FR2975099A1 - Polysaccharides a degre de fonctionnalisation modulable - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un polysaccharide anionique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des fonctions acides carboxyliques de formule I : dans laquelle, - ledit polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane, naturel, synthétique ou modifié, - i représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 < i ≤ 3, et - j représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 ≤ j ≤ 1, avec 0 < i + j ≤ 3 si j=0 alors -L- est différent de -CH - L et Q différents représentent une chaîne comprenant de 1 à 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/et/ou S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, - F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, le carbonyle étant lié au radical Q, ester, le carbonyle étant lié au radical Q, amide le carbonyle étant lié au radical Q ou carboxylate. Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/et/ou S, notamment sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et, - lorsqu'une fonction salifiable choisie dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique ou amine est libre, elle est sous la forme d'un sei, et, - les fonctions acides carboxyliques sont sous forme de carboxylates de cation mono ou divalents.
Description
Polysaccharides à degré de fonctionnalisation modulable [0001] La présente invention concerne des polysaccharides anioniques destinés à un 5 usage thérapeutique et/ou prophylactique, pour l'administration de principe(s) actif(s) aux hommes ou aux animaux. [0002] Les polysaccharides comportant des groupes carboxyles présentent, du fait de leur structure et de leur biocompatibilité, un intérêt certain pour l'industrie pharmaceutique, notamment pour la stabilisation de principes actifs par exemple 10 protéiques par la formation de complexes. [0003] La fonctionnalisation de ces polysaccharides par des groupements carboxyles permet avantageusement de moduler les forces d'interaction mises en jeu entre le polysaccharide et le principe actif pour favoriser la formation de complexes. [0004] Dans ce contexte, WO 2008/038111 décrit des dextranes modifiés par des 15 chaînes de formule générale : -R-[AA] dans laquelle : l'extrémité libre [AA] désigne un résidu d'amino-acide hydrophobe (par exemple, un résidu de tryptophane) fixé sur le squelette du dextrane par 20 l'intermédiaire d'un bras de liaison R, le bras de liaison R est une chaîne carbonée en Cl à C18, éventuellement substituée et comportant au moins un hétéroatome (tels que O, N et S) et au moins une fonction acide ; il forme avec le résidu d'amino-acide '[AA] une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette du dextrane par une 25 liaison de type ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou amine - de préférence une liaison éther --. [0005] Appliqués à la délivrance de principes actifs tels que l'insuline et le PDGF-BB, ces dextranes modifiés ont d'ores et déjà prouvé leur efficacité. Cependant, les inventeurs ont établi que pour d'autres principes actifs, des variations sur la structure 30 du dextrane modifié étaient nécessaires, notamment la densité de charges anioniques du dextrane modifié, Or, les dextranes modifiés décrits, de par leur structure et méthode de synthèse offre une modularité limitée, avec une fonctionnalisation maximale de deux groupements carboxylates par unité glycosidique, ce qui restreint leur champ d'application et leur potentiel de développement en tant qu'excipients 35 pharmaceutiques. [0006] La présente invention vise à proposer des polysaccharides, destinés à la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs, pouvant être préparés par des méthodes relativement simples à mettre en oeuvre et offrant une modularité accrue en termes de propriétés d'interaction. La présente invention a ainsi vocation à proposer des polysaccharides aptes à permettre la stabilisation, l'administration et la délivrance de principes actifs d'une grande diversité. [0007] La présente invention vise également à obtenir des polysaccharides avec un 5 degré de fonctionnalisation pouvant aller au-delà de deux groupements carboxylates par unité saccharidique. [0008] La présente invention vise également à proposer des polysaccharides biodégradables in vivo, permettant d'obtenir après hydrolyse des groupements fonctionnels le polysaccharide natif dont la sécurité et l'élimination sont documentées. 10 L'invention vise aussi l'obtention de polysaccharides pouvant présenter une biodégradabilité suffisamment rapide et appropriée à leur utilisation dans la préparation d'une large catégorie de formulations pharmaceutiques, y compris pour des médicaments destinés à une administration chronique et/ou de fréquence élevée. Outre l'exigence d'une biodégradabilité modulable après administration, l'invention 15 vise à proposer des polysaccharides répondant aux contraintes établies par l'industrie pharmaceutique, notamment en termes de stabilité dans les conditions normales de conservation et de stockage et notamment en solution.
