ES2427633T3 - Poliaminoácidos funcionalizados por alfa-tocoferol y sus aplicaciones, especialmente, terapéuticas - Google Patents
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Abstract
Poliaminoácidos que incluyen unidades aspárticas y/o unidades glutámicas, caracterizados porque al menos unaparte de estas unidades son portadoras de injertos que incluyen al menos un resto de alfa-tocoferol.
Description
Poliaminoácidos funcionalizados por alfa-tocoferol y sus aplicaciones, especialmente, terapéuticas
La presente invención se refiere a nuevos materiales a base de poliaminoácidos biodegradables, útiles, en particular, para la vectorización de principio(s) activo(s) (PA).
La invención contempla también nuevas composiciones farmacéuticas, cosméticas, dietéticas o fitosanitarias a base de estos poliaminoácidos. Estas composiciones pueden ser del tipo de las que permiten la vectorización de PA y que se presentan preferentemente en forma de emulsiones, micelas, partículas, geles, implantes o películas.
Los PA considerados son, ventajosamente, compuestos biológicamente activos y que se pueden administrar a un organismo animal o humano por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral, bucal, etc.
Los PA más concretamente pero no limitativamente afectados por la invención son proteínas, glicoproteínas, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligo o polinucleótidos, y moléculas orgánicas. Pero puede también tratarse de productos cosméticos o productos fitosanitarios, tales como herbicidas, insecticidas, fungicidas, etc.
En el ámbito de la vectorización de los principios activos, en particular, medicamentosos, existe una necesidad, en muchos casos:
- •
- de protegerlos contra la degradación (hidrólisis, precipitación in situ, digestión enzimática etc.) hasta que alcancen su sitio de acción,
- •
- y/o de controlar su velocidad de liberación con el fin de mantener un nivel constante en una duración definida, o bien
- •
- y/o de vehicular (protegiéndolos) en el sitio de acción.
A tal efecto, se estudiaron varios tipos de polímeros y algunos están incluso disponibles comercialmente. Se pueden citar por ejemplo los polímeros del tipo poliláctico, poliláctico-glicólico, polioxietileno-oxipropileno, poliaminoácido o también polisacárido. Estos polímeros constituyen materias primas que permiten fabricar, por ejemplo, implantes másicos, micropartículas, nanopartículas, vesículas, micelas o geles. Además el hecho de que estos polímeros se deban adaptar a la fabricación de tales sistemas, deban también ser biocompatibles, no tóxicos, no immunogénicos, económicos y se deben poder eliminar fácilmente del cuerpo y/o biodegradables. Sobre este último aspecto, es cada vez más esencial que la biodegradación en el organismo genera productos no tóxicos.
A título ilustrativo, del estado de la técnica anterior que se refiere a polímeros empleados como materias primas para la realización de sistemas de vectorización de PA, se mencionan a continuación distintas patentes o solicitudes de patente o artículos científicos.
La patente de EE.UU. nº 4.652,441 describe microcápsulas de poliláctido que encapsula la hormona LH-RH. Estas microcápsulas se producen preparando una emulsión agua en aceite en agua e incluyen una capa interna acuosa que contiene la hormona, una sustancia (gelatina) que fija esta última, una capa aceitosa de poliláctido, así como una capa externa acuosa (Alcohol polivinílico). La liberación del PA se puede hacer en un período de más de 2 semanas después de la inyección subcutánea.
La patente de EE.UU. nº 6.153.193 describe composiciones a base de micelas de poli (oxietileno)-poli-(oxipropileno) anfífilos, para la vectorización de anti-cancerígeno como el adriamicina.
Akiyoshi el al (J. Controlled Release 1998, 54, 313-320) describen pululantes que se vuelven hidrófobos por injerto de colesterol y que forman nanopartículas en el agua. Estas nanopartículas aptas para acomplejarse de manera reversible con la insulina, forman suspensiones coloidales estables.
La patente de EE.UU. nº 4.351.337 describe copoliaminoácidos anfífilos, a base de leucina y de glutamato, utilizables en forma de implantes o de micropartículas para la liberación controlada de principios activos. La liberación de estos últimos se puede hacer sobre una duración muy larga que depende de la velocidad de degradación del polímero.
La patente de EE.UU. nº 4.888.398 describe polímeros a base de poliglutamato o poliaspartato, y eventualmente polileucina, con grupos pendientes de tipo alquiloxicarbonilmetilo, colocados de manera aleatoria sobre la cadena poliaminoácidos. Estos poliaminoácidos, injertados por grupos laterales, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, se utilizan en forma de implantes biodegradables que contienen un PA de liberación prolongada.
La patente de EE.UU. nº 5.904.936 describe nanopartículas obtenidas a partir de un polímero de bloque polileucinapoliglutamato, aptas para formar suspensiones coloidales estables y capaces de asociarse espontáneamente con proteínas biológicamente activas sin desnaturalizarlas. Estas últimas pueden a continuación ser liberados in vivo de manera controlada, en un largo período.
La solicitud de patente internacional nº WO 00/30618 describe nanopartículas obtenidas a partir de un polímero de bloque poli (glutamato de sodio) (poliglutamato de metilo, etilo, hexadecilo o dodecilo), aptos para formar suspensiones coloidales estables y capaces de asociarse espontáneamente con proteínas biológicamente activas
5 sin desnaturalizarlas. Estas últimas se pueden a continuación liberar in vivo de manera controlada, en un largo período.
Estos copoliaminoácidos anfífilos se modifican por la presencia de una cadena lateral alquilo hidrófoba.
La patente de EE.UU. nº 5.449.513 describe copolímeros de bloque anfífilos que incluyen un bloque polioxietileno y un bloque poliaminoácido, por ejemplo poli-(beta-bencil-L-aspartato). Estos polímeros polioxietilenopolibencilaspartato forman micelas que son aptas para encapsular moléculas activas hidrófobas tales como la adriamicina o la indometacina.
La solicitud de patente internacional nº WO 99/61512 describe polilisinas y poliornitinas funcionalizadas por un grupo hidrófobo (ácido palmítico unido a la polilisina u ornitina y un grupo hidrófilo (polioxietileno). Estos polímeros, por ejemplo, la polilisina injertada con cadenas polioxietileno y palmitoilo forman en presencia de colesterol vesículas
15 capaces de encapsular la doxorubicina o el ADN.
Se conoce por otra parte recurrir a derivados de vitamina E, y más concretamente alfa-tocoferol, para construir sistemas de vectorización de PA. La vitamina E natural está constituida por una mezcla de compuestos denominados tocoferoles (véase Burton e Ingold, Acc. Chem. Res. 1986, 19, 194-201) y en esta mezcla, el derivado alfa-tocoferol es ampliamente mayoritario. La vitamina E y algunos de sus derivados se utilizan actualmente como fuente de vitamina o como antioxidante en alimentos y productos cosméticos. Para estas utilizaciones corrientes, se encuentra la vitamina E bajo su forma D-alfa-tocoferol (su forma natural) o bajo su forma D, L-alfa-tocoferol (en forma racémica y sintética). Estos dos productos se consideran como esencialmente no tóxicos en dosis bien más allá de las dosis terapéuticas. La estructura del alfa-tocoferol es la siguiente.
25 Las posiciones quirales se marcan con un asterisco. La forma natural posee las configuraciones R, R, R y la forma sintética es una mezcla en que los carbonos quirales son independientemente R o S.
