JP2006510792A - 少なくとも1つの(オリゴ)アミノ酸基によって官能性をもたせたポリアミノ酸およびこれらの適用、特に医療適用 - Google Patents
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Abstract
Description
・これらがその作用点に達するまで、これらを分解(加水分解、部位で沈澱、酵素消化、その他)から保護すること、
・および/または、定義された期間にわたって治療レベルを維持するために、これらの放出速度を制御すること、
・および/または、これらを(保護して)作用点に運搬すること、
が必要である。
ホルモン、後者を固定するための物質(ゼラチン)、ポリ乳酸の油性層、および水性外層(ポリビニルアルコール)を含む水性内層を含む。APは、皮下注射後に2週以上の期間にわたって放出させることができる。
→水性媒体中のエステル基の相対安定度、
→および、疎水性のアルキルグラフトの前駆体として、ヘキサノールなどの特定の非天然のアルコールの使用。後者の側面では、これらの残留するアルコールの重荷を負った重合体の濃度が大きくなる場合に、特に毒性に関する問題がある。
特許WO-A-87/03891は、マロン酸またはコハク酸タイプの二酸基を有するポリグルタミン酸またはポリアスパラギン酸であって、オリゴペプチドの特徴の回転結合(rotating linkage)(「スペーサ」)を経てポリアミノ酸鎖に結合されるものを記載している。二酸基の存在により、カルシウムカチオンを固定し、または環状酸無水物を形成することが可能になり、有効成分と反応することができる。これらの重合体は、特にインビボでの有効成分の徐放のための移植材料の形態で使用することができる。同様の意図で、Hoes et al. [J. Controlled Release 1 (1985) 301-315 & 2 (1985) 205-213]は、抗癌性化合物(アドリアマイシン)がインビボで容易に分解するグリシン-グリシン-ロイシン回転結合(「スペーサ」)を経て重合体にグラフトされているポリグルタミン酸を記載している。
○:□容易に、および経済的に、安定な水性コロイド懸濁液を形成する能力、
□多数の有効成分を容易に会合する能力、
□および、インビボでこれらの有効成分を放出する能力、
○生体適合性、
○生分解性、
○加水分解に対する安定度。
・これらのグラフトのうちの少なくとも1つは、アミド結合を介してアスパラギン酸単位またはグルタミン酸単位に結合されていることと、
・これらのグラフトのうちの少なくともいくつかは、無水物に環化される(cyclizable)少なくとも1つのカルボン酸の二酸を有するグラフトを除く1つまたは複数の(オリゴ)アミノ酸を含むことと、
・(オリゴ)アミノ酸の「アミノ酸」単位(群)は、α位にアルキルまたはアリール基を有するものから、および好ましくはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンに属するものから選択されることと、
を特徴とするポリアミノ酸に関する。
□R1は、H、直鎖C2〜C10アルキルもしくは分岐のC3〜C10アルキル、ベンジル、または末端「アミノ酸」単位であり;
□R2は、H、直鎖C2〜C10アシル基もしくは分岐のC3〜C10アシル基、またはピログルタミン酸であり;
□R3は、Hまたは好ましくは以下を含む群から選択される陽イオン性の実体であり:
-有利には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含むサブグループから選択される金属陽イオン、
-有利には、以下を含むサブグループから選択される有機カチオン:
・アミンに基づいた陽イオン、
・オリゴアミンに基づいた陽イオン、
・ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)に基づいた陽イオン、
・および、有利には、リジンまたはアルギニンに基づいた陽イオンを含むクラスから選択されるアミノ酸に基づいた陽イオン、
-並びに、有利には、ポリリジンおよびオリゴ・リジンを含むサブグループから選択される陽イオン性のポリアミノ酸;
□n基Bは、互いに独立して、それぞれ以下の式の一価のラジカルであり:
-R4は、メチル(アラニン)、イソプロピル(バリン)、イソブチル(ロイシン)、sec-ブチル(イソロイシン)、またはベンジル(フェニルアラニン)であり;
-およびR5は、OH、NH2、C1〜C5アルコキシ基、およびベンジルオキシから選択され;
□Aは、独立して-CH2-(アスパラギン酸単位)または-CH2-CH2-(グルタミン酸単位)であり;
□n/(n+m)は、モル濃度グラフト率として定義され、0.5〜100mol%で変化し;
□n+mは、3〜1000、および好ましくは30〜300の間で変化し;
□およびlは、1〜6で変化する。
"Microspheres, Microcapsules and Liposomes; vol. 1. Preparation and chemical applications", Ed. R. Arshady, Citus Books 1999. ISBN: 0-9532187-1-6.
