CN101300267B - 被组氨酸衍生物和疏水基官能化的聚谷氨酸及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的可生物降解的材料,所述材料基于经修饰的聚氨基酸,所述材料尤其适用于引导活性物质(AS)。本发明也涉及基于所述聚氨基酸的新颖的药物、化妆品、食物或植物保护组合物。本发明的目的是提供一种新颖的适用于引导AS的聚合物原材料,其能最佳满足以下方面的所有规范:生物相容性、生物降解性、能容易的与许多活性物质结合或溶解它们,并能在体内释放活性物质。本发明的目的是通过被组氨酸衍生物和含有8到30个碳原子的疏水基修饰后的新颖的聚谷氨酸酯而实现的。所述由组氨酸衍生物修饰后的聚谷氨酸酯在pH小于5时可溶解,并能容易地、经济地转化为活性物质矢量化粒子,所述粒子能形成稳定的水性胶体悬液。反之,所述修饰的聚谷氨酸酯在具有生理pH(7.4)的水中不溶解,因此,在皮下注射时必须在注射部位沉淀。
Description
技术领域
本发明涉及特别用于活性成分(APs)矢量化的基于共聚氨基酸的新颖的生物可降解的材料。
本发明也提供了基于这些经修饰的聚氨基酸的新颖的药物、化妆品、保健食品和植物保护组合物。这些组合物可以以能够使活性成分矢量化的形式存在,优选乳剂、胶束、微粒、凝胶、植入物或薄膜。
所考虑的活性成分优选那些能通过口服、注射、鼻腔、阴道、眼睛、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜、大脑或者口腔途径等给药于动物或人体组织的生物活性化合物。
本发明具体但非限制性涉及的活性成分是蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸或多核苷酸和有机分子。但是化妆品或者植物保护产品,比如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂等也被包括在内。
背景技术
在活性成分尤其是药物活性成分的矢量化领域中,很多时候存在这样的需求:
●防止它们分解(水解、酶消化等),
●和/或控制其释放速度,以在整个设定的时间内维持治疗水平,
●和/或将它们递送(同时保护它们)到作用位点。
为了这些目的,已经对几种类型的聚合物进行了研究,其中有些甚至是市场上可买到的。比如,可以提及聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸、聚氧化乙烯/氧化丙稀、聚氨基酸或者多糖类的聚合物。这些聚合物组成了可以制备例如容积植入物、微粒、纳米微粒、囊泡、胶束或凝胶的起始原料。除了这些聚合物必须能适合于制备这种系统外,它们也必须是生物相容的、无毒的、无免疫原的和经济的,以及必须能容易的从体内排出和/或是生物可降 解的。关于后面的方面,在体内生物降解产生无毒产物也是必要的。
以下举例说明涉及聚合物在制备AP矢量化体系中用作起始材料的在先技术的各种专利、专利申请或科学论文。
专利US-B-4652441描述了包封激素LH-RH的聚交酯微囊。这些微囊是通过制备水包油包水乳剂而制备的,所述乳剂包含含有激素的水性内层、固定激素的物质(凝胶)、油性聚交酯层和水性外层(聚乙烯醇)。活性成分的释放能在皮下注射后的2周以上的时间内发生。
专利US-B-6153193描述了一种用于抗癌剂例如阿霉素的矢量化的基于聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙稀)两亲胶束的组合物。
Akiyoshi等人(J.Controlled Release,1998,54,313-320)描述了通过接合胆固醇保持疏水的茁霉多糖,且其在水中形成纳米微粒。这些能够与胰岛素可逆配位的纳米微粒形成稳定的胶状悬液。
专利US-B-4351337描述了基于亮氨酸和谷氨酸的两性的共聚氨基酸,其能被用于可控释放活性成分的植入体或者微粒形式中。取决于聚合物分解的速度,能够在很长的一段时间内发生活性成分的释放。
专利US-B-4888398描述了基于聚谷氨酸或者聚天冬氨酸酯和任意的聚亮氨酸的聚合物,所述聚合物带有任意置于聚氨基酸链上的烷氧羰甲基侧基。这些由侧基例如甲氧羰甲基接合的聚氨基酸可以用在含有长效释放的活性成分的生物可降解的植入物形式中。
专利US-B-5904936描述了由聚亮氨酸/聚谷氨酸酯嵌段共聚物制得的纳米微粒,所述纳米微粒能够形成稳定的胶状悬液,并能够在不使其变性的情况下自发与生物活性蛋白结合。随后后者能在很长的时间内以受控的方式在体内释放。
