RU2476437C2 - Декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами - Google Patents

Декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами Download PDF

Info

Publication number
RU2476437C2
RU2476437C2 RU2009115681/04A RU2009115681A RU2476437C2 RU 2476437 C2 RU2476437 C2 RU 2476437C2 RU 2009115681/04 A RU2009115681/04 A RU 2009115681/04A RU 2009115681 A RU2009115681 A RU 2009115681A RU 2476437 C2 RU2476437 C2 RU 2476437C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dextran
group
acid
amino acid
functionalized
Prior art date
Application number
RU2009115681/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009115681A (ru
Inventor
Реми СУЛА
Жерар СУЛА
Оливье СУЛА
Original Assignee
Адосиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB2006/002666 external-priority patent/WO2007034320A2/fr
Application filed by Адосиа filed Critical Адосиа
Publication of RU2009115681A publication Critical patent/RU2009115681A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2476437C2 publication Critical patent/RU2476437C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым биологически совместимым полимерам на основе декстрана, а именно функционализированному декстрану общей формулы I. Декстран функционализирован по меньшей мере одним остатком гидрофобной альфа-аминокислоты, причем указанная альфа-аминокислота сшита или соединена с декстраном посредством связующей ветви R и одной функции F, которые имеют значения, указанные в описании. Под остатком гидрофобной аминокислоты подразумевают продукт взаимодействия между амином аминокислоты и кислотой, входящей в состав связующей ветви, причем декстран является амфифильным при нейтральном рН, а степень полимеризации декстрана составляет от 10 до 10000. Согласно одному варианту осуществления гидрофобная аминокислота выбрана из фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина и их спиртовых, амидных или декарбоксилированных производных. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей один из декстранов по изобретению. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к новым биологически совместимым полимерам на основе декстрана.
Указанные полимеры могут использоваться, в частности, для введения действующего(их) начала(начал) (РА) людям и животным для лечебной и/или профилактической цели.
Настоящее изобретение относится к новым амфифильным производным декстрана, функционализированным, по меньшей мере, одной гидрофобной альфа-аминокислотой. Указанные новые производные декстрана обладают хорошей биологической совместимостью, и их гиброфобность легко изменяется без нарушения биологической совместимости.
Из амфифильных декстранов карбоксиметилдекстраны Biodex, описанные в патенте US6646120, модифицированы бензиламином. Данная гидрофобная группа не принадлежит к классу альфа-аминокислот.
Dellacherie et al. также описали амфифильные декстраны (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964)(Durand, Alain et al., Colloid Polym. Sci. 2006, 284, 536-545), полученные действием гидроксильных групп декстрана на эпоксиды (фенилглицидиловый простой эфир, 1,2-эпоксиоктан или 1,2-эпоксидодекан). Однако описанные амфифильные полимеры не функционализированы производными аминокислоты.
Bauer et al. описывают декстраны, функционализированные С10-С14 жирными кислотами, в патенте US5750678. Полученные полимеры являются амфифильными, но они не модифицированы гидрофобными аминокислотами.
В недавнем обзоре функциональных полимеров на основе декстранов (Heinze, Thomas et al., Adv. Polym. Sci. 2006, 205, 199-291) не упоминается декстран, функционализированный гидрофобной аминокислотой.
Таким образом, изобретение относится к декстрану, функционализированному, по меньшей мере, одним гидрофобным остатком альфа-аминокислоты, именуемым АА, причем указанная альфа-аминокислота сшита или соединена с декстраном посредством связующей ветви R и функции F, причем
R представляет собой цепь с 1-18 атомами углерода, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S, и имеющую, по меньшей мере, одну кислотную группу,
- F представляет собой сложный эфир, сложный тиоэфир, амид, карбонат, карбамат, простой эфир, простой тиоэфир или амин,
