ES2336688T3 - Poliaminoacidos ramificados, funcionalizados por los grupos hidrofobos y sus aplicaciones paraticularmente terapeuticas. - Google Patents
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Abstract
Poliaminoácido que comprende unas unidades de ácido aspártico, y/o unas unidades de ácido glutámico, de las cuales algunas son portadoras de uno o varios grupos hidrófobos (GH), idénticos o diferentes entre sí, caracterizado porque comprende por lo menos un tipo de cadena principal Cp de poliaminoácido que presenta unas unidades de ácido aspártico y/o unas unidades de ácido glutámico y que presenta una o varias ramificaciones B de poliaminoácido, idénticas o diferentes entre sí, que presentan unas unidades de ácido aspártico y/o unas unidades de ácido glutámico.
Description
Poliaminoácidos ramificados, funcionalizados por
los grupos hidrófobos y sus aplicaciones particularmente
terapéuticas.
La presente invención se refiere a unos nuevos
materiales a base de poliaminoácidos, útiles principalmente para la
vectorización de principio(s) activo(s) (PA).
La invención se refiere también a unas nuevas
composiciones farmacéuticas, cosméticas, dietéticas o fitosanitarias
a base de estos poliaminoácidos. Dichas composiciones puede ser del
tipo que permite la vectorización de PA y que se presentan
preferentemente en forma de emulsiones, de micelas, de partículas,
de geles, de implantes o de películas.
Los PA considerados son, ventajosamente, unos
compuestos biológicamente activos y que se pueden administrar en un
organismo animal o humano por vía oral, parenteral, nasal, vaginal,
ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica,
intraperitoneal, intracerebral, bucal, etc.
Los PA a los que se hace referencia de manera
particular no limitativa en la invención son proteínas,
glicoproteínas, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligo o
poli nucleótidos y moléculas orgánicas. Pero también puede tratarse
de unos productos cosméticos o productos fitosanitarios, como
herbicidas, insecticidas, fungicidas, etc.
En el campo de la vectorización de los
principios activos principalmente medicamentosos, existe una
necesidad, en muchos casos:
- \bullet
- de protegerlos de la degradación (hidrólisis, precipitación in situ, digestión enzimática, etc...) hasta que alcancen su lugar de acción,
- \bullet
- y/o de controlar su velocidad de liberación con el fin de mantener un nivel terapéutico con una duración definida,
- \bullet
- y/o de vehiculizar (protegiéndolos) en su lugar de acción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han estudiado así varios tipos de polímeros y
algunos están incluso comercializados. Se pueden mencionar, por
ejemplo, los polímeros de tipo poliláctico,
poliláctico-glicólico,
polioxietileno-oxipropileno, poliaminoácido o
incluso polisacárido. Estos polímeros constituyen unas materias
primas que permite fabricar, por ejemplo, unos implantes másicos,
de micropartículas, de nanopartículas, de vesículas, de micelas o de
geles. Además el hecho que estos polímeros deban adaptarse a la
fabricación de estos sistemas, también deben ser biocompatibles, no
tóxicos, no inmunógenos, económicos y deben eliminarse fácilmente
del organismo y/o ser biodegradables. En relación con este último
aspecto, resulta esencial que la biodegradación en el organismo
genere unos productos no tóxicos.
Otro aspecto también importante en el desarrollo
de un polímero asociativo es su solubilidad en agua. La posibilidad
de solubilizar una cantidad elevada de polímero permite tener una
relación polímero/principio activo adaptada al perfil de liberación
deseado.
A título ilustrativo de la técnica anterior que
se refiere a unos polímeros utilizados como materias primas para la
realización de sistemas de vectorización de PA; se mencionan a
continuación varias patentes o solicitudes de patentes o artículos
científicos.
La patente
US-B-4.652.441 describe unas
microcápsulas de poliláctido que encapsulan la hormona
LH-RH. Estas microcápsulas se producen preparando
una emulsión de
agua-en-aceite-en-agua
y comprenden una capa interna acuosa que contiene la hormona, una
sustancia (gelatina) que fija esta última, una capa oleosa de
poliláctido, así como una capa externa acuosa (alcohol
polivinílico). La liberación del PA se puede llevar a cabo durante
un periodo de más de dos semanas después de la inyección
subcutánea.
La patente
US-B-6.153.193 describe unas
composiciones a base de unas micelas de
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)
amfífilas, para la vectorización de compuestos anticancerosos como
la adriamicina.
Akiyoshi et al. (J. Controlled Release
1998, 54, 313-320) describen unos pululanos que se
convierten en hidrófobos por injerto de colesterol y que forman unas
nanopartículas en agua. Dichas nanopartículas aptas para
acomplejarse de forma reversible con la insulina, forman unas
suspensiones coloidales estables.
La patente
US-B-4.351.337 describe unos
copoliaminoácidos anfifilos, a base de leucina y de glutamato,
utilizables en forma de implantes o de micropartículas para la
liberación controlada de los principios activos. La liberación de
estos últimos puede llevarse a cabo durante un periodo de tiempo muy
largo en función de la velocidad de degradación del polímero.
La patente
US-B-4.888.398 describe unos
polímeros a base de poliglutamato o poliaspartato, y eventualmente
polileucina, con unos grupos laterales del tipo
alquiloxicarbonilmetilo, colocados de forma aleatoria en la cadena
de poliaminoácidos. Estos poliaminoácidos, injertados con unos
grupos laterales, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, son utilizables
en forma de implantes biodegradables que contienen unos PA de
liberación prolongada.
La patente
US-B-5.904.936 describe unas
nanopartículas obtenidas a partir de un polímero bloque
polileucina-poliglutamato aptas para formar unas
suspensiones coloidales estables y que pueden asociarse
espontáneamente con unas proteínas biológicamente activas antes de
desnaturalizarse. Estos últimos se pueden liberar después in
vivo de forma controlada, durante un periodo largo.
La patente
US-B-5.449.513 describe unos
copolímeros en bloque anfifilos que comprende un bloque
polixietileno y un bloque poliaminácido, por ejemplo
(beta-bencil-L-aspartato).
Dichos polímeros polioxietileno-polibencilaspartato
forman unas micelas que son adecuadas para encapsular unas moléculas
activas hidrófobas como adriamicina o indometacina.
La solicitud de patente
WO-A-99/61512 describe unas
polilisinas y unas poliornitinas funcionalizadas por un grupo
hidrófobo (ácido palmítico unido a la polilisina o ornitina) y un
grupo hidrófilo (polioxietileno). Dichos polímeros, por ejemplo la
polilisina implantada en unas cadenas polioxietileno y palmitoilo
forman, en presencia del colesterol, unas vesículas que pueden
encapsular la doxorrubicina o el ADN. Dichos polímeros a base de
polilisinas son catiónicos en medio fisiológico.