[0009] La présente invention concerne un polysaccharide anionique, choisi parmi les 20 polysaccharides comportant des fonctions acides carboxyliques de formule 1 Polysaccharide HN \1F\ Grp ONa Formule I 25 dans laquelle, ledit polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane, naturel, synthétique ou modifié, i représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 < i 3, et - j représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 <_ j <- 1 avec 0 <I + j < 3, et - si j=O alors L est différent de -Chiz-, _ L et Q différents représentent une chaîne comprenant de 1 à 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/ou S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, - F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, ester, le carbonyle étant lié au radical Q, amide le carbonyle étant lié au radical Q ou carboxylate, - Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N et/ou S, notamment sous la forme de fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et, lorsqu'une fonction salifiable choisie dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique ou amine est libre elle est sous la forme d'un sel, et , - les fonctions acides carboxyliques sont sous forme de carboxylates de cations mono ou divalents.
[00010] Les cations peuvent être choisis parmi les cations alcalins, comme Na+ ou K+, [00011] Dans un mode de réalisation, les fonctions amines sont sous la forme d'un sel d'anion, [00012] Dans un mode de réalisation, les anions peuvent être choisis parmi les halogénures, chlorures de préférence.
[00013] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule 1, dans laquelle j est différent de O.
[00014] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule I,dans laquelle i, j, F et Grp ont les significations données ci-dessus, - L et Q différents sont choisis parmi les radicaux de formules II et III R2 R'2 Formule Il Formule III, dans lesquelles - m et n identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, et - si j=0 alors m est différent de 1 lorsque R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, - RI et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle et comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol, - R'l et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle et comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool, phénol ou thiol.
[00015] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'invention est caractérisé, en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule I, dans 25 laquelle, - i, j, F, L et Q ont les significations données ci-dessus, et, - Grp est choisi dans le groupe constitué par un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en CI à C6, un benzyle ou un alkyle-aryle et comporte éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué 30 par 0, N et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol. [00016] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide anionique, selon l'invention est, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule IV : Polysaccharide R2 R'2 --Grp Formule IV
dans laquelle, i, j, m et n ont les significations données ci-dessus, R1 et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle ou comportant des fonctions acide carboxylique, R'1 et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique 15 en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, amide, le carbonyle étant lié au radical Q ou ester, le carbonyle étant lié au radical Q. - Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent, un 20 alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle ou un alkyle-aryle, et, les fonctions acide carboxylique sont sous la forme d'un sel.
[00017] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le 25 radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule -(CF2)o- avec 1 5 o 5 6. [00018] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants : * (CH2) [00019] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants : \/ * -(CH2)5 * * [00020] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical -NH-Q- est issu d'une diamine, [00021] Dans un mode de réalisation, la diamine est choisie dans le groupe constitué 15 par l'éthylène diamine et la lysine et ses dérivés. [00022] Dans un mode de réalisation, la diamine est choisie dans le groupe constitué par la diéthylèneglycoldiamine et la triéthylèneglycoldiamine.
[00023] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le 20 radical -NH-Q- ou le radical -NH-L-CO2Na- sont issus d'un acide aminé. [00024] Dans un mode de réalisation, les acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés. [00025] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés sont choisis parmi les alpha acides aminés naturels. 25 [00026] Dans un mode de réalisation, les alpha acides aminés naturels sont choisis parmi la leucine, l'alanine, l'iso-leucine, la glycine, la phénylalanine, la valine. [00027] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical -NH-L-CO2Na- est issu d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par l'acide aspartique et l'acide glutamique. 30 [00028] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical Grp est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule : -[CH2]p-CH3 avec 4 S p S 12. [00029] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le radical Grp est un radical benzyle, [00030] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est caractérisé en ce que le 10 radical Grp est issu d'un alcool hydrophobe. 15 [00031] Dans un constitués d'une comprenant de 4 [00032] Dans un constitués d'une comprenant de 6 [00033] Dans un constitués d'une comprenant de 8 mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools chaîne alkyle insaturée et/ou Saturée, ramifiée ou non ramifiée, à 18 carbones. mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools chaîne alkyle insaturée et/ou Saturée, ramifiée ou non ramifiée, à 18 carbones. mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools chaîne alkyle insaturée et/ou Saturée, ramifiée ou non ramifiée, à 16 carbones. 