CN101663346A - 由阳离子基团和疏水基团官能化的聚谷氨酸及其应用，特别是其治疗应用 - Google Patents

由阳离子基团和疏水基团官能化的聚谷氨酸及其应用，特别是其治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型基于改性聚氨基酸的可生物降解材料，所述聚氨基酸可特别用于活性成分(AP)的矢量化。本发明还涉及基于这些聚氨基酸的新型药物、化妆品、保健食品或植物保护组合物。本发明的目的是提供一种新型的聚合的起始材料，其可用于AP的矢量化，并满足所有以下要求：生物相容性，生物降解性，能够容易地与多种活性成分结合或溶解多种活性成分，从而在体内释放这些活性成分。本发明通过由阳离子基团和疏水基团改性的新型聚谷氨酸酯达到了这一目的，所述阳离子基团若能被去质子化，其pKa等于或高于7，所述疏水基团含有8－30个碳原子。这些由阳离子基团改性的聚谷氨酸酯简易而经济地转变为颗粒，用作活性成分的矢量化。这些颗粒能够形成稳定的水性胶状悬浮液。这些改性的聚谷氨酸酯的粘度比其他类似聚合物低，又能够与蛋白例如胰岛素结合。部分聚谷氨酸酯能够在酸性pH下溶于水，在生理pH(7.4)下不溶，因而在皮下注射时在注射部位沉淀。

Description

由阳离子基团和疏水基团官能化的聚谷氨酸及其应用，特别是其治疗应用
技术领域
本发明涉及新型可生物降解的材料，含有共聚氨基酸，所述共聚氨基酸尤其可用于活性成分(AP)的矢量化。
本发明还涉及新型药物、化妆品、健康食品或植物保护的组合物，所述组合物含有上述改性的聚氨基酸。这些组合物可以是一类能够矢量化活性成分的组合物，并且优选以乳液、胶束、纳米颗粒、微粒、凝胶、植入物或膜的形式提供。
适合的活性成分优选地为生物活性化合物，所述化合物能够经口、非肠道、鼻、阴道、眼、皮下、静脉、肌肉、皮内、腹膜内、脑内或口腔等途径被动物或人类器官摄入。
特别地，本发明涉及的活性成分为蛋白、醣蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡聚或多聚核苷酸、以及有机分子，但不限于此。也可以包括化妆品或植物保护产品，如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等。
背景技术
在矢量化活性成分，特别是药用活性成分的领域，存在下列需求：
-防止这些活性成分分解(水解、酶消化等)，
-和/或控制它们的释放速率，从而在规定的时期内保持治疗水平，
-和/或运送它们(同时保护它们)到作用位点。
基于上述目的，研究了几种聚合物，某些甚至为可以购买到的。这类聚合物的例子包括聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、聚氧乙烯/氧丙烯、聚氨基酸或多糖聚合物。比如，这些聚合物用作制造大量植入物、微粒、纳米颗粒、囊泡、胶束或凝胶的起始材料。这些聚合物除了对于生产这些体系必须是适合的，还必须为生物相容的、无毒的、不产生免疫性的以及经济的，还必须能够容易地从体内排出和/或是生物降解的。关于最后一个方面，更重要的是在体内生物降解而产生无毒的产物。
下述许多专利、专利申请以及科学文献为在制备活性成分矢量化体系中用作起始材料的聚合物的相关现有技术。
专利US-B-4652441记载了包封荷尔蒙LH-RH的聚交酯微胶囊。这些微胶囊通过制备水包油包水乳液制得，所述乳液包含含有荷尔蒙的水性内层、固定荷尔蒙的基底(明胶)、油性聚丙交酯层以及水性外层(聚乙烯醇)。活性成分能够在皮下注射后的超过两个星期的时间内释放。
专利US-B-6153193记载了基于聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)的两性胶束的组合物，用于抗癌剂如阿霉素的矢量化。
Akiyoshi等人(J.Controlled Release，1998，54，313-320)公开了通过接枝胆固醇而疏水的普鲁兰多糖(pullulan)，所述普鲁兰多糖在水中形成纳米颗粒。这些能够与胰岛素可逆地形成络合物的纳米颗粒，形成稳定的胶体悬浮液。
专利US-B-4351337记载了基于亮氨酸和谷氨酸酯的两性共聚氨基酸，其能够用作植入物或微粒，用于控制活性成分的控制释放。基于聚合物的分解速率，活性成分能够在相当长的时间内释放。
专利US-B-4888398记载了基于聚谷氨酸酯或聚天冬氨酸酯以及选择性的聚亮氨酸的聚合物，所述聚亮氨酸带有烷氧羰甲基，其随机处于聚氨基酸链上。这些聚氨基酸带有侧链基团如甲氧基羰基甲基，能够用在含有用于持续释放活性成分的可生物降解的植入物形式中。
专利US-B-5904936记载了从聚亮氨酸/聚谷氨酸酯嵌段聚合物得到的纳米微粒，其能够形成稳定的胶体悬浮液，所述悬浮液能够与生物活性蛋白自发结合而不使其变性。所述活性蛋白因而能够在体内在较长的时间内可控地释放。
专利US-B-5449513记载了含有聚氧乙烯嵌段和聚氨基酸嵌段例如聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸酯)的两性嵌段共聚物。这些聚氧乙烯/聚苯甲基天冬氨酸酯聚合物形成胶束，所述胶束能够包封疏水活性分子，例如阿霉素或吲哚美辛。
专利申请WO-A-99/61512记载了由疏水基团(连接到聚赖氨酸或聚鸟氨酸的棕榈酸)和亲水基团(聚氧乙烯)官能化的聚赖氨酸和聚鸟氨酸。这些聚合物，例如接枝了聚氧乙烯和棕榈酰链的聚赖氨酸，在胆固醇存在下形成能够包封阿霉素或DNA的囊泡。这些基于聚赖氨酸的聚合物在生理介质内为阳离子。
专利申请EP-A-963758记载了由阳离子基团官能化的聚氨基酸。这些聚合物能够形成具有核酸的络合物，可用于基因治疗中。所述阳离子基团为非衍生自氨基酸的胺衍生物，聚氨基酸不含有疏水基团。
Yang等人(Biotechnology Letters，2005，27，977-982)记载了由线性烷基和寡聚精氨酸官能化的聚天冬氨酸酯。这些聚合物在水中形成8-40nm尺寸的纳米颗粒，并能够通过细胞内在化(internalize)。据建议这些颗粒能够用于疏水分子的矢量化。
在相同领域，本申请人已经在数篇专利申请中记载了相关的基于聚谷氨酸酯(阴离子聚合物)的聚合物。
专利申请WO-A-03/104303记载了通过α-生育酚官能化的阴离子聚氨基酸。
专利申请WO-A-2004/013206记载了含有疏水基团的阴离子聚氨基酸，其中这些基团通过含有两个酰胺官能团的节点与聚合物连接，特别是通过赖氨酸或鸟氨酸的间隔子连接。
专利申请WO-A-2004/060968记载了通过至少一个寡聚氨基酸基团官能化的聚氨基酸，所述寡聚氨基酸基于亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和/或苯基丙氨酸。
W.C.Shen的文章“Acid-sensitive dissociation between poly(lysine)andhistamine-modified poly(glutamate)as a model for drug-releasing from carriersin endosomes”(Biochim.Biophys.Acta，1034(1)，122-124，1990)记载了通过40％组胺官能化的聚谷氨酸酯。然而，该文献未记载任何疏水化的聚谷氨酸酯骨架。而且，所述聚合物在pH4-5时沉淀，且在生理pH下可溶。所开发的惟一应用涉及与pH敏感的聚赖氨酸形成络合物。这些络合物通过静电作用形成。特别的，在生理pH下，形成聚谷氨酸酯-组胺/聚赖氨酸络合物，其在pH4-5，即内涵体内的pH值下分解。
