MX2010011267A - Composicion osteogenica que comprende un complejo del factor de crecimiento/polimero anfifilico, una sal de cation soluble y un soporte organico. - Google Patents

Composicion osteogenica que comprende un complejo del factor de crecimiento/polimero anfifilico, una sal de cation soluble y un soporte organico.

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Abstract

La presente invención se refiere a un implante abierto constituido de una composición osteogénica que comprende al menos: • un complejo de polisacárido aniónico anfifílico/factor de crecimiento osteogénico, • una sal soluble de un catión al menos divalente, y • un soporte orgánico, • el soporte orgánico comprende matriz ósea no desmineralizada. En una modalidad, el implante está en la forma de un liofilizado. También se refiere al método para la preparación del mismo.

Description

COMPOSICIÓN OSTEOGÉNICA QUE COMPRENDE UN COMPLEJO DEL FACTOR DE CRECIMIENTO/POLÍMERO ANFIFÍLICO, UNA SAL DE CATIÓN SOLUBLE Y UN SOPORTE ORGÁNICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de formulaciones osteogénicas , y más particularmente a formulaciones de proteínas osteogénicas que pertenecen a la familia de proteína morfogenética ósea, BMP.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) son factores de crecimiento involucrados en mecanismos de osteoinducción. Las BMP, también conocidas como proteínas osteogénicas (OPs) , fueron inicialmente caracterizadas por Urist en 1965 (Urist MR. Science 1965; 150, 893) . Estas proteínas, aisladas de hueso cortical, tienen la capacidad para inducir la formación ósea en un gran número de animales (Urist MR. Science 1965; 150, 893) .
Las BMPs son expresadas en la forma de propéptidos los cuales, después de la maduración post-traduccional, tienen una longitud de entre 104 y 139 residuos. Poseen mayor homología de secuencia con respecto a otras y tienen estructuras tri-dimensionales similares. En particular, tienen seis residuos de cisteína involucrados en los puentes de disulfuro intramolecular formando un ^nudo de cisteína" (Scheufler C. 2004 J. Mol. Biol. 1999; 287, 103; Schlunegger MP, J. Mol. Biol. 1993; 231, 445). Algunos de estos tienen una 7ma. cisteina también involucrada en un puente disulfuro intramolecular responsable de la formación del dimero (Scheufler C. 2004 J. Mol. Biol. 1999; 287:103).
En su forma activa, las BMP parecen como homodimeros, o aún como heterodimeros, como han sido descritas por Israel et al. (Israel DI, Growth Factors. 1996; 13(3-4), 291). Las BMP diméricas interactúan con receptores de la transmembrana de BMPR (Mundy et al. Growth Factors, 2004, 22 (4), 233) . Este reconocimiento es responsable de una cascada de señalización intracelular que involucra, en particular, proteínas Smad, de este modo resultando en activación o represión del gen objetivo.
Las BMP, con la excepción de BMP 1 y 3, juega un papel directo e indirecto en la diferenciación de las células mesenquimales, causando diferenciación de las últimas en osteoblastos (Cheng H., J. Bone y Joint Surgery, 2003, 85A 1544-1552) . También tienen propiedades de quimiotaxis e inducen proliferación y diferenciación.
Algunas BMP humanas recombinantes, y en particular rhBMP-2 y rhBMP-7, han mostrado claramente una capacidad para inducir la formación ósea en vivo en humanos y han sido aprobados para algunos usos médicos. De este modo, la BMP-2 • humana recombinante, dibotermina alfa de conformidad con el nombre no propietario internacional, es formulada en productos vendidos bajo el nombre comercial InFUSE® en los Estados Unidos e InductOs® en Europa. Este producto es prescrito en la fusión de vértebras lumbares y regeneración ósea en la tibia para fracturas "sin unión". En el caso de InFUSE® para la fusión de vértebras lumbares, el procedimiento quirúrgico consiste, primero que todo, en remojar una esponja de colágeno con una solución de rhBMP-2, y después colocar la esponja en una jaula hueca, jaula LT, preimplantada entre la vértebra.
La BMP-7 humana recombinante, eptotermina alfa de conformidad con el nombre no propietario internacional, tiene las mismas indicaciones terapéuticas como BMP-2 y constituye la base de dos productos: Implante OP-1 para fracturas abiertas de la tibia y Masilla OP-1 para la fusión de la vértebra lumbar. El implante OP-1 está compuesto de un polvo que contiene rhBMP-7 y colágeno, que debe tomarse en una solución salina al 0.9%. La pasta obtenida es subsecuentemente aplicada a la fractura durante un procedimiento quirúrgico. La Masilla OP-1 está en la forma de dos polvos: uno que contiene rhBMP-7 y colágeno, el otro que contiene carboximetilcelulosa (CMC) . Durante un procedimiento quirúrgico, la solución de CMC es reconstituida con una solución salina al 0.9% y mezclada con el rhBMP-7 y el colágeno. La pasta resultante se aplica al sitio a ser tratado .
La Solicitud de Patente US2008/014197 describe un implante osteoinductivo constituido de un soporte (andamiaje) que contiene un mineral cerámico, de una membrana sólida integralmente unida al soporte y de un agente osteogénico. El soporte es preferiblemente una esponja de colágeno. El mineral cerámico comprende un derivado de calcio, preferiblemente una matriz mineral insoluble en agua tal como fosfato de calcio bifásico (
[0024], p 2). La membrana sólida integralmente unida al implante debe ser impermeable para limitar la entrada de células a partir de los tejidos blandos circundantes y también prevenir la entrada de células inflamatorias (
[0030], p 3) . La entrada de estas células en el implante se describe por resultar posiblemente en una reducción en el crecimiento óseo y en fracaso del tratamiento (
[0007] , p 1) .
Esta invención está centrada en la adición de una membrana al implante para mejorar la osteogénesis .
La Solicitud de Patente US2007/0254041 describe un dispositivo en la forma de una lámina que contiene una matriz ósea desmineralizada (o DBM) , colágeno particulado y una matriz de polisacárido físicamente reticulada Este implante puede, sin embargo, contener una sustancia osteogénica tal como un factor de crecimiento. El polisacárido físicamente reticulado actúa como un agente estabilizante para las partículas del hueso desmineralizado (
[0026], p 3), el polisacárido a base de alginato es reticulado a través de la adición de cloruro de calcio.
La Solicitud de Patente WO96/39203 describe un material compuesto osteogénico, biocompatible, de intensidad física. Este material osteoinductivo está compuesto de hueso desmineralizado, siendo posible para la osteoinducción que tome lugar solamente en la presencia de hueso desmineralizado, o en la presencia de extractos de proteína de hueso desmineralizado, o en la presencia de estos dos elementos de conformidad con los autores (líneas 2-5, p 2). Una sal de calcio o una sal mineral se agregan a este material. La sal mineral se describe por ser posiblemente hidróxido de sodio, cloruro de sodio, cloruro de magnesio o hidróxido de magnesio (líneas 4-9, p 17) . La sal de calcio puede o no puede ser una sal soluble (líneas 20-21, p 17), y es preferiblemente hidróxido de calcio. La selección de los hidróxidos de varios cationes, en particular calcio, a ser agregado, se justifica por el efecto de incrementar el pH de la matriz, lo cual favorece la síntesis incrementada de colágeno en este ambiente (líneas 7-11, p 15) .
Esta invención cubre la formación de nuevos implantes a base de hueso desmineralizado, las propiedades físicas y osteogénicas de los cuales podrían ser mejoradas incrementando el pH del implante.
Sin embargo, se ha demostrado que es particularmente ventajoso formar complejos entre un factor de crecimiento y un polímero con el objetivo de estabilizarlo, de incrementar su solubilidad y/o de incrementar su actividad.
De este modo, en la Solicitud de Patente FR0705536 a nombre del solicitante, fue posible demostrar que la formación de un complejo entre BMP-2 y un polímero anfifílico se hace posible en particular, para incrementar la solubilidad de esta proteína muy hidrofóbica que es relativamente insoluble a pH fisiológico.