Se tratan de los derivados de la vitamina E utilizados en el ámbito de la vectorización de principios activos, no existe, hasta ahora y con conocimiento de los inventores, ningún producto polimérico a base alfa-tocoferol, a excepción de polímeros de tipo polioxietileno cuyo extremo se injerta por grupos alfa-tocoferol-succinato. Está por otra parte disponible en el mercado, PoliEtilenGlicol injertado de alfa-tocoferol-succinato al final de la cadena (vitamina E PEGilada), comercializado bajo la denominación TPGS 1000, por la sociedad Eastman Chemical, Ltd. Este producto patentado en el año 1954 (patente de EE.UU. nº 2.680.749) se utiliza hoy como fuente de vitamina E por vía oral. Este polímero, así como el alfa-tocoferol-succinato y el alfa-tocoferol no modificado, se propuso para la vectorización de principios activos.
35 La patente de EE.UU. nº 5.869.703 describe compuestos próximos en los cuales la cadena polioxietileno incluye un extremo de alfa-tocoferol y en su otro extremo un residuo (met) acrílico. Estos derivados alfa-tocoferol se utilizan para preparar vesículas anfífilas (liposomas) estables, directamente empleadas en aplicaciones cosméticas.
La solicitud de patente internacional nº WO 00/71163 describe formulaciones a base de PoliEtilenGlicol injertado de alfa-tocoferol-succinato al final de la cadena (TPGS 1000) y de alfa-tocoferol para la solubilización de paclitaxel (producto anticanceroso). Hasta ahora, no se conoce la toxicidad vinculada a la parte polioxietileno y se sabe que el polioxietileno no se degrada in vivo. Además, este compuesto sólo contiene un único motivo de alfa-tocoferol por cadena de polímero y tiene propiedades en solución asimilables a las de los tensioactivos. En cualquier caso, la utilización de este producto para la vectorización conduciría a asociaciones polímero - principio activo poco estables.
La patente europea nº 0243446 describe la utilización de (hemi) de succinato alfa-tocoferol (derivado de ácido
45 orgánico alfa-tocoferol) para la fabricación de vesículas en combinación con una sal de amina. Estas vesículas se pueden utilizar para la encapsulación de distintos principios activos que incluyen pequeñas moléculas, péptidos y proteínas. De manera general, se indica en esta patente que el ácido orgánico puede ser un aminoácido o un poliaminoácido. No obstante, ninguna precisión se da a este respecto. Solos los (hemi) succinatos de alfa-tocoferol se ilustran.
Así, incluso existe muy numerosas soluciones técnicas en el estado de la técnica anterior, desarrolladas y propuestas para la vectorización de los principios activos medicamentosos, la respuesta al conjunto de las exigencias es difícil de obtener y es insatisfactoria.
En este contexto, uno de los objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar una nueva materia prima polímera, susceptible de ser utilizada para la vectorización de PA y que permite satisfacer de manera óptima todas las especificaciones del pliego de condiciones:
o biocompatibilidad,
5 o biodegradabilidad,
- o aptitud a transformarse fácil y económicamente en partículas de vectorización de principios activos,
- o siendo estas partículas apropiadas:
- •
- para formar suspensiones coloidales acuosas estables,
- •
- para asociarse fácilmente con numerosos principios activos,
10 • y para liberar estos principios activos in vivo.
Este objetivo, entre otros, se alcanza por la presente invención que se refiere en primer lugar a poliaminoácidos anfífilos que incluyen unidades aspárticas y/o unidades glutámicas, caracterizados porque al menos una parte de estas unidades son portadoras de injertos que incluyen al menos un resto de alfa-tocoferol.
Estos nuevos polímeros tienen una estructura biodegradable a base de poliaminoácidos portadores de cadenas
15 laterales que incluyen alfa-tocoferol. Estos polímeros presentan propiedades de asociación y/o encapsulación sorprendentes en comparación con productos similares y además, se degradan fácilmente en presencia de enzimas.
Es un mérito de la firma solicitante tener la idea de combinar, de manera totalmente juiciosa y ventajosa, poliaminoácidos particulares poliAsp y/o poliGlu, biodegradables con injertos a base de alfa-tocoferol (vitamina E) para la vectorización de PA.
20 En el sentido de la invención el término “poliaminoácido” cubre tanto los oligoaminoácidos que incluyen de 2 a 20 unidades de aminoácidos como los poliaminoácidos que incluyen más de 20 unidades de aminoácido.
Preferentemente, los poliaminoácidos según la presente invención son oligómeros u homopolímeros que incluyen unidades recurrentes aminoácido glutámico o aspártico o copolímeros que incluyen una mezcla de estos dos tipos de unidades de aminoácido, estando dichas unidades parcialmente sustituidas por injertos que incluyen alfa
25 tocoferol. Las unidades en cuestión en estos polímeros son aminoácidos que tienen la configuración D, L o D, L y están unidos por sus posiciones alfa o gamma para la unidad glutamato o glutámica y alfa o beta para la unidad aspártica o aspartato.
Las unidades de aminoácido preferidas son las que tienen la configuración L y un enlace de tipo alfa.
De manera más preferida todavía los poliaminoácidos según la invención responden a la siguiente fórmula general 30 (I):
En la cual:
• R1 representa un H, un grupo alquilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, o un piroglutamato;
• R2 representa un H, un alquilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, un bencilo, una unidad de 35 aminoácido terminal;
• R3 es un H o una entidad catiónica, preferentemente seleccionada del grupo que incluye:
- -
- los cationes metálicos ventajosamente elegidos del subgrupo que incluye: el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio,
- -
- los cationes orgánicos ventajosamente elegidos del subgrupo que incluye: 40 o los cationes a base de amina,
- o los cationes a base de oligoamina,
- o los cationes a base de poliamina (siendo la polietilenoimina especialmente preferida),
- o los cationes a base de aminoácido(s) ventajosamente elegidos en la clase que incluye los cationes a base de lisina o de arginina,
o o los poliaminoácidos catiónicos ventajosamente elegidos del subgrupo que incluye la polilisina o la oligolisina;
- •
- R4 representa un enlace directo o un “espaciador” a base de 1 a 4 unidades de aminoácido;
- •
- A representa independientemente un radical -CH2- (unidad aspártica) o -CH2-CH2- (unidad glutámica);
- •
- n/(n + m) se define como la tasa de injerto molar y varía de 0,5 a 100% molar;
- •
- n + m varía de 3 a 1000, preferentemente entre 30 y 300;
- •
- T representa un resto de alfa-tocoferol.
Para estas utilizaciones corrientes, se encuentra la vitamina E bajo su forma D-alfa-tocoferol (su forma natural) o bajo su forma D, L-alfa-Tocoferol (forma racémica y sintética). Estos dos productos se consideran como esencialmente no tóxicos en dosis bastante más allá de las dosis terapéuticas. En el marco de la invención, se prefieren estas dos formas de alfa-tocoferol.
El alfa-tocoferol es de origen natural o sintético.
Según un primer modo de realización de la invención, los poliaminoácidos son homopolímeros de alfa-L-glutamato o de ácido alfa-L-glutámico.
Según un segundo modo de realización de la invención, los poliaminoácidos son homopolímeros de alfa-L-aspartato
o de ácido alfa-L-aspártico.
Según un tercer modo de realización de la invención, los poliaminoácidos son copolímeros de alfa-L-aspartato/alfaL-glutamato o de ácido alfa-L-aspártico/ácido alfa-L-glutámico.
Ventajosamente, la distribución de las unidades aspárticas y/o glutámicas portadoras de injertos que incluyen al menos un resto de alfa-tocoferol es tal que los polímeros así constituidos son bien sea aleatorios, o bien de tipo bloque, o de tipo multibloque.
Según otro modo de definición, los poliaminoácidos según la invención tienen una masa molar que se sitúa entre
2.000 y 100.000 g/mol, y preferentemente entre 5.000 y 40.000 g/mol.
Es por otra parte preferible que la tasa de injerto molar en alfa-tocoferol de los poliaminoácidos según la invención, esté comprendida entre 3 y 70%, y preferentemente entre 5 y 50%.
