FR2984749A1

FR2984749A1 - Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale a visee therapeutique

Info

Publication number: FR2984749A1
Application number: FR1162445A
Authority: FR
Inventors: Olivier Soula
Original assignee: Adocia SAS
Current assignee: Adocia SAS
Priority date: 2011-12-23
Filing date: 2011-12-23
Publication date: 2013-06-28

Abstract

[0001] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) une hormone gastro-intestinale ou un analogue ou dérivé d'hormone gastro-intestinale et/ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; c) un dextrane substitué par des radicaux porteurs de charges carboxylates et des radicaux hydrophobes de formule I : dans laquelle, ? R est -OH ou choisi dans le groupe constitué par les radicaux : o -(f-[A]-COOH) o -(g-[B]-k-[D]) , D comportant au moins une chaîne alkyle comportant au moins 8 atomes de carbone, [0002] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastro-intestinale.

Description

SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT AU MOINS UNE INSULINE BASALE DONT LE PI EST COMPRIS ENTRE 5,8 ET 8,5 EN COMBINAISON AVEC UNE HORMONE GASTRO-INTESTINALE A VISEE THERAPEUTIQUE [0001] L'invention concerne les thérapies par injection d'insuline(s) pour traiter le diabète. [0002] L'insulinothérapie, ou thérapie du diabète par injection d'insuline, a connu ces dernières années des progrès remarquables grâce notamment à la mise au point de nouvelles insulines offrant une meilleure correction de la glycémie des patients en comparaison de l'insuline humaine. [0003] Lorsqu'un diabète de type II est diagnostiqué chez un patient, un traitement graduel est mis en place. Le patient prend en premier lieu des anti-diabétiques oraux (OAD) comme la Metforrnine. Lorsque les OAD seuls ne suffisent plus à réguler le niveau de glucose dans le sang un changement dans le traitement doit être fait et, en fonction des spécificités des patients, différentes associations de traitement peuvent être mises en place. Le patient peut par exemple avoir un traitement à base d'une insuline basale de type glargine ou detemir en complément des OAD, puis ensuite en fonction de l'évolution de la pathologie un traitement à base d'insuline basale et d'insuline prandiale. Cette transition peut cependant s'avérer difficile pour le patient qui doit adapter sa prise d'insuline en fonction des repas pour ne pas risquer de souffrir d'hypoglycémie ou bien d'hyperglycémie. Pour assurer la transition des traitements par les OAD, lorsque ceux-ci ne sont plus en mesure de contrôler le niveau de glucose dans le sang, vers un traitement insuline basale/insuline prandiale l'injection d'analogues de GLP-1 est aujourd'hui préconisée. [0004] Les GLP-1 pour Glucagon-Like Peptide-1, sont des peptides insulinotropiques ou incrétines, et appartiennent à la famille des hormones gastro-intestinales (ou Gut Hormones) qui stimulent la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est trop élevée, par exemple après un repas. [0005] Les hormones gastro-intestinales (Gut hormones) sont aussi appelées hormones de satiété. Elles comprennent notamment le GLP-1 (Glucagon like peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine qui ont des structures peptidiques ou protéiques. Elles stimulent également la secrétion d'insuline, en réponse au glucose et aux acides gras et sont donc à ce titre des candidats potentiels pour le traitement du diabète. [0006] Parmi celles-ci, les GLP-1 sont celles qui ont apportés à ce jour les meilleurs résultats dans le développement de médicaments. Elles ont permis à des patients atteints de diabète de type II de perdre du poids tout en ayant un meilleur contrôle de leur glycémie en conditions physiologiques. [0007] Des analogues ou des dérivés ont ainsi été développés notamment pour améliorer leur stabilité. [0008] Le GLP-1 exerce diverses actions métaboliques favorables, dont une stimulation glucose-dépendante de la sécrétion d'insuline, une inhibition de la sécrétion de glucagon, un ralentissement de la vidange gastrique, ainsi qu'un effet anorexigène central. Chez l'animal, une protection, voire un effet trophique, sur les cellules p des îlots de Langerhans ont également été démontrés. En effet, le GLP-1 stimule la différenciation de cellules progénitrices et la prolifération de cellules (3 et réduit leur apoptose. Il favorise également la formation de cellules fonctionnelles à partir de cellules pancréatiques précurseurs indifférenciées in vitro et in vivo. Ces données suggèrent donc que le GLP-1 possède un effet régulateur à long terme en participant au maintien d'une masse p fonctionnelle. [0009] En cas de diabète de type II, la sécrétion de GLP-1 est significativement diminuée. Le GLP-1 naturel a l'inconvénient d'avoir une demi-vie très courte, seulement 1 à 2 minutes. C'est la raison pour laquelle des analogues ou des dérivés de GLP-1 ont été développés, comme par exemple l'Exenatide ou Byetta®, développé par Eli Lilly & Co et Amylin Pharmaceuticals, qui a une demi-vie de 2,4 heures ou bien le Liraglutide ou Victoza , développé par Novo Nordisk, qui a une demi-vie de 13 heures. [00010] Les insulines basales assurent le maintien de l'homéostasie glycémique du patient, en dehors des périodes de prise alimentaire. Elles agissent essentiellement pour bloquer la production endogène de glucose (glucose hépatique). La dose journalière d'insuline basale correspond généralement à 40-50 % des besoins totaux journaliers en insuline. Selon l'insuline basale utilisée, cette dose est dispensée en 1 ou 2 injections, régulièrement réparties au cours de la journée. Les insulines basales les plus utilisées sont Levemir® (insuline detemir de Novo Nordisk) et Lantuse (insuline glargine de Sanofi). [00011] L'insuline glargine est considérée aujourd'hui comme la meilleure insuline basale commercialisée. Son effet hypoglycémiant est quasi-constant sur une durée de 24 heures ce qui permet à la plupart des patients de se limiter à une seule injection par jour. [00012] L'insuline glargine est fomulée sous forme de solution injectable à pH acide. Lors de l'injection sous-cutanée, le passage de l'insuline glargine d'un pH acide (pH 44,5) à un pH physiologique (pH neutre) provoque sa précipitation sous la peau. La redissolution lente des micro-particules d'insuline glargine assure une action lente et prolongée.Cependant le pH nécessairement acide de la formulation d'insuline glargine peut être un réel inconvénient, car ce pH acide de la formulation d'insuline glargine entraîne parfois chez les patients des douleurs à l'injection et surtout empêche sa formulation en association avec d'autres principes actifs qui eux sont formulés à pH physiologique. [00013] Personne n'a réussi, à notre connaissance à solubiliser ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 de type insuline glargine à pH neutre tout en maintenant une différence de solubilité entre le milieu in-vitro (le contenant) et le milieu in-vivo (sous la peau), indépendamment du pH. [00014] En effet, le principe même, exposé ci-dessus, des insulines basales de type glargine, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, est qu'elles sont solubles à pH acide et précipitent à pH physiologique. Ceci détourne l'homme de l'art de toute solution dans laquelle l'insuline de type insuline glargine serait solubilisée à pH 6-8 tout en gardant sa propriété essentielle qui est de précipiter en milieu sous cutané. [00015] Aujourd'hui l'intérêt d'associer dans un traitment du diabète de type II une insuline basale et un analogue de GLP-1 est validé. En effet la FDA (Food and Drug Administration, Agence américaine du médicament) a récemment approuvé, en octobre 2011, l'injection d'exenatide (Byetta®, Amylin Pharmaceuticals, Inc et Eli Lilly and Company) en tant que thérapie complémentaire à l'insuline glargine pour les patients atteints de diabète de type II qui ne sont pas en mesure d'atteindre un contrôle de leur glycémie avec l'analogue d'insuline basale seul. [00016] Pour réduire le nombre d'injections et améliorer l'observance des traitements il serait nécessaire de pouvoir combiner dans une même formulation liquide injectable à pH physiologique, une insuline basale et une hormone gastro-intestinale. Or comme il a été précisé ci-dessus, l'insolubilité à pH physiologique de glargine interdit la préparation de telles formulations. [00017] La société Sanofi dans la demande de brevet W02011/144673 décrit l'injection simultanée d'un analogue de GLP-1, le lixisenatide, développé par Sanofi et de l'insuline glargine. Dans la demande W02011/147980, un mélange des deux produits à pH 4 est effectué extemporanément avant injection. On connait en outre de la demande W02010/139668 un système d'injection permettant d'effectuer ce mélange extemporanément Afin d'adinistrer des doses varialeble d'insuline glargine et des doses fixes d'analogue de GLP-1. [00018] De l'analyse des compositions décrites dans la littérature et les brevets, il apparait que l'insolubilité à pH 7 des insulines basales, du type insuline glargine, est un prérequis pour avoir une action lente. De ce fait, toutes les solutions proposées pour les combiner à d'autres produits comme les insulines prandiales ou des analogues ou dérivés de GLP-1 sont basées sur des essais de solubilisation des insulines prandiales ou des analogues ou dérivés de GLP-1 à pH acide, voir par exemple W02007/121256, W02009/021955, W02011/144673, W02011/147980 ou encore W02009/063072. [00019] La demande de brevet W02011/144676 publiée le 