MXPA04012300A - Poliaminoacidos funcionalizados por alfa-tocoferol y sus aplicaciones notablemente terapeuticas. - Google Patents

Poliaminoacidos funcionalizados por alfa-tocoferol y sus aplicaciones notablemente terapeuticas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos materiales a base de poliaminoacidos biodegradables, utiles notablemente para la vectorizacion de principio(s) activos(s) (PA). La invencion tambien contempla nuevas composiciones farmaceuticas, cosmeticas, dieteticas o fitosanitarias a base de estos poliaminoacidos. El objeto de la invencion es proporcionar una nueva materia prima de polimero, susceptible de utilizarse para la vectorizacion de PA y que permite satisfacer de manera optima todas las especificaciones de las cargas: bicompatibilidad, biodegrabilidad, aptitud para transformarse facil y economicamente en particulas de vectorizacion de principios activos, estas particulas siendo apropiadas para formar suspensiones coloidales acuosas estables, asociarse facilmente con numerosos principios activos, y liberar estos principios activos in vivo. Este objeto se logra por la presente invencion que se refiere a los poliaminoacidos anfifilicos que comprenden unidades asparticas y/o unidades glutamicas, caracterizados porque al menos una parte de estas unidades son portadoras de injertos que comprenden al menos un motivo de alfa-tocoferol, (por ejemplo, poliglutamato o poliaspartato injertado por el alfa tocoferol de origen sintetico o natural.

Description

POLIAMI NOACIDOS FUNCIONALIZADOS POR ALFA-TOCOFEROL Y SUS APLICACION ES NOTABLEMENTE TERAPÉUTICAS La presente invención se refiere a nuevos materiales a base de poliaminoácidos biodegradables, útiles notablemente para la vectorizacion de principio(s) activo(s) (PA). La invención comprende también nuevas composiciones farmacéuticas, cosméticas, dietéticas o fitosanitarias a base de estos poliaminoácidos. Estas composiciones pueden ser del tipo de aquellas que permiten la vectorizacion de PA y se presentan de preferencia bajo forma de emulsiones, micelas, partículas, geles, implantes o de películas. PA considerados son, ventajosamente, los compuestos biológicamente activos y que pueden administrarse a un organismo animal o humano por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral, bucal, etc. PA más particularmente pero no limitativamente considerados por la invención son las proteínas, glucoproteínas, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligo o polinucleótidos, y moléculas orgánicas. Pero también se puede tratar de productos cosméticos o de productos fitosanitarios, tales como herbicidas, insecticidas, funguicidas, etc. En el dominio de vectorizacion de principios activos notablemente medicamentosos, existe una necesidad en muchos casos de: protegerlos contra la degradación (hidrólisis, precipitación en sitio, digestión enzimática, etc. ) hasta que alcanzan su sitio de acción, y/o controlar su velocidad de liberación a fin de mantener un nivel constante en una duración definida, . y/o vehículo (para protegerlos) en el sitio de acción. Para estos fines, varios tipos de polímeros se han estudiado y ciertos están comercialmente disponibles. Se pueden citar, por ejemplo, los polímeros del tipo poliláctico, poliláctico-glucólico, polioxietileno-oxipropileno, poliaminoácido o aún polisacárido. Estos polímeros constituyen materias primas que permiten fabricar, por ejemplo, implantes másicos, micropartículas, nanopartículas, vesículas, micelas o geles. También estos polímeros deben adaptarse a la fabricación de tales sistemas, deben igualmente ser biocompatibles, no tóxicos, no inmunógenos, económicos, y deben poder eliminarse fácilmente del cuerpo y/o ser biodegradables. Acerca de este último aspecto, es cada vez más esencial que la biodegradación en el organismo genere productos no tóxicos. A manera de ilustración de la técnica anterior que se refiere a los polímeros empleados como materias primas para la realización de sistemas de vectorización de PA, diversas patentes o solicitudes de patente o artículos científicos se evocan a continuación. La patente US 4,652,441 describe microcápsulas de poliláctido encapsulado la hormona LH-RH. Estas microcápsulas se producen al preparar una emulsión de agua en aceite en agua y que comprende una capa interna acuosa de poliláctido, así como una capa externa acuosa (alcohol polivinílico). La liberación de PA puede hacerse en un periodo de más de 2 semanas después de la inyección subcutánea. La patente US 6, 1 53, 193 describe las composiciones a base de micelas de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) anfifílicas, para la vectorización de anti-cancerosos tal como la adriamicina. Akiyoshi et al., (J. Controlled Reléase 1998, 54, 313-320) describen pululantes que se vuelven hidrofóbicos por injerto de colesterol y que forman nanopartículas en el agua. Estas nanopartículas aptas para componerse de manera reversible con insulina, forman suspensiones coloidales estables. La patente US 4,351 ,337 describe copoliaminoácidos anfifílicos, a base de leucina y glutamato, utilizables bajo forma de implantes o de micropartículas para la liberación controlada de principios activos. La liberación de estos últimos puede hacerse en una duración muy larga dependiente de la velocidad de degradación del polímero. La patente US 4,888,398 describe los polímeros a base de poliglutamato o poliaspartato, y eventualmente polileucina, con grupos pendientes del tipo alquiloxicarbonilmetilo, colocados de manera aleatoria sobre la cadena de poliaminoácidos. Estos poliaminoácidos, injertados por los grupos laterales, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, se utilizan bajo forma de implantes biodegradables que contienen un PA de liberación prolongada. La patente US 5,590,936 describe nanopartículas obtenidas a partir de un polímero de bloque de polileucina-poliglutamato, aptas para formarse de suspensiones coloidales estables y capaces de asociarse espontáneamente con proteínas biológicamente activas sin desnaturalizarlas. Estas últimas pueden enseguida liberarse in vivo de manera controlada, sobre un periodo largo. La solicitud de patente WO 00/3061 8 describe nanopartículas obtenidas a partir de un pol ímero de bloque de poli(g lutamato de sodio) (poliglutamato de metilo, etilo, hexadecilo o dodecilo), aptas para formar las suspensiones coloidales estables y capaces de asociarse espontáneamente con las proteínas biológicamente activas sin desnaturalizarlas. Estas últimas pueden liberarse enseguida in vivo de manera controlada, en un periodo largo. Estos poliaminoácidos anfifíiicos se mod ifican por la presencia de una cadena lateral de alquilo hidrofóbico. La patente US 5,449,513 describe copolímeros de bloque anfifíiicos que comprenden un bloque de polietileno y un bloque poliaminoácido, por ejemplo poli(beta-bencil-L-aspartato). Estos pol ímeros de polioxietileno-polibencilaspartato forman micelas que son aptas para encapsular las moléculas activas hidrofóbicas tales como adriamicina o indometacina. La solicitud de patente WO 99/61512 describen polilisinas y poliornitinas funcionalizadas por un grupo hidrofóbico (ácido palmítico unido a la polilisina u ornitina y un grupo hidrofílico (polioxietileno). Estos pol ímeros, por ejemplo, la polilisina injertada de cadenas de polioxietileno y palmitoila forman, en presencia del colesterol, vesículas capaces de encapsular la doxorubicina o ADN . Es además conocido recurrir a los derivados de la vitamina E, y más precisamente alfa-tocoferol, para construir sistemas de vectorización de PA. La vitamina E natural se constituye de una mezcla de compuestos denominados tocoferoles (ver Burton et Ingold, Acc. Chem. Res. 1986, 19, 194-201 ) y en esta mezcla, el derivado de alfa-tocoferol es grandemente mayoritario. La vitamina E y ciertos de sus derivados se utilizan a la fecha como fuente de vitamina o como antioxidante en los alimentos y productos técnicos. Para sus usos corrientes, se encuentra la vitamina E bajo su forma de D-alta-tocoferol (su forma natural) o bajo su forma de D.L-alfa-tocoferol (forma racémica y sintética). Estos productos se consideran como esencialmente no tóxicas en buenas dosis más allá de las dosis terapéuticas. La estructura de alfa-tocoferol es la siguiente.