- АА представляет собой гидрофобный аминокислотный остаток, L или D, продукт взаимодействия аминогруппы аминокислоты и кислотной группы, входящей в состав группы R.
Под гидрофобным остатком аминокислоты понимают продукт взаимодействия аминогруппы аминокислоты и кислотной группы, входящей в состав группы R, причем декстран является амфифильным при нейтральном рН.
Согласно изобретению функционализированный декстран может отвечать следующим общим формулам:
Figure 00000001
где
R представляет собой цепь с 1-18 атомами углерода, необязательно разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S, и имеющую, по меньшей мере, одну кислотную группу,
- F представляет собой сложный эфир, сложный тиоэфир, амид, карбонат, карбамат, простой эфир, простой тиоэфир или амин,
- АА представляет собой гидрофобный аминокислотный остаток, L или D, продукт взаимодействия аминогруппы аминокислоты и кислотной группы, входящей в группу R,
i представляет собой молярную долю заместителя F-R-[AA]n в гликозидном звене и составляет от 0,1 до 2,
n представляет собой молярную долю R, замещенных АА, и составляет от 0,05 до 1.
Когда R не замещен АА, тогда кислотная группа или кислотные группы из группы R представляют собой карбоксилаты с щелочным катионом, таким как, предпочтительно, Na, K,
причем указанный декстран является амфифильным при нейтральном рН.
Согласно одному варианту осуществления F представляет собой сложный эфир, карбонат, карбамат или простой эфир.
Согласно одному варианту осуществления полисахарид по изобретению представляет собой карбоксиметилдекстран (DMC) формулы IV:
Figure 00000002
или соответствующую кислоту.
Согласно одному варианту осуществления полисахарид по изобретению представляет собой декстран моносукцинат или декстранянтарную кислоту (DSA) формулы V:
Figure 00000003
или соответствующую кислоту.
Согласно одному варианту осуществления полисахарид по изобретению отличается тем, что группа R выбрана из следующих групп:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
или из их солей с щелочными катионами.
Согласно одному варианту осуществления декстран по изобретению отличается тем, что гидрофобная аминокислота выбрана из производных триптофана, таких как триптофан, триптофанол, триптофанамид, 2-индолэтиламин и их солей с щелочными катионами.
Согласно одному варианту осуществления декстран по изобретению отличается тем, что производные триптофана выбраны из сложных эфиров триптофана формулы II:
Figure 00000007
причем Е является группой, которая может быть
- линейным или разветвленным C1-С8алкилом,
- линейным или разветвленным алкилС6-С20арилом или С6-С20арилалкилом.
Согласно одному варианту осуществления декстран по изобретению представляет собой карбоксиметилдекстран, модифицированный сложным этиловым эфиром триптофана, формулы VI:
Figure 00000008
Согласно одному варианту осуществления декстран по изобретению представляет собой декстран моносукцинат или декстранянтарную кислоту (DSA), модифицированные сложным этиловым эфиром триптофана, формулы VII:
Figure 00000009
Согласно одному варианту осуществления декстран по изобретению отличается тем, что гидрофобная аминокислота выбрана из фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина и их спиртовых, амидных или декарбоксилированных производных.
Согласно одному варианту осуществления декстран по изобретению отличается тем, что производные фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина выбраны из сложных эфиров данных аминокислот формул III:
Figure 00000010
причем Е определено выше.
Декстран может иметь степень полимеризации m, составляющую от 10 до 10000.
Согласно одному варианту осуществления степень полимеризации декстрана m составляет от 10 до 1000.
Согласно другому варианту осуществления степень полимеризации декстрана m составляет от 10 до 500.
Декстраны по изобретению получают путем сшивки указанного сложного эфира аминокислоты с декстраном, модифицированным группой R.
Согласно одному варианту осуществления сложный эфир формулы II
Figure 00000007
где Е является группой, которая может быть
- линейным или разветвленным С1-С8алкилом.
- линейным или разветвленным алкилС6-С20арилом или С6-С20арилалкилом,
сшит с декстраном (DMC) формулы IV
Figure 00000011
Согласно другому варианту осуществления сложный эфир формулы II, определенной выше, сшит с декстраном (DSA) формулы V