24 novembre 2011, au nom de Sanofi décrit des formulations à pH 9,5 de glargine avec la cyclodextrine SVE4-13-CYD dans lesquelles la solubilité de Glargine est améliorée de 0,75 mM à 1,25 mM. Cette demande mentionne également des compositions comprenant en outre un GLP-1, bien que non-exemplifliées. L'effet solubilisant à pH 7,4 dans un tampon phosphate est mentionné. Ces résultats de solubilisation à pH 7,4 sont décrits dans la publication intitulée « Effect of sulfobutyl ether-p-cyclodextrin on bioavailability of insulin glargine and blood glucose level after subcutaneous injection to rats » (International Journal of Pharmaceutics, 419 (2011), 71-76) dans la figure 3A. La sulfobutyl ether-p-cyclodextrine améliore la solubilité de l'insuline glargine à pH 7,4 de 5 pM à 8 pM ce qui ne présente pas d'intérêt thérapeutique, dans la mesure où la concentration commerciale de l'insuline glargine est de 600 pM (160 UI/mL). [00020] Le problème n'a ainsi pas été résolu de façon satisfaisante par l'invention décrite dans cette demande de brevet. [00021] A notre connaissance, il n'a donc jamais été décrit de formulation stable comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastro-intestinale, à pH physiologique dans laquelle la solubilité de l'insuline est suffisante pour un traitement hérapeutique. [00022] La présente invention permet : - de proposer une composition sous la forme d'une formulation comprenant en combinaison une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et une hormone gastrointestinale sous la forme d'une solution homogène à pH physiologique et conforme aux exigences des Pharmacopées américaine et européenne, - de diminuer re nombre d'injections dans le cadre du traitement du diabète. [00023] De façon surprenante les compositions selon l'invention ont une action hypoglycémiante lente malgré la solubilisation à pH 7 avant injection de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. Cette propriété remarquable provient du fait que l'insuline de type insuline glargine solubilisée à pH 7 dans la composition de l'invention précipite en milieu sous-cutané par un changement de composition du milieu. L'élément déclenchant la précipitation de l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 n'est plus la modification de pH mais une modification de composition de l'environnement lors du passage de la composition pharmaceutique au milieu physiologique. [00024] De façon surprenante, la solution selon l'invention pour solubiliser l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, à pH 7, préserve son activité biologique, tant in vitro que in vivo. [00025] De façon surprenante, dans les formulations selon l'invention comprenant en combinaison une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et une hormone gastro-intestinale comme un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, l'activité de l'hormone gastro-intestinale est préservée malgré la précipitation de l'insuline basale. De plus, la présence de l'hormone gastointestinale ne modifie pas la solubilité de l'insuline basale à un pH compris entre 6 et 8 et ne modifie également pas les propriétés de précipitation de l'insuline basale. [00026] Aujourd'hui si l'on désire faire des formulations qui contiennent en combinaison une insuline glargine basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastointestinale, par exemple des analogues ou dérivés de GLP-1 comme l'exenatide ou le liraglutide, on se retrouve confronté à des problèmes de plages de solubilité communes très limitées, comme l'illustrent les figures 1 et 2. [00027] Figure 1 Solubilités en solution aqueuse de glargine (0), exenatide (o) et liraglutide (Lx) exprimées en pourcentages en fonction du pH. [00028] Figure 2 : a) Solubilité, en solution aqueuse, de glargine (0) et d'exenatide (o), dans une combinaison de solutions commerciales de rapport glargine/exenatide : 70/30. b) Solubilité, en solution aqueuse, de glargine (0) et de liraglutide (A), dans une combinaison de solutions commerciales de rapport glargine/liraglutide : 70/30. Exprimées en pourcentages en fonction du pH. [00029] De façon surprenante, les combinaisons selon l'invention sont les seules à permettre l'obtention de compositions sous forme de solutions comprenant en combinaison une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastro-intestinale à un pH compris entre 6 et 8. Les résultats présentés en figure 1 démontrent l'interêt des compositions selon l'invention. [00030] Les essais reportés en figure 2 démontrent que, sans la solution selon l'invention, il ne serait possible d'obtenir une combinaison glargine/liraglutide qu'à un pH supérieur à 9. De même une combinaison glargine/exenatide n'est possible qu'à un pH inférieur à 5, tel que démontré dans la demande W02011/147980 par exemple, ou bien à un pH supérieur à 9. Un pH supérieur à 9 n'est pas envisageable dans la mesure où l'insuline basale, et d'une manière générale toute entité peptidique, subit des modifications de sa structure primaire dans ces conditions. [00031] Il est du mérite de la demanderesse de proposer des compositions comprenant en combinaison une insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et une hormone gastro-intestinale comme le GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1 à un pH compris entre 6 et 8. [00032] L'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 ; b) une hormone gastro-intestinale ou un analogue ou dérivé d'hormone gastro-intestinale et/ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; c) un dextrane substitué par des radicaux porteurs de charges carboxylates et des radicaux hydrophobes de formule I : 0 ( /ci Formule I dans laquelle, - R est -OH ou choisi dans le groupe constitué par les radicaux : o -(f-[A]-COOH), o -(g-[B]-k-[D])',, D comportant au moins une chaîne alkyle comportant au moins 8 atomes de carbone, - n représente le degré de substitution des fonctions hydroxyles -OH par -f-[A]-COOH par unité glucosidique ; et 0,1 S n S 2 ; - m représente le degré de substitution des fonctions hydroxyles -OH par -g-[B]-k-[D] par unité glucosidique ; et 0 < m 0,5 ; - q représente le degré de polymérisation en unités glucosidiques, c'est-à- dire le nombre moyen d'unités glucosidiques par chaîne de polysaccharide et 3 q 50 - -(f-[A]-COOH), o -A- est un radical linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; ledit radical -A- : o étant lié à une unité glucosidique par une fonction f choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, ester et carbamate. - -(g-[13]-k-[D])', o -B- est un radical au moins divalent linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; ledit radical -B- : 10 15 - - 20 - - 25 o étant lié à une unité glucosidique par une fonction g choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, ester et carbamate ; o étant lié à un radical -D par une fonction k ; k choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, amide, et carbamate ; ledit radical - D: - étant un radical -X(-/-Y)p, X étant un radical au moins divalent comprenant de 1 à 12 atomes choisis dans le groupe constitué par des atomes de C, N ou 0, éventuellement porteur de fonctions carboxyle ou amine et/ou issu d'un acide aminé, d'un dialcool, d'une diamine ou d'un mono- ou polyéthylène glycol mono- ou diamine ; Y étant un groupe alkyle, linéaire ou cyclique, un alkylaryle ou un arylalkyle, en C8 à C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C3 ; p 1 et I une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, amide et carbamate. f, g et k étant identiques ou différentes. les fonctions acides libres étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K. et lorsque p = 1, si Y est un alkyle en C8 à C14, alors q*m k 2, si Y est un alkyle en C15, alors q*m 2 ; et si Y est un alkyle en C16 à C30, alors q*m > 1 et lorsque p 2, si Y est un alkyle en C8 à C9, alors q*m ?_ 2 et, si Y est alkyle en C10 à C16, alors q*m 0,2. [00033] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale, l'analogue ou le dérivé d'hormone gastro-intestinale est un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1. [00034] Dans un mode de réalisation, le radical -(f-[A]-0001-1)' est tel que : - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à 30 une unité glucosidique par une fonction f éther. [00035] Dans un mode de réalisation, le radical -(g-[B]-k-[D])m est tel que : - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, - X est un radical issu d'un acide aminé. 35 [00036] Dans un mode de réalisation, le radical -(f-[A]-COOH), est tel que : - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à une unité glucosidique par une fonction f éther, et, - le radical -(g-[B]-k-[D]), est tel que : - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, - X est un radical issu d'un acide aminé. - k est une fonction amide. [00037] La structure dessinée correspond à la représentation couramment utilisée pour représenter le dextrane qui est un polysaccharide constitué en majorité d'enchaînements (1,6) entre unités glucosidiques ce qui est la représentation adoptée. Le dextrane contient également des enchaînements (1,3) à environ 5% en général qui ne sont volontairement pas représentés, mais qui sont bien sûr inclus dans la portée de l'invention. [00038] On entend par « insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 » une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action chez l'homme est comprise entre 8 et 24 heures, ou plus. [00039] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine.

Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376. [00040] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [00041] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent entre 40 et 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00042] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00043] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00044] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00045] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00046] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre le dextrane substitué et l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 0,5 et 12. [00047] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre le dextrane substitué et l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 0,5 et 6. [00048] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre le dextrane substitué et l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 0,5 et 3. [00049] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre le dextrane substitué et l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, soit dextrane substitué/insuline basale, est compris entre 1 et 3. [00050] On entend par « hormones gastrointestinales », le hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 (Glucagon like peptide-1) et le GIP (Glucosedependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyiine, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00051] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 choisis dans le groupe constitué par l'Exenatide ou Byetta®, développé par Eli Lilly & Co et Amylin Pharmaceuticals, le Liraglutide ou Victoza® développé par Novo Nordisk, ou le Lixisenatide ou Lyxumia® developpé par Sanofi, leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00052] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'Exenatide ou Byetta® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00053] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le Liraglutide ou Victoza® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00054] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le Lixisenatide ou Lyxumia® ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [00055] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50 %. [00056] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants. [00057] Dans un mode de réalisation, le substituant est chois dans le groupe constitué des chaines grasses. [00058] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 10 mg/mL. [00059] Dans un mode de réalisation, la concentration en Exenatide ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,05 à 0,5 mg/mL. [00060] Dans un mode de réalisation, la concentration en Liraglutide ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL. [00061] Dans un mode de réalisation, la concentration en Lixisenatide ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL. [00062] Dans un mode de réalisation, la concentration en polysaccharide est au plus de 40 mg/ml. [00063] Dans un mode de réalisation, la concentration en polysaccharide est au plus de 20 mg/ml. [00064] Dans un mode de réalisation, la concentration en polysaccharide est au plus de 10 mg/ml. [00065] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention sont réalisées par mélange de solutions commerciales d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de solutions commerciales de GLP-1, d'analogue ou de dérivé de GLP-1 en ratios volumiques compris dans un intervalle de 10/90 à 90/10. [00066] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend une dose journalière d'insuline basale et une dose journalière d'hormone gastro-intestinale. [00067] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00068] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'Exenatide. [00069] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de Liraglutide. [00070] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 500 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de Lixisenatide. [00071] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00072] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'Exenatide. [00073] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de Liraglutide. [00074] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de Lixisenatide. [00075] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00076] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'Exenatide. [00077] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de Liraglutide. [00078] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 40 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de Lixisenatide. [00079] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [00080] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL d'Exenatide. [00081] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 1 à 10 mg/mL de Liraglutide. [00082] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 200 UI/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et de 0,05 à 0,5 mg/mL de Lixisenatide. [00083] Dans un mode de réalisation, tes compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 [00084] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 200 et 600 pM. [00085] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 50 et 500 pM. [00086] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des tampons. [00087] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre 15 et 50 mM. [00088] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon acétate, un tampon phosphate ou le Tris (trishydroxyméthylaminométhane). [00089] Dans un mode de réalisation, le tampon est le couple acide acétique/acétate de sodium. [00090] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [00091] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [00092] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange. [00093] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [00094] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. [00095] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le grupe constitué par le propylène glycol ou le polysorbate. [00096] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. [00097] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisi dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. [00098] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. [00099] On entend par « insuline prandiale », une insuline dite rapide ou « regular ». [000100] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. [000101] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline humaine. [000102] Les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et qui sont modifiées pour diminuer leur temps d'action. [000103] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidrae) et l'insuline aspart (NovoLoge). [000104] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 500 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale. [000105] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 100 UI/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale. [000106] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 40 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale. [000107] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent au total 200 UI/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 en combinaison avec une hormone gastro-intestinale. [000108] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. [000109] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les GLP-1, analogues ou dérivés de GLP-1 utilisées aux concentrations d'usage. [000110] Dans un mode de réalisation, 0,3 5 n 5 1,7. [000111] Dans un mode de réalisation, 0,7 5 n 5 1,5. [000112] Dans un mode de réalisation, 0,9 .5 n 5 1,2. [000113] Dans un mode de réalisation, 0,01 5 m 5. 0,5. [000114] Dans un mode de réalisation, 0,02 5 m 5. 0,4, [000115] Dans un mode de réalisation, 0,03 5 m 5_ 0,3. [000116] Dans un mode de réalisation, 0,05 5 m 5 0,2. [000117] Dans un mode de réalisation, 3 5 q 5 40 [000118] Dans un mode de réalisation, 3 5. q 5 20. [000119] Dans un mode de réalisation, 3 5 q :5 10. [000120] Dans un mode de réalisation le radical -(f-[A]-0001-1), est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants, f ayant la signification donnée ci- dessus : O O foEi fOH [000121] Dans un mode de réalisation le radical -(g-[13]-k-[D]), est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants ; g, k et D ayant les significations données ci-dessus : g k D g D [000122] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la glycine, la phénylalanine, la lysine, la leucine et l'acide aspartique. [000123] Les radicaux issus d'acides aminés peuvent être soit lévogyre, soit 20 dextrogyre. [000124] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu de l'éthylène glycol. [000125] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu de Véthylènediamine. 25 [000126] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un polyéthylène glycol choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol et le triéthylène glycol. [000127] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol amine choisi dans le groupe 30 constitué par l'éthanolamine, le diéthylène glycol amine et le triéthylène glycol amine.15 [000128] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol diamine choisi dans le groupe constitué parle diéthylène glycol diamine et le triéthylène glycol diamine. [000129] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un alcool hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'octanol (alcool caprylique), le 3,7-diméthyloctan-l-ol, le décanol (alcool décylique), le dodécanol (alcool laurylique), le tétradécanol (alcool mérystique) et l'hexadécanol (alcool cétylique). [000130] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un acide hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'acide décanoïque, l'acide doclécanoïque, l'acide tétradécanoïque et l'acide hexadécanoïque. [000131] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un stérol, choisi dans le groupe constitué par le cholestérol et ses dérivés. [000132] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est tel que f est une fonction éther ou carbamate ; -A- est un radical linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; g est une fonction éther ou carbamate ; -B- est un radical au moins divalent linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; - k est une fonction amide ; le radical X est issu d'un acide aminé naturel, / est choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, carbamate et amide, et Y un groupe alkyle, linéaire ou cyclique, un alkylaryle ou un arylalkyle, en C8 à C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C3. [000133] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est tel que : f est une fonction éther ; -A- est un radical linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; - g est une fonction éther ; -B- est un radical au moins divalent linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; k est une fonction amide ; le radical X est issu d'un acide aminé naturel, / est choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, carbamate et amide, et Y un groupe alkyle, linéaire ou cyclique, un alkylaryle ou un arylalkyle, en C8 à C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C3. [000134] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est tel que : f est une fonction carbamate ; -A- est un radical linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; g est une fonction carbamate ; -B- est un radical au moins divalent linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; k est une fonction amide ; le radical X est issu d'un acide aminé naturel, I est choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, carbamate et amide, et Y un groupe alkyle, linéaire ou cyclique, un alkylaryle ou un arylalkyle, en C8 à C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C3. [000135] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la glycine, p - 1, le groupe Y est issu de l'octanol et la fonction / est une fonction ester. [000136] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la glycine, p = 1, le groupe Y est issu du dodécanol et la fonction / est une fonction ester. [000137] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la glycine, p = 1, le groupe Y est issu de l'hexadécanol et la fonction / est une fonction ester. [000138] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la phénylalanine, p = 1, le groupe Y est issu de l'octanol et la fonction / est une fonction ester. [000139] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la phénylalanine, p = 1, le groupe Y est issu du 3,7-diméthyloctan-1-ol et la fonction I est une fonction ester. [000140] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'acide aspartique, p = 2, les groupes Y sont issus de l'octanol et les fonctions / sont des fonctions esters. [000141] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'acide aspartique, p = 2, les groupes Y sont issus du décanol et les fonctions I sont des fonctions esters. [000142] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de l'acide aspartique, p = 2, les groupes Y sont issus du dodécanol et les fonctions / sont des fonctions esters. [000143] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu de la leucine, p = 1, le groupe Y est issu du cholesterol et la fonction I est une fonction 15 ester. [000144] Dans un mode de réalisation, D est tel, que le radical X est issu du triéthylène glycol diamine, p = 1, le groupe Y est issu de l'acide dodécanoïque et la fonction I est une fonction amide. [000145] Dans un mode de réalisation : 20 0 -(f-[A]-COOH)n est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, / est une fonction ester et Y est issu de l'octanol ; 25 o q = 38, n = 0,9 et m -- 0,2, [000146] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, 30 k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, p = 1, / est une fonction ester et Y est issu de l'hexadécanol ; oq = 19, n = 1,0 et m = 0,1. [000147] Dans un mode de réalisation : - -(f-[A]-0001-1),-, est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[13]-k-[D]), est tel que, g est une fonction éther, B est le radical k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la phénylalanine, p = 1, / est une fonction ester et Y est issu de l'octanol ; o q = 19, n = 0,9 et m = 0,2. [000148] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther o -(g-[B]-k-[D]),r est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la phénylalanine, p = 1, / est une fonction ester et Y est issu du 3,7-diméthyloctan-1-ol ; o q = 38, n = 1,0 et m = 0,1. [000149] Dans un mode de réalisation o -(f-[A]-COOH)' est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[13]-k-[D])m est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, / sont des fonctions esters et Y sont issus du décanol ; o q = 38, n = 1,05 et m = 0,05. [000150] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-0001-1), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther o -(g-[13]-k-[D]), est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p 2, / sont des fonctions esters et Y sont issus du dodécanol ; oq= 19, n -= 1,05 et m -= 0,05. [000151] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-0001-1), est tel que, A est le radical -CH2-CH2- et f est une fonction ester ; o -(g-[B]-k-[D]), est tel que, g est une fonction ester, B est le radical -CH2- CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, p = 1, / est une fonction ester et Y est issu du dodécanol ; oq = 38, n = 1,3 et m = 0,1. [000152] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction carbamate ; o -(g-[B]-k-[D])',, est tel que, g est une fonction carbamate, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, / sont des fonctions esters et Y sont issus de l'octanol ; o q = 38, n = 1,3 et m 0,1. [000153] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOF1),-, est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther o -(g-[B]-k-[D]),, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu du triéthylène glycol diamine, p = 1, / est une fonction amide et Y est issu de l'acide dodécandique ; o q = 38, n = 1,0 et m = 0,1. [000154] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]), est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la glycine, p = 1, I est une fonction ester et Y est issu de l'hexadécanol ; o q = 19, n = 1,05 et m = 0,05. [000155] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)', est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[B]-k-[D]),, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de la leucine, p = 1, / est une fonction amide et Y est issu dcholestérol ; o q = 38, n = 0,99 et m = 0,05. [000156] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH)n est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[13]-k-[D])n, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, / sont des fonctions esters et Y sont issus du dodécanol ; o q = 4, n = 1,41 et m = 0,16. [000157] Dans un mode de réalisation o -(f-[A]-0001-1)n est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther ; o -(g-[E3]-k-[D]),,, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, / sont des fonctions esters et Y sont issus du dodécanol ; o q = 4, n = 1,50 et m = 0,07. [000158] Dans un mode de réalisation : o -(f-[A]-COOH), est tel que, A est le radical -CH2- et f est une fonction éther 0 -(g-[B]-k-[D]),, est tel que, g est une fonction éther, B est le radical -CH2-, k est une fonction amide et D est tel, que X est issu de l'acide aspartique, p = 2, / sont des fonctions esters et Y sont issus du décan& ; o q 4, n = 1,05 et m = 0,05. [000159] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment. [000160] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. [000161] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastointestinale est l'exenatide. [000162] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastointestinale est le liraglutide. [000163] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastointestinale est le lixisenatide. [000164] Dans un mode de réalisation, le GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1 est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta ), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia°)ou l'un de leurs dérivés. [000165] La solubilisation à pH compris entre 7 et 7,8 des insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, par les polysaccharides de formule I, peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000166] La solubilité des GLP-1, analogues ou dérivés de GLP-1 dans les compositions selon l'invention est inchangée par rapport à la solubilité du GLP-1, de l'analogue ou du dérivé de GLP-1 seul et peut être constatée et contrôlée de manière simple, à l'oeil nu, grâce à un changement d'aspect de la solution. [000167] Par ailleurs et de façon toute aussi importante, la demanderesse a pu vérifier qu'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, solubilisée en présence d'un polysaccharide de formule I et d'un GLP-1, d'un analogue ou d'un dérivé de GLP-1, n'avait en rien perdu son action d'insuline lente. [000168] La demanderesse a également pu vérifier qu'un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, solubilisé en présence d'un polysaccharide de formule I et d'une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, n'avait en rien perdu son action insulinotropique. [000169] On entend par « action insulinotropique », la capacité de stimuler la sécrétion d'insuline en réponse à des taux élevés de glucose, provocant ainsi la consommation du glucose par les cellules et induisant une baisse des niveaux de glucose dans le plasma. L'activité insulinotropique est est mesuré facilement chez les humains par quantification des niveaux d'insuline ou les niveaux en C-peptide. Un analogue ou un dérivé de GLP-1 a une activité insulinotropique si les îlots de Langherans sécrètent des niveaux d'insuline en présence de l'analogue ou dérivé de GLP-1 supérieur au bruit de fond. [000170] La préparation d'une composition selon l'invention présente l'avantage de pouvoir être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, d'une solution de GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1, et d'un polysaccharide de formule I, en solution aqueuse ou sous forme lyophilisée. Si nécessaire, le pH de la préparation est ajusté à pH 7.