Las posiciones quirales se marcan con un asterisco. La forma natural posee las configuraciones R, R, R y la forma sintética es una mezcla en donde los carbonos quirales son independientemente R o S. Tratándose de derivados de la vitamina E utilizados en el dominio de la vectorización de principios activos, no existe, a la fecha y en el conocimiento de los inventores, ningún producto de polímero a base de alfa-tocoferol, a la excepción de polímeros del tipo polioxietileno en los cuales una extremidad se injerta por los grupos alfa-tocoferol-succinato. Además está disponible en la actualidad, PoliEtlIenoGlicol injertado de alfa-tocoferol-succinato en la punta de la cadena (vitamina E PEGilado), comercializado bajo la denominación TPGS 1000, por la sociedad Eastman Chemical, Ltd. Este producto patentado en 1954 (US 2,680,749) se utiliza a la fecha como fuente de vitamina E por vía oral. Este polímero, igual al alfa-tocoferol-succinato y alfa-tocoferol no modificado, se ha propuesto para la vectorización de principios activos. La patente US 5,869,703 describe compuestos próximos en los cuales la cadena de polioxietileno comprende en una extremidad alfa-tocoferol y en su otra extremidad un residuo (met)acrílico. Estos derivados de alfa-tocoferol se utilizan para preparar las vesículas anfifílicas (liposomas) estables, directamente empleados en sus aplicaciones cosméticas. La solicitud de patente WO 00/71 163 describe las formulaciones a base de PoliEtilenoGlicol injertado de alfa-tocoferol-succinato en la punta de la cadena (TPGS 1000) y de alfa-tocoferol para la solubilización de paclitaxel (producto anticanceroso). A la fecha, la toxicidad enlazada a la parte de polietileno no se conoce y se dice que el polietileno no se degrada in vivo. Además, este compuesto no contiene más que un solo motivo de alfa-tocoferol por cadena de polímero y tiene propiedades en solución asimilables a aquellas de los agentes tensioactivos. De todas formas, la utilización de este producto para la vectorización conducirá a las asociaciones de polímero-principio activo pocos estables. La patente EP 0 243 446 describe el uso de (hemi)succinato de alfa-tocoferol (derivado de ácido orgánico de alfa-tocoferol) para la fabricación de vesículas en combinación con una sal de amina. Estas vesículas pueden utilizarse para la encapsulacion de diversos principios activos incluyendo pequeñas moléculas, péptidos y proteínas. De manera general, se indica en esta patente que el ácido orgánico puede ser un aminoácido o un poliaminoácido. Sin embargo, ninguna precisión se proporciona a este aspecto. Solos los (hemi)succionatos de alfa-tocoferol se ejemplifican. Así, también existen numerosas soluciones técnicas en la técnica anterior, desarrolladas y propuestas para la vectorización de principios activos medicamentosos, la respuesta al ensamble de las exigencias es difícil de obtener e insatisfactoria. En este contexto, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar una nueva material prima de polímero, susceptible de utilizarse para la vectorización de PA y que permite satisfacer de manera óptima todas las especificaciones de las cargas: o biocompatibilidad, o biodegradabilidad, o aptitud para transformarse fácilmente y económicamente en partículas de vectorización de principios activos, o estas partículas son apropiadas: ¦ para formar suspensiones coloidales acuosas estables, ¦ asociarse fácilmente con numerosos principios activos, ¦ y liberar estos principios activos in vivo. Este objetivo, entre otros, se logra por la presente invención que se refiere a los poliaminoácidos anfifílicos que comprenden unidades aspárticas y/o de unidades glutámicas, caracterizadas porque al menos una parte de estas unidades es portadora de injertos que comprenden un motivo de alfa-tocoferol. Estos nuevos polímeros tienen una estructura biodegradable a base de poliaminoácidos portadores de cadenas laterales que comprenden alfa-tocoferol. Estos polímeros presentan propiedades de asociación y/o encapsulación sorprendentes en comparación con productos análogos y además, se degradan fácilmente en presencia de enzimas. Es del mérito del solicitante tener la idea de combina r, de manera juiciosa y ventajosa, los poliaminoácidos particulares poliAsp y/o poliGlu, biodegradables con los injertos a base de alfa-tocoferol (vitamina E) para la vectorización de PA. En el sentido de la invención, el término "poliaminoácido" cubre también los oligoaminoácidos que comprenden 2 a 20 unidades de aminoácidos que los poliaminoácidos comprendes más de 20 unidades de aminoácidos. De preferencia, los poliaminoácidos según la presente invención son los oligómeros u homopolímeros que comprenden unidades recurrentes de aminoácido glutámico o aspártico o de copolímeros que comprenden una mezcla de estos dos tipos de unidades de aminoácido, dichas unidades siendo parcialmente substituidas por los injertos que comprenden alfa-tocoferol. Las unidades consideradas en estos polímeros son aminoácidos que tienen la configuración D, L o D, L y se enlazan por sus posiciones alfa o gamma para la unidad de glutamato o glutámico y alfa o beta para la unidad aspártica o aspartato. Las unidades de aminoácido preferidas son aquellas que tienen la configuración L y un enlace de tipo alfa. De manera más preferida aún, los poliaminoácidos según la invención responden a la siguiente fórmula general (I): en la cual: R representa un H , un alquilo lineal de C2 a C10 o ramificado de C3 a C10, bencilo, una unidad de aminoácido terminal; R2 representa un H, un grupo acilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, o un poliglutamato; R3 es un H o una entidad catiónica, de preferencia seleccionada del grupo que comprende: los cationes metálicos ventajosamente elegidos del sub-grupo que comprende: sodio, potasio, calcio, magnesio, - los cationes orgánicos ventajosamente elegidos del sub-grupo que comprende: . los cationes a base de amina, . los cationes a base de oligoamina, . los cationes a base de poliamina (polietilenoimina siendo particularmente preferida), • los cationes a base de aminoácido(s), ventajosamente elegidos de la clase que comprende los cationes a base de lisina o de arginina, - o los poliaminoácidos catiónicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende polil is i na u oligolisina; ¦ R4 representa un enlace directo o un "espaciador" a base de 1 a 4 unidades de aminoácido; ¦ A representa independientemente un radical -CH2- (unidad aspártica) o -CH2-CH2- (unidad glutámica); ¦ n/(n+m) se define como la tasa de injerto molar y varía de 0.5 a 100% molar; ¦ n + m varía de 3 a 1000, de preferencia de 30 y 300; ¦ T representa un motivo de alfa-tocoferol. Para estos usos corrientes, se encuentra la vitamina E bajo forma de D-alfa-tocoferol (su forma natural) o bajo su forma de D.L-tocoferol (forma racémica y sintética). Estos dos productos se consideran como esencialmente no tóxicos en buenas dosis más allá de las dosis terapéuticas. En e! cuadro de la invención, estas dos formas de alfa-tocoferol son preferidas. Alfa-tocoferol es de origen natural o sintético. Según un primer modo de realización de la