En la Solicitud de Patente FR0705536, el solicitante también demuestra el incremento en actividad biológica de BMP-2 en la presencia de un derivado de dextrano funcionalizado con un sustituyente hidrofóbico. en vitro, este complejo BMP-2 parece ser superior en todos los aspectos a BMP-2 solo.
Sin embargo, permanece esencial encontrar una formulación la cual haga posible mejorar la efectividad de estos factores de crecimiento de BMP para ser capaz, por ejemplo, de reducir las cantidades a ser administradas.
Este problema es común a muchas formulaciones del factor de crecimiento, puesto que estas proteínas son en general, usadas a dosis las cuales exceden las dosis fisiológicas por varios órdenes de magnitud.
Es mérito del solicitante haber encontrado una formulación del factor de crecimiento la cual hace posible mejorar la actividad de los factores de crecimiento a través de la adición de una solución de una sal soluble de un catión al menos divalente a un hidrogel que contiene los factores de crecimiento, la sal soluble de un catión al menos divalente potencia el efecto del factor de crecimiento.
De manera sorprendente, esta nueva formulación hace posible producir el mismo efecto osteogénico con cantidades pequeñas de factores de crecimiento.
La invención se refiere a un implante abierto constituido de una composición osteogénica que comprende al menos : un complejo de polisacárido aniónico anfifilico/factor de crecimiento osteogénico, • una sal soluble de un catión al menos divalente, y • un soporte orgánico, • el soporte orgánico comprende matriz ósea no desmineralizada .
El término "implante abierto" se pretende por significar un implante el cual no comprende una membrana ni una cubierta capaz de limitar o regular intercambios con los tejidos que circundan el implante y el cual es sustancialmente homogéneo en términos de la constitución del mismo .
El término "matriz ósea desmineralizada" (o DBM) se pretende por significar una matriz obtenida por extracción acida de hueso autólogo, resultando en pérdida de la mayoría de los componentes mineralizados pero en preservación de las proteínas de colágeno o proteínas sin colágeno, que incluyen los factores de crecimiento. Tal matriz desmineralizada también puede ser preparada en forma activa después de la extracción con agentes caotrópicos.
El término "soporte orgánico" está propuesto por significar un soporte constituido de una matriz orgánica y/o un hidrogel.
El término "matriz orgánica" está propuesto por significar una matriz constituida de hidrogeles reticulados y/o colágeno.
La matriz orgánica es un hidrogel obtenido por reticulación química de cadenas poliméricas. Los enlaces covalentes intercadena definen una . matriz orgánica. Los polímeros que pueden ser usados para desarrollar una matriz orgánica se describen en la revisión por Hoffman, titulada Hidrogeles para aplicaciones biomédicas (Adv. Drug Deliv. Rev, 2002, 43, 3-12) .
En una modalidad, la matriz se selecciona a partir de matrices basadas en colágeno natural purificado, reticulado, esterilizado.
Los polímeros naturales tales como colágeno son componentes de matriz extracelular los cuales promueven la unión, migración y diferenciación celular. Tienen la ventaja se de ser extremadamente biocompatibles y son degradados por mecanismos de digestión enzimática. Las matrices a base de colágeno se obtienen de colágeno fibrilar tipo I o IV, extraído de tendón o hueso bovino o porcino. Estos colágenos son primero purificados, antes de ser reticulados y después esterilizados.
Los soportes orgánicos de conformidad con la invención, pueden ser usados como una mezcla para obtener materiales los cuales pueden estar en la forma de un material con suficientes propiedades mecánicas a ser formadas o aún moldeadas, o de otro modo en la forma de una "masilla" o el colágeno o un hidrogel juega un papel aglutinante.
Los materiales mezclados también pueden ser usados, por ejemplo una matriz la cual combina colágeno y partículas inorgánicas y las cuales pueden estar en la forma de un material compuesto con propiedades mecánicas reforzadas o de otro modo en la forma de una "masilla" o el colágeno juega un papel aglutinante.
Los materiales inorgánicos que pueden ser usados comprenden esencialmente cerámica basada en fosfato de calcio, tal como hidroxiapatito (HA) , fosfato tricálcico (TCP) , fosfato de calcio bifásico (BCP) o fosfato de calcio amorfo (ACP) , la ventaja principal de los cuales es una composición química muy cercana a aquella del hueso. Estos materiales tienen buenas propiedades mecánicas y son inmunológicamente inertes. Estos materiales pueden estar en varias formas, tales como polvos, gránulos o bloques. Estos materiales tienen tasas de degradación muy diferentes, dependiendo de sus composiciones; de este modo, el hidroxiapatito se degrada muy lentamente (varios meses) mientras el fosfato tricálcico se degrada más rápidamente (varias semanas) . Los fosfatos de calcio bifásicos se desarrollaron para este propósito, puesto que tienen tasas de resorción intermedias. Estos materiales inorgánicos son conocidos por ser principalmente osteoconductivos .
El término "hidrogel" está propuesto por significar una red tri-dimensional hidrofílica de polímero capaz de absorber una gran cantidad de agua o de fluidos biológicos (Peppas et ai., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 50, 27-46). Tal hidrogel está constituido de interacciones físicas y por lo tanto, no se obtiene por reticulación química de las cadenas poliméricas.
Entre estos polímeros se pueden encontrar polímeros sintéticos y polímeros naturales. Los polisacáridos que forman hidrogeles se describen, por ejemplo, en el artículo titulado: Hidrogeles de polisacárido para formulaciones de liberación modificada (Coviello et al. J. Control. Reléase, 2007, 119, 5-24) .
En una modalidad, el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros sintéticos, entre los cuales están copolímeros de ácido láctico/etilenglicol, copolímeros de ácido glicól ico/etilenglicol , poli (N-vinilpirrolidona) , ácidos polivinílicos, poliacrilamidas y ácidos poliacrílieos .
En una modalidad, el polímero que forma un hidrogel se selecciona a partir del grupo de polímeros naturales, entre los cuales están ácido hialurónico, queratán, pululan, pectina, dextrano, celulosa y derivados de celulosa, ácido algínico, xantano, carragenano, quitosán, condroitina, colágeno, gelatina, polilisina y fibrina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
En una modalidad, el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, entre los cuales están ácido hialurónico, ácido algínico, dextrano-, pectina, celulosa y sus derivados, pululan, xantano, carragenano, quitosán y condroitina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
En una modalidad, el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, entre los cuales están ácido hialurónico y ácido algínico, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
El término "polisacárido anfifilico" se pretende por significar un polisacárido seleccionado a partir del grupo de polisacáridos funcionalizados con derivados hidrofóbicos .
Estos polisacáridos están constituidos predominantemente de enlaces glicosídicos de tipo (1,4) y/o (1,3) y/o (1,2). Pueden ser neutrales, es decir, no llevan funciones de ácido o aniónicas y llevan funciones de ácido.
Son funcionalizados con al menos un ' derivado de triptofano, denotado Trp: • el derivado de triptofano se injerta o une a los polisacáridos por acoplamiento con una función de ácido, es posible para la función de ácido que sea una función de ácido de un polisacárido aniónico y/o una función de ácido llevada por un brazo enlazador R ligado al polisacárido por una función F, la función F resulta del acoplamiento entre el brazo enlazador R y una función -OH del polisacárido neutral o aniónico, - F es ya sea una función éster, una función tioéster, una función amida, una función carbonato, una función carbamato, una función éter, una función tioéter o una función amina, - R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende uno o más heteroátomos, tales como 0, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, Trp es un residuo de un derivado L o D-triptofano, producido a partir del acoplamiento entre la amina del triptofano y al menos un ácido llevado por el grupo R y/o un ácido llevado por el polisacárido aniónico.