La patente
US-B-6.630.171, del solicitante,
describe unos polímeros en bloque o aleatorios poli(glutamato
sódico)-poli(glutamato de metilo, de etilo,
de hexadecilo o de dodecilo), adecuados para formar unas
suspensiones coloidales estables y que pueden asociarse
espontáneamente con unas proteínas biológicamente activas sin
desnaturalizarlas. Estos últimos pueden liberarse posteriormente
in vivo de forma controlada, durante un periodo de tiempo
largo. Dichos copoliaminoácidos lineales anfifilos se modifican por
la presencia de una cadena lateral alquilo hidrófoba. Estas
agrupaciones alquilo se implantan de forma covalente sobre el
polímero gracias a través de una función éster. Dichos polímeros son
aniónicos en medio fisiológico.
En el mismo ámbito, el solicitante ha descrito
en varias solicitudes de patente, unos polímeros a base de
poliglutamato con unos conceptos relacionados.
La solicitud de patente
WO-A-03/104303 describe unos
poliaminoácidos aniónicos funcionalizados por el
alfa-tocoferol. La solicitud de patente
WO-A-04/013206 describe unos
poliaminoácidos que presentan unos grupos hidrófobos y
caracterizados porque dichos grupos se unen al polímero mediante una
rótula que contiene dos funciones amidas y más precisamente a través
de un espaciador del tipo lisina o ornitina.
La solicitud PCT/FR03/03458 no publicada
describe unos poliaminoácidos funcionalizados por lo menos por un
grupo oligoaminoácido a base de leucina y/o isoleucina y/o valina
y/o fenilamina.
La solicitud de patente
WO-A-87/03891 describe unos
polímeros anfifilos lineales, ramificados o en estrella con por lo
menos dos grupos hidrófobos unidos solamente a sus extremos. Dicha
solicitud de patente se refiere esencialmente a unos polímeros
hidrófilos neutros a base de polietilenglicol, como se aprecia a
partir de todos los ejemplos de dicha patente. Pero, este tipo de
polímero no es biodegradable, lo que representa un inconveniente
importante.
Así, aunque se han desarrollado y propuesto
varias soluciones tecnológicas en la técnica anterior de
vectorización de los principios activos medicamentosos, la
respuesta al conjunto de exigencias es difícil de obtener y sigue
sin resultar satisfactoria. Más específicamente se ha podido
identificar una necesidad no satisfecha de un material
biodegradable para la realización de partículas de vectorización de
los principios activos, dicho material debe ser capaz de formar una
suspensión acuosa de nano- o micropartículas de vectorización
adecuadas para asociarse reversiblemente a unos principios activos
y en el que una de las mejoras buscadas sería que tenga una relación
polímero/principio activo los más elevada posible.
En este contexto, uno de los objetivos
esenciales de la presente invención consiste en proporcionar unos
poliaminoácidos nuevos, anfifilos y aniónicos a un pH fisiológico
animal (por ejemplo, del orden de 7,4) que representan un
perfeccionamiento en relación con los descritos en las patentes o
solicitudes de patentes US-B.6.630.171,
WO-A-03/104303,
WO-A-04/013206 y la solicitud
PCT/FR03/03458 no publicada principalmente en términos de
formulación de un principio activo como una proteína
terapéutica.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es que estos polímeros sean adecuados para ser utilizados para la
vectorización de PA y permitan satisfacer de forma óptima todas las
especificaciones del pliego de cargos, a saber principalmente:
\circ capacidad:
- \sqbullet
- de formar fácilmente y económicamente unas suspensiones coloidales acuosas estable,
- \sqbullet
- de asociarse fácilmente con varios principios activos,
- \sqbullet
- y de liberar dichos principios activo in vivo,
\circ biocompatibilidad,
\circ biodegradabilidad,
\circ estabilidad frente a la hidrólisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Este objetivo, entre otros, se consigue mediante
la invención presente que se refiere principalmente a un
poliaminoácido que comprende unas unidades aspárticas, y/o unas
unidades glutámicas, de las cuales algunas son portadoras de uno o
varios grupos hidrófobos (GH), idénticos o diferentes ellos,
caracterizado porque comprende por lo menos un
tipo de cadena principal Cp poliaminoácido que presenta unas
unidades aspárticas y/o unas unidades glutámicas y que presenta una
o varias ramificaciones B poliaminoácido, idénticas o diferentes
entre ellas, que presentan unas unidades aspárticas y/o unas
unidades glutámicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una característica particularmente
preferida del poliaminoácido ramificado según la invención, los
injertos hidrófobos se unen:
(I) a la cadena principal Cp únicamente,
(II) a la cadena principal Cp y a la/las
ramificación(es) B,
(III) o a la/las ramificación(es) B
únicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Es mérito del solicitante la preparación de un
poliaminoácido ramificado, anfifilo y portador de GH idénticos o
diferentes entre ellos, repartidos de forma aleatoria en la
estructura ramificada.
El poliaminoácido referido puede ser un
homopolímero (poli [Glu] o poli [Asp]) o un copolímero
(poli[Glu] - poli [Asp]).
Las tres familias (I), (II), (III) preferidas de
poliaminoácido ramificado según la invención se pueden simbolizar
mediante las estructuras esquemáticas siguientes:
Las estructuras de las familias (I), (II), (III)
se distinguen por las posiciones de implantación de los grupos
hidrófobos:
- -
- en la estructura (I), los injertos se sitúan de forma aleatoria en la cadena Cp (o esqueleto);
- -
- en la estructura (II), los injertos se sitúan de forma aleatoria tanto sobre la cadena Cp (esqueleto) como sobre las ramificaciones B;
- -
- en la estructura (III), los injertos se sitúan de forma aleatoria únicamente sobre las ramificaciones B.
\vskip1.000000\baselineskip
Para obtener las familias preferidas (I), (II),
(III), el solicitante tiene el mérito de combinar, de forma
completamente juiciosa y ventajosa, unos poliaminoácidos
(preferentemente unos homopoliaminoácidos) particularmente
ramificados, biodegradables (por ejemplo poliAsp o poliglu) con unos
grupos hidrófobos GH.
Estos polímeros anfifilos ramificados nuevos han
demostrado ser particularmente bien adaptados para la vectorización
de las proteínas.
\newpage
En el sentido de la invención:
- \ding{226}
- el término "poliaminoácido" comprende, por una parte los PAA que presentan un solo tipo de unidad "aminoácido" (por ejemplo, ya sea unas unidades Glu (glutámicas o glutamatos), o bien unas unidades Asp (aspárticas o aspartatos), o bien un copoliaminoácido (que presenta una mezcla de unidades de aminoácidos Glu y Asp en una cadena de tipo aleatorio, gradiente o bloque) y, por otra parte, también los oligoaminoácidos que comprenden de 2 a 20 unidades de "aminoácido" que los poliaminoácidos que comprenden más de 20 unidades "aminoácido";
- \ding{226}
- el término "unidad de aminoácido" se refiere a un motivo monomérico o no formado por un esqueleto de aminoácido determinado, independientemente de las sustituciones mientras no modifiquen la naturaleza del aminoácido implicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos polímeros presentan unas propiedades
sorprendentes de fluidez, de asociación y/o de encapsulación con uno
o varios principios activos, en comparación con los productos
análogos.
Además, se degradan fácilmente en presencia de
enzimas, en catabolitos/metabolitos no tóxicos (con
aminoácidos).