invención, los poliaminoácidos son de homopoíímeros de alfa-L-glutamato o de alfa-L-glutámico. Según un segundo modo de realización de la invención, los poliaminoácidos son de hompolímeros de alfa-L-aspartato o alfa-L-aspártico. Según un tercer modo de realización de la invención, los poliaminoácidos son de copolímeros de alfa-L-aspartato/alfa-L-glutamato o alfa-L-aspártico/alfa-L-glutámico. Ventajosamente, la distribución de unidades aspárticas y/o glutámicas portadoras de injertos que comprenden al menos un motivo de alfa-tocoferol es tal, que los polímeros así constituidos son aleatorios, ya sea tipo bloque, o tipo multibloque. Según otro modo de definición, los poliaminoácidos según la invención tiene una masa molar que se sitúa entre 2 000 y 100 000 g/mol, y de preferencia entre 5 000 y 40 000 g/mol. Además, es preferible que la tasa de injerto molar de alfa-tocoferol de poliaminoácidos según la invención, se comprende entre 3 y 70% y de preferencia entre 5 y 50%. De manera remarcable, los poliaminoácidos de la invención son susceptibles de utilizarse de varias maneras según la tasa de injerto. Los métodos para emplear un polímero para encapsulacion de un principio activo bajo las formas diversas visualizadas por la invención son conocidos por el experto en la materia. Para más detalles, se puede hacer referencia, por ejemplo, a cualquiera de las referencias particularmente pertinentes: "Microspheres, Microcapsules and Liposomes; vol 1. Preparation and chemical applications", Ed . R. Arshady, Citus Books 1 999. ISBN:0-95321 87-1 -6. "Sustained-Release Injectable Products" Ed. J. Señor et M. Radomsky, Interphram Press 2000, ISBN : 1 -57491 -1 01 -5. "Colloidal Drug Delivery Systems" Ed . J . Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994. IBSN: 0-8247-9214-9. "Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology" Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, I nc. 2000. I SBN: 0-8247-0369-3. Los poliaminoácidos son además extremadamente interesantes, de manera q ue a una tasa de injerto relativamente débil del orden de 3 a 1 0%, se forman en agua a pH 7.4 (por ejemplo, con un tampón de fosfato) de suspensiones coloidales o geles en función de la concentración de polímeros. Además, las partículas de poliaminoácidos que forman la fase dispersa de la suspensión coloidal, pueden asociarse fácilmente con los principios activos tales como proteínas, péptidos o pequeñas moléculas. El empleo preferido se aquel descrito en la solicitud de patente WO 00/3061 8 del solicitante y que consiste de dispersar el polímero en agua e incubar la solución en presencia de PA. Esta solución puede enseguida filtrarse bajo 0.2 µ?? después directamente inyectarse a un paciente. Más allá del 10% de tasa de injerto, el pol ímero puede formar micropartículas capaces de asociar o encapsular PA. En este contexto, el empleo de las micropartículas puede hacerse al co-solubilizar PA y el pol ímero en un solvente orgánico apropiado después de la mezcla precipitada en el agua. Las partículas se recuperan enseguida por filtración y pueden enseguida utilizarse para una administración por vía oral (bajo forma de cápsula, bajo forma compacta y/o cubrirse, o bien aún bajo forma dispersa en un aceite) o por vía parenteral después de la redispersión en agua. A tasas superiores a 30% de injerto, la redispersión del polímero en fase acuosa debe ser más difícil de manera que la cantidad más débil debido a las funciones de carboxilato ionizables y el polímero precipitado. En este caso, el polímero puede solubilizarse en un solvente biocompatible tal como N-metilpirrolidona o un aceite apropiado tal como Migliol® después inyectarse en intramuscular o subcutánea o en un tumor. La difusión del solvente o del aceite conduce a la precipitación de polímero sobre el sitio de inyección en forma de un depósito. Estos depósitos aseguran enseguida una liberación controlada por difusión y/o por erosión y/o por degradación hidrolítica o enzimática del polímero. De manera general, los polímeros de la invención, bajo forma neutra o ionizada, son utilizables solos o en una composición líquida, sólida o gel y en un medio acuoso u orgánico. Conviene comprender que el polímero a base de poliaminoácidos contienen las funciones carboxílicas que son ya sea neutras (forma COOH), ya sea inonízadas según el pH y la composición. Por esta razón, la solubilidad en una fase acuosa es directamente función de la tasa de COOH libre (no injertada por la vitamina E) y pH. En solución acuosa, el contra-catión puede ser un catión metálico tal como sodio, calcio o magnesio, o un catión orgánico tal como trietanoiamina, tris(hidroximet¡l)-am¡nometano o un polímero tal como polietilenoimina. Los polímeros de la invención se obtienen por los métodos conocidos por ei experto en la materia. Los poliaminoácidos pueden obtenerse al menos de dos maneras: · injerto de alfa-tocoferol en un poliaminoácido, o . polimerización de derivados NCA de alfa-tocoferol seguida de una hidrólisis selectiva. En el primer caso, se prepara por ejemplo, un poliaminoácido, homopoliglutamato, homopoliaspartato o un copolímero de glutamato/aspartato, bloque, multibloque o aleatorio según los métodos clásicos. Para la obtención de poliaminoácidos de tipo alfa, la técnica más corriente se basa en la polimerización de anhídridos de N-carboxi-aminoácidos (NCA), descritos, por ejemplo, en el artículos "Biopolymers, 1976, 1 5, 1869 y en la abertura de H.R. Kricheldorf "alpha-Aminoacid-N-carboxi Anhydride and related Heterocycles" Springer Verlag (1987). Los derivados de NCA son de preferencia los derivados NCA-O-Me, NCA-O-Et o NCA-O-Bz (Me=metilo, Et=etilo y Bz=bencilo). Los polímeros son enseguida hidrolizados en las condiciones apropiadas para obtener el polímero bajo su forma acida. Estos métodos se inspiran de la descripción proporcionada en la patente FR 2 801 226 del solicitante. Un cierto número de polímeros utilizables según la invención, por ejemplo, tipo poli(alfa-L-aspártico), poli(alfa-L-glutámico), poli(alfa-D-glutámico) y poli(gamma-L-gluutámico) de masas variables son disponibles comercialmente. El poliaspártico del tipo alfa-beta se obtiene por condensación del ácido aspártico (para obtener una polisuccinimida) seguida de una hidról isis básica (ver Tomida et al., Polymer 1 997, 38, 4733-36). El acoplamiento de alfa-tocoferol con una función ácida se realiza fácilmente por reacción del poliaminoácido con la vitamina E en presencia de una carbodiimida como agente de acoplamiento y de preferencia , un catalizador tal como 4-d imetilaminopíridina y en un solvente apropiado tal como dimetilformamida (DMF), N-metil pirrolidona (N MP) o dimetilsulfóxido (D MSO). La carbodiimida es por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o d iisopropilcarbodiimida. La tasa de injerto se controla q uímicamente por estoq uiométria de constituyentes y reactivos o los tiempos de reacción. En el segundo caso, se sintetiza un derivado de NCA de alfa-tocoferol de la siguiente estructura. La síntesis es análoga a aquella descrita para N-carboxianh ídrido de estearil-glutamato por Poché eí al., Macromolecules 1 995, 28:6745-53.