De conformidad con la invención, el polisacárido que comprende predominantemente enlaces glicosidicos de tipo (1,4), (1,3) y/o (1,2), funcionalizado con al menos un derivado de triptofano, puede corresponder a la fórmula general I siguiente: Fórmula I el polisacárido está constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y/o (1,3) y/o (1,2), • F resulta del acoplamiento entre el brazo enlazador R y una función -OH del polisacárido neutral o aniónico, es ya sea una función éster, una función tioéster, una función amida, una función carbonato, una función carbamato, una función éter, una función tioéter o una función amina, • R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende uno o más heteroátomos, tales como 0, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, • Trp es un residuo de un derivado L o D-triptofano, producido a partir del acoplamiento entre la amina del derivado triptofano y al menos un ácido llevado por el grupo R y/o un ácido llevado por el polisacárido aniónico, n es la fracción molar de los Rs sustituidos por Trp y es entre 0.05 y 0.7, o es la fracción molar de las funciones de ácido de los polisacáridos sustituidos por Trp y es entre 0.05 y 0.7, i es la fracción molar de funciones de ácido llevadas por el grupo R por unidad sacaridica y es entre 0 y 2, j es la fracción molar de funciones de ácido llevadas por el polisacárido aniónico por unidad sacaridica y es entre 0 y 1, (i + j) es la fracción molar de funciones de ácido por unidad sacaridica y es entre 0.1 y 2, - cuando R no es sustituido con Trp, entonces el (los) ácido (s) del grupo R es (son) un catión carboxilato o cationes carboxilatos, el catión es un catión de un metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+, cuando el polisacárido es un polisacárido aniónico, cuando una o más función (es) del polisacárido es (son) no sustituidas con Trp, después esta (estas) es (son) salificadas con un catión, el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+, los polisacáridos son anfifilicos a pH neutral.
En una modalidad, F es ya sea un éster, un carbonato, un carbamato o un éter.
En una modalidad, el polisacárido está constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4).
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) se selecciona a partir del grupo constituido de pululan, alginato, hialuronano, xilano, galacturonano o una celulosa soluble en agua.
En una modalidad, el polisacárido es un pululan.
En una modalidad, el polisacárido es un alginato.
En una modalidad, el polisacárido es un hialuronano .
En una modalidad, el polisacárido es un xilano.
En una modalidad, el polisacárido es un galacturonano .
En una modalidad, el polisacárido es una celulosa soluble en agua.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,3).
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,3) es un curdlano.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,2) .
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,2) es una inulina.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3) es un glucano.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3) y (1,2) .
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3) y (1,2) es mañano .
En una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención se caracteriza en que el grupo R se selecciona a partir de los siguientes grupos: o las sales del mismo catión de metal álcali En una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención se caracteriza en que el derivado triptofano se selecciona a partir del grupo constituido de triptofano, triptofanol, triptofanamida y 2-indol etilamina, y las sales del mismo catión de metal álcali.
En una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención se caracteriza en que el derivado triptofano se selecciona a partir de los ésteres de triptofano de fórmula II: Fórmula II E es un grupo que puede ser: • un alquilo (Ci-C8) lineal o ramificado; • al alquilarilo o arilalquilo (C6-C2o) lineal o ramificado .
El polisacárido puede tener un grado de polimerización m de 11 entre 10 y 10 000.
En una modalidad, tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 1000.
En otra modalidad, tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 500.
En una modalidad, los polisacáridos se seleccionan a partir del grupo de dextranos funcionalizados con aminoácidos hidrofóbicos tales como triptofano y derivados triptofano como se describe en la solicitud FR 07/02316.
De conformidad con la invención, el dextrano funcionalizado puede corresponder a la fórmula general III siguiente: Fórmula III R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende uno o más heteroátomos , tales como O, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, • F resulta del acoplamiento entre el brazo enlazador R y una función -OH del polisacárido neutral o aniónico, es ya sea una función éster, una función tioéster, una función amida, una función carbonato, una función carbamato, una función éter, una función tioéter o una función amina, • AA es un residuo de L- o D-aminoácido hidrofóbico producido del acoplamiento entre la amina del aminoácido y un ácido llevado por el grupo R, t es la fracción molar del sustituyente F-R- [AA] n por unidad glicosidica y es entre 0.1 y 2, p es la fracción molar de los grupos R sustituidos por AA y es entre 0.05 y 1.
Cuando R no es sustituido con AA, entonces el (los) ácido (s) del grupo R es (son) un catión carboxilato o cationes carboxilatos, el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+, el dextrano es anfifilico a pH neutral.
En una modalidad, el catión de metal álcali es Na+. una modalidad, F es ya sea un éster, un carbonato, un carbamato o un éter. una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención es un dextrano de carboximetilato de fórmula IV: o el ácido correspondiente En una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención es un éster monosuccinico de dextrano de fórmula V: Fórmula V o el ácido correspondiente.
En una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención se caracteriza en que el grupo R se selecciona a partir de los siguientes grupos: o las sales del mismo catión de metal álcali.
En una modalidad, el dextrano de conformidad con la invención se caracteriza en que el aminoácido hidrofóbico se selecciona a partir de derivados triptofano tales como triptofano, triptofanol, triptofanamida y 2-indol etilamina, y las sales del mismo catión de metal álcali.
En una modalidad, el dextrano de conformidad con la invención se caracteriza en que derivados triptofano se seleccionan a partir de los ésteres de triptofano de fórmula II como se define anteriormente.
En una modalidad, el dextrano de conformidad con la invención es un dextrano de carboximetilato modificado por triptofano de fórmula VI: íormula En una modalidad, el dextrano de conformidad con invención es un éster monosuccínico de dextrano modific por triptofano de fórmula VII: Fórmula VII En una modalidad, el dextrano de conformidad con la invención se caracteriza en que el aminoácido hidrofóbico se selecciona a partir de fenilalanina, leucina, isoleucina y valina, y el alcohol, amida o derivados descarboxilados de los mismos.
En una modalidad, el dextrano de conformidad con la invención se caracteriza en que los derivados fenilalanina, leucina, isoleucina y valina se seleccionan a partir de los ásteres de estos aminoácidos, de fórmula VIII: Fórmula VIII E se define como anteriormente.
En una modalidad, el dextrano de conformidad con la invención se caracteriza en que el aminoácido hidrofóbico es fenilalanina, o el alcohol, amida o derivados descarboxilados del mismo.
El dextrano puede tener un grado de polimerización m de entre 10 y 10 000.
En una modalidad, tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 1000.
En otra modalidad, tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 500.
En una modalidad, los polisacáridos se seleccionan a partir del grupo de polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo tales como aquellos descritos en la solicitud FR 08/05506, al menos uno de los cuales es sustituido con un derivado alcohol hidrofóbico, denotado Ah: • el alcohol hidrofóbico (Ah) es injertado o unido al polisacárido aniónico por un brazo de acoplamiento R, el brazo de acoplamiento se une al polisacárido aniónico por una función F' , la función F' resulta del acoplamiento entre la función amina del brazo enlazador R y una función carboxilo del polisacárido aniónico, y el brazo de acoplamiento se une al alcohol hidrofóbico por una función G que resulta del acoplamiento entre un carboxilo, isocianato, tioácido o función alcohol del brazo de acoplamiento y una función del alcohol hidrofóbico, la funciones carboxilo no sustituidas del polisacárido aniónico están en la forma de un catión carboxilato, el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+, - F' es una función amida, G es ya sea una función éster, una función tioéster, una función carbonato o una función carbamato, - R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como 0, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, Ah es un residuo de un alcohol hidrofóbico, producido a partir del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrofóbico y al menos una función electrofilica llevada por el grupo R, el polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo es anfifilico a pH neutral.
El polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilos parcialmente sustituidos con alcoholes hidrofóbicos se selecciona a partir de los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo de fórmula general IX: Polisacárido + carboxilo F 1 R ? G Ab Fórmula IX en la cual q es la fracción molar de las funciones carboxilo sustituidas por F-R-G-Ah del polisacárido y es entre 0.01 y 0.7, - F' , R, G y Ah corresponden a las definiciones dadas anteriormente, y cuando la función carboxilo del polisacárido no es sustituida con F' -R-G-Ah, entonces el (los) grupo (s) funcionales carboxilo del polisacárido es (son) un catión carboxilato o cationes carboxilatos, el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+.
En una modalidad, los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo son polisacáridos que portan naturalmente grupos funcionales carboxilo y se seleccionan a partir del grupo constituido de alginato, hialuronano y galacturonano .