专利US-B-5449513描述了一种含有聚乙二醇嵌段和聚氨基酸嵌段的两性嵌段共聚物,比如聚(β-苄基-L-天冬氨酸酯)。这些聚乙二醇/聚苄基天冬氨酸酯聚合物形成一种能够包封疏水活性分子比如阿霉素或者消炎痛的胶束。
专利申请WO-A-99/61512描述了被疏水基(棕榈酸被连到聚赖氨酸或者鸟氨酸上)和亲水基(聚乙二醇)官能化的聚赖氨酸和聚鸟氨酸。这些聚合物,比如接合聚乙二醇和棕榈酰链的聚赖氨酸,在胆固醇存在下,形 成能够包封阿霉素或者DNA的囊泡。这些基于聚赖氨酸的聚合物在生理介质中是阳离子。
本申请人公司的专利US-B-6630171描述了嵌段或者任意聚(谷氨酸钠)-聚(甲基、乙基、十六烷基或十二烷基谷氨酸酯)聚合物,其适于形成稳定的胶状悬液,并能在不使其变性的情况下自发与生物活性蛋白结合。随后后者能在很长时间内以受控的方式在体内释放。这些两性的直链共聚氨基酸由疏水的烷基侧链的存在而修饰。这些烷基通过酯官能团共价接合到聚合物中。这些聚合物在生理介质中是阴离子。
在同样的领域中,本申请人公司已经在多个专利申请中用相关概念描述了基于聚谷氨酸酯(阳离子聚合物)。
专利申请WO-A-03/104303描述了被α-生育酚官能化的阴离子聚氨基酸。
专利申请WO-A-2004/013206描述了含有疏水基的阴离子聚氨基酸,其中这些基团通过含有两个酰氨官能团的连接点连接到聚合物上,更具体地说是通过赖氨酸或者鸟氨酸的间隔基连接到聚合物上。
专利申请WO-A-2004/060968描述了被至少一种基于亮氨酸和/或异亮氨酸和/或缬氨酸和/或苯丙氨酸的低聚氨基酸官能化的聚氨基酸。
W.C.Shen的著作Acid-sensitive dissociation between poly(lysine)and histamine-modified poly(glutamate)as a model for drug-releasing from carriers in endosomes.Biochim.Biophys.Acta,1034(1):122-124,1990,描述了一种被40%的组胺官能化的聚谷氨酸酯。但是没有描述被疏水化的聚谷氨酸酯骨架。此外,详述的聚合物在pH 4至pH5之间沉淀,且在生理的pH值中可溶。该申请只详述了其所涉及的形成带有pH敏感的聚赖氨酸的配合物。这些配合物是基于静电交互效应。特定地,在生理pH下形成聚谷氨酸酯-组胺/聚赖氨酸配合物,其在pH4-5之间时会分解,所述pH也就是核内体的pH值。
最近,Kim等人描述了被咪唑衍生物修饰且带有脂肪胺(C18NH2)的聚天冬氨酸酯(Controlled Release Society,32nd annual meeting,Miami,June 2005,#254and#361)。首先,这些聚合物是基于由a和β形式的混合物组成的聚天冬氨酸酯。此外,在#254交流中,组氨酸通过酸官能团接合, 这导致得到这样的聚合物,其带有侧基胺,且是阳离子型,且在生理pH值下可溶。在#361交流中,接合的基团不是组氨酸的衍生物而是咪唑衍生物,1-(3-氨基丙基咪唑)。有一些著作描述了被组氨酸衍生物官能化的聚赖氨酸。M.Bikram等人的论文,Biodegradable Poly(ethylene glycol)-co-poly(L-lysine)-g-histidine Multiblock Copolymers for Nonviral Gene Delivery,Macromolecules,37:1903-1 91 6,2004描述了通过赖氨酸侧基使得N-二甲基组胺连接到共聚乙二醇-聚赖氨酸上。这些聚合物用于基因疗法策略,并因此用于结合DNA。组胺的作用是促进细胞中的转染,所述氨基酸在核内体中是阳离子。因此,通过核内体中的静电排斥促使聚合物/DNA分离。这些聚合物在中性pH值下是阳离子。
因此,尽管在先技术开发并提供了药物活性成分矢量化的许多技术方案,所有要求的答案难以获得并仍然需要改善。具体的地说,本发明涉及生物可降解的聚氨基酸,所述聚氨基酸能被转化成胶状的纳米微粒或者微粒而达到能跟活性成分可逆结合的矢量化。
发明内容
在此背景下,本发明的一个主要目的是提供一种新颖的、直链或支链的两性共聚氨基酸,其在水相中的溶解度跟pH值有关。优选的是开发一种聚合物,其在酸性pH(pH<6)下是可溶的,且在生理pH(pH=7.4)下是不可溶的。相对于上面提到的专利或专利申请中描述的那些,这些聚合物在活性成分(比如治疗用蛋白)的矢量化方面代表着一种改进。
本发明的另外一个主要目的是使这些聚合物能被用于AP矢量化,并使所述聚合物能最佳满足所有的规格和要求,具体是:
●性能:
■能容易地、经济地形成稳定的水性胶状悬液,
■能容易地和许多活性成分结合,