El derivado de NCA de alfa-tocoferol-glutamato se copolimeriza enseguida con por ejemplo NCA de bencil-glutamato y para obtener las funciones de giutamato o giutámico, se realiza una reacción de hidrólisis selectiva de funciones de bencilos en una mezcla de ácido trifluoroacético y ácido bromohídrico a temperatura ambiente. Conviene observar que esta segunda vía de síntesis permite realizar fácilmente los copolímeros aleatorios, bloques o multibloques simplemente al modificar el orden de adición de los monómeros. El acoplamiento de la vitamina E a través de un espaciador constituido de 1 a 4 aminoácidos puede realizarse por reacciones sucesivas de la vitamina E con los aminoácidos, protegidos de manera apropiada, después desprotegidos para tener una función de amina injertable sobre el polímero o por reacción con un oligopéptido. Por ejemplo, la síntesis de un alfa-tocoferol con un motivo de leucina se realiza con una método general bien conocido del experto en la materia y según el siguiente esquema. el polímero se hace a través de una función de éster en el caso de la presencia de un espaciador a base de aminoácido(s), se hace a través de una función amida. Como para la realización de un enlace de éster, enlace de amida puede hacerse de la misma manera al utilizar un agente de acoplamiento clásico tal como una dialquil-carbodiimida.
Según una variante de la invención, los poliaminoácidos a los que se refiere, no solamente son portadores de injertos de a-tocoferol sino que también, por molécula, de al menos un injerto del tipo polialquilen glicol unido a una unidad de giutamato y/o aspartato y de preferencia de la siguiente fórmula (I I).
(H) en la cual R'4 representa un enlace directo o un "espaciador" a base de 1 a 4 unidades de aminoácido; X es un heteroátomo elegido del grupo que comprende oxígeno, nitrógeno o azufre; R5 y R6 representan independientemente un H, un alquilo lineal en C1 a C4. n varía de 3 a 1000. De preferencia, polialquilenoglicol es un polietilenglicol. Siguiendo otra característica preferida de la invención, el porcentaje molar de injerto de polialquilenglicol varía de 1 a 30%. El injerto de estos grupos laterales pendientes (I I) se efectúa de manera conocida en sí y según las técnicas del experto en la materia, por ejemplo, por formación de enlaces de amida, éster o tioéster con carboxilos de monómeros de glutamatos y/o aspartatos. Estas técnicas pueden notablemente utilizarse para el injerto de alfa-tocoferol sobre una estructura de poliaminoácido, dichas técnicas siendo descritas en la presente solicitud. Según otro de sus aspectos, la invención comprende una composición farmacéutica , cosmética, dietética o fitosanitaria q ue comprende al menos uno de los poliaminoácidos definidos anteriormente. Según una declinación ventajosa de la invención, esta composición comprende, además de alfa-tocoferol, al menos un principio activo, que puede ser terapéutico, cosmético, d ietético o fitosanitario. De preferencia, el principio activo es una proteína, glucoproteína, polisacárido, liposacárido, oligonucleótido, polinucleótido o un peptido. De manera más preferentemente aún, el principio activo es una "pequeña molécula" orgánica, hidrofóbica , hidrof ílica o anfifílica. Por "pequeña molécula" se designa notablemente según la presente exposición , las moléculas no proteínicas. Esta composición puede estar bajo forma de nanopartículas, micropartículas, soluciones, emulsiones, suspensiones, geles, micelas, implantes, polvos o películas. Sig uiendo una de sus formas particularmente preferidas, la composición , cargada o no de principio(s) activo(s), es una suspensión coloidal estable de nanopartículas y/o micropartículas y/o micelas de poliaminoácidos, en un fase acuosa. La composición según la invención, cuando es farmacéutica, puede administrarse por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o bucal. Es Igualmente contemplable que la composición sea bajo forma de solución en un solvente biocompatible, susceptible de inyectarse subcutánea, intramuscularmente o en un tumor. Según otra variante, la composición según la invención se formula de tal manera que sea inyectable y que sea apta para formar un depósito sobre el sitio de inyección. La i nvención también comprende las compos iciones q ue comprenden poliaminoácidos según la invención y los principios activos y que son susceptibles de utilizarse para la preparación: medicamentos, en particular administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, los principios activos de estos medicamentos pueden ser, notablemente, proteínas, glucoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas de polialquilenoglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG), o las así llamadas proteínas "PEGiladas"}, los péptidos, polisacáridos, liposacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos, y pequeñas moléculas orgánicas hidrofóbicas, hidrofílicas o anfifílicas. y/o nutrientes; - y/o productos cosméticos o fitosanitarios. Según otro de sus aspectos, la invención comprende un método de preparación: medicamentos, en particular administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, los principios activos de estos medicamentos pueden ser, notablemente, proteínas, glucoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas de polialq uilenoglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG), o las así llamadas proteínas "PEGiladas"}, los péptidos, polisacáridos, liposacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos, y pequeñas moléculas orgánicas hidrofóbicas, hidrofílicas o anfifílicas. y/o nutrientes; y/o productos cosméticos o fitosanitaríos; este procedimiento caracterizado porque consiste esencial mente de emplear al menos un poliaminoácido tal como se define anteriormente y/o la composición también descrita arriba. Como se indica anteriormente, las técnicas de asociación de uno o varios PA a los poliaminoácidos injertados de alfa-tocoferol según la invención, se describen notablemente en la solicitud de patente WO 00/30618. La invención se refiere igualmente a un método de tratamiento terapéutico que consiste esencialmente de administrar la composición tal como se describe en la presente exposición, por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o bucal. Según un modo particular de empleo, el método de tratamiento terapéutico consiste esencialmente en utilizar una composición tal como se describe anteriormente bajo forma de solución en un solvente biocompatible después de inyectarla en forma subcutánea, intramuscular o en un tumor, de preferencia de manera que forma un depósito en el sitio de inyección.