De manera destacable, los poliaminoácidos de la invención son susceptibles de ser utilizados de varias maneras según la tasa del injerto. Los métodos de puesta con forma de un polímero para la encapsulación de un principio activo bajo las distintas formas contempladas por la invención se conocen por el experto en la técnica. Para más detalles, puede referirse, por ejemplo a algunas de estas referencias especialmente pertinentes:
“Microspheres, Microcapsules and Liposomes; vol. 1. Preparation and chemical aplications” Ed. R. Arshady, Citus Books 1999. ISBN: 0-9532187-1-6.
“Sustained-Release Injectable Products” Ed. J. Senior et M. Radomsky, Interpharm Press 2000. ISBN: 1-57491-101
5.
“Colloidal Drug Delivery Systems” Ed. J. Kreuter, Marcel Dekker, Inc. 1994. ISBN: 0-8247-9214-9.
“Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology” Ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. 2000. ISBN: 08247-0369-3.
Los poliaminoácidos son por otro lado extremadamente interesantes, debido a que una tasa de injerto relativamente baja del orden de 3 a 10%, forman en el agua a pH 7,4 (por ejemplo con un tampón fosfato) suspensiones coloidales
o geles en función de la concentración de polímeros. Además, las partículas de poliaminoácidos que forman la fase dispersada de la suspensión coloidal, se pueden asociar fácilmente con principios activos tales como proteínas, péptidos o pequeñas moléculas. La puesta en forma preferida es la descrita en la solicitud de patente internacional nº WO 00/30618 de la firma solicitante y que consiste en dispersar el polímero en el agua y en incubar la solución en presencia de un PA. Esta solución, puede a continuación filtrar bajo 0,2 μm luego se inyecta directamente a un paciente.
Más allá de 10% de tasa de injerto, el polímero puede formar micropartículas capaces de asociar o de encapsular PA. En este contexto, la puesta en forma de las micropartículas se puede hacer al co-solubilizar el PA y el polímero en un disolvente orgánico apropiado luego la mezcla se precipita en el agua. Las partículas se recuperan a
5 continuación por filtración y se pueden a continuación utilizar para una administración por vía oral (en forma de cápsula de gelatina, bajo forma compactada y/o cubierta o bien también bajo forma dispersada en un aceite) o por vía parenteral después de la redispersion en agua.
A tasas superiores a 30% de injerto, la redispersion del polímero en fase acuosa se vuelve más difícil a causa de la cantidad más baja de las funciones carboxilato ionizables y el polímero precipita. En este caso, el polímero se puede
10 solubilizar en un disolvente biocompatible tal como la N-metilpirolidona o un aceite apropiado tal como el Migliol® luego se inyecta en intramuscular o subcutáneo o en un tumor. La difusión del disolvente o el aceite conduce a la precipitación del polímero sobre el sitio de inyección y forma así una deposición. Estas deposiciones garantizan a continuación una liberación controlada por difusión y/o por erosión y/o por degradación hidrolítica o enzimática del polímero.
15 De manera general, los polímeros de la invención, bajo forma neutra o ionizada, se utilizan solos o en una composición líquida, sólida o gel y en un medio acuoso u orgánico.
Conviene comprender que el polímero a base de poliaminoácidos contiene funciones carboxílicas que son bien sea neutras (en forma de COOH), o bien ionizadas según el pH y la composición. Por esta razón, la solubilidad en una fase acuosa es función directamente de la tasa de COOH libre (no injertado por la vitamina E) y del pH. En solución
20 acuosa, el contra-catión puede ser un catión metálico tal como el sodio, el calcio o el magnesio, o un catión orgánico tal como la trietanolamina, el tris-(hidroximetil)-aminometano o una poliamina tal como la polietilenoimina.
Los polímeros de la invención son obtenidos por métodos conocidos por el experto en la técnica. Los poliaminoácidos se pueden obtener al menos de dos maneras:
• injerto del alfa-tocoferol sobre un poliaminoácido, o
25 • polimerización de los derivados NCA alfa-tocoferol seguida de una hidrólisis selectiva.
En el primer caso, se prepara por ejemplo un poliaminoácido, homopoliglutamato, homopoliaspartato o un copolímero glutamato/aspartato, bloque, multibloque o aleatorio según métodos clásicos.
Para la obtención de poliaminoácidos de tipo alfa, la técnica más corriente se basa en la polimerización de anhídridos de N-carboxi-aminoácidos (NCA), descrita, por ejemplo, en el artículo “Biopolimers, 1976, 15, 1869 y en 30 la obra de H. R. Kricheldorf “alfa-Aminoacid-N-carboxi Anhidride and related Heterocycles” Springer Verlag (1987). Los derivados de NCA son preferentemente derivados NCA-O-Me, NCA-O-Et o NCA-O-Bz (Me = metil, Et = Etilo y Bz = Bencilo). Los polímeros se hidrolizan a continuación en condiciones apropiados para obtener el polímero bajo su forma ácida. Estos métodos se inspiran de la descripción dada en la solicitud de patente francesa nº 2.801.226 de la firma solicitante. Una serie de polímeros utilizables según la invención, por ejemplo, de tipo poli-(ácido alfa-L
35 aspártico), poli-(ácido alfa-L-glutámico), poli-(ácido alfa-D-glutámico) y poli-(ácido gamma-L-glutámico) de pesos variables están disponibles comercialmente. El poli-(ácido aspártico) de tipo alfa-beta se obtiene por condensación del ácido aspártico (para obtener una polisuccinimida) seguida de una hidrólisis básica (véase Tomida et al Polimer 1997, 38, 4733-36).
El acoplamiento del alfa-tocoferol con una función ácida se realiza fácilmente por reacción del poliaminoácido con la
40 vitamina E en presencia de una carbodiimida como agente de acoplamiento y preferentemente, un catalizador tal como la 4-dimetilaminopiridina y en un disolvente apropiado tal como la dimetilformamida (DMF), la N-Metil pirrolidona (NMP) o el dimetilsulfóxido (DMSO). La carbodiimida es, por ejemplo, la diciclohexilcarbodiimida o la diisopropilcarbodiimida. La tasa de injerto se controla químicamente por la estequiometría de los constituyentes y reactivos o el tiempo de reacción.
45 En el segundo caso, se sintetiza un derivado NCA del alfa-tocoferol de estructura siguiente. La síntesis es similar a la descrita para el N-carboxianhidrído de estearil-glutamato por Poché et al Macromoléculas 1995, 28, 6745-53.
El derivado NCA del alfa-tocoferol-glutamato copolimerizado a continuación por ejemplo con el NCA de bencilglutamato y para obtener las funciones glutamato o glutámico, se realiza una reacción de hidrólisis selectiva de las
funciones bencilos en una mezcla de ácido trifluoroacético y de ácido bromohídrico a temperatura ambiente. Conviene señalar que esta segunda vía de síntesis permite realizar fácilmente copolímeros aleatorios, de bloques o de multibloques simplemente modificando el orden de adición de los monómeros.
El acoplamiento de la vitamina E mediante un espaciador constituido de 1 a 4 aminoácidos se puede realizar por reacciones sucesivas de la vitamina E con aminoácidos, protegidos de manera apropiada, luego desprotegidos para tener una función amina injertable sobre el polímero o por reacción con un oligopéptido. Por ejemplo, la síntesis de un alfa-tocoferol con un resto de leucina se realiza según un método general bien conocido por el experto en la técnica y según el siguiente esquema:
10 Conviene señalar que el injerto directo del alfa-tocoferol sobre el polímero se hace mediante una función éster mientras que en el caso de la presencia de un espaciador a base de aminoácido(s), se hace mediante una función amida. Como para la realización de un enlace éster, el enlace amida se puede hacer de la misma manera utilizando un agente de acoplamiento clásico tal como una dialquil-carbodiimida.