En el sentido de la invención y en la presente
memoria, los términos "asociación" o "asociarse"
utilizados para calificar las relaciones entre uno o varios
principios activos y los homopoliaminoácidos, hacen en particular
referencia a que el o los principios activos están unidos al/a los
homopoliaminoácido (s) principalmente mediante una unión débil, por
ejemplo por un enlace iónico y/o por contacto hidrófobo, y/o son
encapsulados por el o los homopoliaminoácidos.
Ventajosamente, por lo menos uno de los grupos
hidrófobos GH está incluido en un implante hidrófobo que contiene
por lo menos un rótula (o motivo) de espaciamiento
("espaciador") que permite unir el grupo hidrófobo GH a una
cadena de poliaminoácido (por ejemplo una cadena
principal-esqueleto-poliaminoácido).
Dicha rótula puede comprender, por ejemplo, por lo menos una unión
covalente directa y/o por lo menos una unión amida y/o por lo menos
una unión éster. Por ejemplo, la rótula puede ser del tipo que
pertenece al grupo que presenta: las unidades "aminoácido"
diferentes de la unidad monomérica constituyente del poliaminoácido,
los derivados de los aminoalcoholes, los derivados de las diaminas,
los derivados de los dioles y los derivados de los
hidroxiácidos.
El implante de los GH sobre la cadena de
poliaminoácido puede producirse mediante la preparación de los
precursores de GH, adecuados para unirse a la cadena de
poliaminoácido.
Los precursores de los GH, son en la práctica y
sin que por ello resulte limitativo, seleccionados de entre el
grupo que comprende los alcoholes y las aminas, estos compuestos se
pueden funcionalizar fácilmente por el experto en la materia. El
implante de los GH se explica con mayor detalle a continuación en la
descripción del procedimiento de obtención de los poliaminoácidos
según la invención.
Según una característica preferida, el grupo
hidrófobo GH del implante hidrófobo presenta de 8 a 30 átomos de
carbono.
Dichos grupos hidrófobos GH son ventajosamente y
juiciosamente seleccionados de entre el grupo que comprende:
- \sqbullet
- los alquilos lineales o ramificados en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo,
- \sqbullet
- los alquilarilos o arilalquilos en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo,
- \sqbullet
- y los (poli)cíclicos en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una característica preferida de la
invención, por lo menos un injerto hidrófobo, preferentemente el/los
grupo(s) GH de dicho injerto, presenta por lo menos una
carga aniónica y/o una o varias funciones ionizables idénticas o
diferentes y que pueden dar lugar cada una de ellas por lo menos a
una carga aniónica.
Ventajosamente, el carácter aniónico o
anionizable de la totalidad o parte de los injertos hidrófobos es
proporcionada por el o los GH. Del cual derivan la totalidad o
parte de los grupos hidrófobos GH de los injertos hidrófobos
presentan cada uno por lo menos una carga aniónica y/o por lo menos
una función ionizable capaz de dar lugar a una carga aniónica.
Preferentemente, la función ionizable del GH
capaz de dar lugar a por lo menos una carga aniónica se selecciona
de entre el grupo de funciones que comprende: la función
carboxílica/carboxilato, la función sulfónica/sulfonato, la función
sulfúrica/sulfato y la función fosfórico/fosfato.
Cuando no son ionizados o ionizables, los grupos
hidrófobos GH pueden ser, por ejemplo, derivados de unos grupos
seleccionado en el grupo que comprende: octanol, dodecanol,
tetradecanol, hexadecanol, octadecanol, alcohol oleico, tocoferol,
colesterol o ácido litocólico.
Preferentemente, los
(homo)poliaminoácidos según la presente invención son unos
homooligomeros o unos homopolímeros que comprenden unas unidades de
alfa-L-glutamato y/o
alfa-L-glutámico o unas unidades de
alfa-L-aspartato y/o
alfa-L-aspártico.
Todavía más preferentemente, los poliaminoácidos
según la invención son unos poliglutamatos que responden a las
fórmulas generales (I), (II) y (III) siguientes:
en las
que:
- \sqbullet
- A representa independientemente un -CH_{2}- (unidad aspártica) o -CH_{2}-CH_{2}- (unidad glutámica);
- \sqbullet
- R^{1} representa un H, un grupo acilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, o un piroglutamato;
- \sqbullet
- E, E' representan independientemente:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \sqbullet
- R^{3} es un H o una entidad catiónica, preferentemente seleccionada de entre el grupo que comprende:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \bullet
- los cationes a base de amina,
- \bullet
- los cationes a base de oligoamina,
- \bullet
- los cationes a base de poliamina (1ª polietilenamina que resulta particularmente preferida),
- \bullet
- los cationes a base de aminoácidos ventajosamente seleccionados en la clase que comprende los cationes a base de lisina o de arginina,
- -
-
\vtcortauna
- \sqbullet
- C representa una unión directa o un grupo de unión seleccionado de entre un resto de aminoácido (preferentemente natural) o un hidroxialcohol que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;
- \sqbullet
- los grupos D-GH representan cada uno independientemente los unos de los otros un radical en el que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \bullet
- alquilos lineales o ramificados en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo (preferentemente O y/o N y/o S), o
- \bullet
- los alquilarilos o arilalquilos en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo (preferentemente O y/o N y/o S), o
- \bullet
- y los (poli)cíclicos en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo (preferentemente O y/o N y/o S)
- \sqbullet
- (n+q)/(q+p+o+n+m) se define como el índice de injerto molar de los grupos hidrófobos GH y varía de 0'5 a 90% molar;
- \sqbullet
- q+p+o+n+m varía de 20 a 5000, preferentemente entre 30 y 2000;
- \sqbullet
- o+n+m (el esqueleto) varía de 10 a 500, preferentemente entre 30 y 300;
- \sqbullet
- o/(o+n+m) se define como el índice de injerto de las ramificaciones y varía entre 1 y 50% molar;
- \sqbullet
- la cadena principal Cp de estos poliaminoácidos (I), (II), (III) está constituida por los motivos recurrentes -[ ]_{o} - [ ]_{n} - [ ] _{m}- o -[ ]_{o} - [ ] _{m}- y sus ramificaciones B por los motivos recurrentes -[ ]_{p} - o [ ]_{q} - [ ] _{q}-;
- \sqbullet
- y los grupos hidrófobos GH y las ramificaciones B están dispuestas de forma aleatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una primera forma de realización de la
invención, la cadena principal Cp y las ramificaciones B de los
poliaminoácidos son unos homopolímeros de
alfa-L-glutamato o de
alfa-L-glutámico.
Según una segunda forma de realización de la
invención, la cadena principal Cp y las ramificaciones B de los
poliaminoácidos son unos homopolímeros de
alfa-L-glutamato o de
alfa-L-aspártico.
Según una tercera forma de realización de la
invención, la cadena principal Cp y las ramificaciones B de los
poliaminoácidos son unos homopolímeros de
alfa-L-aspartato/alfa-L-glutamato
o de
alfa-L-aspártico/alfa-L-glutámico.
Ventajosamente, la distribución de las unidades
aspárticas y/o glutámicas de la cadena poliaminoácido principal es
de tal modo que los polímeros constituidos de este modo son o bien
aleatorios o bien del tipo en bloque o bien del tipo
multibloque.