■和能在体内释放这些活性成分,
●生物相容性,
●生物降解性,
●水解稳定性,
其中,该目的是由本发明实现的,本发明涉及含有谷氨酸单元的聚氨基酸,其中这些单元的至少一部分带有组氨酸衍生物,且这些单元的至少一部分带有疏水侧基(HG),所述组氨酸衍生物和疏水侧基分别是相同或彼此不同的。
因此,本发明的每个聚谷氨酸酯被相同的或彼此不同的多种组氨酸衍生物侧基和疏水侧基(HG)官能化。
术语“多种”在本发明中的含义是指通过:
将聚谷氨酸酯官能化。
优选的,对于至少一部分带有组氨酸衍生物的谷氨酸单元来说,所述部分的每个单元带有组氨酸衍生物,所述组氨酸衍生物可以是相同或者彼此不同的,而且,对于至少一部分带有侧基疏水基(HG)的谷氨酸单元来说,所述部分的每个单元带有侧基疏水基(HG),所述疏水基(HG)可以是相同的或是彼此不同的。
优选,对于谷氨酸单元来说,组氨酸衍生物是侧基。术语“带有”在本发明中的意思是指带有的基团是在侧基位置,也就是说,对于谷氨酸单元来说所述基团是个侧基,并且是携带它的谷氨酸单元的ε位置的羰基官能团的取代基。
根据本发明的另外一个优选方式,聚谷氨酸酯的每个共聚物链平均含有至少3个疏水基(HG)。
聚谷氨酸酯也带有组氨酸衍生物。这些基团优选通过酰胺键接枝到共聚物上。
本申请人公司已经开发出了一种新的基于聚谷氨酸酯和组氨酸衍生物的聚合物族,其是“pH敏感的”、在生pH下不溶解、且被多种疏水基官能化并能形成稳定的胶状体系。改变聚合物的溶解度作为pH的函数的能力被证实对延长释放时间非常有效。在生理条件下不溶解的PLAGA-型聚合物可以得到长的释放时间。该体系表现的优点缘于它的生物可降解性。
这些新的聚合物尤其被证明非常适合于蛋白矢量化。此外,在酶存在下,它们能轻易的降解成无毒的降解产物/代谢产物(氨基酸)。
在本发明以及整个说明书中,用来描述一种或多种活性成分和修饰的聚谷氨酸酯的关系的术语“结合(名词)”或者“结合(动词)”特指活性成分或成分特别通过疏水的交互效应结合到聚谷氨酸酯上和/或被聚谷氨酸酯包封。
优选地,本发明中的聚氨基酸是例如α-L-谷氨酸酯或者α-L-谷氨酸均聚物。
能够用来官能化谷氨酸酯单元的组氨酸衍生物可以是相同的或者彼此不同的,并对应1位乙基被胺取代,2位的乙基被咪唑环取代。这两个位置可以存在其它的取代基。这些衍生物例如可以是:组氨酸酯(比如甲酯和乙酯)、组氨醇和组氨。
例如,这些衍生物也可以是组氨酰胺、组氨酰胺的N-单甲酯衍生物和组氨酰胺的N,N-二甲基衍生物。
根据优选的特征,本发明的聚氨基酸的聚合物链上平均含有至少3个疏水基(HG)。
优选的,疏水接枝包含至少一个疏水基HG,所述疏水接枝含有至少一个能使疏水基HG连接到聚谷氨酸酯链上(比如,聚谷氨酸酯骨架主链)的间隔接头(或单元)(间隔基)。例如,这种接头可以含有至少一个直接的共价键和/或至少一个酰胺键和/或至少一个酯键。比如,该接头具体可以是如下类型的接头:“氨基酸”单元而非聚谷氨酸酯组分单体单元,氨基醇衍生物,多胺(比如二胺)衍生物,多元醇(比如二醇)衍生物和羟基酸衍生物。
HG和聚谷氨酸酯链的接合可以包括使用能结合到聚谷氨酸酯链上的HG前体。
实践中,HG前体可以选自(但不限于)乙醇或胺这些化合物能被本领域技术人员容易地官能化。根据本发明,以下说明书中在获得修饰聚氨基酸的方法中对HG接合做了详细解释。
根据优选的特征,疏水性接枝的疏水基HG含有8到30个碳原子。
这些疏水基HG优选并谨慎地选自以下基团:
●任选含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子的直链或支链的C8到C30的烷基,
●任选含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子的直链或支链的C8到C30的烷基芳基或芳基烷基,
●和任选含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子的C8到C30(聚)环化合物。
和HG形成疏水接枝的接头可以是二,三,四价接头(实际上可以是五价和更多价的)。在二价接头的情况下,所述疏水接枝含有单个HG基团,而三价接头使得疏水接枝具有二裂的性质,也就是说接枝显示两个HG“爪子”。可以提及例如尤其是“氨基酸”单元的三价接头,比如“谷氨酸”或多元醇残基,比如甘油。因而,含有二裂HG的疏水接枝的两个优选但非限制性的例子是二烷基甘油和二烷基谷氨酸酯。
疏水基HG例如可以选自以下基团:
辛醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、生育酚和胆固醇。