发明内容
因此，虽然在现有技术中已经开发了许多矢量化药用活性成分的技术方案，但满足所有需要的解决方案很难达到，还需要进一步发展。特别的，本发明涉及可生物降解的聚氨基酸，其能够转变成用于矢量化的胶体纳米微粒或微粒，所述纳米微粒或微粒可以与活性成分可逆的结合。
本发明的一个重要的目的是提供新型的在中性pH或pH接近中性时具有正电荷的两性共聚谷氨酸酯，以及作为垂挂(或悬挂)链的疏水基团。
相对于前述专利或专利申请所描写的那些，这些聚合物在活性成分的矢量化方面是一个进步，所述活性成分如治疗用肽或蛋白、DNA、RNA或小分子。
本发明的另一个目的是使这些聚合物用于活性成分(AP)的矢量化，以满足这些要求的所有规范，特别是：
-能够：
i.简便经济地形成稳定的水性胶体悬浮液，
ii.易于与多种活性成分结合，以及
iii.在体内释放这些活性成分
-生物相容性，
-生物降解性，
-水解稳定性。
该目的通过本发明达到，本发明涉及聚氨基酸或其药用可接受的盐，所述聚氨基酸或其药用可接受的盐含有谷氨酸残基，其中一些谷氨酸残基各自带有一个垂挂的阳离子基团，如果可以被去质子化，则该阳离子基团的pKa等于或大于7，所述阳离子基团各自相同或不同。其他的谷氨酸残基各自带一个垂挂的疏水基团(GH)，所述疏水基团(GH)各自相同或不同。
下述内容中除特殊说明，术语“阳离子基团”通常指不能去质子化的阳离子基团以及能够去质子化的阳离子基团，其pKa等于或大于7。
根据本发明的术语聚氨基酸的“药用可接受的盐”理解为包括所有涉及聚合物离子化功能的具有补偿离子的聚氨基酸。
下述内容中，术语“小分子”理解为指分子量小于1kDa的分子。
除非特别声明，烷基含有1-10个碳原子。
根据本发明的每个聚谷氨酸酯通过多样的各自相同或不同的垂挂阳离子基团以及各自相同或不同的垂挂疏水基团(GH)官能化。
在本发明的含义中，术语“多样”指聚谷氨酸酯通过下述官能化：
-至少1％的阳离子基团(相对于谷氨酸残基的摩尔％)，最高为99％，
-平均的，每分子至少两个垂挂疏水基团(GH)。根据本发明，聚谷氨酸除了带有垂挂疏水基团(GH)，还带有与共聚物链的至少一个端基相连的疏水基团。
在本发明的含义中，表述“带有”是指带有的基团为垂挂的，所述基团相对于谷氨酸残基为侧链基团，为带有它的谷氨酸残基γ位的官能化羰基的取代基。
本发明的聚谷氨酸酯还带有阳离子基团。这些基团优选地通过酰胺键或酯键与谷氨酸残基相连。
根据本发明的一个可选的实施方式，其他的谷氨酸残基可以各自带一个垂挂的不可离子化的基团，其与疏水基团(GH)不同，所述不可离子化的基团各自相同或不同。这些垂挂的不可离子化基团例如可以是羟基乙氨基基团。
根据本发明另一个可选的实施方式，其他谷氨酸残基可以各自也在羰基的γ位带一个在中性pH下不可离子化的基团，其与疏水基团不同。所述在中性pH下不可离子化的基团各自相同或不同。例如，所述基团可以具有以下通式：
Figure A20088001257200121
其中，-R10为-H、-CO2H、烷基酯(优选-COOMe或-COOEt)，-CH2OH，-C(＝O)-NH2，-C(＝O)-NH-CH3或-C(＝O)-N(CH3)2。
同时携带阳离子基团和疏水基团，以及选择性的，非离子基团(不可离子化或在中性pH下非离子化)的聚谷氨酸酯也能够带有负电荷(在中性pH下)，所述负电荷由未官能化的聚谷氨酸的垂挂基团的离子化产生。
本申请人开发了新型的基于聚谷氨酸酯的聚合物族，所述聚谷氨酸酯带有阳离子基团，并由多样的疏水基团官能化，其能够形成稳定的胶体体系。调节作为官能化程度函数的聚合物的负载的可能性被证明在下列方面非常有效：
-降低聚合物的粘度，以使制剂阶段中的注射和使用更方便；
-提供与中性、阴离子或阳离子活性成分的良好的结合。
因此，本发明的聚合物可以是：
-阴离子、阳离子或中性的，且能够与带电荷或不带电荷的活性成分结合；
-在中等酸性pH(pH＝4-5)下和中性下为阳离子或在中性pH下带弱电荷。在这种情况下，根据pH能够使其在pH＝4-5的溶液中与活性成分结合后，在生理介质中形成沉积。
进一步，本发明的聚合物在酶的存在下容易降解，得到无毒的分解产物/代谢物(氨基酸)。
在本发明的含义中和本发明的文件中，术语“结合”或“结合”(动词)用来表征一个或多个活性成分和改性聚谷氨酸酯间的关系，是指活性成分特别通过疏水作用和/或被聚谷氨酸酯包封从而与聚谷氨酸酯成键或相连。
有利的，本发明的聚氨基酸为L-谷氨酸酯或L-谷氨酸均聚物；优选地，在聚氨基酸中，这些残基通过它们α位的羧基相连。
能够用来官能化谷氨酸酯单元的阳离子基团各自相同或不同，具有下述通式：
Figure A20088001257200131
其中：
X＝O、NH，
Y＝独立地为H或CH3，
Z-＝氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，
L＝直链(C2-C6)亚烃基，选择性的被官能性的羧基或其衍生物取代。
根据一个优选的实施方式，阳离子基团通过下列化合物组得到：赖氨酸，鸟氨酸，精氨酸以及它们的衍生物，胆碱、乙醇胺(通过氧原子连接)、腐胺和胍丁胺。
例如，赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸的衍生物可以是乙基或甲基酯、酰胺和甲基化酰胺。
因此，可用于本发明的阳离子基团可选自下列基团：
Figure A20088001257200141
其中，Ra为羟基、烷氧基或烷基氨基，优选为-OMe，-OEt，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2，Z-为氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，优选为氯化物，
或者：
-NH-(CH2)4-NH3 +，Z-，
-NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
-O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
-O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
其中，Z-为氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，优选为氯化物。
例如，能用于本发明的阳离子基团可以具有下式：(各前体的名称标在每个基团之下)
Figure A20088001257200151
其中，Ra代表羟基、烷氧基或烷基氨基，优选为-OMe，-OEt，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2基团。
根据一个优选的实施方式，本发明的聚氨基酸平均每个聚合物链含有至少3个疏水基团。
优选地，每个疏水接枝包括至少一个疏水基团，所述接枝含有至少一个间隔节点(或单元)(间隔子)，其能够将疏水基团GH连接到聚谷氨酸酯链(如聚谷氨酸酯骨架主链)上。例如，该节点可以含有至少一个直接的共价键和/或至少一个酰胺键和/或至少一个酯键。例如，节点可以特别的为下组：除聚谷氨酸酯组成部分的单节单元外的“氨基酸”残基、氨基醇衍生物、聚氨(如二氨)衍生物、多元醇(如二醇)衍生物和羟基酸衍生物。