En una modalidad, los polisacáridos que comprenden grupos funcionales carboxilo son polisacáridos sintéticos obtenidos a partir de polisacáridos que naturalmente comprenden grupos funcionales carboxilo o de polisacáridos neutrales en los cuales al menos 15 grupos funcionales carboxilo por 100 unidades sacaridicas han sido injertados, de fórmula general X: los polisacáridos naturales se seleccionan a partir del grupo de polisacáridos constituidos predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,6) y/o (1,4) y/o (1,3) y/o (1,2), - L es un enlace que resulta del acoplamiento entre el brazo enlazador Q y una función -OH del polisacárido y es ya sea una función éster, una función tioéster, una función carbonato, una función carbamato o una función éter. - r es la fracción molar de los sustituyentes L-Q por unidad sacaridica del polisacárido, Q es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende uno o más heteroátomos , tales como 0, N, y/o S, y que comprenden al menos un grupo funcional carboxilo, -CO2H.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,6).
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,6) es dextrano .
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) .
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) se selecciona a partir del grupo constituido de pululan, alginato, hialuronano, xilano, galacturonano o una celulosa soluble en agua.
En una modalidad, el polisacárido es un pululan. En una modalidad, el polisacárido es un alginato.
En una modalidad, el polisacárido es un hialuronano .
En una modalidad, el polisacárido es un xilano.
En una modalidad, el polisacárido es un galacturonano.
En una modalidad, el polisacárido es una celulosa soluble en agua.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,3).
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,3) es un curdlano .
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,2).
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,2) es una inulina.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3).
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3) es un glucano.
En una modalidad, el polisacárido es constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3) y (1,2) .
En una modalidad, el polisacárido constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y (1,3) y (1,2) es mañano.
En una modalidad, el polisacárido de conformidad con la invención se caracteriza en que el grupo Q se selecciona a partir de los siguientes grupos: En una modalidad, r es entre 0.1 y 2.
En una modalidad, r es entre 0.2 y 1.5.
En una modalidad, el grupo R de conformidad con la invención se caracteriza en que se selecciona a partir de aminoácidos .
En una modalidad, los aminoácidos se seleccionan a partir de alfa-aminoácidos.
En una modalidad, los alfa-aminoácidos se seleccionan a partir de alfa-aminoácidos naturales.
En una modalidad, los alfa-aminoácidos naturales se seleccionan a partir de leucina, alanina, isoleucina, glicina, fenilalanina, triptofano y valina.
• En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se selecciona a partir de alcoholes grasos.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se selecciona a partir de alcoholes constituidos de una cadena alquilo saturada o insaturada que contiene desde 4 hasta 18 carbonos .
En una modalidad, el alcohol graso se selecciona a partir de alcohol meristilico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol cetearilico, alcohol butílico, alcohol oleilico y lanolina.
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se selecciona a partir de derivados de colesterol.
En una modalidad, el derivado de colesterol es colesterol .
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico Ah se selecciona a partir de tocoferóles.
En una modalidad, el tocoferol es alfa-tocoferol .
En una modalidad, el alfa-tocoferol es la mezcla racémica de alfa-tocoferol .
En una modalidad, el alcohol hidrofóbico se selecciona a partir de alcoholes que llevan un grupo arilo.
En una modalidad, el alcohol que lleva un grupo arilo se selecciona a partir de alcohol bencílico y alcohol fenetílico .
El polisacárido puede tener un grado de polimerización m de entre 10 y 10 000.
En una modalidad, tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 1000.
En otra modalidad, tiene un grado de polimerización m de entre 10 y 500.
En una modalidad, la composición está en la forma de un liofilizado.
En una modalidad, la sal soluble de un catión al menos divalente es una sal soluble de un catión divalente seleccionado a partir de cationes de calcio, magnesio o zinc.
En una modalidad, la sal soluble de un catión al menos divalente es una sal soluble de calcio.
El término "sal soluble de un catión al menos divalente" se pretende por significar una sal de la cual la solubilidad es mayor que o igual a 5 mg/ml, preferiblemente 10 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml.
En una modalidad, la sal de catión divalente soluble es una sal de calcio, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
En una modalidad, la sal de catión divalente soluble es una sal de magnesio, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
En una modalidad, la sal de catión divalente soluble es una sal de zinc, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
En una modalidad, la sal de catión divalente soluble es cloruro de calcio.
En una modalidad, la sal de catión soluble es una sal de catión multivalente soluble.
El término "cationes muítivalentes" se pretende por significar especies que llevan más de dos cargas positivas, tales como hierro, aluminio, polímeros catiónicos tales como polilisina, espermina, protamina o fibrina.
El término "factor de crecimiento osteogénico" o "BMP", solo o en combinación, se pretende por significar una BMP seleccionada a partir del grupo de BMP terapéuticamente activas (proteínas morfogenéticas óseas) .
Más particularmente, las proteínas osteogénicas se seleccionan a partir del grupo constituido de BMP-2 (dibotermina alfa) , BMP-4, BMP-7 (eptotermina alfa) , BMP-14 y GDF-5.
En una modalidad, la proteína osteogénica es BMP-2 (dibotermina alfa) .
En una modalidad, la proteína osteogénica es GDF-5. Las BMP usadas son BMP humanas recombinantes obtenidas de conformidad con las técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica o adquiridas de proveedores tales como, por ejemplo, la compañía Research Diagnostxc Inc. (USA) .
En una modalidad, el hidrogel se puede preparar solo antes del implante.
En una modalidad, el hidrogel se puede preparar y almacenar en una jeringa prellenada para ser subsecuentemente implantado .
En una modalidad, el hidrogel se puede preparar por rehidratación de un liofilizado solo antes del implante o puede ser implantado en forma deshidratada.
La liofilización es una técnica de sublimación del agua que permite la deshidratación de la composición. Esta técnica es comúnmente usada para el almacenaje y estabilización de proteínas.
La rehidratación de un liofilizado es muy rápida y permite a una formulación lista para usar ser fácilmente obtenida, es posible para la formulación que sea rehidratada antes del implante, o implantada en su forma deshidratada, la rehidratación entonces toma lugar, después del implante, a través del contacto con los fluidos biológicos.
Además, es posible agregar otras proteínas, y en particular factores de crecimiento angiogénicos particulares tales como PDGF, VEGF o FGF, a estos factores de crecimientos osteogénicos .
La invención por lo tanto, se refiere a una composición de conformidad con la invención, se caracteriza en que además comprende factores de crecimiento angiogénicos seleccionados a partir del grupo constituido de PDGF, VEGF o FGF.
Las composiciones osteogénicas de conformidad con la invención son usadas por implante, por ejemplo, para defectos de llenado óseo, para realizar fusiones vertebrales o reconstrucciones maxilofaciales, o para tratar una ausencia de consolidación de fractura (pseudoartrosis) .
En estos varios usos terapéuticos, el tamaño de la matriz y la cantidad del factor de crecimiento osteogénico depende del volumen del sitio a ser llenado.
En una modalidad, las soluciones del polisacárido aniónico tienen concentraciones de entre 0.1 mg/ml y 100 mg/ml, preferiblemente 1 mg/ml hasta 75 mg/ml, más preferiblemente entre 5 y 50 mg/ml.
En una modalidad, para un implante vertebral, las dosis del factor osteogénico estarán entre 0.05 mg y 8 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 4 mg, más preferiblemente entre 0.1 mg y 2 mg, mientras las dosis comúnmente aceptadas en la literatura son entre 8 y 12 mg.
En una modalidad, para un implante vertebral, las dosis del factor de crecimiento angiogénico estarán entre 0.05 mg y 8 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 4 mg, más preferiblemente entre 0.1 mg y 2 mg.
En cuanto a los usos en reconstrucción maxilofacial o en el tratamiento de pseudoartrosis, por ejemplo, las dosis administradas serán menos de 1 mg.
En una modalidad, las soluciones de catión divalente tienen concentraciones de entre 0.01 y 1 M, preferiblemente entre 0.05 y 0.2 M.