Según una variante de la invención, los poliaminoácidos a que se refiere, son no solamente portadores de injertos a
15 tocoferol sino también, por molécula, de al menos un injerto de tipo polialquilenglicol unido a una unidad de glutamato y/o de aspartato y preferentemente de fórmula (II) siguiente:
En la cual:
- -
- R'4 representa un enlace directo o un “espaciador” a base de 1 a 4 unidades de aminoácido; 20 -X es un heteroátomo elegido del grupo que incluye el oxígeno, el nitrógeno o el azufre;
- -
- R5 y R6 representan independientemente un H, un alquilo lineal en C1 a C4;
- -
- n varía de 3 a 1000.
Preferentemente, el polialquilenglicol es un polietilenglicol.
Según otra característica preferida de la invención, el porcentaje molar de injerto del polialquilenglicol varía de 1 a 25 30%.
El injerto de estos grupos laterales pendientes (II) se efectúan de manera conocida de por sí y según técnicas al alcance del experto en la técnica, por ejemplo por formación de enlaces amida, éster o tioéster con los carboxilos de los monómeros glutamatos y/o aspartatos. Estas técnicas pueden, en particular, ser las utilizadas para el injerto del alfa-tocoferol sobre un estructura poliaminoácido, estando dichas técnicas descritas en la presente solicitud.
30 Según otro de sus aspectos, la invención contempla una composición farmacéutica, cosmética, dietética o fitosanitaria que incluye al menos uno de los poliaminoácidos tales como se definen más arriba.
Según una declinación ventajosa de la invención, esta composición comprende, además del alfa-tocoferol, al menos un principio activo, que puede ser terapéutico, cosmético, dietético o fitosanitario.
Preferentemente, el principio activo es una proteína, una glicoproteína, un polisacárido, un lipopolisacárido, un 35 oligonucleótido, un polinucleótido o un péptido.
Más preferentemente aún, el principio activo es una “pequeña molécula” orgánica hidrófoba, hidrófila o anfífila.
Por “pequeña moléculas”, se designa, en particular, según la presente exposición, moléculas no proteínicas.
Esta composición puede ser en forma de nanopartículas, micropartículas, de soluciones, de emulsiones, de suspensiones, de geles, de micelas, de implantes, de polvos o de películas.
Según una de sus formas especialmente preferidas, la composición, cargada o no como principio activo(s), es una suspensión coloidal estable de nanopartículas y/o micropartículas y/o de micelas de poliaminoácidos, en una fase acuosa.
La composición según la invención, en cuanto es farmacéutica, se puede administrar por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o bucal.
Es también posible que la composición esté en forma de solución en un disolvente biocompatible, susceptible de ser inyectada en subcutáneo, intramuscular o en un tumor.
Según otra variante, la composición según la invención se formula de tal modo que sea inyectable y que sea apta a formar una deposición sobre el lugar de inyección.
La invención contempla también composiciones que incluyen poliaminoácidos según la invención y principios activos y que son susceptibles de ser utilizados para la preparación:
- •
- de medicamentos, en particular para la administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, pudiendo los principios activos de estos medicamentos ser, en particular, proteínas, glicoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas polialquilenglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG), se habla entonces de proteínas “PEGiladas”}, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos y pequeñas moléculas orgánicas hidrófobas, hidrófilas o anfífilas;
- •
- y/o nutrimentos;
- •
- y/o productos cosméticos o fitosanitarios.
Según también otro de sus aspectos, la invención contempla un método de preparación:
- •
- de medicamentos, en particular para administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, pudiendo los principios activos de estos medicamentos ser, en particular, proteínas, glicoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas polialquilenglicol {por ejemplo polietilenglicol (PEG), se habla entonces de proteínas “PEGiladas”}, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos y pequeñas moléculas orgánicas hidrófobas, hidrófilas o anfífilas;
- •
- y/o de los nutrimentos;
- •
- y/o de productos cosméticos o fitosanitarios;
estando este método caracterizado porque consiste esencialmente en emplear al menos un poliaminoácido tal como se define más arriba y/o la composición también descrita supra.
Tal como se indica más arriba, las técnicas de asociación de uno o de varios PA a los poliaminoácidos injertados de alfa-tocoferol según la invención, se describen, en particular, en la solicitud de patente internacional nº WO 00/30618.
La invención se refiere también a un método de tratamiento terapéutico que consiste esencialmente en administrar la composición tal como se describe en la presente exposición, por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o bucal.
Según un modo particular de empleo, el método de tratamiento terapéutico consiste esencialmente en utilizar una composición tal como se describe supra en forma de solución en un disolvente biocompatible luego se inyecta en subcutáneo, intramuscular o en un tumor, preferentemente de tal modo que forma una deposición sobre el lugar de inyección.
Como ejemplos de PA susceptibles de ser asociado a los poliaminoácidos según la invención, que estén o no en forma de (nano o micro) partículas, se puede citar:
- o las proteínas tales como la insulina, los interferones, las hormonas de crecimiento, los interleukinas, la eritroproteina o las citolcinas;
- o los péptidos tales como el leuprolide o la ciclosporina;
o las pequeñas moléculas tales como las que pertenecen a la familia de las antraciclinas, de los taxoides o camptotecinas;
- o y sus mezclas.
5 Se comprenderá mejor la invención y sus ventajas y variantes de empleo resultarán efectivamente de los ejemplos que siguen y que describen la síntesis de los poliaminoácidos injertados alfa-tocoferol, su transformación en sistema de vectorización de PA (suspensión acuosa estable de nanopartículas) y la demostración de la capacidad de tal sistema para asociarse a PA (pequeñas moléculas orgánicas, proteínas…) para formar composiciones farmacéuticas.
10 Ejemplo 1: Polímero P1
Síntesis de un poliglutamato injertado por el alfa-tocoferol de origen sintético
El polímero de alfa-L-poliglutamato, de peso equivalente de aproximadamente 10.000 con respecto a un valor estándar de polioxietileno, se obtiene por polimerización de NCAGIuOMe, seguida de una hidrólisis, tal como se describe en la solicitud de patente francesa nº 2.801.226. Se solubilizan 5,5 g de este polímero de alfa-L15 poliglutamato en 92 ml de dimetilformamida (DMF), calentando a 40°C durante 2 horas. Una vez solubilizado el polímero, se deja recuperar la temperatura de 25°C y se añaden sucesivamente 1,49 g de D, L-alfa-tocoferol (> 98% obtenido de Fluka®) previamente solubilizado en 6 ml de DMF, 0,09 g de 4-dimetilaminopiridina previamente solubilizado en 6 ml de DMF y 0,57 g de diisopropilcarbodiimida previamente solubilizado en 6 ml de DMF. Después de 8 horas a 25°C bajo agitación, el medio de la reacción se vierte en 800 ml de agua que contiene 15% de cloruro
20 de sodio y de ácido clorhídrico (pH 2). El polímero precipitado se recupera a continuación por filtración, lavado con ácido clorhídrico 0,1 N luego con agua. El polímero a continuación se solubiliza de nuevo en 75 ml de DMF luego se precipita de nuevo con agua que contiene como anteriormente sal y ácido a pH 2. Después de 2 lavados con agua, se lava varias veces con éter diisopropílico. El polímero se seca a continuación en la estufa al vacío a 40°C. Se obtiene un rendimiento del orden de un 85%.
25 La tasa de injerto estimada por RMN del protón es de aproximadamente 7,8% y un análisis por HPLC revela una tasa residual de tocoferol inferior a 0,3%.
Mw (medido por GPC en eluyente con la NMP) = 17.500 g/mol (en equivalente de polimetil metacrilato)
Ejemplos 2,3,4 y 5: Síntesis de polímeros P2, P3, P4 y P5
Se realizan de la misma forma polímeros que tienen cantidades variables de tocoferol.