Como ejemplos de PA susceptibles de asociarse a los poliaminoácidos según la invención, están o no bajo forma de (nano o micro)partículas, se pueden citar: o proteínas tales como insulina, interferones, hormonas de crecimiento, interleuquinas, eritropoyetina o citoquinas; o péptidos tales como leuprolida o ciclosporina; o pequeñas moléculas tales como aquellas que aparecen en la familia de antraciclinas, taxoides o canfotecinas; o y sus mezclas. La invención se comprenderá mejor y sus ventajas y variantes empleadas aparecerán bien en los siguientes ejemplos y que describen la síntesis de poliaminoácidos injertados de alfa-tocoferol, su transformación en sistemas de vectorización de PA (suspensión acuosa estable de nanopartículas) y la demostración de la capacidad de tal sistema de asociarse a PA (pequeñas moléculas orgánicas, proteínas. ) para formar las composiciones farmacéuticas. Ejemplo 1 : Polímero P1 Síntesis de un poliglutamato injertado por alfa-tocoferol de origen sintético El polímero de alfa-tocoferol, de masa equivalente a aproximadamente 10 000 partes con respecto a un estándar de polioxietileno, se obtiene por polimerización de NCAGluOMe, seguida de una hidrólisis, como se describe en la solicitud de patente FR 2 801 226. Se solubilizan 5.5 g de polímero de alfa-L-poliglutamato en 92 mi de dimetilformamida (DMF), al calentar a 40°C durante 2 horas. Una vez que el polímero se solubiliza, se deja revenir la temperatura a 25°C y se agregan sucesivamente 1.49 g de D,L-alfa-tocoferol (>98% obtenido de Fluka®) previamente solubilizado en 6 mi de DMF, 0.09 g de 4- dimetilaminopiridina previamente solubilizada en 6 mi de DMF y 0.57 g de diisopropilcarbodiimida previamente solubilizada en 6 mi de DMF. Después de 8 horas a 25°C bajo agitación, el medio reaccional se vierte en 800 mi de agua que contiene 15% de cloruro de sodio y de ácido hidroclórico (pH 2). El polímero precipitado se recupera enseg uida por filtración, lava por ácido clorh ídrico 0.1 N después por agua. El polímero se resolubiliza enseguida en 75 mi de DMF después se vuelve a precipitar en el agua que contiene como precedente una sal del ácido a pH 2. Después de 2 lavados con agua, se lava varias veces por el éter diisopropílico. El polímero se seca enseguida en la estufa al vacío a 40°C. Se obtiene un rendimiento del orden de 85%. La tasa de injerto estimada por RMN de protón es de aproximadamente 7.8% y un análisis por HPLC revela una tasa residual de tocoferol inferior a 0.3%. Mw (medido por GPC aluyendo con NMP) = 17 500 g/mol (equivalente de polimetil metacrilato). Ejemplos 2, 3, 4 y 5: Síntesis de polímeros P2, P3, P4 y P5 Se realizan de la misma manera que los polímeros que tienen variables de tocoferol. Tabla 1 : todos los casos, la cantidad de tocoferol efectivamente injertada se ha confirmado por RMN. Ejemplo 6: Polímero P6 Síntesis de un poliglutamato injertado por alfa-tocoferol de origen natural De manera análoga, se sintetiza el polímero P6 con 7.3% de D-alfa-tocoferol de origen natural (a 98.5% y obtenido de la sociedad ADM Francia). La masa molar es de 17 400 (GPC N P, eq. PM A). Ejemplo 7: Análisis de polímeros en solución acuosa Los polímeros se colocan en solución en un tampón de fosfato salina a pH 7.4 a las concentraciones variantes de 10 a 40 mg/ml y se ajusta el pH a 7.4 por la adición de sosa a 0.1 N. Se observa visualmente la solubilizaclón. Tabla 2: solubilidad en el agua salina a pH 7.4 Tampón de fosfato: 0.01 M de fosfato, 0.0027 M KCI y 0.137 M NaCI Una observación de transmisión electrónica de soluciones límpidas de polímero P1 depositado en un soporte muestra la existencia de nanopartículas de 1 5 a 25 nm. Un análisis comparativo de las soluciones de polímero P1 , P6 y de alfa-tocoferol succintao a 15 mg/ml en el agua a pH 7.4 (tampón de fosfato) revela que solo alfa-tocoferol de succinato desarrolla una solución lechosa características de vesículas como se describe en la patente EP 0 243 446.
Ejemplo 8: Adsorción de un colorante en el polímero P1 Según uno de los objetos de la invención, los polímeros pueden utilizarse bajo forma de suspensiones coloidales en el agua y asociarse por un principio activo. Para esta aplicación, demostramos en la experiencia a continuación que ciertos polímeros, notablemente aquellos con una tasa de injerto, del orden de 5 a 10% de tocoferol, la capacidad de adsorción es superior a aquella de un compuesto análogo de la técnica anterior. Para este estudio, hemos comparado el polímero P1 con un polímero análogo que tiene una cadena de dodecanol injertada sobre un poliglutamato. Este polímero se describe en la patente WO 00 3061 8. El estudio se realiza de la siguiente manera: se solubilizan los polímeros en una solución acuosa a pH 7 (tampón de fosfato) y se agregan 5 mg de colorante denominado Naranja OT (Rn CAS: 2646-17-59. Se dejan las soluciones en un baño de ultrasonido durante una hora para realizar la asociación. Las soluciones se centrifugan enseguida para eliminar el colorante no asociado y se mide la densidad óptima a ??t?3? de colorante que se sitúa a 495 nm. Tabla 3: *WO 00 30618 Se constata que a una tasa de injerto molar inferior a la mitad y a una concentración másica de polímero un poco más débil , el pol ímero P 1 presenta una capacidad de asociación de colorante Orange OT muy superior. Ejemplo 9 : Síntesis de polímero P7 Síntesis de un poliglutamato que tiene un injerto de alfa-tocoferol leucina Se sintetiza el derivado de alfa-tocoferol leucina de la siguiente manera . Se hace reaccionar D, L-alfa-tocoferol (4.3 g) con BOC-Leucina (2.3 g) en 1 5 mi de d iclorometano en presencia de 4-dimetilaminopiridina (244 mg) y de diidopropilcarbod iimida ( 1 .5 g). Después de 2 horas a 30°C, el producto se purifica por filtración en una columna de sílice. Se obtienen 5 g de producto de alfa-tocoferol leucina BOC (rendimiento 77%). Su estructura se confirma por espectroscopia RMN. La desprotección del producto se realiza en el ácido trifluoroacético a una temperatura comprendida entre 5 y 10°C d urante una hora. Después de la purificación por filtración sobre sílice, se aislan 3.3 g del producto deseado (rendimiento 78%). Su estructura se confirma por espectroscopia RMN. Se realiza enseguida la reacción de injerto sobre un ácido poliglutámico en las mismas condiciones que en el ejemplo 1 , con una tasa de injerto de 7%. La estructura del polímero y la tasa de injerto se ha confirmado por espectroscopia RMN . Ejemplo 10: Síntesis de polímero P8 Síntesis de un poliglutamato que tiene un injerto de alfa-tocoferol y un injerto de polioxietilenglicol.
Se realiza como en el ejemplo 1 , una reacción de injerto con 1 1 % molar de alfa-tocoferol y 2% molar de un metoxipolietilenglicol amina de la fórmula MeO(CH2CH20)nCH2CH2NH2 y de masa molar 3000 (producto obtenido de la sociedad Shearwaters). El polímero bajo su forma ácida se obtiene con un rendimiento de 72%. RMN de protón confirma una tasa de injerto de alfa-tocoferol de 10.9% y de polietilenglicol de 1 .9%. Ejemplo 1 1 : Adsorción de insulina Se prepara una solución a 1 mg de polímero P 1 y 7 mg de insulina a pH 7.0 en 1 mi de agua y se deja incubar durante 2 horas. La suspensión se ultrafiltra enseguida (10000G, 20 minutos con un umbral de 1 00 Kda). Dosificamos la insulina libre en el filtrado por HPLC y se deduce por diferencia la cantidad de insulina asociada. Se mide una tasa de asociación que es superior a 95% con respecto a la insulina comprometida. En las mismas condiciones, el polímero comparativo del ejemplo 8 permite asociarse 40%. La capacidad de absorción del polímero p1 es entonces superior. Ejemplo 12: Degradación in vitro de polímero P1 en presencia de enzimas Se solubiliza el polímero P1 a pH 7.5 (tampón de fosfato y 10 mM de catión de calcio) y una concentración de 20 mg/ml. Se agregan 0.1 mL de proteasa (solución de 10 mg/ml) y en seguida la degradación por GPC acuosa. Se constata una degradación relativamente rápida con un tiempo de semi-vida de polímero inicial de aproximadamente 100 minutos.