Figure 00000012
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей один из декстранов по изобретению, описанных выше, и, по меньшей мере, одно действующее начало.
Под действующим началом подразумевают продукт в виде одного химического соединения или в виде комбинации соединений, обладающих физиологической активностью. Упомянутое действующее вещество может быть экзогенным, т.е. внесенным композицией по изобретению. Оно может быть также эндогенным, например факторы роста, которые выделяются в ране на первой стадии заживления и которые смогут быть удержаны на упомянутой ране композицией по изобретению.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции по изобретению, описанной выше, отличающейся тем, что она может быть введена оральным, назальным, вагинальным, буккальным путем.
Изобретение относится также к описанной выше фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что она получена высушиванием и/или лиофилизацией.
Изобретение относится также к описанной выше фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что она может быть введена в виде трубки (stent), пленки или «покрытия» имплантируемых биоматериалов, импланта.
Изобретение относится также к описанной выше фармацевтической композиции по изобретению, отличающейся тем, что действующее начало выбрано из группы, состоящей из протеинов, гликопротеинов, пептидов и непептидных терапевтических молекул.
Приемлемые фармацевтические композиции могут быть либо в жидкой форме (наночастицы или микрочастицы в водной суспензии или в смеси с растворителями), либо в форме порошка, импланта или пленки.
В случае локального и системного высвобождений предлагаемые формы могут быть внесены внутривенно, подкожно, интрадермически, внутримышечно, орально, назально, вагинально, внутриглазно, буккально и т.д.
Изобретение относится также к использованию функционализированных декстранов по изобретению для получения фармацевтических композиций, описанных выше.
Пример 1
Синтез карбоксиметилдекстрана, модифицированного сложным этиловым эфиром триптофана
Кислотные функции (i=1,0) карбоксиметилдекстрана DP moyen 250 (10 г) активируют в присутствии N-метилморфолина (4,7 г) и изобутилхлорформиата (6,4 г) в ДМФ (180 мл). Гидрохлорид сложного этилового эфира триптофана (5,4 г, Bachem), нейтрализованный ТЭА (2,0 г) в ДМФ (54 мл), далее сшивают с активированным полимером при 4°С в течение 45 минут. После гидролиза остающихся активированных кислот (94 мл воды) полимер растворяют в воде (720 мл) и фиксируют рН, равный 7, добавлением гидроксида натрия. Далее полимер очищают ультрафильтрацией. Полученный полимер имеет следующую структуру:
Figure 00000013
Молярная доля кислот, модифицированных сложным этиловым эфиром триптофана, составляет 0,45, согласно данным ЯМР 1Н в D2O/NaOD (n=0,45). Молярная доля кислот, не модифицированных и модифицированных гликозидным звеном, составляет 1,0 (i=1,0).
Пример 2
Синтез карбоксиметилдекстрана, модифицированного сложным метиловым эфиром лейцина
Кислотные функции (i=1,0) карбоксиметилдекстрана DP moyen 250 (10 г) активируют в присутствии N-метилморфолина (4,7 г) и изобутилхлорформиата (6,4 г) в ДМФ (180 мл). Гидрохлорид сложного метилового эфира лейцина (3,7 г, Bachem), нейтрализованный ТЭА (2,0 г) в ДМФ (54 мл), далее сшивают с активированным полимером при 4°С в течение 45 минут. После гидролиза остающихся активированных кислот (94 мл воды) полимер растворяют в воде (720 мл) и фиксируют рН, равный 7, добавлением гидроксида натрия. Далее полимер очищают ультрафильтрацией. Полученный полимер имеет следующую структуру:
Figure 00000014
Молярная доля кислот, модифицированных сложным метиловым эфиром лейцина, составляет 0,30, согласно данным ЯМР 1Н в D2O/NaOD (n=0,30). Молярная доля кислот, не модифицированных и модифицированных гликозидным звеном, составляет 1,0 (i=1,0).
Пример 3
Синтез карбоксиметилдекстрана, модифицированного сложным этиловым эфиром фенилаланина
Кислотные функции (i=1,0) карбоксиметилдекстрана DP moyen 250 (10 г) активируют в присутствии N-метилморфолина (4,7 г) и изобутилхлорформиата (6,4 г) в ДМФ (180 мл). Гидрохлорид сложного этилового эфира фенилаланина (4,6 г, Bachem), нейтрализованный ТЭА (2,0 г) в ДМФ (54 мл), далее сшивают с активированным полимером при 4°С в течение 4 5 минут. После гидролиза остающихся активированных кислот (94 мл воды) полимер растворяют в воде (720 мл) и фиксируют рН, равный 7, добавлением гидроксида натрия. Далее полимер очищают ультрафильтрацией. Полученный полимер имеет следующую структуру:
Figure 00000015
Молярная доля кислот, модифицированных сложным метиловым эфиром фенилаланина, составляет 0,45, согласно данным ЯМР 1Н в D2O/NaOD (n=0,45). Молярная доля кислот, не модифицированных и модифицированных гликозидным звеном, составляет 1,0 (i=1,0).
Пример 4
Синтез карбоксиметилдекстрана, модифицированного натриевой солью триптофана
Полимер, полученный в примере 1, растворяют в воде (30 мг/мл) и фиксируют рН, равный 12,5, путем добавления 1N раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды продукт очищают ультрафильтрацией.
Молярная доля кислот, модифицированных натриевой солью триптофана, составляет 0,45, согласно данным ЯМР 1Н в D20 (n=0,45). Молярная доля кислот, не модифицированных и модифицированных гликозидным звеном, составляет 1,0 (i=1,0).
Пример 5
Синтез декстранянтарной кислоты, модифицированной сложным этиловым эфиром триптофана
Декстран DP moyen 250, D40 (10 г, Amersham Biosciences) растворяют в ДМСО (25 мл) при 40°С. К этому раствору добавляют раствор янтарного ангидрида в ДМФ (6,2 г в 25 мл) и N-метилморфолин, NMM, растворенный в ДМФ (6,2 г в 25 мл). Через час реакционную смесь растворяют в воде (400 мл) и полимер очищают ультрафильтрацией. Молярная доля сложного эфира янтарной кислоты, образованного гликозидным звеном, составляет 1,0, согласно ЯМР 1Н в D2O/NaOD (i=1,0).
Водный раствор DSA (350 г раствора при 28 мг/мл) окисляют посредством ионообменной смолы (300 мл влажной смолы, Purolite, ClOОН). Полученный раствор замораживают, затем лиофилизируют.
Окисленный DSA (8 г) растворяют в ДМФ (115 мл) при температуре окружающей среды. К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют этилхлорформиат (3,3 г), затем NMM (3,1 г). Гидрохлорид сложного этилового эфира триптофана (3,7 г, Bachem), нейтрализованный ТЭА (1,4 г) в ДМФ (37 мл), добавляют затем в реакционную смесь при 4°С и смесь перемешивают в течение 45 минут. После гидролиза остающихся активированных кислот полимер растворяют в воде (530 мл) и фиксируют рН, равный 7, путем добавления гидроксида натрия. Затем полимер очищают ультрафильтрацией. Полученный полимер имеет следующую структуру:
Figure 00000016
Молярная доля кислот, модифицированных сложным этиловым эфиром триптофана, составляет 0,45, согласно ЯМР 1H в D2O/NaOD (n=0,45). Молярная доля кислот, не модифицированных и модифицированных гликозидным звеном, составляет 1,0 (i=1,0).
Пример 6
Синтез янтарной кислоты декстрана, модифицированной сложным этиловым эфиром триптофана
Декстран DP moyen 250, D40 (20 г, Amersham Biosciences) растворяют в ДМСО (50 мл) при 40°С. К этому раствору добавляют раствор янтарного ангидрида в ДМФ (24,7 г в 50 мл) и N-метилморфолин, NMM, растворенный в ДМФ (25,0 г в 50 мл). Через 3 часа реакционную смесь растворяют в воде (800 мл) и полимер очищают ультрафильтрацией. Молярная доля сложного эфира янтарной кислоты, образованного гликозидным звеном, составляет 1,8, согласно ЯМР 1Н в D2O/NaOD (i=1,8).
Водный раствор DSA (720 г раствора при 29,5 мг/мл) окисляют посредством ионообменной смолы (300 мл влажной смолы, Purolite, ClOOH). Полученный раствор замораживают и лиофилизируют.
Окисленный DSA (22,3 г) растворяют в ДМФ (542 мл) при температуре окружающей среды. К раствору, охлажденному до 0°С, добавляют этилхлорформиат (13,4 г), затем NMM (12,5 г). Гидрохлорид сложного этилового эфира триптофана (7,5 г, Bachem), нейтрализованный ТЭА (2,8 г) в ДМФ (75 мл), далее добавляют в реакционную смесь при 4°С и смесь перемешивают в течение 45 минут. После гидролиза остающихся активированных кислот полимер растворяют в воде (530 мл) и фиксируют рН, равный 7, путем добавления гидроксида натрия. Затем полимер очищают ультрафильтрацией. Полученный полимер имеет следующую структуру:
Figure 00000017
Молярная доля кислот, модифицированных сложным этиловым эфиром триптофана, составляет 0,25, согласно ЯМР 1Н в D2O/NaOD (n=0,25). Молярная доля кислот, не модифицированных и модифицированных гликозидным звеном, составляет 1,8 (i=1,8).

