之一整數; e為等於0或1之一整數; g為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數; h為等於0、1、2、3、4、5或6之一整數; - l為等於0或1之一整數,且若l = 0,則l' = 1,且若l = 1,則l' = 2; - l'為等於1或2之一整數; - r為等於0、1或2之一整數,及 - s'為等於0或1之一整數; - 相同或不同的A、A1 、A2 及A3 為直鏈或分支鏈烷基,其包含1至8個碳原子,且任擇地經來自一飽和、不飽和或芳環之一基團取代; - B為在由以下組成之群中選擇的一基團:包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的一未經取代之醚基或聚醚基;或包含1至9個碳原子的一直鏈或分支鏈烷基,其任擇地包含一芳族核; - Cx 為在由一直鏈或分支鏈單價烷基組成之群中選擇的一基團,其任擇地包含一環狀部分,其中x指示碳原子數目且6≤x≤25: § 當該疏水基-Hy帶有1個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 25, § 當該疏水基-Hy帶有2個-GpC時,則9 ≤ x ≤ 15, § 當該疏水基-Hy帶有3個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 13, § 當該疏水基-Hy帶有4個-GpC時,則7 ≤ x ≤ 11, § 當該疏水基-Hy帶有至少5個-GpC時,則6 ≤ x ≤ 11, G為包含1至8個碳原子之一直鏈或分支鏈二價烷基,該烷基帶有一個或多個游離羧酸官能基, R為在由以下組成之群中選擇的一基團:包含1至12個碳原子之一直鏈或分支鏈二價烷基;包含1至12個碳原子且帶有一個或多個官能基-CONH2 之一直鏈或分支鏈二價烷基;或包含4至14個碳原子及1至5個氧原子的一未經取代之醚基或聚醚基: 根據式X之該(等)疏水基-Hy係經由以下與該PLG結合: 該疏水基-Hy之一羰基與該PLG所帶有之一氮原子之間的一共價鍵,由此形成由該PLG所帶有之一胺官能基與該疏水基-Hy之前驅體-Hy'所帶有之一酸官能基的反應獲得的一醯胺官能基,及 該疏水基-Hy之一氮原子與該PLG所帶有之一羰基之間的一共價鍵,由此形成由該疏水基-Hy之前驅體-Hy'之一胺官能基與該PLG所帶有之一酸官能基的反應獲得的一醯胺官能基, - 疏水基之數目與麩胺酸或天冬胺酸單元之數目之間的比率M在0 < M ≤ 0.5之間; - 當一共聚胺基酸帶有多個疏水基時,則其等為相同或不同的, - 該等PLG鏈之麩胺酸或天冬胺酸單元中的聚合度DP為5至250; - 該等游離羧酸官能基呈在由Na+ 及K+ 組成之群中選擇的鹼陽離子鹽形式。
- 一種在陰離子、陽離子及/或二性離子之群中選擇的離子物種之用途,其用於改良如請求項1至16中任一項之組成物的物理化學穩定性。
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