En una modalidad, las soluciones de polisacárido aniónico tienen concentraciones de entre 0.1 mg/ml y 100 mg/ml, preferiblemente 1 mg/ml hasta 75 mg/ml, más preferiblemente entre 5 y 50 mg/ml.
La invención también se refiere al método para preparar un implante de conformidad con la invención, el cual comprende al menos las siguientes etapas : a) proporcionar una solución que comprende un complejo de polisacárido aniónico/factor de crecimiento osteogénico, y una matriz orgánica y/o un hidrogel, b) agregar la solución que contiene el complejo a la matriz orgánica y/o al hidrogel, y opcionalmente homogenizar la mezcla, c) agregar una solución de una sal soluble de un catión al menos divalente al implante obtenido en b) , d) opcionalmente llevar a cabo la liofilización del implante obtenido en la etapa c) .
La invención también se refiere al método para preparar un implante de conformidad con la invención, el cual comprende al menos las siguientes etapas : a) proporcionar una solución que comprende un complejo de polisacárido aniónico anfifilico/factor de crecimiento osteogénico, y una matriz orgánica y/o un hidrogel, b) agregar una solución de una sal soluble de un catión al menos divalente a la matriz orgánica y/o al hidrogel a) , c) agregar la solución que contiene el factor de crecimiento a la matriz orgánica y/o al hidrogel obtenido en b) y opcionalmente homogenizar la mezcla, d) opcionalmente llevar a cabo la liofilización del implante obtenido en la etapa c) .
En una modalidad, la matriz orgánica es una matriz constituida de hidrogeles reticulados y/o colágeno.
En una modalidad, la matriz se selecciona a partir de matrices basadas en colágeno natural purificado, preferiblemente reticulado, esterilizado.
En una modalidad, en la etapa a) , el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros sintéticos, entre los cuales están copolímeros de ácido láctico/etilenglicol, copolímeros de ácido glicólico/etilenglicol, poli (N-vinilpirrolidona) , ácidos polivinílicos, poliacrilamidas y ácidos poliacrilicos.
En una modalidad, en la etapa a) , el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros naturales, entre los cuales están ácido hialurónico, queratán, pectina, dextrano, celulosa y derivados de celulosa, ácido algínico, xantano, carragenano, quitosán, condroitina, colágeno, gelatina, polilisina y fibrina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
En una modalidad, el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, entre los cuales están ácido hialurónico, ácido algínico, dextrano, pectina, celulosa y sus derivados, pululan, xantano, carragenano, quitosán y condroitina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
En una modalidad, en la etapa a) , el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, entre los cuales están ácido hialurónico y ácido algínico, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
En una modalidad, en la etapa b) o c) , la solución de una sal soluble de un catión al menos divalente es una solución de catión divalente.
En una modalidad, las sales solubles de catión divalente son sales de calcio, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
En una modalidad, la sal de catión divalente soluble es cloruro de calcio.
En una modalidad, las sales solubles de catión divalente son sales de magnesio, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
En una modalidad, las sales solubles de catión divalente son sales de zinc, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
En una modalidad, en la etapa b) o c) , la solución de una sal soluble de un catión al menos divalente es una solución de catión multivalente .
En una modalidad, los cationes multivalentes se seleccionan a partir del grupo constituido de los cationes multivalentes de hierro, aluminio o polímeros catiónicos tales como polilisina, espermina, protamina o fibrina.
En una modalidad, en la etapa a) , también se proporciona una solución de un factor de crecimiento no osteogénico .
La invención también se refiere al uso de la composición de conformidad con la invención, como un implante óseo .
En una modalidad, la composición puede ser usad en combinación con un dispositivo de prótesis del tipo jaula de fusión vertebral o prótesis vertebral.
También se refiere a métodos terapéuticos y quirúrgicos usando la composición en reconstrucción ósea.
La invención se ilustra por los siguientes ej emplos .
Ejemplo 1: Preparación de un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con la sal sódica de L-triptofano El polímero 1 es un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con la sal sódica de L-triptofano, obtenida a partir de un dextrano que tiene una masa molar promedio en peso de 40 kg/mol, es decir, un grado de polimerización de 154 (Pharmacosmos) , de conformidad con el método descrito en la solicitud de patente FR07.02316. La fracción molar de derivados de carboximetilato de sodio, la cual puede o no puede ser modificada con triptofano, es decir, t en la fórmula I, es 1.03. La fracción molar de derivados de carboximetilato de sodio modificada con triptofano, es decir, p en la fórmula III, es 0.36.
Ejemplo 2: Preparación de un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con el éster etílico de L-triptofano El polímero 2 es un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con el éster etílico de L-triptofano, obtenido a partir de un dextrano que tiene una masa molar promedio en peso de 40 kg/mol, es decir, un grado de polimerización de 154 ( Pharmacosmos ) , de conformidad con el método descrito en la solicitud de patente FR07.02316. La fracción molar de carboximetilato de sodio, la cual puede o no puede ser modificada con el éster etílico de triptofano, es decir, t en la fórmula III, es 1.07. La fracción molar de carboximetilato de sodio modificada con el éster etílico de triptofano, es decir, p en la fórmula III, es 0.49.
Ejemplo 3: Preparación de un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con el éster decílico de L-glicina El polímero 3 es un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con el éster decílico de L-glicina, obtenido a partir de un dextrano que tiene una masa molar promedio en peso de 40 kg/mol, es decir, un grado de polimerización de 154 (Pharmacosmos) , de conformidad con el método descrito en la solicitud de patente FR08.05506. La fracción molar de carboximetilato de sodio, la cual puede o no puede ser modificada con el éster decilico de L-glicina, es decir, r en la fórmula X, es 1.04. La fracción molar de carboximetilato de sodio modificada con el éster decilico de L-glicina, es decir, q en la fórmula IX, es 0.09.
Ejemplo 4: Preparación de un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con el éster octanoico de L-fenilalanina El polímero 4 es un dextrano de carboximetilato de sodio modificado con el éster octanoico de L-fenilalanina, obtenido a partir de un dextrano que tiene una masa molar promedio en peso de 40 kg/mol, es decir, un grado de polimerización de 154 (Pharmacosmos) , de conformidad con el método descrito en la solicitud de patente FR08.05506. La fracción molar de carboximetilato de sodio, la cual puede o no puede ser modificada con el éster octanoico de L-fenilalanina, es decir, r en la fórmula X, es 1.07. La fracción molar de carboximetilato de sodio modificada con el éster octanoico de L-fenilalanina, es decir, q en la fórmula IX, es 0.08.
Ejemplo 5: Preparación del complejo de polímero 3/rhGDF-5 Formulación 1: 50 µ? de una solución de rhGDF-5 a 2.0 mg/ml en HCl 5 mM se mezclan con 50 µ? de una solución del polímero 3 a 61.1 mg/ml. La solución del polímero se amortigua con 20 mM de fosfato (pH de 7.2). La solución del complejo de polímero 3/GDF-5 es a pH 6.4 y contiene 10 mM de fosfato. La relación molar del polímero 3/GDF-5 es 1/20. Esta solución es finalmente filtrada a través de 0.22 µ?t?. La solución final es transparente y se caracteriza por dispersión de luz dinámica. La mayoría de los objetos presentes miden menos de 10 nm.
Ejemplo 6: Preparación del complejo de polímero /rhGDF-5 Formulación 2: 679 µ? de una solución de rhGDF-5 a 3.7 mg/ml en HCl 10 mM se mezclan con 1821 µ? de una solución del polímero 4 a 42.3 mg/ml (pH de 7.3) . La solución de complejo de polímero 4/GDF-5 es a pH 6.5 y contiene 1 mg/ml de GDF-5 y 30.8 mg/ml del polímero 4. La relación molar del polímero 4/GDF-5 es 1/20. Esta solución es finalmente filtrada a través de 0.22 µp?. La solución final es transparente y se caracteriza por dispersión de luz dinámica. La mayoría de los objetos presentes miden menos de 10 nm.
Ejemplo 7: Preparación de implantes de rhBMP-2/esponja de colágeno Implante 1: 40 µ? de una solución de rhBMP-2 a 0.05 mg/ml se introducen estérilmente en una esponja de colágeno reticulada de 200 mm3 estéril de tipo Helistat (Integra LifeSciences, Plainsboro, New Jersey). La solución se deja incubar por 30 minutos en la esponja de colágeno antes del uso. La dosis de BMP-2 es 2 yg.