GH接枝到聚谷氨酸酯链上可以涉及使用GH前体，所述前体可以连接到聚谷氨酸酯链上。
实际上，GH的前体可以是但不限于，选自醇和胺。这些化合物可以由本领域技术人员容易地官能化。GH的接枝在以下的根据本发明制备改性聚氨基酸的方法中有进一步的详述。
根据一个优选的实施方式，疏水接枝的疏水基团GH含有8-30个碳原子。
这些疏水基团GH优选而谨慎地选自下列物质：
-直链或支链的C8-C30的烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子，
-C8-C30的烷基芳基或芳基烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子，以及
-C8-C30的(聚)环化合物，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子。
与GH共同形成疏水接枝的节点可以是二、三或四价节点(实际上可以是五价或更高)。对于二价节点，疏水接枝含有一个单个的GH基团，而三价节点给予疏水接枝分叉性，即接枝表现出两个GH“臂”。三价节点的例子包括而不限于：“氨基酸”残基如“谷氨酸”，或多元醇残基如丙三醇。因此，具有分叉GH的疏水接枝的非限制性优选实例为二烷基丙三醇和二烷基谷氨酸酯。
例如，疏水基团GH可以衍生自下组物质：辛醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、生育酚和胆固醇。
根据另一个可选的实施方式，本发明的聚谷氨酸酯还带有至少一个与谷氨酸酯残基相连的聚亚烃基(优选为聚乙烯)乙二醇型的接枝。
优选地，本发明的聚谷氨酸酯骨架含有α-L-谷氨酸酯和/或α-L-谷氨酸单元。
更有选地，本发明的聚谷氨酸酯具有下列通式(I)：
Figure A20088001257200161
其中：
●A独立地表示：
-RNH-基团，其中R为H、直链C2-C10或支链C3-C10的烷基或苯甲基，
-具有下式的末端氨基酸残基：
Figure A20088001257200171
其中，
R7为-OH，-OR9或-NHR10，并且
R8，R9和R10独立地为H、直链C2-C10或支链C3和C10的烷基或苯甲基；
●B为直键或二价、三价或四价键基团，优选自下组：
-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-、氨基酸(优选天然氨基酸)残基、二醇残基、三醇残基、二胺残基、三胺残基、含有1-6个碳原子的氨基醇或羟基酸残基；
●D为H、直链C2-C10或支链C3-C10的酰基或焦谷氨酸酯；
●每个疏水基团GH各自独立，选自：
-直链或支链C8-C30的烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选为O和/或N和/或S)，或者
-C8-C30的烷基芳基或芳基烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选为O和/或N和/或S)，或者
-C8-C30的(聚)环化合物，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选为O和/或N和/或S)；
优选地，该基团选自下组：辛醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、生育酚和胆固醇，B为直键；
●R1基团具有下列之一的结构式：
--NH-(CH2)w-NH3 +，Z-，其中w为2-6，优选地w＝4，
--NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
-O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
-氨基酸残基或氨基酸衍生物，具有下式：
其中：
X为氧原子或-NH-，
R12为H、直链C2-C10或支链C3-C10的烷基或苯甲基，
R13为-(CH2)4-NH3 +，Z-、(CH3)3-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-、-(CH2)3-NH3 +，Z-；其中，反阴离子Z-为氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，优选为氯化物；
●R3为羟基乙基氨基、亚烃基乙二醇、聚亚烃基乙二醇或具有下式的基团：
Figure A20088001257200182
其中，-R10为-H、-CO2H、烷基酯(优选为-COOMe或-COOEt)、-CH2OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3或-C(＝O)-N(CH3)2；
-p、q、r和s为正整数；
-(p)/(p+q+r+s)为疏水基团GH的摩尔接枝率，若每个共聚物链平均具有至少3个疏水接枝，则所述接枝率为2-99mol％，优选为5-50mol％；
-(q)/(p+q+r+s)为阳离子基团的摩尔接枝率，为1-99mol％；
-(p+q+r+s)为10-1000，优选为30-500；
-(r)/(p+q+r+s)为0-98mol％；
-(s)/(p+q+r+s)为0-98mol％
以及它们药用可接受的盐。
优选地，疏水基团GH和阳离子基团随机地作为垂挂基团。
通常，上述通式(I)不应理解为仅代表嵌段共聚物，还代表无规共聚物或多嵌段共聚物。
进一步，若每个聚合物链平均含有至少3个疏水接枝，优选地，本发明的聚谷氨酸酯的疏水单元的摩尔接枝率为2-99％，优选为5-50％。
本发明聚谷氨酸酯的(q)/(p+q+r+s)比表示其可以含有1-约97mol％的含有阳离子电荷的基团。
本发明聚谷氨酸酯的(s)/(p+q+r+s)比表示其可以在中性pH下可以为阴离子、中性或阳离子。
根据本发明另一个实施方式，本发明的聚合物的分子量为2000-200000g/mol，优选为5000-100000g/mol。
明显地，本发明还包括上述改性聚氨基酸的混合物。
值得注意的是，本发明的聚谷氨酸酯据疏水基团和阳离子基团的性质，以及聚谷氨酸酯的电荷和聚合度，可以有多种用途。本领域技术人员了解形成用于包封本发明涵盖的多种形式的活性成分的聚合物的方法。更详细的内容记载在下列示例性的文献中：
″Microspheres，Microcapsules and Liposomes；Vol.1.Preparation andChemical Applications″，edited by R.Arshady，Citus Books，1999.ISBN：0-9532187-1-6.
″Sustained-Release Injectable Products″，edited by J.Senior andM.Radomsky，Interpharm Press，2000.ISBN：1-57491-101-5.
″Colloidal Drug Delivery Systems″edited by J.Kreuter，Marcel Dekker，Inc.，1994.ISBN：0-8247-9214-9.
″Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology″，edited byD.L.Wise，Marcel Dekker，Inc.，2000.ISBN：0-8247-0369-3.