Claims (10)

  1. REIVI N DICACION ES 1 . Poliaminoácidos que comprenden unidades aspárticas y/o unidades glutámicas, caracterizados porque al menos una parte de estas unidades son portadoras de injertos que comprenden al menos un motivo alfa-tocoferol. 2. Poliaminoácidos según la reivindicación 1 , caracterizados porque la fórmula general (I) siguiente:
  2. (D en la cual: ¦ R1 representa un H, un alquilo lineal de C2 a C10 o ramificado de C3 a C10, bencilo, una unidad de aminoácido terminal; ¦ R2 representa un H, un grupo acilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, o un poliglutamato; ¦ R3 es un H o una entidad catiónica, de preferencia seleccionada del grupo que comprende: - los cationes metálicos ventajosamente elegidos del sub-grupo que comprende: sodio, potasio, calcio, magnesio, - los cationes orgánicos ventajosamente elegidos del sub-grupo que comprende: . los cationes a base de amina, los cationes a base de oligoamina, • los cationes a base dé poliamina (polietilenoimina siendo particularmente preferida), • los cationes a base de aminoácido(s), ventajosamente elegidos de la clase que comprende los cationes a base de lisina o de arginina, - o los poliaminoácidos catiónicos ventajosamente elegidos del subgrupo que comprende polilisina u oligolisina; ¦ R4 representa un enlace directo o un "espaciador" a base de 1 a 4 unidades de aminoácido; ¦ A representa independientemente un radical -CH2- (unidad aspártica) o -CH2-CH2- (unidad glutámica); ¦ n/(n+m) se define como la tasa de injerto molar y varía de 0.5 a 100% molar; ¦ n + m varía de 3 a 1000, de preferencia de 30 y 300; ¦ T representa un motivo de alfa-tocoferol.
  3. 3. Poliaminoácidos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque alfa-tocoferol es de origen natural.
  4. 4. Poliaminoácidos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque alfa-tocoferol es de origen sintético.
  5. 5. Poliaminoácidos según la reivindicación 2, caracterizados porque se constituyen de homopolímero de alfa-L-glutamato o de alfa-L-glutámico.
  6. 6. Poliaminoácidos según la reivindicación 2, caracterizados porque se constituyen de un homopolímero de alfa-L-aspartato o alfa-L-aspártico.
  7. 7. Poliaminoácidos según la reivindicación 2, caracterizados porque se constituyen de un copolímero de aifa-L-aspartato/alfa-L-glutamato o alfa-L-aspártico/alfa-L-glutámico.
  8. 8. Poliaminoácidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque la distribución de unidades aspárticas y/o glutámicas portadoras de injertos comprenden al menos un motivo alfa-tocoferol es tal que los polímeros así constituidos son aleatorios, tipo bloque, tipo multibloque.
  9. 9. Poliaminoácidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque su masa molar se sitúa entre 2 000 y 100 000 g/mol, y de preferencia entre 5 000 y 40 000 g/mol.
  10. 10. Poliaminoácidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la tasa de injerto molar se sitúa entre 3 y 70%, y de preferencia entre 5 y 50%. 1 1. Poliaminoácidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque son portadores de al menos un injerto de tipo polialquilenglicol unido a una unidad de glutamato y/o aspartato. 12. Poliaminoácidos según la reivindicación 1 1 , de la siguiente fórmula (I I). en la cual R'4 representa un enlace directo o un "espaciador" a base de 1 a 4 unidades de aminoácido ; X es un heteroátomo elegido del grupo que comprende oxígeno, nitrógeno o azufre; R5 y R6 representan independientemente un H, un alquilo lineal en C1 a C4. n varía de 3 a 1000. 13. Poliaminoácidos según la reivindicación 1 1 o 12, caracterizados porque el polialquilenglicol es un polietilenglicol. 14. Poliaminoácidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 13, caracterizados porque el porcentaje molar de injerto de polialquilenglicol varía de 1 a 30%. 15. Composición farmacéutica, cosmética, dietética o fitosanitaria que comprende al menos uno de los poliaminoácidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 16. Composición según la reivindicación 1 5, caracterizada porque comprende al menos un principio activo. 17. Composición según la reivindicación 15 o 16, caracterizada porque el principio activo es una proteína, glucoproteina, polisacárido, liposacárido, oligonucleótido, polinucleótido o peptido. 1 8. Composición según la reivindicación 16 o 17, caracterizada porque el principio activo es una "pequeña" molécula orgánica hidrofóbica, hidrofílica o anfifílica. 19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizada porque puede administrarse por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o bucal. 20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada porque está bajo forma de un gel, emulsión, solución, suspensión, micelas, nanopartículas, micropartículas, polvo o película. 21 . Composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizada porque es una suspensión coloidal de nanopartículas y/o de micropartículas y/o micelas de poliaminoácidos, en una fase acuosa. 22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada porque está bajo forma de solución en un solvente biocompatible y porque puede inyectarse en forma subcutánea, intramuscular o en un tumor. 23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, caracterizada porque es inyectable y porque es apta para formar un depósito en el sitio de inyección. 24. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, caracterizada porque se destina a la preparación de: - medicamentos, en particular administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, los principios activos de estos medicamentos pueden ser, notablemente, proteínas, glucoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas de polialquilenoglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG), o las así llamadas proteínas "PEGiladas"}, los péptidos, polisacáridos, liposacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos, y pequeñas moléculas orgánicas hidrofóbicas, hidrofílicas o anfifílicas. y/o nutrientes; y/o productos cosméticos o fitosanitarios. 25. Procedimiento de preparación de: medicamentos, en particular administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, los principios activos de estos medicamentos pueden ser, notablemente, proteínas, glucoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas de polialquilenoglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG), o las asi llamadas proteínas "PEGiladas"}, los péptidos, polisacáridos, liposacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos, y pequeñas moléculas orgánicas hidrofóbicas, hidrofílicas o anfifílicas. y/o nutrientes; - y/o productos cosméticos o fitosanitarios; caracterizados porque consiste esencialmente en emplear al menos un poliaminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y/o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2822834B1 (fr) 2001-04-02 2005-02-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
MXPA04009979A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina.