Exemples Partie A Polysaccharides [000171] Le Tableau 1 ci-après présente, de façon non limitative, des exemples de polysaccharides utilisables dans les compositions selon l'invention. POLYSACCHARIDES SUBSTITUANTS NOM USUEL -f-A-COONa -g-B-k-D ro m ''--'cl----.."---,---" N'a O Polysaccharide 1 Dextraneméthylcarboxylate de q : 38 9 sodium modifié par le n : 0,9 '''-.0---^-'_..----1---',/1/4'^0 /\_.------ glycinate d'octyle m : 0,2 G O Polysaccharide 2 e 0 0 q : 19 0 Na Dextraneméthylcarboxylate de n : 1,0 0 m : 0,1 0 Polysaccharide 16 1 sodium modifié par le q : 19 '--o-----\---" \..------'"-o------«"'----- glycinate de cétyle M n : 1,05 O m : 0,05 e _____-''.'.',..0 Na 0 O 0 Polysaccharide 4 Dextraneméthylcarboxylate de q : 19 0 O-: sodium modifié par le n : 0,9 O phénylalaninate d'octyle m : 0 2 , IO Polysaccharide 5 9 oa Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de 3,7- diméthyle-1-octyle q : 38 0,,,,...,,,,d N n : 1,0 o m : 0,1 o , '--------..'-- M o Polysaccharide 7 Polysaccharide 21 ,., , Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de didécyle q : 38 Ô -a n : 1,05 - 0'-----....'.',-° Na o m : 0,05 0 II q : 4 y 0"----''''---- 0 n : 1,05 , ...--",,'.'--- Y m : 0,05 O 0 Polysaccharide 8 0 O ,...yo.,,,,...' 10 Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle q : 19 ''''-0 Na e n : 1,05 O 0 m : 0,05 HH N ,C, Polysaccharide 19 0 q : 4 O n : 1,41 m : 0,16 Polysaccharide 20 q : 4 n : 1,50 m : 0,07 Polysaccharide 10 0 ,,, Dextranesuccinate de sodium modifié par le glycinate de lauryle q : 38 G n : 1,3 0 m : 0,1 o_.,--"--'\',/ Na 0 o 0 11 -\./\/ 0/ .-'-''0"- -- o Polysaccharide 11 o e 0 N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle q : 38 -- ---"...,./ Na n : 1,3 '0 N il M : 0,1 H cr----------- o 0....,......')-4, 0 o '-o N H CI Polysaccharide 14 0----C? Na o -, Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le 2-(2-{2- [dodécanoylamino]éthoxy}éth oxy)éthylamine q : 38 0 H '",----- N' n : 1,0 -,,,11 cy---- o m : 0,1 o Polysaccharide 18 e G Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le leucinate de cholestérol q : 38 - .'0',..0 Na n : 0,99 H m : 0,05 . 0#*o 1-I -,,,,..------..'--N 0 00 0 Y Tableau 1 Exemple Al : Préparation du Polysaccharide 1 [000172] 16 g (soit 296 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 30 mL de NaOH 10 N (296 mmol). Le mélange est porté à 35°C, puis 46 g (396 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min, puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kDa contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polysaccharide ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique. [000173] D'après l'extrait sec : [polysaccharide] = 31,5 mg/g [000174] D'après le dosage acide/base le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique est de 1,05. [000175] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000176] Le glycinate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000177] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (44,86 mmol méthylcarboxylique acide) sont solubilisés dans le DMF à 60 g/L puis refroidis à 0°C. 3,23 g de glycinate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique (8,97 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,91 g de triéthylamine (8,97 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polysaccharide à 0°C, une solution de NMM (5,24 g, 51,8 mmol) dans le DMF (530 g/L) et 5,62 g (51,8 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension de glycinate d'octyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 30°C. Une solution d'imidazole (10,38 g dans 17 mL d'eau) et 52 mL d'eau sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La solution de polysaccharide est ultrafiltrée sur membrane PES 10 kDa contre 15 volumes de solution NaCl 0,9 % et 5 volumes d'eau. La concentration de la solution de polysaccharide est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN 1H dans D20 pour déterminer le degré de substitution des méthylcarboxylate en glycinate d'octyle par unité glucosidique. [000178] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 1] = 36,4 mg/g [000179] D'après le dosage acide/base : n = 0,9 [000180] D'après la RMN 1H : m = 0,2.