"Sustained-Release Injectable Products", Ed. J. Senior and M. Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN: 1-57491-101-5.
"Colloidal Drug Delivery Systems", Ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994. ISBN: 0-8247-9214-9.
"Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN: 0-8247-0369-3.
また、ポリアミノ酸は、約3〜30%(選択した(オリゴ)アミノ酸に応じて可変)の比較的低いグラフト率によって、これらがpH7.4(たとえば、リン酸緩衝液で)で水に分散して、重合体濃度およびグラフト率に従ってコロイド溶液または懸濁液またはゲルを与えるという点で、極めて貴重である。さらにまた、ポリアミノ酸(微粒子または非粒子性の形態のもの)は、タンパク質、ペプチド、または小分子などの有効成分を容易に被包し、または会合することができる。好ましい成形操作は、出願人の名において特許出願WO-A-00/30618に記載されており、これは、水に重合体を分散させて、APの存在下において溶液をインキュベートすることからなる。この本発明によるポリアミノ酸からなるベクター化粒子のコロイド溶液をその後に0.2μmのフィルターで濾過し、次いで患者に直接注射することができる。
・これらのグラフトの少なくとも1つは、アミド結合を介してアスパラギン酸またはグルタミン酸の単位に結合されており、
・これらのグラフトのうちの少なくとも1つは、1つまたは複数の(オリゴ)アミノ酸を含み、
・および、無水物に環化される少なくとも1つのカルボン酸の二酸を有するグラフトが、除外されており、
これは、1つまたは複数の共有結合性の化学結合以外の1つまたは複数の結合によってポリアミノ酸と結合された少なくとも1つの有効成分を含むことを特徴とする組成物に関する。
・特に経口、鼻腔、膣、眼、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、または脳内の経路による投与のための薬物であって、特にこれらの薬物の有効成分は、タンパク質、糖タンパク質、1つまたは複数のポリアルキレングリコール鎖に結合されたタンパク質{たとえば、ポリエチレングリコール(PEG)鎖であって、この場合、「ペグ化された(PEGylated)タンパク質」の用語が使用される}、ペプチド、多糖体、リポ糖類、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、および小さな疎水性、親水性、もしくは両親媒性の有機分子であることができる薬物;
・および/または栄養素;
・および/または化粧品もしくは植物衛生用製品:
の調製のために使用することができる組成物に関する。
・水溶液にAPを導入し、次いでコロイド懸濁液の形態で、または単離されたVPの形態(凍結乾燥または沈殿)のいずれかでVPを添加することにより、
・または、溶液で、または純粋もしくは予備処方された状態で、VPのコロイド懸濁液に、APを添加し、選択的に、水などの適切な溶媒中に乾燥したVPを分散させることによって使用の直前に調製することにより。
1 インスリン、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスロポエチン、またはサイトカインなどのタンパク質;
1 ロイプロリドまたはシクロスポリンなどのペプチド;
1 アントラサイクリン、タキソイド(taxoid)、またはカンプトセシン・ファミリーに属するものなどの小分子;
1 および、これらの混合物。
トリロイシン・アミドグラフトでグラフトされたポリグルタミン酸の合成
1/ グラフト(Leu)3NH2の構造:RNCAS73237-77-1
4gのα-L-ポリグルタミン酸(標準的なポリオキシエチレンを基準として、約12,000グラム/モルと同等の分子量を有し、特許出願FR-A-2801226に記載されたように、グルタミン酸メチルのN-カルボキシ無水物誘導体:NCAGluOMeからなる単量体の重合に続く、加水分解よって得られる)を80℃で2時間加熱することによって77mlのジメチルホルムアミド(DMF)に可溶化する。一旦重合体が可溶化されたら、温度を25℃に下げることができ、予め2mlのDMFに可溶化した0.99gのグラフト(Leu)3NH2、予め1mlのDMFに可溶化した0.068gの4-ジメチルアミノピリジン、および予め0.5mlのDMLFに可溶化した0.43gのジイソプロピルカルボジイミドを連続して添加する。25℃で8時間撹拌後に、反応媒体を15%の塩化ナトリウムおよび塩酸(pH2)を含む280mlの水に入れる。次いで、沈殿する重合体を濾過によって回収し、0.1N塩酸によって、およびクロロホルムによって洗浄する。その後に、重合体を40℃において乾燥器減圧下で乾燥し、約80%の収率を得る。プロトンNMRによって推定されるグラフト率は、約8%である。