优选的,本发明的聚谷氨酸酯骨架含有α-L-谷氨酸酯和/或α-L-谷氨酸单元。
更优选,本发明的聚谷氨酸酯符合以下通式(I)中的一种:
其中:
■A独立地代表:
-NHR基团,其中R代表H,直链的C2至C10或支链C3至C10烷基或苄基,
-通过氮结合的末端氨基酸残基,所述氨基酸单元的酸官能团可以被胺或醇任选修饰,所述胺或醇分别符合NHR和OR的定义;
■B是一个二价、三价或者四价键基团,优选以下基团:
-O-、-NH-、-N-(C1至C5)烷基-、氨基酸(优选天然氨基酸)残基、二醇、三醇、二元胺、三元胺、含有1至6个碳原子的氨基醇或羟基酸;
■D代表氢(H),直链C2至C10或支链C3至C10酰基或者焦谷氨酸酯;
■疏水基(HG)各自代表彼此独立的选自以下的基团:
●任选含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的直链或支链的C8至C30烷基,或者
●任选含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选O和/或N和/或S)的直链或支链的C8至C30烷基芳基或芳基烷基,或者
●任选含有至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选O和/ 或N和/或S)的直链或支链的C8至C30(聚)环化合物;
■R1代表通过胺结合的乙醇胺或OX基团,其中X代表H或者阳离子实体,所述阳离子实体优选自:
-金属阳离子,优选自:钠,钾,钙或镁;
-有机阳离子,优选自:
●基于胺的阳离子,
●基于寡胺的阳离子,
●基于聚胺的阳离子(尤其优选聚乙烯亚胺),
●基于氨基酸的阳离子,优选自基于赖氨酸或精氨酸的阳离子,
-和阳离子聚氨基酸,优选自聚赖氨酸或寡聚赖氨酸;
■R2代表烷基酯,优选乙酯、BHG酯、CH2OH基团(组胺醇)、H(组胺)或者C(O)NH2(组氨酰胺)、C(O)NHCH3或者C(O)N(CH3)2基团;
■m,p和q是正整数;
■(m)/(m+p+q)定义为疏水基HG的摩尔接枝率,如果每个共聚物链平均含有至少三个疏水接枝,则其范围在1到50摩尔%;
■(p)/(m+p+q)定义为组氨酸基团的摩尔接枝率,其范围在1到99摩尔%;
■(m+p+q)的范围在10到1000,优选30到500;
■(q)/(m+p+q)的范围在0到98摩尔%。
优选的,疏水基HG是任意排列的。
此外,如果每个聚合物链平均含有至少3个疏水接枝,本发明的聚谷氨酸酯的疏水单元的摩尔接枝率优选在2到100%,更优选5到50%。
本发明中的聚谷氨酸酯的(p)/(m+p+q)比是指其可以含有1到约99摩尔%的含有咪唑环的基团。
优选的,上述聚氨基酸能在生理pH条件下沉淀。
本发明中的聚谷氨酸酯的(q)/(m+p+q)比是指其能含有0到约98摩尔%的羧官能基、羧酸酯官能基或者羟乙基谷氨酰胺官能团。
根据本发明的另外一个重要特征,本发明的聚合物的摩尔质量在2000至200 000g/mol,优选5000至100 000g/mol。
根据本发明的一个可选形式,本发明的聚谷氨酸酯可以带有至少一个结合到谷氨酸酯单元上的聚亚烷基(优选乙烯)乙二醇型的接枝。
当然,本发明也涵盖了如上定义的修饰的聚氨基酸的混合物。
另外一个值得注意的方面,本发明聚谷氨基酸酯可以根据疏水基的性质和聚谷氨酸酯的聚合度应用到多个方面。本发明涉及的以多种方式形成用于包封活性成分的聚合物的方法是本领域技术人员所熟知的。为了更详细的了解,例如可以参考以下文献:
″Microspheres,Microcapsules and Liposomes;Vol.1.Preparation and Chemical Applications″,edited by R.Arshady,Citus Books,1999.ISBN:0-9532187-1-6.″Sustained-Release Injectable Products″,edited by J.Senior and M.Radomsky,Interpharm Press,2000.ISBN:1-57491-101-5.
″Colloidal Drug Delivery Systems″edited by J.Kreuter,Marce Dekker,Inc.,1994.ISBN:0-8247-92 14-9.″Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology″,edited by D.L.Wise,35Marcel Dekker,Inc.,2000.ISBN:0-8247-0369-3.