Además resulta preferido que el índice de
injerto molar en un motivo hidrófobo de los poliaminoácidos según la
invención, esté comprendido entre 2 y 100%, y preferentemente entre
5 y 50%.
Según otra forma de definición, los
poliaminoácidos según la invención presentan una masa molar que se
sitúa entre 2.000 y 800.000 g/mol, preferentemente entre 5.000 y
300.000 g/mol.
Según otras variantes, los poliaminoácidos según
la invención pueden ser portadores de por lo menos un injerto de
tipo polietilenglicol unido a una unidad glutamato y/o
aspartato.
Naturalmente, la invención contempla igualmente
unas mezclas de poliaminoácidos como se han definido
anteriormente.
Por ejemplo, los poliaminoácidos ramificados
hidrófobos según la invención pueden comprender diferentes tipos de
cadenas principales (o esqueletos), que se distinguen los unos de
los otros por el número de unidades "aminoácido" y/o por la
naturaleza de dichas unidades. Se trata al mismo tiempo de unas
ramificaciones B que pueden ser idénticas o diferentes entre ellas
por el número y/o la naturaleza de las unidades "aminoácido"
que las componen.
De forma destacable, los poliaminoácidos de la
invención pueden ser utilizados de varias formas en función de la
naturaleza de los grupos hidrófobos y el grado de polimerización del
poliaminoácido. Los procedimientos de preparación de un polímero
para la encapsulación de un principio activo en las diversas formas
referidas en la invención son conocidos por el experto en la
materia. Para obtener más detalles, se puede hacer referencia, por
ejemplo a algunas referencias particularmente adecuadas:
- "Microspheres, microcapules and liposomes; vol. 1 Preparation and chemical applications" Ed. R. Arshady, Citus Books 1999. ISBN: 0-9532187.6.
- "Sustained-Release Delivery Products" Ed. J. Senior et M. Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN: 1-57491-101-5.
- "Colloidal Drug Delivery systems" ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994, ISBN: 0-8247-9214-9.
- "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology" Ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN: 0-8247-0369-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos poliaminoácidos son además muy
interesantes por el hecho de que, según la longitud del homopolímero
(grado de polimerización) y la naturaleza de los grupos hidrófobos,
se dispersa en agua a pH 7,4 (por ejemplo con un tampón fosfato)
para proporcionar unas soluciones o unas suspensiones coloidales o
unos geles estructurados o no, en función de la concentración en
homopolímeros. Además, los poliaminoácidos (en forma de partículas
o no), se pueden encapsular o asociarse fácilmente con unos
principios activos como proteínas, péptidos o pequeñas moléculas.
La preparación preferida es la que se describe en la patente
US-B-6.630.171 del solicitante y
que consiste en dispersar el homopolímero en agua e incubar la
solución en presencia de un principio activo (PA). Dicha solución
coloidal de partículas de vectorización constituidas por
homopoliaminoácidos según la invención, después se puede filtrar en
un filtro de 0,2 \mum e inyectarse directamente a un paciente.
Cuando la proporción hidrófilo/hidrófobo
disminuye, el homopolímero puede formar entonces unas
micropartículas que pueden asociarse con unos PA o encapsularlos.
En este contexto, la preparación de las micropartículas puede
llevarse a cabo cosolubilizando el PA y el homopolímero en un
solvente orgánico adecuado después la mezcla se precipita en agua.
Después las partículas se recuperan y pueden ser utilizadas a
continuación para una administración por vía oral (en forma de
cápsula, en forma compacta y/o con envoltura o bien en forma
dispersa en un aceite) o por vía parenteral después de la
redispersión en agua.
Según una variante, el homopolímero se puede
solubilizar en un solvente biocompatible como
N-metilpirrolidona o un aceite adecuado como el
Mygliol® para inyectarse después por vía intramuscular o subcutánea
o en un tumor. La difusión del solvente o del aceite conduce a la
precipitación del homopolímero en el lugar de inyección y forma de
este modo un depósito. Estos depósitos aseguran después una
liberación controlada por difusión y/o por erosión y/o por
degradación hidrolítica o enzimática del homopolímero.
Independientemente del hecho de que la forma
microparticular del poliaminoácido según la invención resulte
preferida, los polímeros de la invención, en forma neutra o
ionizada, son de forma más general, utilizables solos o en una
composición líquida, sólida o en gel y en un medio acuoso u
orgánico.
Es conveniente comprender que el polímero a base
de poliaminoácidos contiene unas funciones carboxílicas que son o
bien neutras (en forma de COOH), o bien ionizadas (anión COO^{-}),
según el pH y la composición. Por esta razón, la solubilidad en una
fase acuosa es directamente dependiente del índice de COOH libre del
polímero (no injertado por el motivo hidrófobo) y del pH. En una
solución acuosa, el contra-catión puede ser un
catión metálico como sodio, calcio o magnesio o un catión orgánico
como trietanolamina, tris (hidroximetil)-aminometano
o una poliamina como la polietilenimina.
Los polímeros de la invención se obtienen por
ejemplo mediante unos procedimientos conocidos por el experto en la
materia. En primer lugar, se debe recordar que para la obtención de
poliaminoácido de tipo alfa, el procedimiento más habitual se
fundamenta en la polimerización de anhídridos de
N-carboxi-aminoácidos (NCA),
descrita por ejemplo, en el artículo "Biopolymers", 1976, 15,
1869 y en la publicación de H.R. Kricheldorf
"alpha-Aminoacid-N-carboxy
Anhydrides and related Heterocycles" Springer Verlag (1987). El
derivado NCA es preferentemente
NCA-Glu-O-Bz (Bz =
bencilo), porque el grupo bencilo puede hidrolizarse selectivamente
sin tocar otras funciones químicas de los homopolímeros o del grupo
hidrófobo.
Varios polímeros utilizables según la invención,
por ejemplo, de tipo poli
(alfa-L-aspártico), poli
(alfa-L-glutámico), poli
(alfa-D-glutámico) y poli
(gamma-L-glutámico) de masas
variables están comercializados. El polímero poliaspártico de tipo
alfa-beta se obtiene por condensación del ácido
aspártico (para obtener una polisuccimida) seguida de una hidrólisis
básica (cf. Tomida et al. Polymer 1997, 38,
4733-36).
Las etapas siguientes ilustran las síntesis de
los polímeros preferidos de la invención: poliglutamatos de
estructuras (I), (II) y (III). La forma de obtención de estos
polímeros no es limitativa. A continuación se presentan algunos
esquemas de síntesis a título de ilustración. La química de la
polimerización y de reacción de acoplamiento de los grupos es
clásica y bien conocida por el experto en la materia (ver por
ejemplo las patentes o solicitudes de patentes del solicitante
citadas anteriormente).
\newpage
La síntesis de un polímero de tipo I se puede
llevar a cabo según las etapas siguientes:
- 1.
- Síntesis del esqueleto: poliglutámico con un índice molar iniciador/monómero NCA de 1/(0+n+m). (Esta polimerización está seguida por una hidrólisis como se describe en la solicitud de patente FR-A-2 801 226. El polímero se aísla en forma de poliácido;
- 2.