Exemple A2 : Préparation du Polysaccharide 2 [000181] Le glycinate de cétyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000182] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par le glycinate de cétyle est obtenu. [000183] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 2] = 15,1 mg/g [000184] D'après le dosage acide/base : n = 1,0 [000185] D'après la RMN 1F1 : m = 0,1.

Exemple A3 : Préparation du Polysaccharide 4 [000186] Le phénylalaninate d'octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000187] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de niasse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par le phénylalaninate d'octyle est obtenu. [000188] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 4] = 21,8 mg/g [000189] D'après le dosage acide/base : n = 0,9 [000190] D'après la RMN 11-1 : m = 0,2. Exemple A4 : Préparation du Polysaccharide 5 [000191] Le phénylalaninate de 3,7-diméthyle-1-octyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000192] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le phénylalaninate de 3,7-diméthyre-l-octyle est obtenu, [000193] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 5] = 24,3 mg/g [000194] D'après le dosage acide/base n = 1,0 [000195] D'après la RMN 1H m = 0,1.

Exemple A5 : Préparation du Polysaccharide 7 [000196] L'aspartate de didécyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000197] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol = 38, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de didécyle est obtenu. [000198] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 7] = 19,8 mg/g [000199] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000200] D'après la RMN 1H : m = 0,05.

Exemple A6 : Préparation du Polysaccharide 8 [000201] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000202] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [000203] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 8] = 22,8 mg/g [000204] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000205] D'après la RMN 'H : m = 0,05. Exemple A7 : Préparation du Polysaccharide 10 [000206] Le dextranesuccinate de sodium est obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) selon la méthode décrite dans l'article de Sanchez-Chaves et al., 1998 (Manuel et al., Polymer 1998, 39 (13), 2751-2757). D'après la RMN 1H dans D20/NaOD, le nombre moyen de groupements succinates par unité glucosidique est de 1,4. [000207] Le glycinate de lauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000208] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextranesuccinate de sodium modifié par le glycinate de lauryle est obtenu. [000209] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 10] = 16,1 mg/g [000210] D'après le dosage acide/base n = 1,3 [000211] D'après la RMN 1H : m = 0,1. Exemple A8 : Préparation du Polysaccharide 11 [000212] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000213] 12 g (soit 0,22 mol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO. Le mélange est porté à 80°C sous agitation. 3,32 g (0,03 mol) de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane puis 14,35 g (0,11 mol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits, Après 5h de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane PES de 5 kD contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polysaccharide; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le nombre moyen de motifs N-méthylcarboxylates carbamates par unité glucosidique. [000214] D'après l'extrait sec : [polysaccharide] = 30,5 mg/g [000215] D'après le dosage acide/base : le nombre moyen de motifs N- méthylcarboxylates carbamates par unité glucosidique est de 1,4. [000216] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple A1, un Nméthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle est obtenu. [000217] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 11] = 17,8 mg/g [000218] D'après le dosage acide/base n = 1,3 [000219] D'après la RMN I H : m = 0,1. Exemple A9 : Préparation du Polysaccharide 14 [000220] Le 2-(2-{2-[dodécanoylamino]éthoxy}éthoxy)éthylamine est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 2,387,201 à partir du méthyl ester de l'acide dodécanoïque (SIGMA) et du triéthylèneglycol diamine (HUNSTMAN). [000221] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par le 2-(2-{2- [dodécanoylamino]éthoxy}éthoxy)éthylamine est obtenu. [000222] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 14] = 24,9 mg/g [000223] D'après le dosage acide/base n = 1,0 [000224] D'après la RMN 1H : m = 0,1.

Exemple Al0 : Préparation du Polysaccharide 18 [000225] Le leucinate de cholestérol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000226] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple A1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (q = 38, PHARMACOSMOS), modifié par cholestérol est obtenu. le leucinate de [000227] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 18] = 26,6 mg/g [000228] D'après le dosage acide/base : n = 0,99 [000229] D'après la RMN 1H m = 0,05.