本发明的聚谷氨酸酯(颗粒形式或其他形式)可以容易地与活性成分结合或包裹活性成分，所述活性成分例如蛋白、肽、DNA、RNA或小分子。形成的优选方式在本申请人的专利US-B-6630171中有详述，包括将共聚物分散在水中，在活性成分(AP)存在下培养溶液。随后，由本发明聚谷氨酸酯组成的矢量化颗粒的胶体溶液可通过0.2μm的过滤器过滤，然后直接注射入病人体内。
当聚合物为阳离子，且在酸性pH下由于过量的阳离子电荷，该电荷在中性pH下部分或全部中和因而可溶，这类聚合物为依赖于pH值的聚合物。这类聚合物因而可以用于在给药后形成沉积，例如在皮下组织中。
应该理解的是，改性的聚谷氨酸酯的残留官能羧基根据pH和组成的不同，为中性(COOH型)或离子化的(COO-阴离子)。因此，术语i)谷氨酸酯残基或谷氨酸残基、ii)聚谷氨酸或聚谷氨酸酯，可以互换。在水溶液中，反阳离子可以是金属阳离子，如钠、钙或镁，或有机阳离子，如三乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷或聚氨，如聚乙烯亚胺。若其是二价的，反阳离子可以使两个封闭的单价阴离子基团成盐。
阳离子基团的反阴离子优选为：氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐。若其是二价的，反阴离子能够使两个单价阳离子基团成盐。因此，在本说明书中，术语聚合物的“药用可接受的盐”包括所有具有与聚合物离子化功能相关的反离子的聚合物。当正、负电荷共存时，对于某些结构，也可能导致电荷的全部或部分中和。具有等量正电荷和负电荷(等电点)的聚合物可以在没有反阴离子或反阳离子存在的条件下存在。
例如，本发明的共聚物可以通过本领域技术人员熟知的方法得到。首先，得到α型聚氨基酸的广泛采用的方法是基于N-羧基氨基酸酐(NCA)的聚合，例如，在文献″Biopolymers，1976，15，1869″and in the work byH.R.Kricheldorf，″alpha-Amino acid N-carboxy Anhydride and relatedHeterocycles″，Springer Verlag(1987)中有记载。NCA的衍生物优选为NCA-Glu-O-R3(R3＝甲基、乙基或苄基)。聚合物在合适的条件下水解得到其酸性形式。这些方法在本申请人的专利FR-A-2801226中有详述。
根据本发明可适用的聚合物例如：不同质量的聚(α-L-谷氨酸)、聚(α-D-谷氨酸)、聚(α-D，L-谷氨酸酯)和聚(γ-L-谷氨酸)，可以通过商业途径得到。
优选地，本发明的共聚物可以根据两种路线合成。首先，阳离子基团(如精胺)和B-GH基团(如十二烷胺)同时或相继与聚(L-谷氨酸)接枝。根据下图，该反应可以在溶剂如DMF、DMSO或NMP中发生。
如上所示，当q不为0时，R1基团的前体，如通过氮连接的乙醇胺，在合成期间与阳离子基团同时引入。
当阳离子基团含有两个氨基官能团且化学上无法区分(如线性二氨)，可以以两个官能团中的之一受保护的形式引入该阳离子基团。在上述过程中则还应加入除去保护基团的最终步骤。
聚(L-谷氨酸)可以根据专利申请FR-A-2801226中的路线合成。当HB-GH基团通过酯官能团连接时，在接枝阳离子基团之前，更易首先通过传统的使用碳二酰亚胺的结合反应来接枝B-GH基团。
Figure A20088001257200221
在上述过程中，当q不为0时，R1基团的前体，如通过氮连接的乙醇胺，在合成期间与阳离子基团同时引入。
当阳离子基团含有两个氨基官能基团且化学上无法区分时(如线性二氨)，可以以两个官能团中的之一受保护的形式引入该阳离子基团。在上述过程中则还应加入除去保护基团的最终步骤。
结合基团的聚合化学和反应为本领域技术人员熟知的传统方法(例如，参见上述本申请人的专利、专利申请)。
通过下述实施例的描述将更好地理解这些方法。
应该理解，聚合度由起始物与单体的摩尔比决定。
疏水接枝GH与聚合物的酸性基团的结合通过聚氨基酸在碳二酰亚胺作为结合剂以及可选的催化剂存在下的反应容易地进行。所述催化剂如4-二甲基氨基吡啶。所述反应在合适的溶剂中进行，如二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啉(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)。所述碳二酰亚胺例如二环己基碳二酰亚胺或二异丙基碳二酰亚胺。结合剂，如氯甲酸酯，也可以用于生成酰胺键(参见Bodanszky的″Principles of Peptide Synthesis″，SpringerVerlag，1984，for examples of coupling agents)。接枝率通过成分和反应物的化学剂量比或反应时间化学控制。通过除聚合物氨基酸以外的氨基酸官能化的疏水接枝通过传统的肽结合或直接的酸催化缩合得到。这些方法在本领域是熟知的。
根据另一方面，本发明还涉及药物、化妆品、健康食品或植物保护的组合物，其含有至少一种如上所述的聚谷氨酸酯，选择性地还含有至少一种活性成分，所述活性成分可以为药物、化妆品、健康食品或植物保护活性成分。
根据本发明一个优选的实施方式，活性成分通过一个或多个非共价化合键的方式与阳离子基团改性的聚氨基酸结合。
特别的，将一种或多种AP与本发明的改性的聚氨基酸结合的方法在专利US-B-6630171中有记载。所述包括将至少一种活性成分混合在含有矢量化颗粒(VP)的液体介质中，从而得到装载有或结合有一种或多种活性成分AP的VP的胶体悬浮液。该混合通过VP将AP锁定，通过下列方法进行：
-水中溶解AP，加入胶体悬浮液形式的VP或独立形式(冻干或沉淀)的VP；
-在VP颗粒的胶体悬浮液中加入AP溶液或纯AP或预制态的AP，所述VP颗粒的胶体悬浮液选择性的在使用时制备，通过将干的VP分散于合适的溶剂例如水中得到。
优选地，活性成分选自下组：蛋白、糖蛋白、与一个或多个聚亚烃基二醇链结合的蛋白(优选聚乙二醇(PEG)：″PEG化蛋白″)、肽、聚糖、脂糖、寡聚核苷酸、多聚核苷酸及其混合物，以及，更优选地，选自以下亚组：红细胞生成素，例如促红细胞生成素(epoetin)alfa、促红细胞生成素(epoetin)beta、达贝泊汀(darbepoetin)、交聚血红蛋(hemoglobin raffimer)、它们的类似物或衍生物；催产素、后叶加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)、促进造血作用(hematopoiesis)的因子及其混合物、血液因子，如链激酶、奈替普酶(tenecteplase)、因子VII(a)或因子VII；血色素、细胞色素、白蛋白、泌乳刺激素、促黄体素释放素、促黄体生成激素释放激素(LHRH)及类似物，如亮丙瑞林、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林、布舍瑞林或那法瑞林；LHRH拮抗剂、LHRH竞争药(competitors)、人体、猪或牛生长激素(GH)、生长素释放因子、胰岛素、生长激素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素或它们的混合物(IL-2，IL-11，IL-12)、干扰素如干扰素alfa、alfa-2b、beta、beta-1a或gamma；胃泌激素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素(urogastrone)、分泌素、降血钙素、脑啡肽、内吗啡肽(endomorphins)、血管紧缩素、促甲状腺素释放荷尔蒙(