- Implantación de los injertos hidrófobos a unos grupos GH sobre el polímero utilizando un índice molar n/(o+n+m) según un procedimiento descrito en la solicitud WO-A- 03/104303 del solicitante;
- 3.
- Síntesis de las ramificaciones: igual que la anterior con un índice molar iniciador/monómero NCA de 1/(p+q), por ejemplo utilizando un NCA de glutamato de bencilo;
- 4.
- Implantación de las ramificaciones sobre el polímero utilizando un índice molar o/(o+n+m);
- 5.
- Hidrólisis de los grupos bencilo para obtener el polímero deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de un polímero del tipo (II) se
puede llevar a cabo de forma análoga sintetizando primero el
polímero ramificado sin un injerto hidrófobo a un grupo GH y la
reacción de los injertos hidrófobos a grupos GH se lleva a cabo al
final (etapa 2). La del polímero de tipo (III) puede llevarse a cabo
implantado primero los injertos hidrófobos a unos grupos GH sobre
las ramificaciones y la implantación de las ramificaciones se lleva
a cabo en la última etapa.
Estos procedimientos resultarán más evidentes a
partir de la descripción de los ejemplos.
Hay que destacar que el grado de polimerización
se define mediante el índice del iniciador sobre el monómero.
El acoplamiento del injerto hidrófobo en GH con
una función ácida del polímero se lleva a cabo fácilmente mediante
la reacción del poliaminoácido en presencia de una carbodiimida como
agente de acoplamiento y opcionalmente, un catalizador como la
4-dimetilaminopiridina y en un solvente adecuado
como la dimetilformamida (DMF), la
N-metilpirrolidona (NMP) o el dimetilsulfóxido
(DMSO). La carbodiimida es por ejemplo, la diciclohexilcarbodiimida
o la diisopropilcarbodiimida. Otros reactivos de acoplamiento como
los cloroformiatos se pueden utilizar también (ver por ejemplo la
obra de Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis" Springer
Verlag 1984 para unos ejemplos de agentes de acoplamiento). El
índice de injerto se controla químicamente por la estequiometria de
los constituyentes y reactivos o el tiempo de reacción. Los
injertos hidrófobos o las ramificaciones funcionalizadas por un
aminoácido diferente del polímero se obtienen por un acoplamiento
peptídico clásico o por condensación directa por catálisis ácida.
Dichas técnicas son bien conocidas por el experto en la materia.
Según otro de estos aspectos, la invención se
refiere a una composición farmacéutica, cosmética, dietética o
fitosanitaria que comprende por lo menos un poliaminoácido como se
ha definido anteriormente y eventualmente por lo menos un principio
activo, que puede ser terapéutico, cosmético, dietético o
fitosanitario.
Según una disposición interesante de la
invención, el principio activo se asocia a los poliaminoácidos
mediante uno o más enlaces diferentes a los enlaces químicos
covalentes. Los procedimientos de asociación de uno o más PA a los
poliaminoácidos implantados según la invención, se describen
principalmente en la patente
US-B-6.630.171. Consisten en
incorporar por lo menos un principio activo en el medio líquido que
contiene unas partículas de Vectorización (PV), de modo que se
obtiene una suspensión coloidal de PV cargadas o bien asociadas con
uno o varios principios activos PA. Esta incorporación, que conduce
a una captura de los PA por las PV, se puede llevar a cabo de la
forma siguiente:
- \bullet
- preparación de una solución acuosa de PA, después adición de las PV, ya sea en forma de suspensión coloidal, o bien en forma de PV aisladas (liofilizada o precipitada);
- \bullet
- adición de PA, ya sea en solución, ya sea en estado puro o preformulado, a una suspensión coloidal de partículas PV eventualmente preparada extemporáneamente mediante la dispersión de PV secas en un solvente adecuado, como agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el principio activo es una
proteína, una glicoproteína, una proteína unida a una o varias
cadenas de polialquilenglicol (preferentemente polietilenglicol
(PEG): ``proteína-PEGificada), un polisacárido, un
liposacárido, un oligonucleótido, un polinucleótido o un
péptido.
Según una variante, el principio activo es una
"pequeña" molécula orgánica hidrófoba, hidrófila o anfífila. En
el sentido de la memoria presente, una "pequeña" molécula es
principalmente una molécula pequeña no proteica.
Como ejemplos de PA que pueden asociarse a los
poliaminoácidos según la invención, están o no en forma de (nano o
micro)partículas, se puede citar:
- \circ
- proteínas como insulina, interferón, hormonas de crecimiento, interleucinas, eritropoietina o citoquinas;
- \circ
- los péptidos como leuprolida o ciclosporina;
- \circ
- las péquelas moléculas como las que pertenecen a la familia de las antraciclinas, de los toxoides o de las camptotecinas;
- \circ
- y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización, la composición
de la invención está en forma de gel, de solución, de suspensión, de
emulsión, de micelas, de nanopartículas, de un implante, de polvo o
de una película.
Según una de estas formas particularmente
preferidas, la composición cargada o no de principio activo, es una
suspensión coloidal estable de nanopartículas y/o micropartículas
y/o de micelas de poliaminoácidos en una fase acuosa.
Según otra forma de realización, la composición
de la invención está en forma de solución en un solvente
biocompatible y se puede inyectar por vía subcutánea, intramuscular
o en un tumor.
La composición según la invención, desde el
momento que es farmacéutica, se puede administrar por vía oral,
parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o
bucal.
Según otra forma de realización, la composición
puede eventualmente contener un excipiente para el ajuste del pH
y/o de la osmolaridad y/o para mejorar la estabilidad
(antioxidantes) y/o como agentes antimicrobianos. Estos excipientes
son bien conocidos por el experto en la materia (hacer referencia:
Injectable Drug Development, P.K. Gupta et al., Interpharm
Press, Denver, Colorado 1999).
Según otra variante, la composición según la
invención se formula de tal modo que sea apta para formar un
depósito en el sitio de inyección.
La invención se refiere también a unas
composiciones que comprende unos poliaminoácidos según la invención
y unos principios activos y que pueden ser utilizados para la
preparación:
- \bullet
- de medicamentos, en particular para la administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, los principios activos de estos medicamentos pueden ser, principalmente, unas proteínas, glicoproteínas, unas proteínas unidas a una o varias cadenas de polialquilenglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG): se habla de proteínas PEGificadas}, unos péptidos, unos polisacáridos, unos liposacáridos, unos oligonucleótidos, unos polinucleótidos y unas pequeñas moléculas orgánicas hidrófobas, hidrófilas o anfifilas;
- \bullet
- y/o unos nutrientes;
- \bullet
- y/o unos productos cosméticos o fitosanitarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro de estos aspectos, la invención se
refiere a un procedimiento de preparación:
- \bullet
- de medicamentos, en particular para la administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, los principios activos de estos medicamentos pueden ser, principalmente, unas proteínas, glicoproteínas, unas proteínas unidas a una o varias cadenas de polialquilenglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG): se habla de proteínas PEGificadas}, unos péptidos, unos polisacáridos, unos liposacáridos, unos oligonucleótidos, unos polinucleótidos y unas pequeñas moléculas orgánicas hidrófobas, hidrófilas o anfifilas;
- \bullet
- y/o unos nutrientes;
- \bullet
- y/o unos productos cosméticos o fitosanitarios;
este procedimiento se caracteriza porque
consiste esencialmente en preparar por lo menos un
homopoliaminoácido como se ha definido anteriormente y/o la
composición también descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere asimismo a un
procedimiento de tratamiento terapéutico que consiste esencialmente
en administrar la composición como la que se ha descrito en la
memoria presente, por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular,
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica,
intraperitoneal, intracerebral o bucal.