30 Tabla 1:
- Polímero
- Alfa-tocoferol Tasa de injerto
- P2
- Sintético: D, L 5,2%
- P3
- Sintético: D, L 12,8%
- P4
- Sintético: D, L 20,0%
- P5
- Sintético: D, L 50,0%
En todos los casos, la cantidad de tocoferol efectivamente injertada ha sido confirmada por RMN. Ejemplo 6: Polímero P6 Síntesis de un poliglutamato injertado por el alfa-tocoferol de origen natural De manera similar, se sintetiza el polímero P6 con 7,3% de D-alfa-tocoferol de origen natural (a 98,5% y obtenido de
35 la sociedad ADM Francia). La masa molar es de 17.400 (GPC NMP, eq. PMMA).
Ejemplo 7: Análisis de los polímeros en solución acuosa
Los polímeros se ponen en solución en un tampón fosfato salino a pH 7,4 a concentraciones que varían de 10 a 40
mg/ml y se ajustan el pH a 7,4 por adición de sosa a 0,1 N. Se observa visualmente la solubilidad.
Tabla 2: solubilidad en el agua salina a pH 7,4
- P1 (D, L)
- 7,8% 10 a 30 mg/ml Soluble y límpido
- P3 (D, L)
- 12% 10 mg/ml Precipitado muy fino
- P4 (D, L)
- 20% 10 mg/ml Precipitado muy fino
- P6 (D)
- 7,3% 10 a 30 mg/ml Soluble y límpido
Tampón fosfato: 0,01 M fosfato, 0,0027 M KCI y 0,137M NaCl.
Una observación en transmisión electrónica de las soluciones límpidas del polímero P1 depositado sobre un soporte muestra la existencia de nanopartículas de 15 25 nm. Un análisis comparativo de las soluciones del polímero P1, P6 y el alfa-tocoferol succinato a 15 mg/ml en el agua a pH 7,4 (tampón fosfato) revela que solamente el alfa-tocoferol
5 succinato desarrolla una solución lechosa características de las vesículas tal como se describe en la patente europea nº 0.243.446.
Ejemplo 8: Adsorción de un colorante sobre el polímero P1
Según uno de los objetos de la invención, los polímeros se pueden utilizar en forma de suspensión coloidal en agua y asociarse a un principio activo. Para esta aplicación, demostramos en el siguiente experimento que con algunos
10 polímeros, en particular, aquellos con una tasa de injerto del orden de 5 a 10% de tocoferol, la capacidad de adsorción es superior a la de un compuesto similar del estado de la técnica anterior.
Para este estudio, comparamos el polímero P1 con un polímero similar que tiene una cadena dodecanol injertado sobre un poliglutamato. Este polímero se describe en la patente internacional nº WO 00 30618.
El estudio se realiza de la siguiente forma: se solubilizan los polímeros en una solución acuosa a pH 7 (tampón
15 fosfato) y se añaden 5 mg del colorante denominado Naranja OT (Rn CAS: 2646-17-5). Se dejan las soluciones en un baño de ultrasonido durante una hora para realizar la asociación. Las soluciones se centrifugan a continuación para eliminar el colorante no asociado y se mide la densidad óptica alAmax del colorante que se sitúa a 495 nm. Tabla 3:
- Polímero
- Tasa de injerto Concentración polímero DO normalizada
- P1 (alfa-tocoferol)
- 7,8% molar 13,8 mg/ml 1
- Polímero comparativo* (dodecanol)
- 15% molar 17,3 mg/ml 0,45
* Según solicitud de patente internacional nº WO 00 30618
20 Se constata que a una tasa de injerto molar inferior de la mitad y a una concentración de la masa en polímero un poco más baja, el polímero P1 presenta una capacidad de asociación del colorante Naranja OT bien superior.
Ejemplo 9: síntesis del polímero P7
Síntesis de un poliglutamato que tiene un injerto de alfa-tocoferol leucina.
Se sintetiza en primer lugar el derivado alfa-tocoferol leucina de la siguiente forma.
25 Se hace reaccionar el D, L-alfa-tocoferol (4,3 g) con la BOC-Leucina (2,3 g) en 15 ml de diclorometano en presencia de 4-dimetilaminopiridina (244 mg) y de diisopropilcarbodiimida (1,5 g). Después de 2 horas a 30°C, el producto se purifica por filtración sobre una columna de sílice. Se obtienen 5 g del producto alfa-tocoferol leucina BOC (rendimiento 77%). Su estructura es confirmada por espectroscopia RMN. La desprotección del producto se realiza en el ácido trifluoroacético a una temperatura comprendida entre 5 y 10°C durante una hora. Después de la
30 purificación por filtración sobre sílice, se aíslan 3,3 g del producto deseado (rendimiento 78%). Su estructura es confirmada por espectroscopia RMN.
Se realiza a continuación la reacción de injerto sobre un ácido poliglutámico en las mismas condiciones que en el ejemplo 1, con una tasa de injerto del 7%. La estructura del polímero y la tasa de injerto fueron confirmadas por espectroscopia RMN.
35 Ejemplo 10: síntesis del polímero P8
Síntesis de un poliglutamato que tiene un injerto alfa-tocoferol y un injerto de polioxietilenglicol.
Se realiza como en el ejemplo 1, una reacción de injerto con 11% molar de alfa-tocoferol y un 2% molar de un metoxipolietilenglicol aminado de fórmula MeO(CH2CH2O)nCH2CH2NH2 y de masa molar 3000 (producto obtenido de la sociedad Shearwaters). El polímero bajo su forma ácida se obtiene con un rendimiento de 72%. La RMN del
40 protón confirma una tasa de injerto alfa-tocoferol de 10,9% y de polietilenglicol de 1,9%.
Ejemplo 11: Adsorción de la insulina
Se prepara una solución de 1 mg del polímero P1 y 7 mg de insulina a pH 7,0 en 1 ml de agua y se deja incubar durante 2 horas. La suspensión se ultrafiltra a continuación (10000 G, 20 minutos con un umbral máximo de 100 KDa). Se dosifica la insulina libre en el filtrado por HPLC y se deduce por diferencia la cantidad de insulina asociada.
5 Se mide una tasa de asociación que es superior a 95% con respecto a la insulina liberada. En las mismas condiciones, el polímero comparativo del ejemplo 8 permite asociar un 40%. La capacidad de adsorción del polímero P1 es por lo tanto superior.
Ejemplo 12: Degradación in-vitro del polímero P1 en presencia de enzimas
Se solubiliza el polímero P1 a pH 7,5 (tampón fosfato y 10 mM en catión calcio) y a una concentración de 20 mg/ml. 10 Se añaden 0,1 ml de proteasa (solución de 10 mg/ml) y se sigue la degradación por la GPC acuosa.
Se constata una degradación relativamente rápida con un tiempo de vida media del polímero inicial de aproximadamente 100 minutos.
Claims (25)
- REIVINDICACIONES1.- Poliaminoácidos que incluyen unidades aspárticas y/o unidades glutámicas, caracterizados porque al menos una parte de estas unidades son portadoras de injertos que incluyen al menos un resto de alfa-tocoferol.