20 [00034] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol. [00035] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol. [00036] Dans un mode de réalisation, l'alcool gras est choisi parmi le méristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oléyl, la lanoline. [00037] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi dans le groupe 25 constitué par lecholestérol et ses dérivés. [00038] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le cholestérol. [00039] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol. [00040] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa 30 forme racémique. [00041] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol. [00042] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol. [00043] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols. 35 [00044] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol. [00045] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol. [00046] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol. [00047] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol. [00048] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00049] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi dans le groupe constitué par l'alcool benzylique et l'alcool phenéthylique. [00050] Dans un mode de réalisation, 0,3 ~ i 2,6. [00051] Dans un mode de réalisation, 0,4 < i ~ 2,2. [00052] Dans un mode de réalisation, 0,5 I < 1,8. [00053] Dans un mode de réalisation, 0,6 I S 1,4. [00054] Dans un mode de réalisation, 0,05 5 j S 0,8. [00055] Dans un mode de réalisation, 0,1 S j 5 0,7. [00056] Dans un mode de réalisation, 0,15 j 0,6. [00057] Dans un mode de réalisation, 0,2 j <_ 0,5. [00058] Le polysaccharide selon l'invention, a un degré de polymérisation compris 20 entre 3 et 10000. [00059] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 1000, [00060] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 15 et 500. 25 [00061] On entend par anionique un polysaccharide qui contient des fonctions carboxyles non fonctionnalisées et salifiables. [00062] On entend par degré de fonctionnalisation de fonctions hydroxyles le nombre moyen d'hydroxyles fonctionnalisés sous forme de carbamate par unité saccharidique. 30 [00063]0n entend par degré de polymérisation DP le nombre moyen d'unités répétitives (monomères) par chaîne de polymère. Il se calcule en divisant la masse molaire moyenne en nombre par la masse moyenne du motif répété. [00064] On entend par masse molaire moyenne en nombre (Mn) la moyenne arithmétique des masses de chacune des chaînes de polymère. Ainsi pour un nombre 35 ni de chaînes i de masse molaire M;, on a Mn = [00065] La masse molaire moyenne en poids (Mw) est obtenue par Mw = (1;n;M;z)/(F;n;Mi), ni étant le nombre de chaînes de polymère i de masse molaire M;. [00066] Les polymères peuvent également être caractérisés par la distribution de longueurs de chaînes, aussi appelée indice de polydispersité (Ip), et est égal au Mme, divisé par le Mn. [00067] Dans la définition de F, lorsque F est une fonction choisie dans le groupe 5 constitué par les fonctions ester ou amide, on entend par l'expression « le carbonyle étant lié au radical Q », les enchaînements -Q-F-Grp représentés ci-dessous -Q-CO-O-Grp, -Q-CO-NH-Grp [00068] Dans les représentations, par exemple de L et Q, les étoiles * représentent la liaison pendante qui va permettre au radical Q représenté dans la formule I d'être lié à 10 F ou à l'azote de la fonction carbamate et qui va permettre au radical L représenté dans la formule I d'être lié à la fonction carboxylate ou à l'azote de la fonction carbamate.
[00069] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un polysaccharide naturel 15 et est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane. [00070] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un polysaccharide naturellement porteur de fonctions acides carboxyliques et est choisi dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane. 20 [00071] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un polysaccharide naturellement neutre et est le dextrane. [00072] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par l'alginate et le hyaluronane. [00073] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate. 25 [00074] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane.
[00075] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un polysaccharide synthétique, modifié obtenu à partir d'un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane substitué par 30 éthérification d'au moins une fonction hydroxyle du polysaccharide par un radical portant une fonction acide carboxylique, ledit radical étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule V suivante : R3 CH2 C (CH2) COOH ~b 1 !C R4 Formule V
dans laquelle :
6 ,05 .a5 5 05 a 53, 05b5. 3,et05c53
R3 et R4, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H,
alkyle lineaire ou ramifié en Cl à C3, -COOH et le radical de formule générale VI : R3 ( C ) COOH d R Formule VI
dans laquelle
15d53et
R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3. [00076] Dans un mode de réalisation a+b+c 5 5 [00077] Dans un mode de réalisation a+b+c 5 4. [00078] Dans un mode de réalisation le polysaccharide modifié synthétique est un carboxyméthyldextrane. [00079] Dans un mode de réalisation l'invention concerne un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides suivants :
- dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate,
- dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-25 phénylalaninate de sodium carbamate,
dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le phénylalaninate d'octanol carbamate,
dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate,
30 dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le phénylalaninate de benzyle carbamate, et - dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-leucinate de sodium carbamate.