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)、生长因子如贝卡普勒明(beclapermin)、曲弗明(trafermin)、安西司亭(ancestim)或角化细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶(heparinase)、骨形态发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、VEG-F、重组乙肝表面抗原(rHBsAg)、肾素、细胞因子、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、黏菌素(colistins)、短杆菌酪肽、短杆菌肽、依那西普(etanercept)、伊米苷酶(imiglucerase)、屈曲可净(drotrecogin)alfa、环孢菌素(cyclosporins)以及合成类似物、酶、细胞因子、抗体、抗原、疫苗的药用活性改性物及片段，以及抗体如利妥昔单抗(rituximab)、英利昔单抗(infliximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、依法珠单抗(efalizumab)和西妥昔单抗(cetuximab)。
其他合适的活性成分为聚糖(如肝素)和寡聚或多聚核苷酸、DNA、RNA、iRNA、抗生素和活细胞。
另一类合适的活性成分包括作用于中枢神经系统的药用物质，例如利培酮(risperidone)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氟非那嗪(fluphenazine)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、氟哌噻吨(flupentixol)、氟哌丁苯(haloperidol)、氟斯必灵(fluspirilene)、喹硫平(quetiapine)、氯氮平、阿米舒必利(amisulprid)、舒必利(sulpiride)、齐拉西酮(ziprasidone)等。
根据一个可选的形式，活性成分为疏水、亲水或两性的小的有机分子。在本发明的涵义内，“小”分子特别指小的非蛋白分子。
可以与本发明的聚氨基酸结合的AP(无论是以纳米颗粒或微米颗粒的形式存在)的例子包括但不限于：
-蛋白，例如胰岛素、干扰素、生长激素、白细胞介素、促红细胞生成素或细胞因子；
-肽，如亮丙瑞林或环孢菌素；
-小分子，如属于蒽环类、紫衫烷类或喜树碱类(camptothecins)的小分子；
-上述混合物。
优选地，活性成分选自至少一种下列活性物质：治疗滥用酒精的药剂、治疗老年痴呆症的药剂、麻醉剂、治疗肢端肥大症的药剂、止痛剂、平喘药、治疗过敏的药剂、抗癌剂、抗炎剂、抗凝血剂和抗血栓形成剂、抗惊厥药物、抗癫痫药物、抗糖尿病药物、止吐剂、抗青光眼剂、抗组胺剂、抗感染药、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗帕金森药剂、抗胆碱剂、止咳药、碳酸酐酶抑制剂、心血管药剂、降血脂药、抗心律失常药、血管扩张剂、防心绞痛药剂、抗高血压药物、血管保护剂(vasoprotectants)、胆碱脂酶抑制剂、治疗中枢神经系统紊乱药物、中枢神经系统刺激剂、避孕药、生育促进剂(fertility promoters)、生产促进剂或抑制剂、治疗变性的药物、多巴胺受体激动剂、治疗子宫内膜异位的药剂、治疗勃起官能障碍的药剂、治疗不孕症的药剂、治疗肠胃紊乱的药剂、免疫调节剂和免疫抑制剂、治疗记忆紊乱的药剂、治疗偏头痛的药剂、肌肉松驰剂、核苷类似物、治疗骨质疏松的药剂、拟副交感神经剂、前列腺素、心理治疗药剂、镇静剂、催眠剂和镇定剂、安定药、抗焦虑药、精神兴奋剂、抗抑郁药、皮肤治疗药剂、类固醇和荷尔蒙、安非他明、食欲抑制剂、非镇痛止痛剂(nonanalgesic painkillers)、巴比妥酸盐、苯并二氮、泻药、精神药物以及它们的任意组合。
根据一个实施方式，本发明的组合物为凝胶、溶液、乳液、胶束、纳米颗粒、微粒、植入物、粉末、悬浮液或薄膜形式。
根据一个特别优选的形式，载有或未载有活性成分的组合物在水相或油相中为聚氨基酸纳米颗粒和/或微粒和/或胶束的稳定胶状悬浮液。
微粒可以通过不同方法得到，例如在聚集剂(二价或三价离子或聚电解质)存在下的凝聚，pH或离子强度改变时引起的沉淀、萃取/蒸发或雾化引起的沉淀。
特别的，本发明的组合物可以是纳米颗粒在水相中酸性pH下的胶体溶液，其在生理pH下沉淀。
优选地，具有过量阳离子电荷的本发明的聚氨基酸可以浓缩阴离子活性成分，例如纳米微粒或微粒形式的DNA、DNA片段、RNA或寡聚RNA，这些颗粒可以包在细胞内。
根据另一实施方式，本发明的组合物为在生物相容的溶剂中的溶液形式，可以经皮下或肌肉注射或注射进入肿瘤。
当本发明的组合物作为药用组合物时，其可以经口、非肠道、鼻、阴道、眼、皮下、静脉、肌肉、皮内、腹膜内、脑内或口腔或经肺部给药。
组合物还可以是在生物相容的溶剂内或生物相容的溶剂混合物内的溶液形式，能够经皮下或肌肉注射，或注射入肿瘤。
根据另一实施方式，组合物选择性地含有用于调节pH和/或摩尔渗透压浓度(osmolarity)和/或提高稳定性(抗氧化剂)和/或作为抗菌剂的赋形剂。这些赋形剂在本领域是熟知的(参见Injectable Drug Development，P.K.Guptaet al.，Interpharm Press，Denver，Colorado，1999)。
本发明还涉及制备以下产品的方法：
-药物，特别是经口、鼻、阴道、眼、皮下、静脉、肌肉、皮内、腹膜内或脑内给药的，其中，这些药物的活性成分尤其可以是蛋白、糖蛋白、与一个或多个聚亚烃基乙二醇链结合的蛋白(如聚乙二醇(PEG)；即属于“PEG化的”蛋白)、肽、聚糖、脂糖、寡聚核苷酸、多聚核苷酸、以及疏水、亲水或两性的小的有机分子；
-和/或营养剂；
-和/或化妆品或植物保护产品；
其中，该方法主要在于使用至少一种以上定义的聚氨基酸和/或上述组合物。
本发明还涉及治疗方法，主要在于经口、非肠道、鼻、阴道、眼、皮下、静脉、肌肉、皮内、腹膜内、脑内或口腔或经肺部给药上述本发明的组合物。
根据本发明的一个具体的可选形式，该治疗方法主要在于使用在生物相容性溶剂中的溶液形式的上述组合物，将其皮下或肌肉注射或注射入肿瘤，优选其在注射部位形成沉积。
具体实施方式
通过以下实施例可以更好地理解本发明的优点及可选的实施方式，所述实施例描述了本发明聚合物的合成，它们转化为AP矢量化系统(稳定的水性胶状悬浮液)，以及阐述该系统与蛋白结合形成药用组合物的能力。
实施例1：合成聚合物(1)
Figure A20088001257200271
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝s＝11，q＝198
将10g任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)在80℃下溶于125ml的NMP中。该溶液冷却至0℃，加入8.7ml氯甲酸异丁酯以及7.35ml N-甲基吗啉。该反应混合物在0℃搅拌15min。同时，将24.67g精氨酰胺二盐酸盐悬浮于308ml的NMP中，并加入14.7ml三乙胺。所得悬浮液在20℃搅拌数分钟，然后冷却至0℃。然后，将活化聚合物的乳状悬浮液加入该悬浮液，反应混合物在0℃搅拌2h，之后在20℃搅拌过夜。加入2.1ml 35％的HCl溶液，再加入100ml水。反应混合物逐滴滴入1.6l水中。该溶液分别经8倍体积的水性盐溶液(0.9％)和4倍体积的水过滤，并浓缩至约250ml。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺的接枝率为90％。