- 2.- Poliaminoácidos según la reivindicación 1, caracterizados por la siguiente fórmula general (I):En la cual:
- •
- R1 representa un H, un grupo alquilo lineal en C2 a C 10 o ramificado en C3 a C10 o un piroglutamato;
- •
- R2 representa un H, un alquilo lineal en C2 a C10 o ramificado en C3 a C10, un bencilo o una unidad de aminoácido terminal;
10 • R3 es un H o una entidad catiónica, preferentemente seleccionada del grupo que incluye:- -
- los cationes metálicos ventajosamente elegidos del subgrupo que incluye: el sodio, el potasio, el calcio,
o el magnesio,- -
- los cationes orgánicos ventajosamente elegidos del subgrupo que incluye:
• los cationes a base de amina, 15 • los cationes a base de oligoamina,- •
- los cationes a base de poliamina (siendo la polietilenoimina especialmente preferida),
- •
- los cationes a base de aminoácido(s) ventajosamente elegidos de la clase que incluye los cationes a base de lisina o arginina,
- -
- o los poliaminoácidos catiónicos ventajosamente elegidos del subgrupo que incluye la polilisina o la 20 oligolisina;
- •
- R4 representa un enlace directo o un “espaciador” a base de 1 a 4 unidades de aminoácido;
- •
- A representa independientemente un radical -CH2- (unidad aspártica) o -CH2-CH2- (unidad glutámica);
- •
- n/(n + m) se define como la tasa de injerto molar y varía de 0,5 a 100% molar;
- •
- n + m varía de 3 a 1000, preferentemente entre 30 y 300;
25 • T representa un resto de alfa-tocoferol. 3.- Poliaminoácidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el alfa-tocoferol es de origen natural. 4.- Poliaminoácidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el alfa-tocoferol es de origen sintético. 5.- Poliaminoácidos según la reivindicación 2, caracterizados porque están constituidos por un homopolímero dealfa-L-glutamato o de ácido alfa-L-glutámico.30 6.- Poliaminoácidos según la reivindicación 2, caracterizados porque están constituidos por un homopolímero dealfa-L-aspartato o de ácido alfa-L-aspártico. - 7.- Poliaminoácidos según la reivindicación 2, caracterizados porque están constituidos por un copolímero de alfa-Laspartato/alfa-L-glutamato o de ácido alfa-L-aspártico/ácido alfa-L-glutámico. 8.- Poliaminoácidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque la distribución de las 35 unidades aspárticas y/o glutámicas portadoras de injertos que incluyen al menos un resto de alfa-tocoferol es tal quelos polímeros así constituidos son bien sea aleatorios, bien de tipo bloque, o bien de tipo multibloque.
- 9.- Poliaminoácidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque su masa molar se sitúa entre 2.000 y 100.000 g/mol, y preferentemente entre 5.000 y 40.000 g/mol.
- 10.- Poliaminoácidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque la tasa de injerto molar se sitúa entre 3 y 70%, y preferentemente entre 5 y 50%.
- 11.- Poliaminoácidos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque son portadores de al menos un injerto de tipo polialquilenglicol unido a una unidad glutamato o aspartato.
- 12.- Poliaminoácidos según la reivindicación 11, en los cuales el injerto de tipo polialquilenglicol unido a una unidad glutamato o aspartato tiene la siguiente fórmula (II):En la cual:
- -
- R'4 representa un enlace directo o un “espaciador” a base de 1 a 4 unidades de aminoácido;
- -
- X es un heteroátomo elegido del grupo que incluye el oxígeno, el nitrógeno o el azufre;
- -
- R5 y R6 representan independientemente un H, un alquilo lineal en C1 a C4;
15 -n varía de 3 a 1000. - 13.- Poliaminoácidos según la reivindicación 11 ó 12, caracterizados porque el polialquilenglicol es un polietilenglicol.
- 14.- Poliaminoácidos según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizados porque el porcentaje molar de injerto del polialquilenglicol varía de 1 a 30%.
- 15.- Composición farmacéutica, cosmética, dietética o fitosanitaria que incluye al menos uno de los poliaminoácidos 20 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
- 16.- Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque comprende al menos un principio activo.
- 17.- Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el principio activo es una proteína, una glicoproteína, un polisacárido, un lipopolisacárido, un oligonucleótido, un polinucleótido o un péptido.
- 18.- Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el principio activo es una molécula no proteínica 25 orgánica hidrófoba, hidrófila o anfífila.
- 19.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizada porque se puede administrar por vía oral, parenteral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intracerebral o bucal.
- 20.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada porque está en forma de un 30 gel, de una emulsión, de una solución, de una suspensión, de micelas, de nanopartículas, de micropartículas, de un polvo o de una película.
- 21.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizada porque es una suspensión coloidal de nanopartículas y/o de micropartículas y/o de micelas de poliaminoácidos, en una fase acuosa.
- 22.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizada porque está en forma de 35 solución en un disolvente biocompatible y porque se puede inyectar en subcutáneo, intramuscular o en un tumor.
- 23.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, caracterizada porque es inyectable y porque es apta para formar una deposición sobre el sitio de inyección.
- 24.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, caracterizada porque está destinada para la preparación:40 • de medicamentos, en particular para administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, pudiendo los principios activos de estos medicamentos ser, en particular, proteínas, glicoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas de polialquilenglicol {por ejemplo PoliEtilenGlicol (PEG), se habla entonces de proteínas “PEGiladas”}, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos y moléculas no proteínicas orgánicas hidrófobas, hidrófilas o anfífilas;
- •
- y/o de nutrimentos;
- •
- y/o de productos cosméticos o fitosanitarios.
- 25.- Procedimiento de preparación de un poliaminoácido tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque dicho poliaminoácido se obtiene por polimerización de anhídridos de N-carboxi-aminoácidos (NCA), siendo el polímero así obtenido a continuación hidrolizado en condiciones apropiadas para obtener el polímero bajo su forma ácida, incluyendo dicho procedimiento a continuación el acoplamiento con un alfa-tocoferol.
- 26.- Procedido según la reivindicación 25, caracterizado porque el acoplamiento con un alfa-tocoferol consiste en un acoplamiento del alfa-tocoferol con una función ácida de poliaminoácido, siendo dicho acoplamiento realizado por reacción, en un disolvente apropiado tal como la dimetilformamida (DMF), la N-Metil pirrolidona (NMP) o el dimetilsulfóxido (DMSO), poliaminoácido con la vitamina E en presencia de una carbodiimida como agente de acoplamiento.
- 27.- Procedimiento de preparación de un poliaminoácido tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que incluye la síntesis de dicho poliaminoácido por polimerización de un derivado NCA del alfa-tocoferol, la cual consiste en:1) sintetizar un derivado NCA del alfa-tocoferol-glutamato por acoplamiento de un alfa-tocoferol con una función ácida de un N-carboxianhidrído de glutamato,2) copolimerizar dicho derivado NCA del alfa-tocoferol-glutamato con un NCA de bencil-glutamato,3) realizar una reacción de hidrólisis selectiva de las funciones bencilo del copolímero, en una mezcla de ácido trifluoroacético y de ácido bromohídrico a temperatura ambiente.
- 28.- Procedimiento según la reivindicación 25, caracterizado porque el acoplamiento con el alfa-tocoferol se realiza mediante un espaciador constituido de 1 a 4 aminoácidos, siendo dicho acoplamiento realizado en presencia de un agente de acoplamiento tal como un dialquil-carbodiimida y que consiste en:1) reacciones sucesivas de la vitamina E con aminoácidos protegidos, los cuales se desprotegen a continuación para tener una función amina injertable sobre el polímero, o,1’) reacción de la vitamina E con un oligopéptido,2) un acoplamiento del alfa-tocoferol-espaciador que lleva una función amina, con la función ácido carboxílico de un polímero para formar un enlace amida.
- 29.- procedimiento de preparación de una composición tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizado porque el principio activo se pone en contacto con dichos poliaminoácidos tales como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
- 30.- Procedimiento de preparación:
- •
- de medicamentos, en particular para administración oral, nasal, vaginal, ocular, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal o intracerebral, pudiendo los principios activos de estos medicamentos ser, en particular, proteínas, glicoproteínas, proteínas unidas a una o varias cadenas polialquilenglicol {por ejemplo PoliEtilenGlicol (PEG), se habla entonces de proteínas “PEGiladas”}, péptidos, polisacáridos, lipopolisacáridos, oligonucleótidos, polinucleótidos y moléculas no proteínicas orgánicas hidrófobas, hidrófilas o anfífilas;
- •
- y/o de nutrimentos;
- •
- y/o de productos cosméticos o fitosanitarios;
caracterizado porque consiste esencialmente en emplear al menos un poliaminoácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y/o la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24.