[00080] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides selon 5 l'invention. [00081] Dans un mode de réalisation, une étape de fonctionnalisation des hydroxyles du polysaccharide est effectuée par greffage d'un composé CH302C-L-N=C=O ou CH3CH2O2C-L-N=C=O, composé portant une fonction isocyanate et une fonction méthyle ester ou éthyle ester. Lors de l'étape de purification, les charges carboxylates 10 sont formées par hydrolyse basique des fonctions ester portées par le composé greffé. [00082] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide fonctionnalisé est obtenu par greffage d'un composé CH302C-L-N=C=O ou CH3CH2O2C-L-N=C=O et d'un composé Grp-F-Q-N=C=O (F n'étant pas une fonction ester), chaque composé portant une 15 fonction isocyanate réactive. Lors de l'étape de purification, les charges carboxylates sont formées par hydrolyse basique des fonctions méthyles ou éthyles ester présentes sur l'un des composés greffés. [00083] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide fonctionnalisé est obtenu par 20 un greffage d'un composé CH302C-L-N=C=O ou CH3CH2O2C-L-N=C=O. Lors de l'étape de purification, les charges carboxylates sont formées par hydrolyse basique des fonctions méthyles ou éthyles ester présentes sur l'un des composés greffés. Le polymère anionique obtenu est alors acidifié, lyophilisé puis fonctionnalisé par greffage d'un composé Grp-F-Q-N=C=O. 25 [00084] Dans un mode de réalisation, les composés isocyanates sont greffés par catalyse basique comme indiqué dans la publication Arranz, F. et al. Makromol. Chemie 1987, 188, 2831-2838. [00085] Dans un mode de réalisation, les composés isocyanates sont greffés par catalyse à l'aide d'un dérive d'étain comme indiqué dans la publication Engelmann, F 30 et al. Stirke 2001, 53, 109-115. [00086] Dans un mode de réalisation pour atteindre un degré de fonctionnalisation des hydroxyles supérieur à 2, les composés isocyanates sont greffés par chauffage comme indiqué dans la publication Shen, X. et al. Polymer Bulletin 2005, 55, 317-322. 35 [00087] Dans un mode de réalisation, la préparation des polysaccharides de formule 1 comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire isocyanate CH302C-L-N=C=O ou CH3CH2O2C-L-N=C=O et d'un intermédiaire isocyanate Grp-F-Q-N=C=O. [00088] Dans un mode de réalisation, l'intermédaire isocyanate Grp-F-Q-N=C=O est obtenu à partir d'un intermédiaire aminé Grp-F-Q-NH2 et/ou Sel d'ammonium Grp-FQ-NH3/ dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates. [00089] L'invention concerne également l'utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques. [00090] L'invention concerne égaiement une composition pharmaceutique comprenant IO l'un des polysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif. [00091] L'invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. 15 [00092] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique et/ou Sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est-à-dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. II peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui 20 pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention. [00093] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local et/ou Systémique. [00094] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, 25 intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc. [00095] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poudre, d'implant ou de film. Elles comportent en outre les excipients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art. 30 [00096] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pourront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc. [00097] L'invention concerne également une composition pharmaceutique, 35 caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant.
Exemple 1 : dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate Polymère 1 [00098J L'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylalanine d'éthyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma). [00099] Le greffage de Visocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle sur le dextrane est effectué selon le procédé décrit dans la publication (Arranz, F. et al. Makromol. Chemie 1987, 188, 2831-2838). 4 g (soit 0,07 moi de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO, en présence de DABCO (1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane). Du toluène est ajouté au mélange et le milieu est déshydraté par distillation hétéroazéotropique. A 80°C, 8,1 g (0,04 moi) d'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle sont progressivement introduits. Après 12 heures de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane PES de 5 kD contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère, puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium. [000100] D'après l'extrait sec ; [Polymère 1] 16,1 mg/g [000101] D'après le dosage acide/base ; le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénytalaninate de sodium est de 0,9. Exemple 2 : dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium 25 carbamate et le L-phénytalaninate de sodium carbamate Polymère 2 [000102] L'isocyanate de L-phénytalaninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylalanine d'éthyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma). 30 [000103] L'éthyle isocyanatoacétate est disponible chez Aldrich. [000104] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-phénytalaninate de sodium carbamate est obtenu. 35 [000105] D'après l'extrait sec : [Polymère 2] = 16,7 mg/g [000106] D'après le dosage acide/base et la RMN 1H : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 1,1 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 0,8. Exemple 3 : dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium 5 carbamate et le phénylalaninate d'octanol carbamate Polymère 3 [000107] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate est obtenu. 