实施例2：合成聚合物(2)
Figure A20088001257200281
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝s＝6，q＝108
将3.5g任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的聚合度(DP)为120的聚(谷氨酸)在80℃下溶于70ml的NMP中。该溶液冷却至0℃，加入3.2g氯甲酸异丁酯以及2.37g N-甲基吗啉。该反应混合物在0℃搅拌10min。同时，将4.62g N-叔-丁基氧羰基-1，4-丁烷二胺(BOC-腐胺)溶于9ml的NMP中，然后冷却至0℃。然后，将活化聚合物的乳状悬浮液加入该溶液中，反应混合物在0℃搅拌2h，之后在20℃搅拌过夜。加入0.7ml 35％的HCl溶液后，反应混合物逐滴滴入317ml水中。用1N氢氧化钠溶液调节所得溶液pH＝7.4，然后经水性盐溶液(0.9％)和水透析。将得到的悬浮液冻干得到4.1g白色粉末。该粉末在TFA中再次溶解，溶液在20℃搅拌2h，之后逐滴滴入水中，同时用1N氢氧化钠溶液调节pH至大约7。得到的溶液分别经8倍体积的水性盐溶液(0.9％)和4倍体积的水过滤，并浓缩至体积约50ml。通过D2O中质子NMR测得BOC-腐胺的接枝率为90％。
实施例3：合成聚合物(3)
Figure A20088001257200291
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝11，q＝88，r＝99，s＝22
将任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的10g聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)在80℃下溶于125ml的NMP中。该溶液冷却至0℃，加入9.1ml氯甲酸异丁酯以及7.71ml N-甲基吗啉。该反应混合物在0℃搅拌15min。同时，将8.2g精氨酰胺二盐酸盐悬浮于103ml的NMP中，加入9.31ml的三乙胺。再加入1.6ml乙醇胺，得到的悬浮液在20℃搅拌数分钟，之后冷却至0℃。然后，将活化聚合物的乳状悬浮液加入该悬浮液中，反应混合物在0℃搅拌2h。加入1.2ml乙醇胺，之后在20℃搅拌过夜。加入2.1ml 35％的HCl溶液和200ml水，反应混合物逐滴滴入700ml水中同时调节pH为约7.4。得到的溶液分别经8倍体积的水性盐溶液(0.9％)和4倍体积的水过滤，并浓缩至体积约250ml。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺和乙醇胺的接枝率分别为40％和45％。
实施例4：合成聚合物(4)
Figure A20088001257200301
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝6，q＝59，r＝52，s＝3
将任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的5g聚合度(DP)为120的聚(谷氨酸)在80℃下溶于63ml的NMP中。该溶液冷却至0℃，加入4.3g氯甲酸异丁酯以及3.7g N-甲基吗啉。该反应混合物在0℃搅拌10min。同时，将3.15g N-叔-丁基氧羰基-1，4-丁烷二胺(BOC-腐胺)溶于39ml的NMP中，冷却至0℃。然后，将该溶液加入活化聚合物的乳状悬浮液中，反应混合物在0℃搅拌2h。加入2ml乙醇胺，在环境温度下搅拌过夜。加入1.04ml 35％的HCl溶液后，反应混合物逐滴滴入407ml水中。用1N氢氧化钠溶液调节该悬浮液的pH＝7.4，然后经水性盐溶液(0.9％)和水透析(临界限为1kD)。将得到的悬浮液冻干得到白色粉末。该粉末在100ml TFA中再次溶解，溶液在20℃搅拌1h15，之后逐滴滴入水中(500ml)，同时用1N氢氧化钠溶液调节pH至大约7。加入600ml乙醇后，得到的溶液分别经8倍体积的水性盐溶液(0.9％)和4倍体积的水过滤，并浓缩至体积约100ml。通过D2O中质子NMR测得BOC-腐胺和乙醇胺的接枝率分别为49％和43％。
实施例5：合成聚合物(5)
Figure A20088001257200311
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝5，q＝83，s＝12
根据类似于合成聚合物(1)的方法，由任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的10g聚合度(DP)为100的聚(谷氨酸)、9.6g氯甲酸异丁酯、7.7mlN-甲基吗啉、24.7g精氨酰胺二盐酸盐以及14.7mg三乙胺得到约300ml48mg/g的浓缩溶液。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺的比例为83％。
实施例6：合成聚合物(6)
Figure A20088001257200312
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝11，q＝62，s＝147
根据类似于合成聚合物(1)的方法，由任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的10g聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)、2.9g氯甲酸异丁酯、2.2mlN-甲基吗啉、4.93g精氨酰胺二盐酸盐以及3.3ml三乙胺得到约250ml 43mg/g的浓缩溶液。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺的比例为28％。
实施例7：合成聚合物(7)
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝5，q＝40，r＝48，s＝7
根据类似于合成聚合物(3)的方法，由任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的10g聚合度(DP)为100的聚(谷氨酸)、9.58g氯甲酸异丁酯、7.7mlN-甲基吗啉、8.22g精氨酰胺二盐酸盐、2.86g乙醇胺以及5.1ml三乙胺得到约200ml 41mg/g的浓缩溶液。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺和乙醇胺的比例分别为40％和48％。
实施例8：合成聚合物(8)
Figure A20088001257200331
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝11，q＝139，s＝70
根据类似于合成聚合物(1)的方法，由任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的10g聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)、6.39g氯甲酸异丁酯、5.1mlN-甲基吗啉、13.16g精氨酰胺二盐酸盐以及7.5ml三乙胺得到约200ml51mg/g的浓缩溶液。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺的比例为63％。
实施例9：合成聚合物(9)
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝11，q＝121，s＝88