由于能在pH小于5(比如在酸存在下)的水中分散形成胶状溶液或悬浮液,并通过添加碱或者在中性pH下在溶液中分散,在生理pH(7.4)的条件下沉淀的事实,这些被组氨酸衍生物修饰后的聚谷氨基酸酯具有突出的优点。因此,在皮下注射期间,沉淀很可能会发生在注射部位。此外,这些聚谷氨酸酯(以微粒或不是微粒的形式存在)能容易地和活性成分结合或包封活性成分,所述活性成分比如蛋白质、肽或者小分子。首选的形式是像申请人公司在US-B-6630171专利中描述的一样,其在于在水中分散共聚物和在活性成分存在的情况下在溶液中培养。组成本发明聚氨基酸酯的矢量化微粒的胶状溶液随后可以通过0.2μm的筛子过滤,然后直接注射到病人体内。
尽管本发明的聚合物优选微粒形式,本发明的中性或离子化形式的共聚物可更普遍地单独使用或在液体、固体或凝胶组合物和在水或有机的介质中使用。
应该理解,取决于pH和组分,修饰后的聚谷氨酸酯的残余的羧基官能团可以是中性的(COOH形式)或离子化(COO-阴离子)的形式。在水溶 液中,抗衡阳离子可以是金属离子,比如钠、钙或镁,或者是有机阳离子,比如三乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷或者多聚胺,比如聚乙烯亚胺。
同样地,取决于pH和组分,组胺衍生物的咪唑环可以是中性的(C3H3N2)或阳离子(C3H4N2 +)。
本发明的共聚物比如可以通过所属技术领域人员熟知的方法来获得。首先,应该记得的是,获得α型的聚氨基酸的最广泛应用的技术是基于N-羧基氨基酸酐(NCA)的聚合,比如在文献″Biopolymers,1976,15,1869″和H.R.Kricheldorf的著作″alpha-Amino acid N-carbog Anhydrides and related Heterocycles″,Springer Verlag(1987)中描述的。所述的NCA衍生物优选为NCA-Glu-O-Bz(Bz=苄基),因为所述苄基能在不影响其它均聚物或疏水基的化学官能团的情况下被选择性水解。
可用于本发明的某些聚合物,比如具有可变重量的聚(α-L-谷氨酸)、聚(α-D-谷氨酸)、聚(α-D,L-谷氨酸酯)和聚(γ-L-谷氨酸),是市场上可买到的。
优选的,本发明的共聚物通过两种途径来合成。第一种路线,首先将组氨酸衍生物(比如乙基组氨酸)和B-HG基团(比如十二烷基胺)同时或先后接合至聚(L-谷氨酸)。如下式,该反应可以在溶剂比如DMF,DMSO或NMP中进行。
在上面的机理中,当R1是通过胺结合的乙醇胺时,在合成中将胺和组胺酸衍生物同时引入。
聚(L-谷氨酸)可以通过专利申请FR-A-2801226中描述的路线来合成。如果HB-HG基团是通过酯官能团连上的,在接合组氨酸衍生物前,先使用碳二亚胺通过惯常的连接反应连接B-HG基团是更容易的。
在上面的机理中,当R1是通过胺结合的乙醇胺时,在合成中将胺和组胺酸衍生物同时引入。
聚合化学和连接基团的反应是本领域技术人员所熟知的(例如参考前面提到的本申请人公司的专利或专利申请)。
通过实施例的描述可以更好的理解这些方法。
需要注意的是,聚合度由引发剂和单体的摩尔比定义。
含有带有聚合物酸官能团的HG的疏水接枝可以容易地在存在碳二亚胺和任选催化剂的情况下在适当的溶剂中进行,其中所述的碳二亚胺作为接合剂,催化剂比如为4-二甲基氨基嘧啶,溶剂比如为二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啉(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)。例如,所述的碳二亚胺是二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。接合剂,比如氯酸甲酯,也可以用于形成酰氨键(参考,Bodanszky的″Principles of Peptide Synthesis″,Springer Verlag,1984,for examples of coupling agents)。接枝率是通过对成分和反映物或反应时间的化学计量来化学控制的。被氨基酸而非聚合物官能化的疏水接枝是通过常规的肽连接或通过酸催化的直接缩合而得到的。这些技术对于本领域技术人员来说是熟知的。
根据另外一个方面,本发明涉及药物、化妆品、保健食品或植物保护组合物,其含有至少一种上面定义的聚谷氨酸酯和任选至少一种活性成分,所述活性成分可以是治疗、化妆品、保健食品或植物保护的活性成分。
根据本发明一个有利的实施方式,活性成分与组氨酸衍生物修饰的聚氨基酸是通过一个或多个非共价化学键连接的。
本发明中将一种或多种AP与修饰的聚氨基酸连接的技术已经在专利US-B-6630171中详细描述。其在于引入含有矢量化粒子(VP)的液体介质中的至少一种活性成分,从而得到装载或结合有一种或多种活性成分AP的胶状悬液。这种导致VPs俘获AP的结合可以通过以下方法来实现:
●AP溶解在水中,然后加入VP,所述VP可以是胶状悬液或分离的VP(冷冻干产物或沉淀物)形式;
●或将溶液或纯的或预制状态的AP加入VP微粒的胶状悬液中,所述胶状悬液是使用时通过将干的VPs分散在适当的溶剂例如水中任选制得的。
优选的,活性成分是蛋白质、糖蛋白、结合至一个或多个聚亚烷基乙二醇链(优选聚乙二醇(PEG):“PEG化的蛋白质)的蛋白质、多聚糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苷酸或肽。
分解本发明的一种可选形式,活性成分是疏水的、亲水的或两性的“小” 有机分子。本发明中的“小”分子特指小的非蛋白质分子。
能与本发明的聚氨基酸结合的AP(无论是以纳米微粒或微粒形式存在)的实例是:
●蛋白质,比如胰岛素、干扰素、生长激素、白介素、促红细胞生成素或细胞因子;
●肽,比如亮丙瑞林或环孢菌素;
●小分子,比如属于蒽环类、紫杉烷类、喜树碱类族的那些;
●和它们的混合物。
根据一种实施方式,本发明组合物可以是凝胶、溶液、乳剂、胶束、纳米微粒、微粒、植入物、粉末或薄膜形式。
本发明的一个特别优选的形式,装填有或不装填有活性成分的组合物在水相中是聚氨基酸纳米微粒和/或微粒和/或胶束的稳定的胶状悬液。
根据另外一种实施方式,本发明的组合物可以是在生物相容性溶剂中的溶液形式,其可以通过皮下或肌内的方式注射或注入到肿瘤中。