10 [000108] D'après l'extrait sec : [polymère] = 19,5 mg/g [000109] D'après le dosage acide/base: le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 1,1. [000110] La solution de dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextrane 15 modifié par le N-méthylcarboxylique acide carbamate qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000111] Le phénylalaninate d'octanol, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818). [000112] L'isocyanate de phénylalaninate d'octanol est obtenu selon le procédé décrit 20 dans la publication (Tsai, J.H. et ai. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du phénylalaninate d'octanol, sel d'acide paratoluènesulfonique et du triphosgène (Sigma). [000113] Par un procédé similaire à l'exemple 1 sans utilisation de soude 0,1N durant l'étape de diafiltration, à partir du dextrane modifié par le N-méthylcarboxylique acide 25 carbamate, un dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le phénylalaninate d'octanol carbamate est obtenu. [000114] D'après l'extrait sec : [Polymère 3] = 17,5 mg/g [000115] D'après le dosage acide/base et la RMN le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de N-méthylcarboxylate de sodium est de 1,1 30 et le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de phénylalaninate d'octanol est de 0,1 Exemple 4 : dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate 35 Polymère 4 [000116] L'isocyanate de L-phénylalaninate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylalanine d'éthyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma). [000117] L'isocyanate de L-acide aspartate de diméthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-acide aspartate de diméthyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma). [000118] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de sodium carbamate est obtenu. [000119] D'après l'extrait sec : [Polymère 4] = 21 mg/g [000120] D'après le dosage acide/base et la RMN 1H: le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de L-aspartate de sodium est de 0,8 et le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de L-phénylalaninate de sodium est de 1,2.
Exemple 5 : dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le phénylalaninate de benzyle carbamate Polymère 5 [000121] L'isocyanate du 6-aminohexanoate de méthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de 6-aminohexanoate de méthyle (Aldrich) et du triphosgene (Sigma). [000122] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate est obtenu. [000123] D'après l'extrait sec : [polymère] = 23,5 mg/g [000124] D'après le dosage acide/base: le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de 6-hexanoate de sodium est de 1,05. [000125] La solution de dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextrane modifié par le 6- hexanoique acide carbamate qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000126] L'isocyanate de L-phénylalaninate de benzyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-phénylalaninate de benzyle (Bachem) et du triphosgene (Sigma). [000127] Par un procédé similaire à l'exemple 1 sans utilisation de soude 0.1N durant l'étape de diafiltration, à partir du dextrane modifié par le 6-hexanoique acide carbamate, un dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-phénylalaninate de benzyle carbamate est obtenu. [000128] D'après ['extrait sec : [Polymère 5] = 19,6 mg/g [000129] D'après le dosage acide/base et la RMN 1H; le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de 6-hexanoate de sodium est de 1,05 et le degré de fonctionnalisation des fonctions hydroxyles en carbamate de L- phénylalaninate de benzyle est de 0,7. Exemple 6 dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le IL-teucinate de sodium carbamate Polymère 6 [000130] L'isocyanate du 6-aminohexanoate de méthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, II-1. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de 6-aminohexanoate de méthyle (Aldrich) et du triphosgene (Sigma). [000131] L'isocyanate de L-leucinate d'éthyle est obtenu selon le procédé décrit dans la publication (Tsai, J.H. et al. Organic Syntheses 2004, 10, 544-545) à partir du chlorhydrate de L-leucinate d'éthyle (Sachem) et du triphosgene (Sigma). [000132] Par un procédé similaire à l'exemple 1, à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), un dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-leucinate de sodium carbamate est obtenu. [000133] D'après l'extrait sec : [Polymère 6] 22 mg/g [000134] D'après le dosage acide/base et la RMN 1H : le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de 6-hexanoate de sodium est de 1,2 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en carbamate de L-leucinate de sodium est de 0,5. 5
Claims (18)
- REVENDICATIONS1. Polysaccharide anionique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides comportant des fonctions acides carboxyliques de formule I Polysaccharide HN HN Q.---F\ Grp Formule I 10 dans laquelle, - ledit polysaccharide est choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane, naturel, synthétique ou modifié, - i représente le degré de fonctionnalisation des hydroxyles portées par unité 15 saccharidique et 0 < i 5 3, et j représente le degré de fonctionnailsation des hydroxyles portées par unité saccharidique et 0 5 j 5 1, avec 0< i + j 5 3 - si j=O alors -L- est différent de -CH2- - L et Q différents représentent une chaîne comprenant de 1 à 15 carbones, 20 éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou J plusieurs hétéroatomes tels que 0, N et/et/ou S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, - F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, le carbonyle étant lié au radical Q, ester, le carbonyle étant lié au radical Q, 25 amide le carbonyle étant lié au radical Q ou carboxylate. - Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent, par une chaîne comprenant de 4 à 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que J 0, N et/et/ou S, notamment sous la forme de fonctions choisies dans le groupe 30 constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol,éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques, et, - lorsqu'une fonction salifiable choisie dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique ou amine est libre, elle est sous la forme d'un sel, et , - les fonctions acides carboxyliques sont sous forme de carboxylates de cation mono ou divalents.