将任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的5g聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)在80℃下溶于63ml的NMP中。该溶液冷却至0℃，加入2.38ml氯甲酸异丁酯以及2.02ml N-甲基吗啉。该反应混合物在0℃搅拌15min。同时，将4.93g精氨酰胺二盐酸盐悬浮于62ml的NMP中，加入2.8ml三乙胺。该悬浮液在20℃搅拌数分钟，冷却至0℃。然后，将活化聚合物的乳状悬浮液加入该悬浮液，反应混合物在0℃搅拌2h，之后在20℃搅拌4h。加入1.04ml 35％的HCl溶液和50ml水后，反应混合物逐滴滴入500ml水性酸溶液(pH＝3)中，同时用1N HCl溶液保持pH约为3-4。所得溶液分别经8倍体积的水性盐溶液(0.9％)和4倍体积的水过滤，并浓缩至约250ml。通过D2O中质子NMR测得的精氨酰胺的接枝率为55％。
实施例10：合成聚合物(10)
Figure A20088001257200341
符号和基团：T＝D，L-α-生育酚，p＝11，q＝88，r＝48，s＝73
将任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的10g聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)在80℃下溶于125ml的NMP中。该溶液冷却至0℃，加入5.6ml氯甲酸异丁酯以及4.8ml N-甲基吗啉。该反应混合物在0℃搅拌15min。同时，将7.4g精氨酰胺二盐酸盐悬浮于93ml的NMP中，加入4.7ml三乙胺和1.2ml乙醇胺。在20℃搅拌该悬浮液数分钟，冷却至0℃。然后，将活化聚合物的乳状悬浮液加入该悬浮液中，反应混合物在0℃搅拌2h，然后在20℃搅拌过夜。加入2.07ml 35％的HCl溶液和200ml水后，反应混合物逐滴滴入670ml用HCl酸化至pH＝3的水中，同时用1N HCl溶液将pH维持在约为3。得到的溶液分别经8倍体积的水性盐溶液(0.9％)和4倍体积的水过滤，并浓缩至体积约250ml。通过D2O中质子NMR测得精氨酰胺和乙醇胺的接枝率分别为40％和22％。
比较例11：未被阳离子基团官能化的化合物C1
比较例化合物C1为阳离子基团改性的聚谷氨酸酯前体(阴离子形式)，即任意接合了5％的外消旋的α-生育酚的聚合度为220的谷氨酸酯。该化合物通过如专利申请WO-A-03/104303所述的方法得到。
实施例12：与胰岛素的结合的研究
制备pH为7.4的每毫升含有10mg聚合物的水溶液以及200IU的胰岛素(7.4mg)。该溶液在室温下培养2h，游离胰岛素通过超滤与结合胰岛素分离(临界限为100kDa，18℃、10000G下超滤15min)。随后用HPLC(高效液相色谱)检测从滤液中回收到的游离胰岛素，推算出结合胰岛素的量。结果如表1所示。
表1
  聚合物   结合率％
  3   100％
  6   96％
  8   100％
  C1   99％
结果显示，本发明的聚合物能够与胰岛素大量结合，得到尺寸大于100kDa的胶状悬浮液，与胰岛素的结合率非常高。与比较例C1相比，催化电荷的存在不会减少胰岛素的结合水平。
实施例13：在29mg/g水溶液的剪切力下以10s-1的速率梯度测定粘度(mPa·s)
  样品   C1   3   6   8   10
  粘度   4720   6.6   4.5   5.8   4.7
结果显示，与不含有垂挂阳离子基团的比较例C1相比，本发明的聚合物的粘度明显较小。
实施例14：pH的函数--溶解度的研究
结果显示，相对于化合物C1，本发明的一些聚合物(实施例9和10)显示出与pH有关的溶解特性，这使得它们在合适的酸性pH(pH＝4)下与活性组分配方，并在生理pH(pH接近7)下形成沉积。
  聚合物   pH＝4   生理pH
  1   可溶   可溶
  2   可溶   可溶
  3   可溶   可溶
  4   可溶   可溶
  5   可溶   可溶
  6   不溶   可溶
  7   可溶   可溶
  8   可溶   可溶
  9   可溶   不溶
  10   可溶   不溶
  C1   不溶   可溶
实施例15：与治疗用RNA的结合的研究
在水溶液中聚合物/RNA的结合，在存在固定量的1433-核苷酸治疗用RNA下，通过加入逐渐加量的聚合物(1)、(3)(根据本发明的两个实施例，其在pH＝7.4时整体为阳离子)或者C1来进行。这些混合物在37℃培养2h，再在变性条件下(通过溴乙非啶显现RNA)用1％琼脂糖凝胶电泳分析。单独使用RNA作为完整性阳性对照。带有商用RNAses的培养RNA作为降解的RNA对照。
结果显示，当所研究的RNA与聚合物(1)或(3)培养时，以电泳预期尺寸偏移的RNA的量，随着用于结合的聚合物量而逐渐减少，在一定量时消失，且不出现其他带(band)。
相反，含有组分C1的混合物，即使存在大量过量的聚合物，迁移的RNA量未变化。
其次，加入RNA的聚合物(1)或(3)的量使得RNA完全结合(在凝胶预期尺寸下RNA不再可见的条件)，这些混合物在37℃培养2h。之后，加量的化合物C1加入这些混合物中，再在37℃培养16h。
得到的混合物在变性条件下(通过溴乙非啶显现RNA)用1％琼脂糖凝胶电泳分析。
结果显示，在预期的尺寸下，RNA量的增加与加入到混合物RNA/聚合物(1)或(3)的聚合物C1的量有关。
实施例16：模拟寡聚核苷酸细胞膜的杂交研究
在不存在胎牛血清的介质中，Cy3标记的30个碱基的RNA寡聚核苷酸与聚合物(3)或(7)混合，所述聚合物(3)或(7)的量接近完全结合寡聚核苷酸所需的最小量。该混合物与在24孔板(25000细胞/孔)上生长的人肝肿瘤细胞Huh-7接触。37℃培养细胞4h后，加入5％CO2、20％胎牛血清(FCS)的介质D-MEM，从而得到最终FCS浓度为10％。与寡聚核苷酸/聚合物混合物一起培养24h后，清洗细胞，用生物素化的伴刀豆球蛋白标记细胞膜，之后细胞用3.7％的多聚甲醛固定3分钟。
用PBS缓冲溶液清洗两次后，用DAPI(核DNA)培养细胞10min，用PBS清洗3次，用
Figure A20088001257200372
(标记的链亲和素，显示生物素化的伴刀豆球蛋白)培养。
通过共焦显微镜分析细胞。
通过观察
Figure A20088001257200373
(着色的链亲和素，显示生物素化的伴刀豆球蛋白)可以定位细胞。
通过共焦显微镜分析细胞。
通过观察它们的(着色的膜以及它们的DAPI-着色的核)可以定位细胞。
细胞吸收的Cy3-标记的寡聚核苷酸通过Cy3荧光(550nm激发，570nm放射)显现。
结果显示，当细胞在寡聚核苷酸和聚合物(3)或(7)存在下培养时，在Huh-7细胞的细胞质中找到Cy3-标记的寡聚核苷酸。作为对比，当寡聚核苷酸单独培养时，或与聚合物C1一起培养时，细胞中观察不到Cy3-标记的寡聚核苷酸。

Claims (18)

1、聚氨基酸，或者其药用可接受的盐，含有谷氨酸残基，其中部分谷氨酸残基带有垂挂阳离子基团，若所述阳离子基团能够去质子化，该基团的pKa等于或大于7，所述阳离子基团各自相同或不同，以及，其中，其他谷氨酸残基带有垂挂疏水基团(GH)，所述疏水基团(GH)各自相同或不同，所述阳离子基团具有下式：
Figure A2008800125720002C1
其中：
X＝O，NH，
Y＝独立地为H或CH3，
Z-＝氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，