Según una variante particular de la invención,
dicho procedimiento terapéutico consiste esencialmente en poner la
composición como se ha descrito anteriormente en forma de solución
en un solvente biocompatible después se inyecta subcutáneamente,
intramuscularmente o en un tumor, preferentemente de modo que forme
un depósito en el lugar de la inyección.
La invención se comprenderá mejor y sus ventajas
y variantes de preparación resultarán evidentes a partir de los
ejemplos siguientes y que describen la síntesis de los
homopoliaminoácidos ramificados, su transformación en sistema de
vectorización de PA (suspensión coloidal acuosa estable) y la
demostración de la capacidad de dicho sistema de asociarse a una
proteína para formar unas composiciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
m= 108, n=8, o=4, p=15
GH =
D,L-alfa-tocoferol (T)
A = -CH_{2}-CH_{2}-
(glutamato); E = NH_{2}, E' = leucinamida; C,D = enlaces
directos
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Solución 1: En un matraz de tres cuellos
de 50 ml bajo un flujo de nitrógeno, se disuelven 3,4 g de NCA
GluOBn en 9 ml de NMP a 25ºC. Se añaden 89 mg de leucinamida al
medio de reacción. La polimerización se detiene al 80% de
conservación de NCA por enfriamiento del medio de la reacción a
0ºC.
Solución 2: En paralelo, 3,5 g de un
poli(ácido glutámico) de grado de polimerización (DP) 120 e
injertado al 7% molar de forma estadística con
alfa-tocoferol sintético (obtenido según el
procedimiento operacional descrito en el documento
WO-A-03/104303), se solubilizan, por
calentamiento a una temperatura de 80ºC, en 44 ml de DMF en un
matraz de tres cuellos de 100 ml. A este solución enfriada a -15ºC,
se le añaden 128 ml de cloroformiato de isobutilo después 109 ml de
N-metilmorfolina. El medio de reacción se agita 15
minutos permitiendo que la temperatura aumente a 0ºC. El medio de
reacción se enfría de nuevo a -15ºC antes de añadir la solución 1.
La temperatura vuelve a subir hasta la temperatura ambiente
agitándose a continuación el medio 2 horas a 40ºC. El polímero
precipita en agua acidificada (pH < 2, 315 ml), se filtra y se
lava con agua ácida (2* 157 ml) y éter iso (2* 157 ml) después se
seca en la estufa al vacío a 40ºC. Se obtienen 5,8 g del polímero
ramificado intermedio, es decir 100% de rendimiento. El grado de
polimerización de las ramificaciones determinado por RMN ^{1}H en
TFA-d es de 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 2 y
3
Después se disuelven 5,5 g del polímero
anterior, a temperatura ambiente, en 42 ml de TFA (C_{poli} = 130
mg/ml). Esta solución se enfría a 0ºC antes de proceder a la adición
de los 6,8 ml de HBr (30% del ácido acético). El medio se calienta
después a temperatura ambiente durante 3 horas. El fin de la
reacción se controla por RMN ^{1}H en TFA-d y el
medio de la reacción se vierte en 300 ml de agua que contiene hielo.
El precipitado se filtra en un filtro sólido poroso. El polímero se
solubiliza de nuevo en THF (42 ml) y después se precipita en éter
diisopropílico, se filtra y se lava con el éter diisopropílico (3*
85 ml). Por último el producto se seca en una estufa al vacío a
40ºC. Se obtienen 3,9 g del polímero (1) en forma de poliácido (82%
de rendimiento).
El polímero, suspendido en agua desmineralizada,
se neutraliza por adición de una solución de NaOH 1N. La
neutralización finaliza cuando el polímero se solubiliza y el pH es
de aproximadamente 7,4.
El porcentaje de tocoferol determinado por RMN
^{1}H en TFA-d es de 4,6%. El Mn (determinado por
GPC NMP) es de 59,8 kg/ml en equivalentes PMMA.
\vskip1.000000\baselineskip
m= 105, n=8, o=7, p=15
GH =
D,L-alfa-tocoferol (T)
A = -CH_{2}-CH_{2}-
(glutamato); E = NH_{2}, E' = diéster etílico del ácido glutámico;
C,D = enlaces directos
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Solución 1: En un matraz de tres cuellos
de 50 ml bajo un flujo de nitrógeno, se disuelven 5,9 g de NCA
GluOBn en 14 ml de NMP a 25ºC. Se añaden 243 mg de diéster etílico
del ácido glutámico en 1 ml de NMP en el medio de reac-
ción. La polimerización se detiene al 80% de conservación de NCA por enfriamiento del medio de la reacción a 0ºC.
ción. La polimerización se detiene al 80% de conservación de NCA por enfriamiento del medio de la reacción a 0ºC.
Solución 2: En paralelo, 3,0 g de un poli
(ácido glutámico) de grado de polimerización 120 e injertado al 7%
molar de forma estadística con alfa-tocoferol
sintético (obtenido según el procedimiento operacional descrito en
el documento WO-A-03/104303), se
solubilizan, por calentamiento a una temperatura de 80ºC, en 44 ml
de DMF en un matraz de tres cuellos de 100 ml. A esta solución
enfriada a -15ºC, se le añaden 219 ml de cloroformiato de isobutilo
después 186 ml de N-metilmorfolina. El medio de
reacción se agita 15 minutos permitiendo que la temperatura aumente
a 0ºC. El medio de reacción se enfría de nuevo a -15ºC antes de
añadir la solución 1. La temperatura vuelve a subir hasta la
temperatura ambiente agitándose a continuación el medio 2 horas a
40ºC. El polímero precipita en agua acidificada (pH < 2, 315 ml),
se filtra sobre un filtro sólido poroso y se lava con agua ácida
(2* 157 ml) y éter iso (2* 157 ml) después se seca en la estufa al
vacío a 40ºC. Se obtienen 6,5 g del polímero ramificado intermedio.
El grado de polimerización de las ramificaciones determinado por RMN
^{1}H en TFA-d es de 19.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 2 y
3
Después se disuelven 6,2 g del polímero
anterior, a temperatura ambiente, en 48 ml de TFA (C_{poli}= 130
mg/ml). Esta solución se enfría a 0ºC antes de proceder a la adición
de los 11,5 ml de HBr (30% del ácido acético). El medio se calienta
después a temperatura ambiente durante 3 horas. El fin de la
reacción se controla por RMN ^{1}H en TFA-d y el
medio de la reacción se vierte en 335 ml de agua que contiene hielo.