Claims (12)

1. Функционализированный декстран, отличающийся тем, что он отвечает следующей общей формуле:
Figure 00000018

где
- R представляет собой цепь, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, необязательно, разветвленную и/или ненасыщенную, содержащую один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S, и имеющую, по меньшей мере, одну кислотную функцию,
- F представляет собой сложный эфир, сложный тиоэфир, амид, карбонат, карбамат, простой эфир, простой тиоэфир или амин,
- АА представляет собой гидрофобную аминокислоту, L или D, продукт взаимодействия аминогруппы аминокислоты и кислотной группы, входящей в группу R, где АА выбирают из группы, состоящей из триптофана, фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина и их спиртовых, амидных или декарбоксилированных производных и их солей с щелочными катионами,
i означает молярную долю заместителя F-R-[AA]n в гликозидном звене и составляет от 0,1 до 2,
n означает молярную долю R, замещенного АА, и составляет от 0,05 до 1, когда R не замещен АА, кислотная группа или кислотные группы из группы R являются карбоксилатами с предпочтительно щелочным катионом, таким как Na, K,
причем указанный декстран является амфифильным при нейтральном рН и степень полимеризации m декстрана составляет от 10 до 10000.
2. Функционализированный декстран по п.1, отличающийся тем, что часть, обозначаемая как «декстран-F-R» представляет собой карбоксиметилдекстран (DMC) формулы IV
Figure 00000019

где m составляет от 10 до 1000, или соответствующую кислоту.
3. Функционализированный декстран по п.1, отличающийся тем, что часть, обозначаемая как «декстран-F-R» представляет собой декстранмоносукцинат или декстранянтарную кислоту (DSA) формулы V
Figure 00000020

где m составляет от 10 до 1000, или соответствующую кислоту.
4. Функционализированный декстран по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что группа F представляет собой сложный эфир, карбонат, карбамат или простой эфир.
5. Функционализированный декстран по п.2, отличающийся тем, что группа F представляет собой сложный эфир.
6. Функционализированный декстран по п.3, отличающийся тем, что группа F представляет собой сложный эфир.
7. Функционализированный декстран по любому из пп.1-3, 5 и 6, отличающийся тем, что группа R выбрана из следующих групп:
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023

или из их солей со щелочными катионами.
8. Функционализированный декстран по п.5, отличающийся тем, что группа R выбрана из группы
Figure 00000021

или из ее солей со щелочными катионами.
9. Функционализированный декстран по п.6, отличающийся тем, что группа R выбрана из группы
Figure 00000021