Implante 2: Se prepara como el implante 1, con 40 µ? de una solución de rhBMP-2 a 0.5 mg/ml. La dosis de BMP-2 es 20 µg.
Ejemplo 8: Preparación del complejo de polímero 1/ rhBMP-2 Formulación 3: 50 µ? de una solución de rhBMP-2 a 0.15 mg/ml se mezclan con 100 µ? de una solución del polímero 1 a 37.5 mg/ml. Las soluciones de rhBMP-2 y del polímero 1 son amortiguadas a pH 7.4. Esta solución se deja incubar por dos horas a 4°C y se filtra estérilmente a través de 0.22 µ? .
Formulación 4: Se prepara como la formulación 3, mezclando 50 µ? de una solución de rhBMP-2 a 1.5 mg/ml con 100 µ? de una solución del polímero 1 a 37.5 mg/ml.
Ejemplo 9: Preparación de implantes del complejo de polímero l/EMP-2/esponja de colágeno en la presencia de cloruro de calcio, los cuales son liofilizados .
Implante 3: 40 µ? de la formulación 4 se introducen en una esponja de colágeno reticulada de 200 mm3 estéril tipo Helistat (Integra LifeSciences, Plainsboro, New Jersey). La solución se deja incubar por 30 minutos en la esponja de colágeno antes de agregar 100 µ? de una solución de cloruro de calcio a una concentración de 18.3 mg/ml . Después de 15 minutos, la esponja está lista para usar. La dosis de BMP-2 es 20 yg.
Ejemplo 10: Preparación de implantes de complejo de polímero l/BMP-2/esponja de colágeno en la presencia de cloruro de calcio, los cuales son liofilizados Implante 4: 40 µ? de la formulación 3 se introducen en una esponja de colágeno reticulada de 200 mm3 estéril tipo Helistat (Integra LifeSciences, Plainsboro, New Jersey) . La solución se deja incubar por 30 minutos en la esponja de colágeno antes de agregar 100 µ? de una solución de cloruro de calcio a una concentración de 18.3 mg/ml. La esponja es entonces subsecuentemente congelada y liofilizada de mantera estéril. La dosis de BMP-2 es 2 g.
Implante 5: Se prepara como el implante 4, con 40 µ? de la formulación 4. La dosis de BMP-2 es 20 yg.
Ejemplo 11: Evaluación de la capacidad osteoinducti a de las varias formulaciones El objetivo de este estudio es demostrar la capacidad osteoinductiva de las varias formulaciones en un modelo de formación ósea ectópica en la rata. Ratas macho que pesan 150 a 250 g (Sprague Dawley OFA-SD, Charles River Laboratories Francia, B.P. 109, 69592 l'Arbresle) se usaron para este estudio.
Se administró un tratamiento analgésico (buprenorfina, Temgesic®, Pfizer, Francia) antes del procedimiento quirúrgico. Las ratas son anestesiadas por inhalación de una mezcla de 02-isoflurano (1-4%) . La piel se remueve rasurando sobre un área dorsal amplia. La piel de esta área dorsal es desinfectada con una solución de povidona-yodo (solución de Vetedine®, Vetoquinol, Francia) .
Se hacen incisiones paravertebrales de aproximadamente 1 cm para liberar los músculos paravertebrales dorsales izquierdo y derecho. El acceso a los músculos se hace por incisión transfacial. Cada uno de los implantes se coloca en una bolsa de tal forma que no se puede ejercer compresión sobre esta. Cuatro implantes son implantados por rata (dos implantes por sitio) . La apertura del implante es entonces suturada usando un hilo de polipropileno (Proleno 4/0, Ethicon, Francia) . La piel es re-cerrada usando una sutura no absorbible. Las ratas son entonces regresadas a sus respectivas jaulas y mantenidas bajo observación durante su recuperación.
A los 21 días, los animales son anestesiados con una inyección de tiletamina-zolazepam (ZOLETIL® 25-50 mg/kg, IM, VIRBAC, Francia) .
Los animales son entonces sacrificados por eutanasia, inyectando una dosis de pentobarbital (DOLETHAL®, VETOQUINOL, Francia) . Entonces se lleva a cabo una observación macroscópica de cada sitio; cualquier signo de intolerancia local (inflamación, necrosis, hemorragia) y la presencia de tejido de cartílago y/o hueso, se registra y clasifica de conformidad con la siguiente escala: 0: ausencia, 1: débil, 2: moderada, 3: marcada, 4: sustancial.
Cada uno de los implantes se remueve de su sitio de implantación y se toman fotografías macroscópicas. Se determinan entonces el tamaño y peso de los implantes. Cada implante es entonces almacenado en una solución amortiguada de formol al 10%.
Resultados: Este experimento in vivo hace posible medir el efecto osteoinductivo de BMP-2 colocando el implante en un músculo en la espalda de una rata. Este sitio no óseo es llamado ectópico.
Las observaciones macroscópicas de los explantes permite usarlos para evaluar la presencia de tejido óseo y la masa de los implantes.
Una dosis de 2 g de BMP-2 en una esponja de colágeno (implante 1) no tiene una capacidad osteoinductiva suficiente para que sea posible encontrar implantes de colágeno después de 21 dias.
Una dosis de 20 µg de BMP-2 en una esponja de colágeno (implante 2) resulta en implantes osificados que tienen una masa promedio de 38 mg siendo obtenida después de 21 dias.
Para la misma dosis de BMP-2 de aproximadamente 20 µg, el complejo de polímero 1 /BMP-2 (implante 3) en la presencia de CaCl2 en solución en la esponja de colágeno hace posible incrementar la actividad osteogénica de BMP-2. La masa promedio de los implantes 3 es aproximadamente 3 veces mayor que aquella de los implantes 2.
La liofilización hace posible amplificar esta ganancia en actividad osteogénica puesto que la masa promedio de los implantes que contienen 20 µg de BMP-2 en la forma de un complejo con el polímero 1 en la presencia de CaCl2 los cuales son liofilizados en la esponja de colágeno (implante 5) es dos veces aquella de los implantes en los cuales el complejo de polímero l/BMP-2 en la presencia de CaCl2 está en solución (implante 3) .
Para una dosis 10 veces inferior de BMP-2, el complejo BMP-2 en la presencia de CaCl2 el cual es liofilizado en la esponja de colágeno (implante 4), hace posible generar implantes osificados que tienen la masa doble, con un registro óseo equivalente a aquel con BMP-2 solo. Esta nueva formulación hace posible reducir mayormente la dosis de BMP-2 a ser administrada, mientras al mismo tiempo, mantiene la actividad osteogénica de esta proteína.
Ejemplo 12: Preparación de formulaciones que contienen el complejo de polímero l/rhBMP-2 Formulación 5: 552 µ? de una solución de rhBMP-2 a 1.35 mg/ml se mezclan con 619 µ? de una solución de polímero 1 a 60.0 mg/ml. El volumen de la formulación 5 se hace a 1300 µ? agregando agua estéril. Esta solución se deja incubar por dos horas a 4°C y se filtra de manera estéril a través de 0.22 µp?. La concentración de rhBMP-2 en la formulación 5 es 0.571 mg/ml y aquella del polímero 1 es 28.6 mg/ml.
Formulación 6: Se prepara como la formulación 5, mezclando 175 µ? de una solución de rhBMP-2 a 1.47 mg/ml con 1224 µ? de una solución de polímero 1 a 60.0 mg/ml. El volumen de la formulación 6 se hace a 1800 µ? agregando agua estéril. La concentración de rhBMP-2 en la formulación 6 es 0.14 mg/ml y aquella del polímero 1 es 40.8 mg/ml.
Formulación 7: Se prepara como la formulación 5, mezclando 26.5 µ? de una solución de rhBMP-2 a 1.46 mg/ml con 321.7 µ? de una solución de polímero 1 a 60.0 mg/ml. El volumen de la formulación se hace a 772 µ? agregando agua estéril. La concentración de rhBMP-2 en la formulación 7 es 0.05 mg/ml y aquella del polímero 1 es 25 mg/ml.