El precipitado se filtra en un filtro sólido poroso P4. El polímero
se solubiliza de nuevo en THF (48 ml) y después se precipita en
éter diisopropílico (480 ml), se filtra sobre filtro sólido poroso y
se lava con el éter diisopropílico (2* 48 ml). Por último el
producto se seca en una estufa al vacío a 40ºC. Se obtienen 3,7 g
del polímero (2) (es decir 76% de rendimiento).
El polímero, suspendido en agua desmineralizada,
se neutraliza por adición de una solución de NaOH 1N (de forma que
el pH no supera jamás el valor de 8). La neutralización finaliza
cuando el polímero se solubiliza y el pH es de aproximadamente
7,4.
El porcentaje de tocoferol determinado por RMN
^{1}H en TFA-d es de 3,5%. El Mn (determinado por
GPC NMP) es de 42,4 kg/ml en equivalentes PMMA.
\vskip1.000000\baselineskip
m= 105, n=8, o=7, p=8
GH =
D,L-alfa-tocoferol (T)
A = -CH_{2}-CH_{2}-
(glutamato); E = NH_{2}, E' = leucinamida; C,D = enlaces
directos
Se sintetizan 4,1 g de este polímero según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1. El grado de polimerización
de las ramificaciones determinado por RMN ^{1}H en
TFA-d es de 10. El porcentaje de tocoferol
determinado por RMN ^{1}H en TFA-d es de 4,3%. El
Mn (determinado por GPC NMP) es de 66,3 kg/ml en equivalentes
PMMA.
\vskip1.000000\baselineskip
m= 25, n=7, o=3, p=15
GH =
D,L-alfa-tocoferol (T)
A = -CH_{2}-CH_{2}-
(glutamato); E = NH_{2}, E' = leucinamida; C,D = enlaces
directos
Se sintetizan 3,9 g de este polímero según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2. El grado de polimerización
de las ramificaciones determinado por RMN ^{1}H en TFA-d es
de 18. El porcentaje de tocoferol determinado por RMN ^{1}H en
TFA-d es de 7,0%. El Mn (determinado por GPC NMP) es
de 24,1 kg/ml en equivalentes PMMA.
\vskip1.000000\baselineskip
m= 103, n=5, o=12, p=30, q=1
GH =
D,L-alfa-tocoferol (T)
A = -CH_{2}-CH_{2}-
(glutamato); E = NH_{2}, E' = diéster etílico del ácido glutámico;
C,D = enlaces directos
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Solución 1: En un matraz de tres cuellos
de 250 ml bajo un flujo de nitrógeno, se disuelven 20,0 g de NCA
GluOBn en 86 ml de NMP a 40ºC. Se añaden 345 mg de leucinamida en 4
ml de NMP en el medio de reacción. La polimerización se detiene al
80% de conservación de NCA por enfriamiento del medio de la reacción
a 0ºC.
Solución 2: En paralelo, 3,3 g de un poli
(ácido glutámico) de DP 120 se solubilizan, por calentamiento a una
temperatura de 80ºC, en 52 ml de DMF en un matraz de tres cuellos de
500 ml. A esta solución enfriada a 0ºC, se le añaden 502 ml de
cloroformiato de isobutilo después 426 ml de
N-metilmorfolina. El medio de reacción se agita a
0ºC durante la polimerización de la solución 1. Antes de añadir la
solución 1, se añaden 1,71 ml de N-metil morfolina.
La temperatura vuelve a subir hasta la temperatura ambiente y
después el medio se agita 4,5 horas a esta temperatura. La
temperatura del medio se lleva posteriormente a 80ºC. A esta
temperatura, una solución de NMP/HCl al 35% se añade gota a gota
(14,5 ml/28,5 ml) y la presión del matraz disminuye a 600 mbares.
Después de 5 días de hidrólisis, el polímero precipita en agua
acidificada (pH < 2, 710 ml), se centrifuga y se lava con agua
ácida (200 ml) y después agua (2* 200 ml). El polímero se filtra
sobre un filtro poroso sólido y después se seca en la estufa al
vacío a 40ºC. Se obtienen 12,3 g del polímero ramificado intermedio
(es decir, 90% de rendimiento). El grado de polimerización de las
ramificaciones determinado por RMN ^{1}H en TFA-d
es de 50.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 2 y
3
Se disuelven 5,0 g del polímero anterior, a
80ºC, en 100 ml de DMF (C _{poli} = 50 mg/ml). A esta solución se
le añaden 47 mg de DMAP solubilizados en 0,6 ml de DMF. El medio se
mantiene a 80ºC durante 18 horas. La temperatura se baja después a
15ºC y después se añaden en este orden, una solución de tocoferol
(834 mg en 2,6 ml de DMF), una solución de DMAP (50 mg en 0,6 ml de
DMF) y la DIPC (546 mg). El medio de reacción se agita a esta
temperatura durante 3,5 horas. El medio de reacción se bloquea con
HCl al 35% (4,0 ml) y el polímero precipita después en un medio
bifásico agua ácida (400 ml, 60 g de NaCl y pH < 2) y éter
diisopropílico (80 ml). El producto se lava tres veces con una
mezcla bifásica agua ácida/éter diisopropílico (3* 300/80 ml) y
después dos veces con éter diisopropílico (2* 300 ml). Por último el
producto se seca en una estufa al vacío a 40ºC. Se obtienen 5,1 g
del polímero (5) (es decir 87% de rendimiento).
El polímero, suspendido en agua desmineralizada,
se neutraliza por adición de una solución de NaOH 1N. La
neutralización finaliza cuando el polímero se solubiliza y el pH es
de aproximadamente 7,4.
El porcentaje de tocoferol determinado por RMN
^{1}H en TFA-d es de 4,5%. El Mn (determinado por
GPC NMP a 70ºC) es de 248,6 kg/ml en equivalentes PMMA.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se obtienen por el
procedimiento descrito en la solicitud
WO-A-03/104303. Las características
de dichos polímeros se proporcionan en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A título comparativo de las propiedades y para
demostrar la invención, se realiza una medida de la viscosidad del
polímero a pH 7,4, y a una osmolaridad de 300 mOsmol en función de
la concentración. Se mide a continuación la concentración límite de
la agregación C\eta (g/l): concentración a partir de la cual la
viscosidad aumenta muy rápidamente. Los resultados y las
características de los polímeros de la invención y los compuestos
comparativos de la técnica anterior se reúnen en la tabla 1
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La comparación de las viscosidades, ilustradas
por los valores C\eta, muestra que es más fácil obtener una
solución concentrada con los polímeros de la invención.