- 2. Polysaccharide anionique, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule I, dans laquelle, - i, j, F et Grp ont les significations données à la revendication 1, L et Q différents sont choisis parmi les radicaux de formules Il et III f)m ÎL= fc I Rz R'2 Formule II Formule III, - dans lesquelles - m et n identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, et, - si j=0 alors m est différent de 1 lorsque R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, - R1 et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle et comportent éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol, - R'1 et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle et comportant éventuellement des I hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par O, N et/et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool, phénol ou thiol.
- 3. Polysaccharide anionique, selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule I, dans laquelle : i, j, F, i- et Q ont les significations données aux revendications 1 ou 2, et, - Grp est choisi dans le groupe constitué par un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle ou un alkyle-aryle et comporte éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué J par O, N et/et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol.
- 4. Polysaccharide anionique, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les polysaccharides de formule IV Polysaccharide Formule IV dans laquelle, - i, j, m et n ont les significations données aux revendications 1, 2 ou 3, et, - R1 et R2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique 20 en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle ou comportant des fonctions acide carboxylique, - R'1 et R'2 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle, 25 - F est une fonction choisie dans le groupe constitué par les fonctions carbamate, I amide, le carbonyle étant fié au radical Q ou ester, le carbonyle étant lié au radical Q. - Grp est choisi dans le groupe constitué par un cation mono ou divalent, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle 30 ou un alkyle-aryle, et,- les fonctions acide carboxylique sont sous la forme d'un sel.
- 5. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par (es radicaux 5 de formule -[Cl-i2)0- avec 1 o S
- 6. 6. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical L est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants : * -(CH2)5 10
- 7. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisé en ce que le radical Q est choisi dans le groupe constitué par les radicaux suivants : * ---(CH2)5 20
- 8. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical Grp est choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule : -[CH2)p-CH3 avec 4 .5 p < 12. 25
- 9. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le radical -Grp est un radical benzyle.
- 10. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide naturel et est choisi 30 dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane.
- 11. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide naturel porteur de fonctions acides carboxyliques et est choisi dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane.
- 12. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide naturel neutre et est le le dextrane. 10
- 13. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide synthétique modifié obtenu à partir d'un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par le dextrane, l'alginate, le hyaluronane ou le galacturonane substitué par éthérification d'au moins une fonction hydoxyle du polysaccharide par un radical portant une fonction acide carboxylique, 15 ledit radical étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formule V suivante : R3 -(CH2) 1 ) (CH2)---000H a b c Formule V dans laquelle : 20 _ 15a+b+c 56, 05 a 53,05b53,et05c53, - R3 et R4, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H, alkyle lineaire ou ramifié en Cl à C3, -COOH et le radical de formule VI dans laquelle : 25 --(C-)-COOH d R'4Formule VI - 15d53et - R'3 et R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par -H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3. 25 30
- 14. Polysaccharide selon la revendication 13, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide modifié synthétique est un carboxyméthyldextrane.
- 15. Polysaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le polysaccharide est un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides suivants : - dextrane modifié par le L-phénylalaninate de sodium carbamate, - dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le L-10 phénylalaninate de sodium carbamate, - dextrane modifié par le N-méthylcarboxylate de sodium carbamate et le phénylalaninate d'octanol carbamate, - dextrane modifié par le L-acide aspartate de sodium carbamate et le L phénylalaninate de sodium carbamate, 15 - dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le phénylalaninate de benzyle carbamate, et - dextrane modifié par le 6-hexanoate de sodium carbamate et le L-leucinate de sodium carbamate. 20
- 16. Utilisation des polysaccharides fonctionnalisés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
- 17. Composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 et au moins un principe actif.
- 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. 35
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Title |
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