当本发明组合物作为药物组合物时,其可以通过口服、非肠道、鼻腔、阴道、眼睛、皮下注射、静脉注射、肌内、皮内、腹膜、大脑内或口腔方式给药。
所述组合物也可以是在生物相容性溶剂,或生物相容性溶剂的混合物中的溶液形式,所述溶剂可以通过皮下或肌内方式注射或注射入肿瘤中。
根据另外一个实施方式,所述组合物可以任选含有用于调节pH和/或摩尔渗透压浓度和/或改进稳定性(抗氧化剂)和/或杀菌剂的赋形剂。这些赋形剂对于本领域技术人员来说是熟知的(可以参考著作:Injectable Drug Development,P.K.Gupta et al.,Interphann Press,Denver,Colorado,1999)
根据另外一个可选择的形式,本发明的组合物被制备成能在注射部位形成沉淀的剂型。例如,所述沉淀至少部分地由存在于体内的生理蛋白产生。
根据另外一个可选择形式,本发明组合物的特征在于其含有上面定义的式I的聚氨基酸。
优选,所述组合物能在生理pH下沉淀。
本发明还涉及一种含有本发明聚氨基酸和活性成分的组合物,所述活性成分能用于以下制备以下产品:
●药物,尤其是通过口服、鼻子、阴道、眼睛、皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、大脑内的方式给药,这些药物的活性成分尤其可以是蛋白、糖蛋白、结合至一个或多个聚亚烷基乙二醇链{比如,聚乙二醇(PEG);然后称为“PEG化”蛋白}的蛋白、肽、多聚糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苷酸和疏水、亲水或两性的小有机分子。
●和/或营养素;
●和/或化妆品或植物保护产品。
本发明也涉及一种制备药物的方法,所述药物尤其通过口服、鼻子、阴道、眼睛、皮下、静脉内、肌内、皮内、腹膜内或大脑给药,这些药物的活性成分特别是蛋白、糖蛋白、结合至一个或多个聚亚烷基二醇链的蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸、多核苷酸和疏水的、亲水的或两性的小有机分子;和/或营养素;和/或化妆品或植物保护产品。该方法主要在于使用至少一个以上定义的人聚氨基酸和/或上述组合物。本发明还涉及了一种治疗方法,所述治疗方法主要在于通过口服、肠胃外、鼻腔、阴道、眼睛、皮下注射、静脉注射、肌内、皮内、腹膜、大脑内的或口腔方式给药上述组合物。
根据本发明的一个具体的可选形式,该治疗方法最主要是使上述组合物以生物相容性溶剂的溶液形式存在,然后将其通过皮下或肌内的方式注射或注入到肿瘤中,优选其能在注射部位上形成沉淀。
通过下面的实施例可以更好的理解本发明的优点和可选的实施方式,所述实施例描述了本发明聚合物的合成,它们转化为AP矢量化体系(稳定的水性胶状悬液)以及阐述所述体系跟蛋白结合形成药物组合物的能力。
具体实施方式
实施例1:聚合物(1)的合成
Indices and groups:m=11,p=150,q=59,T=D,L-α-tocopherol(T)
将6g任意接合了5%外消旋α-生育酚的聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)溶解在86ml加热到80℃的DMF中。将该溶液冷却到0℃,然后先后加入5.74g氯甲酸异丁酯和4.26g N-甲基吗啡啉。在0℃下搅拌该反应介质15分钟。同时,将20.6g的组氨酸乙酯二盐酸盐溶解在1.0L的DMF中。随后加入22.5ml的三乙胺,然后将得到的溶液在60℃下加热1小时,再冷却到0℃。随后将组氨酸溶液加入到聚合物溶液中。在0℃下搅拌反应介质5分钟,随后当温度回到室温时再搅拌1小时。最后,首先加入10ml的1N的HCL来冷却反应介质,然后用2.8L的pH2-3的水稀释反应介质。最后将pH调至3。随后通过渗滤装置将溶液浓缩到600ml,然后用10倍体积的盐水溶液(0.9%Nacl)和5倍体积的水冲洗溶液。随后将聚合物溶液浓缩至330ml,此时聚合物的浓度是20mg/ml,也就是50%的收率。通过′H NMR测得的D2O中的水解聚合物的组氨酸的百分比是68%。在PEO等价物中的Mn(由GPC H2O/AcN 65/35测定)是11.3kg/mol。
实施例2:聚合物(2)的合成
Indices and groups:m=11,p=169,q=40,T=D,L-α-tocopherol(T)
将3.5g任意接合了5%外消旋α-生育酚的聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)溶解在50ml加热到80℃的DMF中。将该溶液冷却到0℃,然后先后加入3.35g氯甲酸异丁酯和2.48g N-甲基吗啡啉。在0℃下搅拌该反应介质15分钟。同时,将8.6g的组胺二盐酸盐溶解在215ml的DMF中。随后加入13.0ml的三乙胺,然后将得到的溶液在40℃下加热几分钟,再冷却到0℃。随后将组胺溶液加入到聚合物溶液中。在0℃下搅拌反应介质5分钟,然后当温度回到室温时再搅拌1个小时。最后,用800ml的pH2-3的水稀释反应介质,最终将pH调至3。随后通过渗滤装置将溶液浓缩到500ml,然后用10倍体积的盐水溶液(0.9%Nacl)和5倍体积的水冲洗溶液。随后将聚合物溶液浓缩至230ml,此时聚合物的浓度是13.7mg/ml,也就是49%的收率。.通过′H NMR测得的D2O中的水解聚合物的组氨酸的百分比是77%。在PEO等价物中的Mn(由GPC H2O/AcN 65/35测定)是1.5kg/mol。
实施例3:聚合物(3)的合成
Indices and groups:m=11,p=88,q=121,T=D,L-α-tocopherol (T)
将5g任意接合了5%外消旋α-生育酚的聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)溶解在63ml加热到80℃的NMP中。将该溶液冷却到0℃,然后先后加入4.33g氯甲酸异丁酯和3.67ml N-甲基吗啡啉。在0℃下搅拌该反应介质15分钟。同时,将4.28g的组氨酸乙酯二盐酸盐溶解在43ml的NMP中。随后加入4.66ml的三乙胺,然后将得到的溶液在20℃下加热几分钟,再冷却到0℃。随后将组氨酸溶液加入到聚合物溶液中去。在0℃下搅拌反应介质1小时,然后加入4ml的乙醇胺,温度恢复到室温。在20℃下,搅拌反应介质5个小时,然后用420ml的pH2-3的水稀释反应介质,随后用3倍体积的盐水溶液(0.9%Nacl)和8倍体积的水来过滤(diafilter)该溶液。随后将聚合物溶液浓缩至聚合物浓度为56mg/g。.通过′H NMR测得D2O中的水解后的聚合物接合的组氨酸乙酯的百分比是40%,乙醇胺的水平是55%。