Principalmente, la comparación de los polímeros que presentan un
esqueleto de tamaño homólogo y un índice de injerto equivalente (1),
(2) y (3) frente a C1 y C2 por una parte y, (5) y C4 por otra
parte, demuestra claramente esta diferencia. Dicha propiedad permite
por lo tanto realizar unas formulaciones que presentan unas
concentraciones elevadas en polímeros, que pueden aumentar de este
modo la relación polímero/principio activo, asegurando así una buena
inyectabilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución acuosa que contiene 10
mg de polímero por mililitro a pH 7,4 y 200 UI de insulina (7,4
mg). Se deja incubar las soluciones durante dos horas a temperatura
ambiente y se separa la insulina libre de la insulina asociada por
ultrafiltración (umbral a 100 KDa, 15 minutos a 10.000 G a 18ºC). La
insulina libre recuperada en el filtrado se dosifica a continuación
por HPLC (Cromatografía Líquida de alto rendimiento) y se puede
deducir la cantidad de insulina asociada. Los resultados se
proporcionan en la tabla 2 siguiente.
Los resultados demuestran que los polímeros de
la invención pueden asociarse fuertemente a la insulina para
proporcionar unas suspensiones coloidales de tamaño superior a 100
KDa y los índices de asociación con la insulina son muy elevados. La
capacidad de asociación de estos polímeros los convierten en
adecuados para ser utilizados como agentes de vectorización.
Claims (18)
1. Poliaminoácido que comprende unas unidades de
ácido aspártico, y/o unas unidades de ácido glutámico, de las cuales
algunas son portadoras de uno o varios grupos hidrófobos (GH),
idénticos o diferentes entre sí, caracterizado porque
comprende por lo menos un tipo de cadena principal Cp de
poliaminoácido que presenta unas unidades de ácido aspártico y/o
unas unidades de ácido glutámico y que presenta una o varias
ramificaciones B de poliaminoácido, idénticas o diferentes entre sí,
que presentan unas unidades de ácido aspártico y/o unas unidades de
ácido glutámico.
2. Poliaminoácido según la reivindicación 1,
caracterizado porque los grupos hidrófobos están unidos:
(I) a la cadena principal Cp únicamente,
(II) a la cadena principal Cp y a la/las
ramificaciones B,
(III) o a la/las ramificación(es) B
únicamente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Poliaminoácido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los grupos
hidrófobos GH presentan de 8 a 30 átomos de carbono.
4. Poliaminoácido según la reivindicación 3,
caracterizado porque lo grupos hidrófobos GH se seleccionan
de entre el grupo que comprende:
- \bullet
- los alquilos lineales o ramificados en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo,
- \bullet
- los alquilarilos o arilalquilos en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo,
- \bullet
- y los (poli)cíclicos en C8 a C30 que pueden presentar eventualmente por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Poliaminoácido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los grupos
hidrófobos GH pueden ser derivados de un grupo seleccionado de entre
el grupo que comprende: el octanol, el dodecanol, el tetradecanol,
el hexadecanol, el octadecanol, el alcohol oleico, el tocoferol, el
colesterol o el ácido litocólico.
6. Poliaminoácido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende
unas unidades de alfa-L-glutamato
y/o de ácido alfa-L-glutámico o unas
unidades de alfa-L-aspartato y/o de
ácido alfa-L-aspártico.
7. Poliaminoácido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque corresponde
a una de las fórmulas generales (I), (II) y (III) siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- \sqbullet
- A representa independientemente un -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-;
- \sqbullet
- R^{1} representa un H, un grupo acilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, o un piroglutamato;
- \sqbullet
- E, E' representan independientemente:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \sqbullet
- R^{3} es un H o una entidad catiónica, seleccionada de entre el grupo que comprende:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \bullet
- los cationes a base de amina,
- \bullet
- los cationes a base de oligoamina,
- \bullet
- los cationes a base de poliamina,
- \bullet
- los cationes a base de aminoácido(s) ventajosamente seleccionado(s) de entre la clase que comprende los cationes a base de lisina o de arginina,
- -
-
\vtcortauna
- \sqbullet
- C representa una unión directa o un grupo de unión seleccionado de entre un resto de aminoácido o un hidroxialcohol que presenta de 1 a 6 átomos de carbono;
- \sqbullet
- los grupos D-GH representan cada uno independientemente los unos de los otros un radical en el que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \bullet
- alquilos lineales o ramificados en C8 a C30 que pueden presentar por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo, o
- \bullet
- los alquilarilos o arilalquilo en C8 a C30 que pueden presentar por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo, o
- \bullet
- los (poli)cíclicos en C8 a C30 que pueden presentar por lo menos una insaturación y/o por lo menos un heteroátomo
- \sqbullet
- (n+q)/(q+p+o+n+m) se define como el índice de injerto molar de los grupos hidrófobos GH y varía de 0,5 a 90% molar;
- \sqbullet
- q+p+o+n+m varía de 20 a 5000;
- \sqbullet
- o+n+m varía de 10 a 500;
- \sqbullet
- o/(o+n+m) se define como el índice de injerto de las ramificaciones y varía entre 1 y 50% molar;
- \sqbullet
- la cadena principal Cp de estos poliaminoácidos (I), (II), (III) está constituida por los motivos recurrentes -[ ]_{o} - [ ]_{n} - [ ] _{m}- o -[ ]_{o} - [ ] _{m}- y sus ramificaciones B por los motivos recurrentes -[ ]_{p} - o [ ]_{q} - [ ] _{q}-;
- \sqbullet
- y los grupos hidrófobos GH y las ramificaciones B están dispuestas de manera aleatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Poliaminoácido según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque su masa
molar está comprendida entre 2.000 y 800.000 g/mol.
9. Composición farmacéutica, cosmética,
dietética o fitosanitaria que comprende por lo menos un
poliaminoácido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Composición según la reivindicación 9,
caracterizada porque comprende por lo menos un principio
activo.
\newpage
11. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque el principio activo se asocia al/a los
poliaminoácido(s) por uno o varios enlaces
diferente(s) al (o a los) enlace(s) químico(s)
covalente(s).
12. Composición según la reivindicación 10 u 11,
caracterizada porque el principio activo es una proteína, una
glicoproteína, una proteína unida a una o varias cadenas de
polialquilenglicol, un polisacárido, un liposacárido, un
oligonucleótido, un polinucleótido o un péptido.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12, caracterizada porque puede ser
suministrada por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular,
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica,
intraperitoneal, intracerebral o bucal.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, caracterizada porque está en forma
de un gel, de una solución, de una emulsión, de micelas, de
nanopartículas, de micropartículas, de polvo o de una película.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 14, caracterizada porque es una
suspensión coloidal de nanopartículas y/o de micropartículas y/o de
micelas de poliaminoácidos, en una fase acuosa.
16. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 15, caracterizada porque está en forma
de solución en un solvente biocompatible y porque se puede inyectar
por vía subcutánea, intramuscular o en un tumor.
17. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque puede formar un depósito en el lugar de
la inyección.
18. Procedimiento de preparación:
- \bullet
- de medicamentos, para la administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, pudiendo los principios activos de estos medicamentos ser, proteínas, glicoproteínas, proteínas unidas a una a varias cadenas de polialquilenglicol, péptidos, polisacáridos, liposacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos y las moléculas orgánicas no proteicas hidrófobas, hidrófilas o anfífilas;
- \bullet
- y/o de nutrientes;
- \bullet
- y/o de productos cosméticos o fitosanitarios,
caracterizado porque consiste
esencialmente en utilizar por lo menos un poliaminoácido según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o la composición según
cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17.
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