или из ее солей со щелочными катионами.
10. Функционализированный декстран по п.2, отличающийся тем, что модифицирован натриевой солью триптофана.
11. Функционализированный декстран по любому из пп.1-3, 5, 6, 8 и 9, отличающийся тем, что гидрофобная аминокислота АА выбрана из фенилаланина, лейцина, изолейцина и валина и их спиртовых, амидных или декарбоксилированных производных.
12. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит декстран по любому из предыдущих пунктов и, по меньшей мере, одно действующее начало.
RU2009115681/04A 2006-09-26 2007-09-26 Декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами RU2476437C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2006/002666 WO2007034320A2 (fr) 2005-09-26 2006-09-26 Complexe polymere amphiphile-pdgf
IBPCT/IB2006/002666 2006-09-26
FR0702316 2007-03-29
FR0702316A FR2914305B1 (fr) 2007-03-29 2007-03-29 Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes.
PCT/IB2007/002807 WO2008038111A1 (fr) 2006-09-26 2007-09-26 Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009115681A RU2009115681A (ru) 2010-11-10
RU2476437C2 true RU2476437C2 (ru) 2013-02-27

Family

ID=38654534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009115681/04A RU2476437C2 (ru) 2006-09-26 2007-09-26 Декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8629124B2 (ru)
EP (1) EP2066700B1 (ru)
JP (2) JP5486925B2 (ru)
KR (2) KR101502528B1 (ru)
AU (1) AU2007301670B2 (ru)
BR (1) BRPI0717110A2 (ru)
CA (1) CA2664650C (ru)
DK (1) DK2066700T3 (ru)
ES (1) ES2562711T3 (ru)
FR (1) FR2914305B1 (ru)
IL (1) IL197681A (ru)
MX (1) MX2009003145A (ru)
PL (1) PL2066700T3 (ru)
RU (1) RU2476437C2 (ru)
SG (1) SG177172A1 (ru)
WO (1) WO2008038111A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2919188B1 (fr) * 2007-07-27 2010-02-26 Proteins & Peptides Man Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps
FR2937863B1 (fr) * 2008-11-06 2012-05-18 Adocia Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance polysaccharide anionique, un sel soluble de cation et un gel
WO2009127939A1 (fr) * 2008-04-14 2009-10-22 Adocia Composition osteogenique comprenant un facteur de croissance un sel soluble de cation et un support organique
FR2933306B1 (fr) * 2008-07-07 2010-09-10 Adocia Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance polysaccharide anionique, un sel soluble de cation et une matrice organique
CA2720203A1 (fr) * 2008-04-14 2009-10-22 Adocia Composition osteogenique comprenant un complexe facteur de croissance/polymere amphiphile un sel soluble de cation et un support organique
FR2933304A1 (fr) * 2008-07-07 2010-01-08 Adocia Composition synergique osteogenique
FR2934999B1 (fr) * 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
FR2940802A1 (fr) * 2008-10-10 2010-07-09 Adocia Complexe entre l'insuline humaine et un polymere amphiphile et utilisation de ce complexe pour la preparation d'une formulation d'insuline humaine rapide.
RU2498820C2 (ru) * 2008-09-26 2013-11-20 Адосиа Комплекс, образованный полисахаридом и нвр
US8426382B2 (en) 2008-10-06 2013-04-23 Adocia Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative
FR2936800B1 (fr) * 2008-10-06 2010-12-31 Adocia Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe
FR2948573B1 (fr) 2009-07-31 2011-11-18 Adocia Nouvelle forme d'administration de complexes de proteines osteogeniques
FR2944448B1 (fr) * 2008-12-23 2012-01-13 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes.
US8685458B2 (en) 2009-03-05 2014-04-01 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
US9018190B2 (en) 2009-03-27 2015-04-28 Adocia Functionalized oligosaccharides
FR2980796B1 (fr) * 2011-09-30 2014-07-04 Adocia Oligosaccharides fonctionnalises
FR2943538B1 (fr) * 2009-03-27 2011-05-20 Adocia Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine
WO2011060250A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Bend Research, Inc. Cationic dextran polymer derivatives
FR2956116A1 (fr) * 2010-02-09 2011-08-12 Adocia Complexes polysaccharide/bmp-7 solubles a ph physiologique
FR2958646B1 (fr) 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
FR2958647B1 (fr) 2010-04-08 2013-08-23 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent.
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
US9084727B2 (en) 2011-05-10 2015-07-21 Bend Research, Inc. Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces
EP2828297A1 (fr) * 2011-05-10 2015-01-28 Adocia Oligosaccharides fonctionnalisés
US20120295833A1 (en) 2011-05-10 2012-11-22 Adocia Polysaccharides having an adjustable degree of functionalization
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
KR101466511B1 (ko) * 2012-11-12 2014-11-27 성균관대학교산학협력단 저산소증 관련 질환의 진단 및 치료용 저산소 감응형 나노입자
EP2920200A1 (fr) 2012-11-13 2015-09-23 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
US9700599B2 (en) * 2012-11-13 2017-07-11 Adocia Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound
FR2997952B1 (fr) * 2012-11-13 2014-11-21 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
FR3020947B1 (fr) 2014-05-14 2018-08-31 Adocia Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations
DE102014016901B4 (de) * 2014-09-17 2021-08-12 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verfahren zur Herstellung für neue Dextranderivate als Wirkstoffträgersystem und deren Verwendung
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2808405A (en) * 1955-03-11 1957-10-01 Ohio Commw Eng Co Acylated amino acid esters of dextran products and method of making same
DE4136324A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-13 Hoechst Ag Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
US5977076A (en) * 1997-04-14 1999-11-02 Anderson; Byron E. Method and material for inhibiting complement
US6617456B1 (en) * 1995-12-28 2003-09-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Camptothecin derivatives
US6646120B1 (en) * 1997-12-11 2003-11-11 Biodex Dextran derivatives, preparation and medicinal applications
US20040131583A1 (en) * 1998-07-21 2004-07-08 Denis Barritault Biocompatible polymers, process for their preparation and compositions containing them
RU2275913C2 (ru) * 2001-08-21 2006-05-10 Танабе Сейяку Ко.,Лтд. Фармацевтические композиции, включающие полисахаридные конъюгаты, для ингибирования метастазов или предотвращения рецидива злокачественной опухоли