Exemple Ail : Préparation du Polysaccharide 19 [000230] Par un procédé similaire à l'exemple A1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (q 4, PHARMACOSMOS), un dextraneméthylcarboxylate de sodium avec un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,04 par unité sucre est synthétisé et lyophilisé. [000231] 8 g (soit 296 mmol d'hydroxyles) de dextraneméthylcarboxylate de sodium avec un degré de substitution en méthylcarboxylate de 1,04 sont solubilisés dans de l'eau (1000 g/L). A cette solution est ajouté NaOH 10N (6 mL ; 64 mmol). Le mélange est porté à 35°C, puis 7,6 g (65 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est progressivement portée à 60°C puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polysaccharide ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique. [000232] D'après l'extrait sec [polysaccharide] = 33,5 mg/g [000233] D'après le dosage acide/base : le nombre moyen de motifs méthylcarboxylates par unité glucosidique est de 1,57. [000234] La solution de dextraneméthylcarboxylate de sodium est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000235] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000236] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple A1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [000237] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 19] - 16,7 mg/g [000238] D'après le dosage acide/base : n = 1,41 [000239] D'après la RMN iH : m = 0,16. Exemple Al2 : Préparation du Polysaccharide 20 [000240] L'aspartate de dilauryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000241] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Ail en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (q = 4, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu. [000242] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 20] = 25 mg/g [000243] D'après le dosage acide/base : n = 1,50 [000244] D'après la RMN 1H : m = 0,07. Exemple A13 Préparation du Polysaccharide 21 [000245] L'aspartate de didécyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000246] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 1 kg/mol (q = 4, PHARMACOSMOS), modifié par l'aspartate de didécyle est obtenu. [000247] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 21] = 15 mg/g [000248] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 [000249] D'après la RMN 1H m = 0,05. Exemple A14 Préparation du Polysaccharide 16 [000250] Le glycinate de cétyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet US 4,826,818. [000251] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple Al, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple Al en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (q = 19, PHARMACOSMOS), modifié par le glycinate de cétyle est obtenu. [000252] D'après l'extrait sec : [Polysaccharide 16] = 23 mg/g [000253] D'après le dosage acide/base : n = 1,05 D'après la RMN 1H : m = 0,05.

Partie B : Mise en évidence des propriétés des compositions selon l'invention. Exemple B1 : Solution de GLP-1 analogue Exenatide (Byetta®) à 0,25 mg/mL [000254] Cette solution est une solution d'Exenatide commercialisée par la société Eli Lilly and Company sous le nom de Byetta®.

Exemple 132 : Solution de GLP-1 dérivé Liraglutide (Victoza ) à 6mg/mL [000255] Cette solution est une solution de Liraglutide commercialisée par la société Novo Nordisk sous le nom de Victoza®.

Exemple B3: Solution d'insuline analogue lente (Lantus®) à 100 UI/mL [000256] Cette solution est une solution d'insuline Glargine commercialisée par la société Sanofi sous le nom de Lantus®. Ce produit est une insuline analogue lente.

Exemple 134 : Solution d'insuline analogue rapide (Apidra ) à 100 UI/mL [000257] Cette solution est une solution d'insuline Glulisine commercialisée par la société Sanofi sous le nom Apidrae. Ce produit est une insuline analogue rapide. Exemple B5 : Solubilisation de Lantus à 100 UI/mL et à pH 7 à l'aide d'un polysaccharide substitué à la concentration de 10 mg/mL [000258] 20 mg d'un polysaccharide substitué choisi parmi ceux décrits dans le tableau 1 sont pesés précisément. Ce lyophilisat est repris par 2 mL de la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3 afin d'obtenir une solution dont la concentration en polysaccharide est égale à 10 mg/mL. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C. [000259] Généralisation : Des solutions limpides de Lantus à 100 UI/mL et à pH 7 ont également été obtenues avec des concentrations en polysaccharides substitués de 20 et 40 mg/mL en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple 135. Ainsi, une masse de polysaccharide lyophilisé parmi ceux décrits dans le tableau 1 est pesée précisément. Ce lyophilisat est repris par la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3 de manière à obtenir une solution dont la concentration en polysaccharide substitué est de 20 ou 40 mg/mL comme décrit dans le tableau 2. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est inférieur à 7. Le pH est ensuite ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Cette solution finale limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C.35 Concentration finale en Masse de polysaccharide Volume de la solution polysaccharide (mg/mL) pesée (mg) d'insuline Glargine de l'exemple B3 ajouté (mL) 10 20 2 20 40 2 40 80 2 Tableau 2 : Préparation d'une solution de Lantus à 100 UI/mL et à pH 7 à l'aide d'un polysaccharide substitué à la concentration de 10, 20, ou 40 mg/mL Exemple B6 Préparation d'une composition Lantus /Byettae 70/30 à pH 7,5 [000260] A 0,21 mL de la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3 est ajouté 0,09 mL de la solution d'Exenatide de l'exemple B1 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 4,5 au mélange. La composition contenant 70 Ul/mL de Lantus® et 0,075 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantuse et de Byetta® dans ces conditions de formulation (pH 4,5). Le pH est ensuite ajusté à 7,5 avec une solution de soude 0,1 N. La composition devient alors trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Byetta®à pH 7,5. [000261] Des compositions Lantus /Byetta 70/30 ont également été préparées à pH 4,5 - 5,5 - 6,5 - 8,5 et 9,5 en suivant un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple B6. Pour chacune de ces compositions, à 0,21 mL de la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3 est ajouté 0,09 mL de la solution d'Exenatide de l'exemple B1 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 4,5 au mélange. La composition est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantuse et de Byettae dans ces conditions de formulation (pH 4,5). Le pH est ajusté à 5,5 ou 6,5 ou 8,5 ou 9,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, la composition à 5,5 est légèrement trouble, les compositions 6,5 - 7,5 et 8,5 sont très troubles et la composition à pH 9,5 est limpide. Ces compositions sont placées à +4°C pendant 48h. Après 48h à +4°C, seule la composition à pH 4,5 reste limpide. L'aspect visuel après 48h des compositions Lantus®/Byetta® 70/30 à différents pH est résumé clans le tableau 3.

Compositions Lantus®/Byetta® 70/30 à différents pH pH Aspect Visuel à t = 48h 4,5 Limpide 5,5 Présence d'un précipité 6,5 Présence d'un précipité 7,5 Présence d'un précipité 8,5 Présence d'un précipité 9,5 Présence d'un précipité Tableau 3 Aspect visuel après 48h des compositions Lantus®/Byetta® 70/30 à différents pH Exemple B7 Préparation d'une composition Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7,5 [000262] A 0,21 mL de la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3 est ajouté 0,09 mL de la solution de Liraglutide de l'exemple B2 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 7 au mélange. La composition contenant 70 UI/mL de glargine et 1,8 mg/mL d'Exenatide est trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus /Victoza dans ces conditions de formulation.Le pH est ajusté à 7,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, la composition reste trouble. Cette composition est placée à +4°C pendant 48h. [000263] Des compositions Lantus /Victoza 70/30 ont également été préparées à pH 4,5 - 5,5 - 6,5 - 8,5 et 9,5 en suivant un protocole similaire à celui décrit dans l'exemple B7. Pour chacune de ces compositions, à 0,21 mL de la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3 sont ajoutés 0,09 mL de la solution de Liraglutide de l'exemple B1 pour obtenir 0,3 mL d'une composition dont le pH est de 7. La composition est trouble attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantus®/Victoza® dans ces conditions de formulation (pH 7). Le pH est ajusté à 4,5 ou 5,5 ou 6,5 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N ou à pH 9,5 avec une solution de soude 0,1 N. Après ajustement du pH, les compositions à pH 4,5 - 5,5 et 6,5 sont troubles, attestant de la mauvaise solubilité de la composition Lantue/Victoza® dans ces conditions de formulation. Ces compositions sont placées à +4°C pendant 48h. Après 48h à 4°C, seule la composition à pH 9,5 est limpide. L'aspect visuel après 48h des compositions Lantus®/Victoza® 70/30 à différents pH est résumé dans le tableau 4.

Compositions Lantus®/Victoza® 70/30 à différents pH pH Aspect Visuel à t = 48h 4,5 Présence d'un précipité 5,5 Présence d'un précipité 6,5 Présence d'un précipité 7,5 Présence d'un précipité 8,5 Présence d'un précipité 9,5 Limpide Tableau 4 : Aspect visuel après 48h des compositions Lantus®/Victoza®70/30 à différents pH Exemple B8 : Préparation d'une composition polysaccharide substitué- Lantus /Byetta 70/30 à pH 7 [000264] A 0,21 mL de la solution de polysaccharide substitué/Lantus® préparée à l'exemple B5 est ajouté 0,09 mL de la solution d'Exenatide de l'exemple l31 pour obtenir 0,3 mL d'une composition à pH 5,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant 7 mg/mL de polysaccharide, 70 UT/mL de Lantus® et 0,075 mg/mL de Byetteest limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® en présence du polysaccharide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. [000265] [000266] Généralisation : Des compositions polysaccharide substitué-Lantus /Byetta® à pH 7 ont également été préparées à des ratios volumiques VLantus/VByetta de 90/10, 50/50, 30/70, et 10/90 en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B8. Ainsi, à un volume VLantus de la solution de polysaccharide substitué/Lantus® préparée à l'exemple B5 est ajouté un volume VByetta de la solution d'Exenatide de l'exemple B1 pour obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. Les compositions obtenues (voir tableau 5) sont limpides attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® en présence d'un polysaccharide substitué à pH 7. Ces solutions limpides sont placées à +4°C.