重合体P2〜P5は、グラフト率および(オリゴ)アミノ酸の性質が多様なことを除いては、重合体P1に使用したものと同じ条件下で調製した。
**Mn:数平均分子量
全ての例において、重合体は、約20mg/mlの濃度でpH7.4で水に分散可能であり、透明である。光散乱によるこれらの重合体の解析では、グラフト率および濃度に応じてこれらが20〜200nmの物を形成することを示す。
本発明の目的のうちの1つによれば、重合体は、水中で使用することができ、有効成分を(コロイド性または非コロイド性の懸濁液の形態で)会合し、または封入することができる。本出願については、以下の実験において、重合体P1、P3、およびP4が標準的な染料を会合し、または被包することができることが証明される。
1ミリリットルにつき10mgの重合体P2および200IUのインスリン(7.4mg)を含むpH7.4の水溶液を調製する。溶液を室温で2時間インキュベートし、遊離のインスリンを限外濾過によって会合したインスリンから分離する(100kDaの閾値、18℃において10,000G下で15分)。次いで、濾液から回収した遊離のインスリンをHPLC(高速液体クロマトグラフィ)によって定量的に決定し、会合したインスリンの量を推論する。会合したインスリンの量は、110IUである。比較として、参照ポリグルタミン酸と会合したインスリンの量は、ゼロである。
Claims (21)
- アスパラギン酸単位および/またはグルタミン酸単位を含むポリアミノ酸であって、そのいくつかは、少なくとも1つのグラフトを有し:
・これらのグラフトのうちの少なくとも1つは、アミド結合を介してアスパラギン酸単位またはグルタミン酸単位に結合されていることと、
・これらのグラフトのうちの少なくともいくつかは、無水物に環化される(cyclizable)少なくとも1つのカルボン酸の二酸を有するグラフトを除く1つまたは複数の(オリゴ)アミノ酸を含むことと、
・(オリゴ)アミノ酸の「アミノ酸」単位(群)は、α位にアルキルまたはアリール基を有するものから、および好ましくはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンに属するものから選択されることと、
を特徴とするポリアミノ酸。 - オリゴアミノ酸または(オリゴ)アミノ酸が、相互に一致する「アミノ酸」単位からなる(それぞれなる)ということを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- 下記の一般式(I)によって特徴づけられる、請求項1または2記載のポリアミノ酸:
□R1は、H、直鎖C2〜C10アルキルもしくは分岐のC3〜C10アルキル、ベンジル、または末端「アミノ酸」単位であり;
□R2は、H、直鎖C2〜C10アシル基もしくは分岐のC3〜C10アシル基、またはピログルタミン酸であり;
□R3は、Hまたは好ましくは以下を含む群から選択される陽イオン性の実体であり:
-有利には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムを含むサブグループから選択される金属陽イオン、
-有利には、以下を含むサブグループから選択される有機陽イオン:
・アミンに基づいた陽イオン、
・オリゴアミンに基づいた陽イオン、
・ポリアミン(ポリエチレンイミンが特に好ましい)に基づいた陽イオン、
・および、有利には、リジンまたはアルギニンに基づいた陽イオンを含むクラスから選択されるアミノ酸に基づいた陽イオン、
-並びに、有利には、ポリリジンおよびオリゴ・リジンを含むサブグループから選択される陽イオン性のポリアミノ酸;
□n基Bは、互いに独立して、それぞれ以下の式の一価のラジカルであり:
-R4は、メチル(アラニン)、イソプロピル(バリン)、イソブチル(ロイシン)、sec-ブチル(イソロイシン)、またはベンジル(フェニルアラニン)であり;
-およびR5は、OH、NH2、C1〜C5アルコキシ基、およびベンジルオキシから選択され;
□Aは、独立して-CH2-(アスパラギン酸単位)または-CH2-CH2-(グルタミン酸単位)であり;
□n/(n+m)は、モル濃度グラフト率として定義され、0.5〜100mol%で変化し;
□n+mは、3〜1000、および好ましくは30〜300の間で変化し;