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
FR2855521B1 (fr) * 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
FR2860516B1 (fr) 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2862535B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interleukines et leurs applications therapeutiques
FR2862541B1 (fr) * 2003-11-21 2007-04-20 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interferons et leurs applications therapeutiques
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
FR2873040B1 (fr) 2004-07-19 2007-11-30 Flamel Technologies Sa Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation
FR2873704B1 (fr) * 2004-07-30 2006-12-08 Flamel Technologies Sa Polyaminoacides fonctionnalises par des greffons hydrophobes portant une charge anionique et leurs applications notamment therapeutiques
FR2873703B1 (fr) * 2004-07-30 2006-12-08 Flamel Technologies Sa Polyaminoacides branches, fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2881140B1 (fr) * 2005-01-27 2007-04-06 Flamel Technologies Sa Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
WO2006086325A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Intezyne Technologies, Incorporated Synthesis of homopolymers and block copolymers
FR2891149B1 (fr) * 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.
FR2892725B1 (fr) 2005-10-31 2011-03-04 Flamel Tech Sa Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
US8679540B2 (en) * 2006-06-09 2014-03-25 Flamel Technologies Pharmaceutical formulations for the prolonged release of active principle(s), and their applications, especially therapeutic applications
US20080102128A1 (en) * 2006-07-28 2008-05-01 Flamel Technologies, Inc. Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them
FR2910318B1 (fr) * 2006-12-20 2009-07-03 Flamel Technologies Sa Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue.
FR2915683B1 (fr) * 2007-05-03 2009-08-07 Flamel Technologies Sa Formulations pharmaceutiques auto-precipitantes pour la liberation modifiee de principe actif
FR2915684B1 (fr) * 2007-05-03 2011-01-14 Flamel Tech Sa Particules a base de polyelectrolytes et de principe actif a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques contenant ces particules
FR2915748B1 (fr) * 2007-05-03 2012-10-19 Flamel Tech Sa Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques
CN101730549B (zh) * 2007-05-09 2015-12-09 日东电工株式会社 与铂类药物结合的聚合物
US8486467B1 (en) * 2007-09-20 2013-07-16 Albert G. Prescott Dermal filler and method of using same
WO2009127940A1 (fr) * 2008-04-14 2009-10-22 Adocia Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance/polymere amphiphile un sel soluble de cation e un support organique
FR2933416A1 (fr) * 2008-07-07 2010-01-08 Adocia Polyamide anionique fonctionnalise par un motif tryptophane
FR2940619B1 (fr) 2008-12-31 2012-02-10 Flamel Technologies Sa Composition comprenant un actif de solubilite aqueuse faible ou moyenne
FR2952936B1 (fr) * 2009-11-26 2011-11-25 Flamel Tech Polymere de type acrylique ou methacrylique comprenant des greffons alpha-tocopherol
FR2954325B1 (fr) * 2009-12-23 2012-02-03 Flamel Tech Sa Polymere amphiphile fonctionnalise par la methionine
US20110150837A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Flamel Technologies Amphiphilic polymer functionalized by methionine
FR2968994B1 (fr) 2010-12-17 2012-12-28 Flamel Tech Sa Procede de preparation de nanoparticules
FR2968993B1 (fr) 2010-12-17 2012-12-28 Flamel Tech Sa Nanoparticules comportant au moins un actif et au moins deux polyelectrolytes
PL3235508T3 (pl) 2011-03-16 2021-07-12 Sanofi Kompozycje zawierające białko podobne do przeciwciała z podwójnym regionem v
FR2975301B1 (fr) 2011-05-20 2013-05-24 Flamel Tech Sa Composition comprenant un interferon alpha
US9272020B2 (en) 2011-05-20 2016-03-01 Ares Trading S.A. IFN-beta compositions, preparation methods and uses thereof
FR2975912B1 (fr) * 2011-05-30 2013-06-14 Flamel Tech Sa Composition a liberation controlee de buprenorphine
DK2741765T3 (en) 2011-08-10 2016-06-13 Adocia Injectable solution of at least one type of basal insulin
BR112014016889A8 (pt) 2012-01-09 2017-07-04 Adocia composição sob a forma de uma solução aquosa injetável, sujo ph está compreendido entre 6,0 e 8,0 e, formulação de dose unitária com ph compreendido entre 7 e 7,8
FR2985428B1 (fr) * 2012-01-09 2016-05-27 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue
FR2985429B1 (fr) * 2012-01-09 2016-07-29 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue obtenu par un procede de polymerisation controle
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
CN102875818B (zh) * 2012-10-16 2014-08-27 中国科学院长春应用化学研究所 一种聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法
FR3001895B1 (fr) * 2013-02-12 2015-07-03 Adocia Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
KR101507119B1 (ko) * 2013-05-31 2015-03-30 주식회사 바이오리더스 점막 점착성 폴리감마글루탐산 나노마이셀 및 이를 이용한 약물 전달체
TW201542226A (zh) * 2014-02-12 2015-11-16 Sanofi Sa 抗-il-4/抗-il-13雙特異性抗體/聚麩胺酸配製物
CN105963707A (zh) * 2016-05-31 2016-09-28 中国科学院长春应用化学研究所 一种高分子ca4键合药及其制备方法
JP2019517560A (ja) 2016-06-07 2019-06-24 アドシア ヒトグルカゴン及びコポリアミノ酸を含む注射用溶液の形態の組成物
FR3052072A1 (fr) 2016-06-07 2017-12-08 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
EP3562500B1 (fr) 2016-12-27 2023-07-19 Adocia Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
FR3070264A1 (fr) 2017-08-24 2019-03-01 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
WO2019086559A1 (fr) 2017-10-31 2019-05-09 Adocia Composition comprenant un agoniste du recepteur du glp-2 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
CN109769803A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 北京纳威克生物科技开发有限公司 一种农药聚电解质纳米胶束及其制备方法
WO2019110625A1 (fr) 2017-12-06 2019-06-13 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3074681B1 (fr) * 2017-12-07 2020-01-03 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3083089A1 (fr) 2018-06-29 2020-01-03 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
FR3083088B1 (fr) 2018-06-29 2020-10-02 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
CA3084688A1 (fr) 2017-12-07 2019-06-13 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
CN111683675A (zh) 2017-12-07 2020-09-18 阿道恰公司 包含人胰高血糖素和共聚氨基酸的呈可注射水溶液形式的组合物
SG11202005319PA (en) 2017-12-07 2020-07-29 Adocia Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a copolyamino acid
FR3083087A1 (fr) 2018-06-29 2020-01-03 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
US20190275108A1 (en) 2017-12-07 2019-09-12 Adocia Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analogue and a co-polyamino acid
WO2019110838A1 (fr) 2017-12-07 2019-06-13 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
BR112020011486A2 (pt) 2017-12-07 2020-11-17 Adocia Solução injetável de ph 7 compreendendo pelo menos uma insulina basal comum pi de 5,8 a 8,5 e um copoliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos
WO2019110837A1 (fr) 2017-12-07 2019-06-13 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
MX2020005913A (es) 2017-12-07 2020-10-19 Adocia Solución inyectable a ph 7 que comprende al menos una insulina basal que tiene un pi de entre 5.8 y 8.5 y un copoliaminoácido con cargas de carboxilato y radicales hidrofóbicos.