Exemple B9 : Préparation d'une composition polysaccharide substitué-Lantus /Byetta® 100/50 à pH 7 [000267] 0,150 mL de la solution d'Exenatide de l'exemple BI sont lyophilisés, puis 0,3 mL d'une solution de polysaccharide substitué/Lantus® préparée à l'exemple B5 sont ajoutés au lyophilisat afin d'obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant 10mg/mL de polysaccharide, 100 UI/mL de Lantus® et 0,125 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Byetta® en présence du polysaccharide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C.

Lantus® [polysaccharide] Byetta® (mg/mL) (mg/mL) UI/mL mg/mL 100/50 100 3,5 10 0,125 90/10 90 3,15 9 0,025 70/30 70 2,45 7 0,075 50/50 50 1,75 5 0,125 30/70 30 1,05 3 0,175 Tableau 5 : Concentrations finales des compositions obtenues aux exemples B8 et B9 en Lantus®, polysaccharide substitué et Byetta® Exemple B10: Préparation d'une composition polysaccharide substitué- Lantus®/Victoza® 70/30 à pH 7 [000268] A 0,21 mL de la solution de polysaccharide substitué/Lantus préparée à l'exemple B5 est ajouté 0,09 mL de fa solution de Liraglutide de l'exemple B2 pour obtenir 0,3 mL d'une composition à pH 7,6. Le pH est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N. La composition contenant 7 mg/mL de polysaccharide, 70 iiI/mL de Lantus® et 1,8 mg/mL de Victoza® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Victoza® en présence du polysaccharide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. [000269] Généralisation : Des compositions polysaccharide substitué- Lantus®/Victoza® à pH 7 ont également été préparées à des ratios volumiques VLantus/Vvictoza de 90/10, 50/50, 30/70, et 90/10 en suivant le même protocole que celui décrit dans l'exemple B8. Ainsi, à un volume VL't' de la solution de polysaccharide substitué/Lantus® préparée à l'exemple B4 est ajouté un volume Vvicto' de la solution de Liraglutide de l'exemple B2 pour obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N. [000270] Les compositions obtenues voir tableau 6 sont limpides attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Victoza® en présence d'un polysaccharide substitué à pH 7. Ces solutions limpides sont placées à +4°C.

Exemple B11 : Préparation d'une composition polysaccharide substitué- Lantus®/Victoza® 100/50 à pH 7 [000271] 0,150 mL de la solution de Liraglutide de l'exemple B2 sont lyophilisés, puis 0,3 mL d'une solution de polysaccharide substitué/Lantus® préparée à l'exemple B5 sont ajoutés au lyophilisat afin d' obtenir une composition dont le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. La composition contenant 10 mg/mL de polysaccharide 100 UI/mL de Lantus® et 3 mg/mL de Victoza®est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus® et de Victoza® en présence du polysaccharide substitué à pH 7. Cette solution limpide est placée à +4°C. Lantuse [polysaccharide] Victozae (mg/mL) (mg/mL) UI/mL mg/mL 100/50 100 3,5 10 3 90/10 90 3,15 9 0,6 70/30 70 2,45 7 1,8 50/50 50 1,75 5 3 30/70 30 1,05 3 4,2 Tableau 6 : Concentrations finales des compositions obtenues aux exemples B10 et Bll en Lantus®, polysaccharide et Victoza® dans les compositions Exemple 612 : Préparation d'une composition polysaccharide substituéLantus®/Apidra®/Byetta® 60/20/20 à pH 7 [000272] 20 mg de polysaccharide 4 lyophilisé décrit à l'exemple A3 sont pesés précisément. Ce lyophilise est repris par 2 mL de la solution d'insuline Glargine de l'exemple B3. Après agitation mécanique sur rouleaux à température ambiante, la solution devient limpide. Le pH de cette solution est de 6,3. Le pH est ajusté à 7 avec une solution de soude 0,1 N. A 0,6 mL de la solution polysaccharide substitue/Lantus® préparée précédemment sont ajoutés 0,2 mL de la solution d'Exenatide de l'exemple B1 et 0,2 mL de la solution d'insuline Glulisine de l'exemple B4 pour obtenir 1 mL d'une composition à pH 7. La composition contenant 6 mg/mL de polysaccharide, 60 UI/mL de Lantus®, 20 UI/mL d'Apidra® et 0,05 mg/mL de Byetta® est limpide attestant de la bonne solubilité de Lantus®, d'Apidra® et de Byetta®en présence du polysaccharide substitué à pH 7. Cette solution limpide est filtrée sur membrane (0,22 pm) puis est placée à +4°C.

Exemple B13 Précipitation de Lantus® [000273] 0,250 mL de Lantuse est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS (Phosphate Buffer Solution, solution de tampon phosphate) contenant 20 mg/mL de BSA (Bovine Serum Albumin, albumine de serum bovin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. [000274] Un précipité apparaît ce qui est en bon accord avec le mécanisme de fonctionnement de Lantus® (précipitation à l'injection due à l'augmentation du pH). [000275] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte que 90% de Lantus® se retrouve sous une forme précipitée. Exemple B14 : Précipitation d'une composition polysaccharide substitué/Lantus® [000276] 0,250 mL de solution polysaccharide substitué/Lantus® préparée à l'exemple B5 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000277] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® est dosé dans le surnageant. Il en résulte que 90% de Lantuse se retrouve sous une forme précipitée. Ce pourcentage de précipitation de Lantus® est identique à celui obtenu pour le contrôle décrit dans l'exemple 613. Exemple B15 Précipitation d'une composition polysaccharide substitué- La ntus®/Byetta° [000278] 0,250 mL de la composition polysaccharide substitué-Lantue/Byetta® préparée à l'exemple B8 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît. [000279] Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantuse et Byetta sont dosés dans le surnageant. Le pourcentage de précipitation de Lantus est similaire au contrôle décrit dans l'exemple 613. Exemple B16 : Précipitation d'une composition polysaccharide substituéLantus®/Victoza® 70/30 [000280] 0,250 mL de fa composition polysaccharide substitué-Lantus /Victoza® préparée à l'exemple 610 est ajouté dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA (bovine serum albumin). Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît.

Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite Lantus® et Victoza® sont dosés dans le surnageant. Le pourcentage de précipitation de Lantus® est similaire au contrôle décrit dans l'exemple B13.