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Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2822834B1 (fr) | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| CA2480824A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| FR2843117B1 (fr) | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2855521B1 (fr) * | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
| FR2860516B1 (fr) | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862541B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-04-20 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interferons et leurs applications therapeutiques |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862535B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee d'interleukines et leurs applications therapeutiques |
| FR2873040B1 (fr) | 2004-07-19 | 2007-11-30 | Flamel Technologies Sa | Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation |
| FR2873703B1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-12-08 | Flamel Technologies Sa | Polyaminoacides branches, fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2873704B1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-12-08 | Flamel Technologies Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par des greffons hydrophobes portant une charge anionique et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2881140B1 (fr) * | 2005-01-27 | 2007-04-06 | Flamel Technologies Sa | Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| EP1848460A4 (en) * | 2005-02-11 | 2008-03-12 | Intezyne Technologies Inc | SYNTHESIS OF HOMOPOLYMERS AND COPOLYMERS SEQUENCES |
| FR2891149B1 (fr) * | 2005-09-26 | 2007-11-30 | Biodex Sarl | Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes. |
| FR2892725B1 (fr) * | 2005-10-31 | 2011-03-04 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| US8679540B2 (en) * | 2006-06-09 | 2014-03-25 | Flamel Technologies | Pharmaceutical formulations for the prolonged release of active principle(s), and their applications, especially therapeutic applications |
| US20080102128A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-05-01 | Flamel Technologies, Inc. | Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them |
| FR2910318B1 (fr) * | 2006-12-20 | 2009-07-03 | Flamel Technologies Sa | Dispersion de polyaminoacides dans une phase lipidique continue. |
| FR2915683B1 (fr) * | 2007-05-03 | 2009-08-07 | Flamel Technologies Sa | Formulations pharmaceutiques auto-precipitantes pour la liberation modifiee de principe actif |
| FR2915748B1 (fr) * | 2007-05-03 | 2012-10-19 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
| FR2915684B1 (fr) * | 2007-05-03 | 2011-01-14 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyelectrolytes et de principe actif a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques contenant ces particules |
| DK2155254T3 (da) * | 2007-05-09 | 2013-03-04 | Nitto Denko Corp | Med platinlægemidler konjugerede polymere |
| US8486467B1 (en) * | 2007-09-20 | 2013-07-16 | Albert G. Prescott | Dermal filler and method of using same |
| MX2010011267A (es) * | 2008-04-14 | 2010-12-21 | Adocia | Composicion osteogenica que comprende un complejo del factor de crecimiento/polimero anfifilico, una sal de cation soluble y un soporte organico. |
| FR2933416A1 (fr) * | 2008-07-07 | 2010-01-08 | Adocia | Polyamide anionique fonctionnalise par un motif tryptophane |
| FR2940619B1 (fr) * | 2008-12-31 | 2012-02-10 | Flamel Technologies Sa | Composition comprenant un actif de solubilite aqueuse faible ou moyenne |
| FR2952936B1 (fr) * | 2009-11-26 | 2011-11-25 | Flamel Tech | Polymere de type acrylique ou methacrylique comprenant des greffons alpha-tocopherol |
| FR2954325B1 (fr) * | 2009-12-23 | 2012-02-03 | Flamel Tech Sa | Polymere amphiphile fonctionnalise par la methionine |
| US20110150837A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-23 | Flamel Technologies | Amphiphilic polymer functionalized by methionine |
| FR2968993B1 (fr) | 2010-12-17 | 2012-12-28 | Flamel Tech Sa | Nanoparticules comportant au moins un actif et au moins deux polyelectrolytes |
| FR2968994B1 (fr) | 2010-12-17 | 2012-12-28 | Flamel Tech Sa | Procede de preparation de nanoparticules |
| EP2686014A1 (en) | 2011-03-16 | 2014-01-22 | Sanofi | Uses of a dual v region antibody-like protein |
| FR2975301B1 (fr) | 2011-05-20 | 2013-05-24 | Flamel Tech Sa | Composition comprenant un interferon alpha |
| US9272020B2 (en) | 2011-05-20 | 2016-03-01 | Ares Trading S.A. | IFN-beta compositions, preparation methods and uses thereof |
| FR2975912B1 (fr) * | 2011-05-30 | 2013-06-14 | Flamel Tech Sa | Composition a liberation controlee de buprenorphine |
| CA2843586A1 (fr) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Adocia | Solution injectable d'au moins une insuline basale |
| US9198971B2 (en) | 2012-01-09 | 2015-12-01 | Adocia | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid |
| FR2985428B1 (fr) * | 2012-01-09 | 2016-05-27 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un polyaminoacide substitue |
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| US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
| CN102875818B (zh) * | 2012-10-16 | 2014-08-27 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚氨基酸接枝共聚物及其制备方法 |
| FR3001895B1 (fr) * | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| KR101507119B1 (ko) * | 2013-05-31 | 2015-03-30 | 주식회사 바이오리더스 | 점막 점착성 폴리감마글루탐산 나노마이셀 및 이를 이용한 약물 전달체 |
| TW201542226A (zh) * | 2014-02-12 | 2015-11-16 | Sanofi Sa | 抗－ｉｌ－４／抗－ｉｌ－１３雙特異性抗體／聚麩胺酸配製物 |
| CN105963707A (zh) * | 2016-05-31 | 2016-09-28 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种高分子ca4键合药及其制备方法 |
| CN109562063A (zh) | 2016-06-07 | 2019-04-02 | 阿道恰公司 | 包含人胰高血糖素和末端接枝的共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物 |
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| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
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| CN109769803A (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-21 | 北京纳威克生物科技开发有限公司 | 一种农药聚电解质纳米胶束及其制备方法 |
| FR3074681B1 (fr) * | 2017-12-07 | 2020-01-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
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| WO2019110625A1 (fr) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083087A1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide |
| CN111727049A (zh) | 2017-12-07 | 2020-09-29 | 阿道恰公司 | Ph 7的包含至少一种pi在5.8与8.5之间的基础胰岛素和带有羧酸根电荷及疏水基的共聚氨基酸的可注射溶液 |
| WO2019110797A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| WO2019110837A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide |
| CN111683674A (zh) | 2017-12-07 | 2020-09-18 | 阿道恰公司 | 包含胰淀素、胰淀素激动剂受体或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物 |
| WO2019110836A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide |
| WO2019115411A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-20 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| CA3084689A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| MA51017A (fr) | 2017-12-07 | 2021-03-17 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide |
| FR3083086A1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| US20190275110A1 (en) | 2017-12-07 | 2019-09-12 | Adocia | Compositions in the form of an injectale aqueous solution comprising human glucagon and a co-polyamino acid |
| MX2020005913A (es) | 2017-12-07 | 2020-10-19 | Adocia | Solución inyectable a ph 7 que comprende al menos una insulina basal que tiene un pi de entre 5.8 y 8.5 y un copoliaminoácido con cargas de carboxilato y radicales hidrofóbicos. |
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| US20200179489A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol |
| WO2020115334A1 (fr) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Procede de preparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable |
| JP2022522270A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-15 | フラメル アイルランド リミテッド | 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物 |