CN111565710A (zh) 2017-12-07 2020-08-21 阿道恰公司 包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物以及共聚氨基酸的呈可注射水溶液形式的组合物
CN111670042A (zh) 2017-12-07 2020-09-15 阿道恰公司 包含人胰高血糖素和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物
FR3083086A1 (fr) 2018-06-29 2020-01-03 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide
FR3067247A1 (fr) 2018-06-07 2018-12-14 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide
WO2019243628A1 (fr) 2018-06-22 2019-12-26 Adocia Composition injectable a ph 7 comprenant un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes et au moins une insuline basale presentant au moins un effet prandial et un effet basal
FR3084586B1 (fr) 2018-08-03 2020-11-06 Adocia Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes
FR3084585B1 (fr) 2018-08-03 2020-11-06 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes
FR3084584B1 (fr) 2018-08-03 2020-11-06 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant du glucagon humain et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes
WO2020115334A1 (fr) 2018-12-07 2020-06-11 Adocia Procede de preparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable
US20200179489A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ-ヒドロキシ酪酸塩組成物
WO2020245470A1 (fr) 2019-06-07 2020-12-10 Adocia Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, du liraglutide et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US497968A (en) * 1893-05-23 Lubricator
US2680749A (en) 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
DE1189636B (de) 1959-12-28 1965-03-25 Licentia Gmbh UEberspannungsableiter erniedrigter Bauhoehe mit Loeschfunkenstrecke und spannungsabhaengigen Widerstaenden
US3536672A (en) * 1968-10-04 1970-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Kk Process for the polymerization of alpha-amino acid - n - carboxy anhydrides using imidazole initiators
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
FR2533209B1 (fr) 1982-09-22 1985-11-08 Centre Nat Rech Scient Lipopeptides, leur obtention et leur application comme emulsifiants
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
DE3581471D1 (de) * 1984-10-19 1991-02-28 Battelle Memorial Institute Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten.
MX9203291A (es) * 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
US4766106A (en) * 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
US4861580A (en) 1985-10-15 1989-08-29 The Liposome Company, Inc. Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US4976968A (en) 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
CA1340681C (en) 1989-07-07 1999-07-27 Robert Deziel Antiherpes tetrapeptides having a substituted aspartic acid side chain
DE69025334T2 (de) 1989-11-06 1996-08-01 Alkermes Inc Herstellungsverfahren für proteinmikrosphären
EP0550436A1 (en) 1989-11-06 1993-07-14 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Protein microspheres and methods of using them
SE9002684D0 (sv) 1990-08-17 1990-08-17 Malvac Foundation C O Peter Pe New peptides and their use
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US6153193A (en) 1993-04-28 2000-11-28 Supratek Pharma Inc. Compositions for targeting biological agents
JPH08503950A (ja) 1992-12-02 1996-04-30 アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア
FR2702373B1 (fr) 1993-03-08 1996-06-07 Rhone Merieux Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile métabolisable.
US5534241A (en) * 1993-07-23 1996-07-09 Torchilin; Vladimir P. Amphipathic polychelating compounds and methods of use
FR2708932B1 (fr) 1993-08-10 1995-11-10 Flamel Tech Sa Procédé de préparation de polyaminoacides.
JP3460340B2 (ja) 1994-09-09 2003-10-27 Jsr株式会社 ポリ−α−アミノ酸のエマルジョンおよびその製造方法並びにポリ−α−アミノ酸の中空ポリマー粒子
US6548956B2 (en) * 1994-12-13 2003-04-15 The Trustees Of Princeton University Transparent contacts for organic devices
JP2690276B2 (ja) 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
FR2732218B1 (fr) 1995-03-28 1997-08-01 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation
US5820850A (en) 1995-06-07 1998-10-13 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents
GB9514285D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Univ Nottingham Polymeric lamellar substrate particles for drug delivery
US5872210A (en) 1995-10-05 1999-02-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Transframe peptide inhibitor of viral protease
FR2746035B1 (fr) 1996-03-15 1998-06-12 Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications
KR0157024B1 (ko) * 1996-04-17 1998-11-16 이능희 양이온성 비타민 e 유도체 및 그의 제조방법, 및 그를 이용하여 형성한 항산화 작용을 갖는 양친매성 고분자 베시클
US6284267B1 (en) 1996-08-14 2001-09-04 Nutrimed Biotech Amphiphilic materials and liposome formulations thereof
WO1998008490A1 (en) * 1996-09-01 1998-03-05 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
SE9603480L (sv) 1996-09-23 1998-03-24 Johan Carlfors Beredningsform för svårlösliga läkemedel
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
KR100195291B1 (ko) * 1997-07-12 1999-06-15 서경배 비이온성 비타민
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
KR20010030891A (ko) 1997-10-03 2001-04-16 마크로메드 인코퍼레이션 가역적 열 겔화 성질을 갖는 생분해성 저분자량 트리블럭폴리(락티드-코-글리콜리드) 폴리에틸렌 글리콜 공중합체
US6320017B1 (en) * 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
EP1057023A1 (en) 1998-02-10 2000-12-06 University of Utah Research Foundation Methods for purifying and assaying a conus v-carboxylase
EP0963758A3 (en) 1998-05-07 2000-03-22 Universiteit Gent Synthetic polyaminoacid complexes for delivery of nucleic acids to target cells
GB9811059D0 (en) 1998-05-23 1998-07-22 Univ Strathclyde Polyamino acid vesicles
US7030155B2 (en) * 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6143314A (en) 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
FR2786098B1 (fr) 1998-11-20 2003-05-30 Flamel Tech Sa Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication
KR20070058028A (ko) 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
US7005123B1 (en) 1999-06-17 2006-02-28 Universiteit Gent Functional poly-α-amino-acid derivatives useful for the modification of biologically active materials and their application
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
FR2801226B1 (fr) 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
US7785625B2 (en) * 2000-01-14 2010-08-31 Lg Life Sciences, Limited Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
FR2814952B1 (fr) 2000-10-06 2004-01-02 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
JP4585114B2 (ja) 2000-12-27 2010-11-24 三井化学株式会社 重合体及びその製造方法
JP4775985B2 (ja) 2000-12-27 2011-09-21 三井化学株式会社 重合体及びその製造方法
JP4057423B2 (ja) * 2001-02-28 2008-03-05 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー 注射用油中水型乳剤
DE60230137D1 (de) 2001-06-01 2009-01-15 Astellas Pharma Europ B V Zusammensetzungen enthaltend lipid-polymer konjugate
CA2450949C (en) 2001-06-28 2009-04-28 John Samuel Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity
CA2466998A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Biocompatible polymer blends and uses thereof
JP2003327693A (ja) 2002-05-15 2003-11-19 Mitsuru Akashi 親−疎水性修飾ポリ(γ−グルタミン酸)
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
JP4970731B2 (ja) 2002-12-04 2012-07-11 フラメル・テクノロジー 少なくとも1つの(オリゴ)アミノ酸基によって官能性をもたせたポリアミノ酸およびこれらの適用、特に医療適用
FR2855521B1 (fr) 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
FR2860516B1 (fr) 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
FR2881140B1 (fr) 2005-01-27 2007-04-06 Flamel Technologies Sa Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2891149B1 (fr) 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.
FR2892725B1 (fr) 2005-10-31 2011-03-04 Flamel Tech Sa Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
JP2009532552A (ja) 2006-04-07 2009-09-10 アドシア 二官能化された多糖類
FR2915748B1 (fr) * 2007-05-03 2012-10-19 Flamel Tech Sa Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques

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