Exemple B17 : Précipitation de différentes compositions en faisant varier la nature du polysaccharide [000281] D'autres essais dans les mêmes conditions que ceux des exemples B15 et B16 ont été effectués en présence d'autres polysaccharides. [000282] Des résultats avec au plus 20 mg/mL de polysaccharide substitué et une composition Lantus®/Byetta® 70/30 sont regroupés dans le tableau 7 suivant. On observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées. Polysaccharide Solubilisation Pourcentage de Lantus®/Byettae précipitation de 70/30 Lantus® 1 Oui 94 2 Oui 96 5 Oui 88 7 Oui 95 10 Oui Non mesuré 11 Oui 81 14 Oui Non mesuré 16 Oui 96 18 Oui 81 19 Oui 96 20 Oui 96 21 Oui 95 Tableau 7 Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au plus 20 mg/mL de polysaccharide et une composition Lantus /Byetta 70/30 [000283] Des résultats avec au plus 20 mg/mL de polysaccharide substitué et diverses compositions Lantus®/Byettae sont regroupés dans le tableau 8 suivant. On observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées.20 Polysaccharide Ratio Solubilisation Pourcentage de Lantus®/Byettae Lantus®/Byetta® précipitation de Lantus® 4 100/50 Oui 95 4 90/10 Oui 94 4 70/30 Oui 95 4 50/50 Oui 90 4 30/70 Oui 82 8 100/50 Oui 96 8 90/10 Oui 94 8 70/30 Oui 96 8 50/50 Oui 90 8 30/70 Oui 81 Tableau 8 : Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au plus 20 mg/mL de polysaccharide et diverses compositions Lantus®/Byetta® [000284] Des résultats avec au plus 40 mg/mL de polysaccharide substitué et une composition Lantus /Victoza 70/30 sont regroupés dans le tableau 9 suivant. On observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées. Polysaccharide Solubilisation Pourcentage de Lantus®/Victoza® précipitation de 70/30 Lantus® 1 Oui 95 2 Oui 97 5 Oui Non mesuré 7 Oui 97 Oui Non mesuré 11 Oui Non mesuré 14 Oui 90 16 Oui 97 18 Oui 74 19 Oui 96 20 Oui 95 21 Oui 94 Tableau 9 : Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au 10 plus 40 mg/mL de polysaccharide et une composition Lantus /Victoza® 70/30 [000285] Des résultats avec au plus 20 mg/mL de polysaccharide substitué et diverses compositions Lantus®/Victoza® sont regroupés dans le tableau 10 suivant. On observe que la solubilisation et la précipitation de Lantus® sont conservées.

Polysaccharide Ratio Solubilisation Pourcentage de Lantus /Victozae Lantus /Victozae précipitation de Lantus® 4 90/10 Oui 94 4 70/30 Oui Non mesuré 4 50/50 Oui 90 4 30/70 Oui 86 8 100/50 Oui 93 8 90/10 Oui 95 8 70/30 Oui 98 8 50/50 Oui 89 8 30/70 Oui 85 Tableau 10 : Résultats des essais de solubilisation et de précipitation obtenus avec au plus 20 mg/mL de polysaccharide et diverses compositions Lantus®/Victoza® Exemple B18 : Précipitation d'une composition polysaccharide substitué- Lantus®/Apidra®/Byetta® 60/20/20 à pH 7 [000286] 0,250 mL de la composition polysaccharide substitué- Lantus /Apidrae/Byetta® préparée à l'exemple B12 sont ajoutés dans 0,5 mL d'une solution de PBS contenant 20 mg/mL de BSA. Le mélange PBS/BSA simule la composition du milieu sous-cutané. Un précipité apparaît.

Une centrifugation à 4000 trs/min est effectuée pour séparer le précipité du surnageant. Ensuite, Lantus® est dosé dans le surnageant. Le pourcentage de précipitation de Lantus® est similaire au contrôle décrit dans l'exemple B13.20

Claims

REVENDICATIONS1. Composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : a) une insuline basale dont le point isoélectrique pI est compris entre 5,8 et 8,5 , b) une hormone gastro-intestinale ou un analogue ou dérivé d'hormone gastro-intestinale et/ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ; c) un dextrane substitué par des radicaux porteurs de charges carboxylates et des radicaux hydrophobes de formule I : 0 Formule I dans laquelle, - R est -OH ou choisi dans le groupe constitué par les radicaux : o -(f-[A]-COOH),, o -(g-[13]-k-[D])m, D comportant au moins une chaîne alkyle comportant au moins 8 atomes de carbone, - n représente le degré de substitution des fonctions hydroxyles -OH par -f-[A]-COOH par unité glucosidique ; et 0,1 5 n 5. 2 ; - m représente le degré de substitution des fonctions hydroxyles -OH par -g-[B]-k-[D] par unité glucosidique ; et 0 < m 5 0,5 ; - q représente le degré de polymérisation en unités glucosidiques, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités glucosidiques par chaîne de polysaccharide et 3 5 q .5 50 - -(f-[A]-0001-1), o -A- est un radical linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; ledit radical -A- : o étant lié à une unité glucosidique par une fonction f choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, ester et carbamate, - -(g-[B]-k-[D]),', o -B- est un radical au moins divalent linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone ; ledit radical -B- : 10 15 - - 20 - - 25 o étant lié à une unité glucosidique par une fonction g choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, ester et carbamate ; o étant lié à un radical -D par une fonction k ; k choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, amide, et carbamate ; ledit radical D; - étant un radical -X(-/-Y)p, X étant un radical au moins divalent comprenant de 1 à 12 atomes choisis dans le groupe constitué par des atomes de C, N ou 0, éventuellement porteur de fonctions carboxyle ou amine et/ou issu d'un acide aminé, d'un dialcool, d'une diamine ou d'un mono- ou polyéthylène glycol mono- ou diamine ; Y étant un groupe alkyle, linéaire ou cyclique, un alkylaryle ou un arylalkyle, en C8 à C30, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en Cl à C3 ; p 1 et I une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions ester, amide et carbamate. f, g et k étant identiques ou différentes. les fonctions acides libres étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K. et lorsque p = 1, si Y est un alkyle en C8 à C14, alors q*m 2, si Y est un alkyle en C15, alors q*m 2 ; et si Y est un alkyle en C16 à C30, alors q*m > 1 et lorsque p 2, si Y est un alkyle en C8 à C9, alors q*m 2 et, si Y est alkyle en C10 à C16, alors q*m 0,2.
2. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(f-[A]-COOH)n est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants, f ayant la signification donnée ci- 30 dessus O 0 //\ OH
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(g-[B]-k-[D]),' est choisi dans le groupe constitué par les enchainements suivants ; g, k et D ayant les significations données ci-dessus g D g D
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(f-[A]-0001-1)' est tel que 10 - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à une unité glucosidique par une fonction f éther.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical -(g-[B]-k-[D])m est tel que 15 - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, - X est un radical issu d'un acide aminé.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 20 caractérisée en ce que le radical -(f-[A]-COOH), est tel que : - -A- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -A- étant lié à une unité glucosidique par une fonction f éther, et, - le radical -(g-[B]-k-[D])m est tel que : - -B- est un radical comprenant 1 atome de carbone ; ledit radical -B- étant lié 25 à une unité glucosidique par une fonction g éther, et, - X est un radical issu d'un acide aminé. - k est une fonction amide.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la glycine, la phénylalanine, la lysine, la leucine et l'acide aspartique.5
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu de l'éthylène glycol,
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu de l'éthylènediamine.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un polyéthylène glycol choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol et le triéthylène glycol.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol amine choisi dans le groupe constitué par l'éthanolamine, le diéthylène glycol amine et le triéthylène glycol amine.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le radical X est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol diamine choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol diamine et le triéthylène glycol diamine.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un alcool hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'octanol (alcool caprylique), le 3,7-diméthyloctan-1-ol ; le décanol (alcool décylique), le dodécanol (alcool laurylique), le tétradécanol (alcool mérystique) et l'hexadécanol (alcool cétylique).
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le groupe Y est un groupe alkyle issu d'un acide hydrophobe, choisi dans le groupe constitué par l'acide décanoïque, l'acide dodécanoïque, l'acide tétradécanoïque et l'acide hexadécanoïque.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'hormone gastro-intestinale, l'analogue ou le dérivé d'hormone gastro-intestinale est un GLP-1, un analogue ou un dérivé de GLP-1.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 1000 pM.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des tampons.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisée en ce que ledit GLP-1, analogue ou dérivé de GLP-1 est choisi dans le groupe constitué par l'exenatide, le liraglutide, le lixisenatide ou l'un de leurs analogues ou dérivés.
20. Formulation unidose à pH compris entre 7 et 7,8 comprenant une insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et une hormone gastrointestinale.
21. Formulation unidose selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine.
22. Formulation unidose selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'hormone gastointestinale est l'exenatide.
23. Formulation unidose selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'hormone gastointestinale est le liraglutide.
24. Formulation unidose selon la revendication 20, caractérisée en ce que l'hormone gastointestinale est le lixisenatide.