| WO2020245470A1 (fr) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, du liraglutide et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Family Cites Families (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US497968A (en) * | 1893-05-23 | Lubricator | ||
| US2680749A (en) * | 1951-12-01 | 1954-06-08 | Eastman Kodak Co | Water-soluble tocopherol derivatives |
| DE1189636B (de) | 1959-12-28 | 1965-03-25 | Licentia Gmbh | UEberspannungsableiter erniedrigter Bauhoehe mit Loeschfunkenstrecke und spannungsabhaengigen Widerstaenden |
| US3536672A (en) * | 1968-10-04 | 1970-10-27 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the polymerization of alpha-amino acid - n - carboxy anhydrides using imidazole initiators |
| US4351337A (en) * | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
| US4450150A (en) * | 1973-05-17 | 1984-05-22 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same |
| FR2533209B1 (fr) | 1982-09-22 | 1985-11-08 | Centre Nat Rech Scient | Lipopeptides, leur obtention et leur application comme emulsifiants |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ATE60340T1 (de) * | 1984-10-19 | 1991-02-15 | Battelle Memorial Institute | Durch mikroorganismen abbaubares polypeptid und seine verwendung fuer die fortschreitende abgabe von medikamenten. |
| MX9203291A (es) * | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
| US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
| US4861580A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-29 | The Liposome Company, Inc. | Composition using salt form of organic acid derivative of alpha-tocopheral |
| CH667874A5 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
| AU610083B2 (en) | 1986-08-18 | 1991-05-16 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
| US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| US4976968A (en) | 1989-02-24 | 1990-12-11 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Anhydrous delivery systems for pharmacological agents |
| CA1340681C (en) | 1989-07-07 | 1999-07-27 | Robert Deziel | Antiherpes tetrapeptides having a substituted aspartic acid side chain |
| CA2071867A1 (en) | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Edith Mathiowitz | Method for producing protein microspheres |
| AU634606B2 (en) | 1989-11-06 | 1993-02-25 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
| SE9002684D0 (sv) | 1990-08-17 | 1990-08-17 | Malvac Foundation C O Peter Pe | New peptides and their use |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5286495A (en) * | 1992-05-11 | 1994-02-15 | University Of Florida | Process for microencapsulating cells |
| KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| US6153193A (en) * | 1993-04-28 | 2000-11-28 | Supratek Pharma Inc. | Compositions for targeting biological agents |
| DK0674506T3 (da) | 1992-12-02 | 2001-01-08 | Alkermes Inc | Væksthormonholdige mikrosfærer med styret frigivelse |
| FR2702373B1 (fr) | 1993-03-08 | 1996-06-07 | Rhone Merieux | Emulsions vaccinales fluides eau-dans-l'huile contenant une huile métabolisable. |
| US5534241A (en) * | 1993-07-23 | 1996-07-09 | Torchilin; Vladimir P. | Amphipathic polychelating compounds and methods of use |
| FR2708932B1 (fr) | 1993-08-10 | 1995-11-10 | Flamel Tech Sa | Procédé de préparation de polyaminoacides. |
| JP3460340B2 (ja) | 1994-09-09 | 2003-10-27 | Ｊｓｒ株式会社 | ポリ−α−アミノ酸のエマルジョンおよびその製造方法並びにポリ−α−アミノ酸の中空ポリマー粒子 |
| US6548956B2 (en) * | 1994-12-13 | 2003-04-15 | The Trustees Of Princeton University | Transparent contacts for organic devices |
| JP2690276B2 (ja) | 1995-01-10 | 1997-12-10 | 科学技術振興事業団 | 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤 |
| FR2732218B1 (fr) | 1995-03-28 | 1997-08-01 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation |
| US5820850A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents |
| GB9514285D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Univ Nottingham | Polymeric lamellar substrate particles for drug delivery |
| US5872210A (en) | 1995-10-05 | 1999-02-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Transframe peptide inhibitor of viral protease |
| FR2746035B1 (fr) * | 1996-03-15 | 1998-06-12 | Microparticules de gel composite susceptibles d'etre utilisees comme vecteur(s) de principe(s) actif(s), l'un de leurs procedes de preparation et leurs applications | |
| KR0157024B1 (ko) * | 1996-04-17 | 1998-11-16 | 이능희 | 양이온성 비타민 e 유도체 및 그의 제조방법, 및 그를 이용하여 형성한 항산화 작용을 갖는 양친매성 고분자 베시클 |
| US6284267B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-09-04 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
| WO1998008490A1 (en) * | 1996-09-01 | 1998-03-05 | Pharmos Corporation | Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| SE9603480L (sv) | 1996-09-23 | 1998-03-24 | Johan Carlfors | Beredningsform för svårlösliga läkemedel |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| KR100195291B1 (ko) * | 1997-07-12 | 1999-06-15 | 서경배 | 비이온성 비타민 |
| DE69829204T2 (de) | 1997-10-03 | 2005-12-15 | Macromed Inc., Salt Lake City | Biologisch abbaubare triblock-poly(lactide-co-glycolide)-polyethylenglycol-copolymere mit umgekehrter thermischer gelierung |
| US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6320017B1 (en) * | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
| WO1999040436A1 (en) | 1998-02-10 | 1999-08-12 | University Of Utah Research Foundation | METHODS FOR PURIFYING AND ASSAYING A CONUS η-CARBOXYLASE |
| EP0963758A3 (en) | 1998-05-07 | 2000-03-22 | Universiteit Gent | Synthetic polyaminoacid complexes for delivery of nucleic acids to target cells |
| GB9811059D0 (en) | 1998-05-23 | 1998-07-22 | Univ Strathclyde | Polyamino acid vesicles |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
| FR2786098B1 (fr) | 1998-11-20 | 2003-05-30 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication |
| EP1185301A1 (en) | 1999-05-24 | 2002-03-13 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| ATE290564T1 (de) | 1999-06-17 | 2005-03-15 | Univ Gent | Funktionsfähige poly-alpha-aminosäurederivate zur modifizierung von biologisch wirksamen stoffen und deren herstellung |
| US6309633B1 (en) | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
| FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
| US7785625B2 (en) * | 2000-01-14 | 2010-08-31 | Lg Life Sciences, Limited | Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same |
| FR2814952B1 (fr) | 2000-10-06 | 2004-01-02 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| JP4775985B2 (ja) | 2000-12-27 | 2011-09-21 | 三井化学株式会社 | 重合体及びその製造方法 |
| JP4585114B2 (ja) | 2000-12-27 | 2010-11-24 | 三井化学株式会社 | 重合体及びその製造方法 |
| CA2438692C (en) * | 2001-02-28 | 2010-04-27 | Akzo Nobel Nv | Injectable water-in-oil emulsions |
| EE200300596A (et) | 2001-06-01 | 2004-02-16 | Yamanouchi Europe B.V. | Lipiid-polümeer konjugaadid |
| US6939561B2 (en) | 2001-06-28 | 2005-09-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity |
| JP2005510521A (ja) * | 2001-11-12 | 2005-04-21 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド | 生体適合性ポリマーブレンドおよびその使用 |
| JP2003327693A (ja) | 2002-05-15 | 2003-11-19 | Mitsuru Akashi | 親−疎水性修飾ポリ（γ−グルタミン酸） |
| FR2843117B1 (fr) | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| DE60321816D1 (de) | 2002-12-04 | 2008-08-07 | Flamel Tech Sa | Polyaminosäuren, funktionalisiert durch mindestens eine (oligo-)aminosäure und ihre, insbesondere therapeutische, anwendung |
| FR2855521B1 (fr) | 2003-05-28 | 2005-08-05 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques. |
| FR2860516B1 (fr) | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2862536B1 (fr) | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2881140B1 (fr) | 2005-01-27 | 2007-04-06 | Flamel Technologies Sa | Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2891149B1 (fr) | 2005-09-26 | 2007-11-30 | Biodex Sarl | Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes. |
| FR2892725B1 (fr) | 2005-10-31 | 2011-03-04 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| CN101460523A (zh) | 2006-04-07 | 2009-06-17 | 阿道恰公司 | 双官能化多糖 |
| FR2915748B1 (fr) * | 2007-05-03 | 2012-10-19 | Flamel Tech Sa | Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques |
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