□およびlは、1〜6で変化する。 - (オリゴ)アミノ酸を構成する全てのアミノ酸が、L形であることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- α-L-グルタミン酸またはα-L-グルタミン酸のホモポリマーからなることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- α-L-アスパラギン酸またはα-L-アスパラギン酸のホモポリマーからなることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- α-L-アスパラギン酸/α-L-グルタミン酸またはα-L-アスパラギン酸/α-L-グルタミン酸の共重合体からなることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- グラフトを有するアスパラギン酸および/またはグルタミン酸単位の分布は、生じる重合体がランダムであるか、またはブロック・タイプもしくはマルチブロック・タイプのもののいずれかであることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- その分子量が、2000〜100,000グラム/モルの間、および好ましくは5000〜40,000グラム/モルの間であることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- モル濃度グラフト率が、2〜70%の間、および好ましくは、5〜40%の間であることを特徴とする、請求項1に記載のポリアミノ酸。
- 少なくとも1つの請求項1に記載のポリアミノ酸を含む薬学的、美容用、ダイエット用、または植物衛生用の組成物。
- 少なくとも1つの有効成分を含むことを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 請求項11に記載の薬学的、美容用、ダイエット用、または植物衛生用の組成物であって、特に、アスパラギン酸単位および/またはグルタミン酸単位を含む少なくとも1つのポリアミノ酸を含み、そのいくつかは、少なくとも1つのグラフトを有し:
・これらのグラフトの少なくとも1つは、アミド結合を介してアスパラギン酸またはグルタミン酸の単位に結合されており、
・これらのグラフトのうちの少なくとも1つは、1つまたは複数の(オリゴ)アミノ酸を含み、
・および、無水物に環化される少なくとも1つのカルボン酸の二酸を有するグラフトは、除外されており、
これは、1つまたは複数の共有結合性の化学結合以外の1つまたは複数の結合によってポリアミノ酸と結合された少なくとも1つの有効成分を含むことを特徴とする組成物。 - 有効成分が、タンパク質、糖タンパク質、1つまたは複数のポリアルキレングリコール鎖に結合されたタンパク質{好ましくは、ポリエチレングリコール(PEG)鎖:「ペグ化された(PEGylated)タンパク質}、多糖体、リポ糖類、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、またはペプチドであることを特徴とする、請求項12または13に記載の組成物。
- 有効成分が、小さな疎水性、親水性、または両親媒性の有機分子であることを特徴とする、請求項12または13に記載の組成物。
- 経口、非経口的、鼻腔、膣、眼、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、脳内、または頬の経路によって投与することができることを特徴とする、請求項11、12、または13に記載の組成物。
- ゲル、エマルジョン、ミセル、ナノ粒子、微小粒子、粉末、またはフィルムの形態であることを特徴とする、請求項11、12、または13に記載の組成物。
- 水相中のポリアミノ酸の、ナノ粒子および/または微小粒子のコロイド懸濁液および/またはミセルであることを特徴とする、請求項11、12または13に記載の組成物。
- 生体適合性の溶媒中の溶液の形態であること、および皮下もしくは筋肉内経路によってまたは腫瘍内に注入することができることを特徴とする、請求項11、12、または13に記載の組成物。
- 注射部位で沈澱物を形成することができることを特徴とする、請求項11、12、または13に記載の組成物。
- ・特に経口、鼻腔、膣、眼、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、または脳内の経路による投与のための薬物であって、特にこれらの薬物の有効成分は、タンパク質、糖タンパク質、1つまたは複数のポリアルキレングリコール鎖に結合されたタンパク質{たとえば、ポリエチレングリコール(PEG)鎖であって、この場合、「ペグ化された(PEGylated)タンパク質」の用語が使用される}、ペプチド、多糖体、リポ糖類、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、および小さな疎水性、親水性、もしくは両親媒性の有機分子であることができる薬物;
・および/または栄養素;
・および/または化粧品もしくは植物衛生用製品:
の調製のための方法であって、
本質的に、少なくとも1つの請求項1に記載のポリアミノ酸および/または請求項11、12、または13に記載の組成物を使用することからなることを特徴とする方法。
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