L＝线性C2-C6亚烃基，其选择性地被官能性的羧基或其衍生物取代，
所述疏水基团(GH)选自下组：
-直链或支链的C8-C30的烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子，
-C8-C30的烷基芳基或芳基烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子，以及
-C8-C30的(聚)环化合物，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子。
2、如权利要求1所述的聚氨基酸，其中，垂挂阳离子基团通过酰胺键或酯键与谷氨酸残基接枝。
3、如权利要求1或2所述的聚氨基酸，其中，所述聚氨基酸由通过其α位的羧基连接到聚氨基酸的L-谷氨酸酯或L-谷氨酸均聚物组成。
4、如前任一权利要求所述的聚氨基酸，其中，所述垂挂阳离子基团选自下组：
Figure A2008800125720003C1
其中，Ra为羟基、烷氧基或烷基氨基，优选为-OMe，-OEt，-NH2，-NHCH3或-N(CH3)2，Z-为氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，优选为氯化物，
或者：
-NH-(CH2)4-NH3 +，Z-，
-NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
-O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
-O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
其中，Z-为氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，优选为氯化物。
5、如前任一权利要求所述的聚氨基酸，其中，所述聚氨基酸的每个聚合物链平均含有至少3个疏水基团(GH)。
6、如前任一权利要求所述的聚氨基酸，其中，其他谷氨酸残基带有垂挂的除疏水基团(GH)外不可离子化的基团，所述不可离子化的基团各自相同或不同。
7、如权利要求6所述的聚氨基酸，其中，所述垂挂的不可离子化的基团为羟基乙基氨基。
8、如前任一权利要求所述的聚氨基酸，其中，其他谷氨酸残基带有在中性pH下非离子化的不同于疏水基团(GH)的基团，所述在中性pH下非离子化的基团各自相同或不同。
9、如权利要求8所述的聚氨基酸，其中，所述在中性pH下非离子化的基团具有下式：
Figure A2008800125720004C1
其中，-R10为-H、-CO2H、烷基酯(优选为-COOMe或-COOEt)、-CH2OH，-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3或-C(＝O)-N(CH3)2。
10、如前任一权利要求所述的聚氨基酸，其中，所述聚氨基酸带有至少一个与谷氨酸残基相连的聚亚烃基(优选为聚乙烯)二醇型的接枝。
11、如前任一权利要求所述的聚氨基酸，其中，所述聚氨基酸具有下式(I)：
Figure A2008800125720004C2
其中：
●A独立地表示：
-RNH-基团，其中R为H、直链C2-C10或支链C3-C10的烷基或苯甲基，
-具有下式的末端氨基酸残基：
Figure A2008800125720005C1
其中，
R7为-OH，-OR9或-NHR10，并且
R8，R9和R10独立地为H、直链C2-C10或支链C3和C10烷基或苯甲基；
●B为直键或二价、三价或四价键基团，优选自下列基团：
-O-、-NH-、-N(C1-C5烷基)-、氨基酸(优选天然氨基酸)残基、二醇残基、三醇残基、二胺残基、三胺残基、含有1-6个碳原子的氨基醇或羟基酸残基；
●D为H、直链C2-C10或支链C3-C10的酰基或焦谷氨酸酯；
●每个疏水基团(GH)各自独立，选自：
-直链或支链C8-C30的烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选为O和/或N和/或S)，或者
-C8-C30的烷基芳基或芳基烷基，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选为O和/或N和/或S)，或者
-C8-C30的(聚)环化合物，其选择性地含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选为O和/或N和/或S)；
●R1基团具有下式之一：
--NH-(CH2)w-NH3 +，Z-，其中w为2-6，优选地w＝4，
--NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
-O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
-下式的氨基酸残基或氨基酸衍生物：
Figure A2008800125720005C2
其中：
X为氧原子或-NH-，
R12为H、直链C2-C10或支链C3-C10的烷基或苯甲基，
R13为-(CH2)4-NH3 +，Z-、(CH3)3-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-、-(CH2)3-NH3 +，Z-；
其中，反阴离子Z-为氯化物、硫酸盐、磷酸盐或醋酸盐，优选为氯化物；
●R3为羟基乙基氨基、亚烃基乙二醇、聚亚烃基乙二醇或具有下式的基团：
Figure A2008800125720006C1
其中，-R10为-H、-CO2H、烷基酯(优选为-COOMe或-COOEt)、-CH2OH，
-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3或-C(＝O)-N(CH3)2；
-p、q、r和s为正整数；
-(p)/(p+q+r+s)为疏水基团GH的摩尔接枝率，若每个共聚物链平均具有至少3个疏水接枝，则所述接枝率为2-99mol％，优选为5-50mol％；
-(q)/(p+q+r+s)为阳离子基团的摩尔接枝率，为1-99mol％；
-(p+q+r+s)为10-1000，优选为30-500；
-(r)/(p+q+r+s)为0-98mol％；
-(s)/(p+q+r+s)为0-98mol％；
或者它们药用可接受的盐。
12、药物、化妆品、健康食品或植物保护组合物，含有至少一种如权利要求1-11任一所述的聚氨基酸。
13、如权利要求12所述的组合物，其还含有至少一种活性成分。
14、如权利要求13所述的组合物，其中，活性组分通过一个或多个除共价化学键以外的键与聚氨基酸结合。
15、如权利要求13或14所述的组合物，其中，所述活性成分选自下组：DNA、DNA片段、RNA和寡聚RNA。
16、如权利要求12-15任一所述的组合物，其中，所述组合物含有水相或油相中的聚氨基酸的纳米颗粒和/或微粒和/或胶束的胶状悬浮液。
17、如权利要求16所述的组合物，其中，所述悬浮液为在酸性pH下水相中的纳米颗粒胶体溶液，其在生理pH下沉淀。
18、制备药物的方法，所述药物特别是经口、鼻、肺、阴道、眼、皮下、静脉、肌肉、皮内、腹膜内或脑内给药，所述方法主要在于使用至少一种如权利要求1-11任一所述的聚氨基酸和/或如权利要求12-17任一所述的组合物，其中，药物的活性成分选自下组：蛋白、糖蛋白、与一个或多个聚亚烃基乙二醇链结合的蛋白、肽、多糖、脂糖、寡聚核苷酸、多聚核苷酸，以及疏水、亲水和两性的小的有机分子，营养物、化妆品、以及植物保护产品。
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