实施例4:聚合物(4)的合成
Indices and groups:m=11,p=209,q=0,T=D,L-α-tocopherol(T)
将3g任意结合了5%外消旋α-生育酚的聚合度(DP)为220的聚(谷氨酸)溶解在38ml加热到80℃的NMP中。该溶液被冷却到0℃,然后先后加入2.74g氯甲酸异丁酯和2.2ml N-甲基吗啡啉。在0℃下搅拌该反应介质10分钟。同时,将8.65g组氨酰胺二盐酸盐悬浮在108ml的NMP中。随后加入10.6ml的三乙胺,得到的悬液在20℃下搅拌几分钟,然后在冷却到0℃。随后将活性的聚合物溶液加入到组氨酰胺悬浮液中。在0℃下搅拌反应介质2个小时,然后在20℃下过夜。随后加入0.62ml的35%的HCL,再加入83ml的水。随后将所得溶液倒入500ml pH3-4的水中。随后用8倍体积的盐水溶液(0.9%NaCI)和4倍体积的水过滤(diafilter)该溶液。再将聚合物溶液浓缩至300ml(聚合物浓度是18mg/g)。通过1H NMR测得的D2O中的接合的组氨酸氨基化合物的百分比是95%。
对比实施例5:没有被组氨酸衍生物官能化的化合物C1
对比化合物C1是被组氨酸衍生物修饰后的聚谷氨酸酯的前体,也就是任意接合了5%外消旋α-生育酚的聚合度(DP)为220的聚谷氨酸。该化合物是通过专利申请WO-A-03/104303中描述的方法制得的。
实施例6:沉淀作为pH的函数的研究
对比化合物C1,结果显示本发明聚合物在pH值小于约6时可溶,pH大于6时沉淀。
聚合物 | pH≤5 | pH>6 |
1 | 可溶 | 不可溶 |
2 | 可溶 | 不可溶 |
3 | 可溶 | 不可溶 |
4 | 可溶 | 不可溶 |
C1 | 不可溶 | 可溶 |
实施例7:zeta电势的测定
为了确定在酸性pH下阳离子的性质和大于中性pH值下阴离子的性质,聚合物1的zeta电势在聚合物1可溶的两种pH值下测定:pH4和pH8。得到的值是在pH4时为+53mV,pH8时为-37mV。对比之下,聚合物C1在中性pH下的zeta电势为-70mV。
实施例8:治疗蛋白的稳定性:hGH
聚合物1是用如下比例的人生长激素(hGH)配制的:聚合物I 50mg/g+hGH5mg/g,pH=5。
hGH的等电位点为5.4,原则上在pH5时不溶解。实际上,该配方是透明的。因此,通过聚合物1该蛋白在溶液中是稳定的。
当注入在中性pH缓冲的溶液(PBS溶液)时,该配方沉淀。
Claims (20)
1.一种由谷氨酸单元构成的在pH低于5.0可溶以及在生理pH不可溶的聚氨基酸,其中这些单元的至少一部分带有通过酰胺键与所述谷氨酸单元接枝的组氨酸衍生物侧基,且这些单元的至少一部分带有疏水侧基,所述的组氨酸衍生物和疏水基分别是相同的或彼此不同的,
其中所述聚氨基酸符合下面通式(I):
其中:
■A独立的代表:
-NHR基团,其中R代表H,直链的C2到C10或支链的C3到C10烷基或苄基,
-通过氮连接的末端的氨基酸残基;
■B是二价、三价,四价键基团,选自以下基团:
-O-、-NH-、-N-(C1至C5)烷基、氨基酸残基、二醇、三醇、二元胺、三元胺、含有1到6个碳原子的氨基醇或羟基酸;
■D代表H,直链的C2至C10或支链的C3至C10酰基或焦谷氨酸酯;
●疏水基HG代表生育酚基;
■R1代表通过胺连接的乙醇胺或OX基团,其中X代表H或金属阳离子;
■R2代表烷基酯、H或C(O)NH2、C(O)NHCH3或C(O)N(CH3)2;
■m,p和q是正整数;
■(m)/(m+p+q)定义为疏水基HG摩尔接枝率,如果每个共聚物链平均含有至少三个疏水接枝,其范围是1到50摩尔%;
■(p)/(m+p+q)定义为组氨酸基团的摩尔接枝率,其范围是1到99摩尔%;
■(m+p+q)的范围是30到500;
■(q)/(m+p+q)范围是0到98摩尔%。
2.如权利要求1所述的聚氨基酸,其中所述聚氨基酸是由α-L-谷氨酸酯或α-L-谷氨酸均聚物组成。
3.如权利要求1所述的聚氨基酸,其中A独立地代表通过氮连接的末端的氨基酸单元,所述氨基酸单元的酸官能被胺或醇修饰,所述胺或醇分别符合NHR和OR的定义。
4.如权利要求1所述的聚氨基酸,其中R1代表OX基,其中X代表金属阳离子,其选自钠、钾、钙或镁。
5.如权利要求1所述的聚氨基酸,其中所述聚氨基酸的摩尔质量为2000到200000g/mol。
6.如权利要求1所述的聚氨基酸,所述聚氨基酸带有至少一个连接到谷氨酸酯单元的聚亚烷基二醇型的接枝。
7.一种含有至少一种如权利要求1至6任一所述的聚氨基酸和至少一种活性成分的药物或化妆品组合物。
8.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述活性成分通过一个或多个非共价化学键与聚氨基酸相连。
9.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述的活性成分是蛋白质、多糖、脂多糖、寡核苷酸或多核苷酸。
10.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述的活性成分选自糖蛋白、连接到一个或多个聚亚烷基二醇链上的蛋白以及肽。
11.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中活性成分是疏水的、亲水的或两性的小有机分子。
12.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,所述组合物能够通过口服或非肠道给药。
13.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,所述组合物能够通过鼻、阴道、眼、皮下、静脉、肌内、皮内、腹膜内或大脑内给药。
14.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述组合物为凝胶、溶液、乳剂、胶束、纳米微粒、微粒、粉末或薄膜的形式。