Ejemplo 13: Preparación de un gel de hialuronato de sodio que contiene cloruro de calcio Gel 1: 10.62 mi de agua estéril se introducen en un tubo Falcon de 50 mi. 0.44 g de hialuronato de sodio (Pharma grado 80, Kibun Food Chemifa, LTD) se agregan con agitación vigorosa en un vórtice. 0.14 g de cloruro de calcio entonces se agregan al gel de hialuronato de sodio, también con • agitación. La concentración de cloruro de calcio en el gel es 13.1 mg/ml.
Ejemplo 14 : Preparación de un gel de hialuronato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2 y cloruro de calcio Gel 2: 1230 µ? de la formulación 5 se transfieren en una jeringa estéril de 10 mi. 5.8 mi de 4% de gel de hialuronato de sodio 1 que contiene cloruro de calcio a una concentración de 13.1 mg/ml se transfieren en una jeringa estéril de 10 mi. La solución de la formulación 5 se agrega al gel 1 acoplando las dos jeringas, y el gel obtenido es homogenizado pasando a través de una jeringa a la otra varias veces. El gel opaco obtenido es transferido en un tubo Falcon de 50 mi. La concentración de rhBMP-2 en el gel 2 es 0.10 mg/ml y aquella del polímero 1 es 5.0 mg/ml. 200 µ? del gel 2 se inyectan por sitio de implantación. La dosis de rhBMP-2 implantado es 20 µg.
Ejemplo 15: Preparación de un gel de hialuronato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2 y cloruro de calcio Gel 3: este gel se prepara como se describe en el ejemplo 13, usando 1697 µ? de la formulación 6 y 8 mi de 4% de gel de hialuronato de sodio que contiene cloruro de calcio a una concentración de 15.8 mg/ml. La concentración de rhBMP-2 en el gel 3 es 0.025 mg/ml y aquella del polímero 1 es 7.14 mg/ml . 200 µ? del gel 3 se inyectan por sitio de implantación. La dosis de rhBMP-2 implantado es 5 µg.
Ejemplo 16: Preparación de un gel de alginato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2 y cloruro de calcio Gel 4: este gel se prepara usando 772 µ? de la formulación 7 y 386 µ? de gel de alginato de sodio el cual es a 40 mg/ml. 40 µ? de una solución de cloruro de calcio a 45.5 mg/ml se agregan a 60 µ? del gel de alginato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2. La concentración de rhBMP-2 en el gel 4 es 0.02 mg/ml y aquella del polímero 1 es 10.0 mg/ml. 100 µ? del gel 4 se inyectan por sitio de implantación. La dosis de rhBMP-2 implantado es 2 µg.
Ejemplo 17: Preparación de un implante de colágeno que contiene un gel de alginato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2 y cloruro de calcio Implante 6: El Gel 5 se prepara usando 645 µ? de la formulación 7 y 323 µ? de gel de alginato de sodio el cual es a 40 mg/ml. 60 µ? de gel de alginato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2 se agregan a una esponja de colágeno reticulada de 200 mm3 estéril tipo Helistat (Integra LifeSciences, Plainsboro, New Jersey) . 40 µ? de una solución de cloruro de calcio a 45.5 mg/ml también se agregan a esta esponja. Después de un tiempo de contacto de 30 minutos, la esponja es entonces congelada y liofilizada. Esta esponja puede ser directamente implantada en la rata.
La dosis de rhBMP-2 en el implante 1 es 2 \iq, aquella del polímero 1 es 1 mg.
Ejemplo 18: Evaluación de la capacidad osteoinductiva de las varias formulaciones Se evaluó la capacidad osteoinductiva de conformidad con el protocolo descrito en el ejemplo 11.
Resultados : Este experimento in vivo hace posible medir el efecto osteoinductivo de rhBMP-2 colocado en un músculo en la espalda de una rata. Este sitio no óseo es llamado ectópico. Los resultados de los varios ejemplos se resumen en la siguiente tabla.
Una dosis de 2 \iq de rhBMP-2 en una esponja de colágeno (implante 1) no tiene una capacidad osteoinductiva suficiente para que sea posible encontrar explantes después de 21 días.
Una dosis de 20 µ? de rhBMP-2 en una esponja de colágeno (implante 2) resulta en explantes osificados que tienen una masa promedio de 38 mg siendo obtenida después de 21 días.
Para las mismas rhBMP-2, dosis de 20 yg, del gel de hialuronato de sodio que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2 (gel 2) en la presencia de cloruro de calcio hacen posible incrementar la actividad osteogénica de rhBMP-2. La masa promedio de los explantes obtenidos con el gel 2 es aproximadamente 6 veces mayor que aquella de los explantes obtenidos con implantes de colágeno que contienen 20 ]iq de rhBMP-2 solo (implante 8) .
Para rhBMP-2 la dosis la cual es 4 veces inferior, es decir, 5 yg de rhBMP-2, el complejo de polímero l/rhBMP-2 en la presencia de CaCl2 en el gel de hialuronato de sodio (gel 3) hace posible generar explantes osificados que tienen una masa la cual es 9 veces mayor, con un registro óseo equivalente a los explantes obtenidos con los implantes de colágeno que contienen 20 iq de rhBMP-2 solo (implante 8) . Esta nueva formulación hace posible reducir mayormente las dosis de BMP-2, mientras al mismo tiempo mantiene la actividad osteogénica de esta proteína.
Para rhBMP-2 la dosis la cual es 10 veces inferior, el complejo de polímero l/rhBMP-2 en un gel de alginato de sodio que contiene cloruro de calcio (gel 4) hace posible generar explantes osificados que tienen una masa la cual es ligeramente mayor que aquella obtenida con los implantes de colágeno que contienen 20 µg de rhBMP-2 solo (implante 8) . Esta nueva formulación hace posible reducir mayormente las dosis de rhBMP-2, mientras al mismo tiempo mantiene la actividad osteogénica de esta proteina.
El gel de alginato que contiene el complejo de polímero l/rhBMP-2, también puede ser colocado en una esponja de colágeno la cual sirve como un soporte para el crecimiento de las células óseas. En este caso, 2 g de rhBMP-2 (implante 6) hacen posible obtener explantes osificados que tienen una masa mayor que aquella obtenida con los implantes de colágeno que contienen 20 µg de rhBMP-2 solo (implante 8) .

Claims (34)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Implante abierto constituido de una composición osteogénica caracterizado porque comprende al menos: • un factor de crecimiento osteogénico, • una sal soluble de un catión al menos divalente, y • un soporte orgánico, • el soporte orgánico comprende matriz ósea no desmineralizada .
2. Implante' de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado porque el soporte está constituido de una matriz orgánica y/o un polímero que forma un hidrogel.
3. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la matriz orgánica es una matriz constituida de hidrogeles reticulados y/o colágeno.
4. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la matriz se selecciona a partir de matrices basadas en colágeno natural purificado, preferiblemente reticulado, esterilizado .
5. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros sintéticos, entre los cuales están copolímeros de ácido láctico/etilenglicol, copolímeros de ácido glicólico/etilenglicol , poli (N-vinilpirrolidona) , ácidos polivinílicos, poliacrilamidas y ácidos poliacrilicos.
6. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros naturales, entre los' cuales están ácido hialurónico, queratán, pululan, pectina, dextrano, celulosa y derivados de celulosa, ácido algínico, xantano, carragenano, quitosán, condroitina, colágeno, gelatina, polilisina y fibrina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
7. Implante de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado porque el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, entre los cuales están ácido hialurónico, ácido algínico, dextrano, pululano, pectina, celulosa y sus derivados, xantano, carragenano, quitosán y condroitina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
8. Implante de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado porque el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, entre los cuales están ácido hialurónico y ácido algínico, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
9. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición está en la forma de un liofilizado.
10. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el factor de crecimiento osteogénico se selecciona a partir del grupo de BMP terapéuticamente activas (proteínas morfogenéticas óseas) .
11. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el factor de crecimiento osteogénico se selecciona a partir del grupo constituido de BMP-2 (dibotermina alfa), BMP-4, BMP-7 (eptotermina alfa), BMP-14 y GDF-5.
12. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la proteína osteogénica es BMP-2 (dibotermina alfa) .
13. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la proteína osteogénica es GDF-5.
14. Implante de conformidad con¦ cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque además comprende factores de crecimiento angiogénicos seleccionados a partir del grupo constituido de PDGF, VEGF o FGF.
15. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque un catión al menos diva-lente es un catión divalente seleccionado a partir del grupo constituido de cationes de calcio, magnesio o zinc.
16. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sal soluble de catión divalente es una sal de calcio, el contraión del cual se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato .
17. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sal soluble de catión divalente es cloruro de calcio.
18. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el catión al menos divalente es un catión multivalente seleccionado a partir del grupo constituido de los cationes de hierro, aluminio o polímeros catiónicos seleccionados de polilisina, espermina, protamina y fibrina, solos o en combinación.
19. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacárido anfifilico se selecciona a partir del grupo constituido de polisacáridos funcionalizados con derivados hidrofóbicos .
20. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacárido anfifilico se selecciona a partir del grupo constituido de polisacáridos aniónicos que comprenden predominantemente enlaces glicosidicos de tipo (1,4), (1,3) y/o (1,2), funcionalizados con al menos un derivado de triptofano, que corresponde a la fórmula general I siguiente: i Polisacárido Fórmula I • el polisacárido está constituido predominantemente de enlaces glicosidicos de tipo (1,4) y/o (1,3) y/o (1,2), • F resulta del acoplamiento entre el brazo enlazador R y una función -OH del polisacárido neutral o aniónico, es ya sea una función éster, una función tioéster, una función amida, una función carbonato, una función carbamato, una función éter, una función tioéter o una función amina, R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende uno o más heteroátomos, tales como 0, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, • Trp es un residuo de un derivado L o D-triptofano, producido a partir del acoplamiento entre la amina del derivado triptofano y al menos un ácido llevado por el grupo R y/o un ácido llevado por el polisacárido aniónico, n es la fracción molar de los Rs sustituidos por Trp y es entre 0.05 y 0.7, 0 es la fracción molar de las funciones de ácido de los polisacáridos sustituidos por Trp y es entre 0.05 y 0.7, 1 es la fracción molar de funciones de ácido llevadas por el grupo R por unidad sacaridica y es entre 0 y 2, j es la fracción molar de funciones de ácido llevadas por el polisacárido aniónico por unidad sacaridica y es entre 0 y 1, (i + j) es la fracción molar de funciones de ácido por unidad sacaridica y es entre 0.1 y 2, cuando R no es sustituido con Trp, entonces el (los) ácido (s) del grupo R es (son) un catión carboxilato o cationes carboxilatos, el catión es un catión de un metal álcali, preferiblemente tal como Na o K, cuando el polisacárido es un polisacárido aniónico, cuando una o más funció (es) del polisacárido es (son) no sustituidas con Trp, después esta (estas) es (son) salificadas con un catión, el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+, los polisacá-ridos son anfifilicos a pH neutral.
¦ 21. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacárido anfifilico se selecciona a partir del grupo constituido de los polisacáridos aniónicos funcionalizados de la fórmula general III siguiente: Fórmula III • R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende uno o más heteroátomos , tales como 0, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, F resulta del acoplamiento entre el brazo enlazador R y una función -OH del polisacárido neutral o aniónico, es ya sea una función éster, una función tioéster, una función amida, una función carbonato, una función carbamato, una función éter, una función tioéter o una función amina, • AA es un residuo de L- o D-aminoácido hidrofóbico producido del acoplamiento entre la amina del aminoácido y un ácido llevado por el grupo R, el amino ácido hidrofóbico se selecciona de derivados de triptofano tales como triptofano, triptofanol, triptofanamida y 2-indol etilamina, y las sales del mismo de catión de metal álcali, o se selecciona de fenilalanina, leucina, isoleucina y valina, y el alcohol, amida o derivados descarboxilados de los mismos, t es la fracción molar del sustituyente F-R- [AA] n por unidad glicosidica y es entre 0.1 y 2, p es la fracción molar de los grupos R sustituidos por AA y es entre 0.05 y 1. cuando R no es sustituido con AA, entonces el (los) ácido (s) del grupo R es (son) un catión carboxilato o cationes carboxilatos, el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+, el dextrano es anfifilico a pH neutral.
22. Implante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacárido anfifilico se selecciona a partir del grupo constituido de polisacáridos que comprenden grupos carboxilo funcionales parcialmente sustituidos con alcoholes hidrofóbicos, de la fórmula general IX: Fórmula IX - en la cual q es la fracción molar de las funciones carboxilo sustituidas por F-R-G-Ah del polisacárido y es entre 0.01 y 0.7, - F' es una función amida G es ya sea una función éster, una función tioéster, una función carbonato o una función carbamato, - R es una cadena insaturada y/o opcionalmente ramificada que contiene entre 1 y 18 carbonos, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, tales como 0, N y/o S, y que tiene al menos una función de ácido, · Ah es un residuo de alcohol hidrofóbico, producido a partir del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrofóbico y al menos una función electrofilica llevada por el grupo R, - cuando la función carboxilo del polisacárido no es sustituida con F' -R-G-Ah, entonces el (los) grupo (s) funcionales carboxilo del polisacárido es (son) un catión carboxilato o cationes carboxilatos , el catión es un catión de metal álcali, preferiblemente tal como Na+ o K+. el polisacárido que comprende grupos funcionales carboxilo es anfifilico a pH neutral.
23. Método para preparar un implante de conformidad con la invención, caracterizado porque comprende al menos las siguientes etapas: a) proporcionar una solución que comprende un factor de crecimiento osteogénico, b) proporcionar una matriz orgánica y/o un polímero que forma un hidrogel, c) agregar la solución que contiene el factor de crecimiento a la matriz orgánica y/o al hidrogel, y opcionalmente homogenizar la mezcla, d) agregar una solución de una sal soluble de al menos un catión divalente al implante obtenido en c) , e) opcionalmente llevar a cabo la liofilización del implante obtenido en la etapa d) .
24. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la matriz orgánica es una matriz constituida de un hidrogel reticulado y/o colágeno.
25. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la matriz se selecciona de matrices basadas en colágeno natural purificado, preferiblemente reticulado, esterilizado.
26. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros sintéticos, entre los cuales están copolímeros de ácido láctico/etilenglicol, copolímeros de ácido glicólico/etilenglicol, poli (N-vinilpirrolidona) , ácidos polivinílicos, poliacrilamidas y ácidos poliacrílicos .
27. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado porque el polímero que forma un hidrogel, el cual puede ser reticulado o no reticulado, se selecciona a partir del grupo de polímeros naturales, entre los cuales están ácido hialurónico, queratán, pectina, dextrano, celulosa y derivados de celulosa, ácido algínico, xantano, carragenano, quitosán, condroitina, colágeno, gelatina, polilisina y fibrina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
28. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, constituido de ácido hialurónico, ácido alginico, dextrano, pectina, celulosa y sus derivados, pululano, xantano, carragenano, quitosán y condroitina, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
29. Método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el polímero natural se selecciona a partir del grupo de polisacáridos que forman hidrogeles, constituido de ácido hialurónico y ácido alginico, y sales de los mismos biológicamente aceptables.
30. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, caracterizado porque la solución de una sal soluble de un catión al menos divalente es una solución de catión divalente.
31. Método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la sal soluble de catión divalente se selecciona a partir de sales de magnesio, el contraión del cual es el cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
32. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la sal soluble de catión divalente se selecciona a partir del cloruro, el D-gluconato, el formiato, el D-sacarato, el acetato, el L-lactato, el glutamato, el aspartato, el propionato, el fumarato, el sorbato, el bicarbonato, el bromuro o el ascorbato.
33. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque, en la etapa d) , la sal soluble de catión divalente es cloruro de calcio.
34. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, caracterizado porque, en la etapa a) , también se proporciona una solución de un factor de crecimiento no osteogénico.
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