15.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述组合物是在水相中的聚氨基酸纳米微粒和/或微粒和/或胶束的胶状悬液。
16.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述组合物是在生物相容性溶剂中的溶液形式,并能以皮下或肌内的方式注射。
17.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述组合物是在生物相容性溶剂中的溶液形式,并能注射入肿瘤内。
18.如权利要求16或17所述的药物或化妆品组合物,其中所述组合物能在注射部位形成沉淀。
19.如权利要求7所述的药物或化妆品组合物,其中所述组合物能在生理pH下沉淀。
20.一种含有权利要求1所述的聚氨基酸和至少一种活性成分的药物或化妆品。
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CN108623802B (zh) * | 2018-05-08 | 2021-01-08 | 四川大学 | 一种功能性聚氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
EP4308288A1 (en) * | 2021-03-18 | 2024-01-24 | Agfa-Gevaert Nv | Poly(amino acid) based capsules |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4351337A (en) | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
EP0179023B1 (fr) | 1984-10-19 | 1991-01-23 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide biodégradable et son utilisation pour le relargage progressif de médicaments |
JPH0278698A (ja) * | 1988-09-16 | 1990-03-19 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 尿素分解素子 |
DK0527778T3 (da) * | 1990-04-09 | 1996-10-21 | Upjohn Co | Forbedret fremgangsmåde til rensning af rekombinante proteiner og forbindelser, som er anvendelige ved en sådan fremgangsmåde |
KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
US6153193A (en) | 1993-04-28 | 2000-11-28 | Supratek Pharma Inc. | Compositions for targeting biological agents |
FR2732218B1 (fr) | 1995-03-28 | 1997-08-01 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation |
US6344436B1 (en) * | 1996-01-08 | 2002-02-05 | Baylor College Of Medicine | Lipophilic peptides for macromolecule delivery |
GB9811059D0 (en) | 1998-05-23 | 1998-07-22 | Univ Strathclyde | Polyamino acid vesicles |
FR2786098B1 (fr) | 1998-11-20 | 2003-05-30 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication |
FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
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Non-Patent Citations (3)
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Frank G. Oppenheim et al.The Primary Structure and Functional Characterization of the Neutral Histidine-rich Polypeptide from Human Parotid Secretion.《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》.1986,第261卷(第3期),1177-1182. * |
J. Jaworek et al.Effects of analogs of(pyro)Glu-His-Gly-OH on food consumption and gastric acid secretion in rats.《Life Sciences》.1984,第34卷(第26期),2597-2604. * |
Somdutta Sen et al.Role of histidine interruption in mitigating the pathological effects of long polyglutamine stretches in SCA1:A molecular approach.《Protein Science》.2003,第12卷(第5期),953-962. * |
Also Published As
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