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4006059A (en) * 1974-07-29 1977-02-01 Purdue Research Foundation Hydrophobic noncovalent binding of proteins to support materials
FR2555589B1 (fr) * 1983-11-30 1986-05-16 Choay Sa Nouveaux derives du dextrane a activites anticoagulante en anti-inflammatoire, leur procede de preparation et utilisation de ces derives en tant qu'anticoagulants et en tant que substituts du plasma sanguin
FR2635019B1 (fr) * 1988-08-02 1992-06-12 Centre Nat Rech Scient Materiau capable de fixer les substances biologiques, et ses applications notamment comme support de chromatographie d'affinite
US5693625A (en) * 1989-03-09 1997-12-02 Therapeutiques Substitutives Method of regenerating cells and tissues using functionalized dextrans
DE69425464T2 (de) * 1993-02-26 2001-05-23 Drug Delivery System Inst Ltd Polysaccharidderivat und wirkstoffträger
DE4433101A1 (de) * 1994-09-16 1996-03-21 Bauer Kurt Heinz Prof Dr Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren
AU3631999A (en) * 1998-12-04 2000-06-26 Iliya Yakovlevich Ashkinazi Biologically active carboxymethyldextran n-arylamides
FR2891149B1 (fr) * 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.
FR2919188B1 (fr) * 2007-07-27 2010-02-26 Proteins & Peptides Man Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps
RU2498820C2 (ru) * 2008-09-26 2013-11-20 Адосиа Комплекс, образованный полисахаридом и нвр

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2808405A (en) * 1955-03-11 1957-10-01 Ohio Commw Eng Co Acylated amino acid esters of dextran products and method of making same
DE4136324A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-13 Hoechst Ag Dextranderivate als adsorptionsmittel fuer gallensaeuren, mit gallensaeuren beladene dextranderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
US6617456B1 (en) * 1995-12-28 2003-09-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Camptothecin derivatives
US5977076A (en) * 1997-04-14 1999-11-02 Anderson; Byron E. Method and material for inhibiting complement
US6646120B1 (en) * 1997-12-11 2003-11-11 Biodex Dextran derivatives, preparation and medicinal applications
US20040131583A1 (en) * 1998-07-21 2004-07-08 Denis Barritault Biocompatible polymers, process for their preparation and compositions containing them
RU2275913C2 (ru) * 2001-08-21 2006-05-10 Танабе Сейяку Ко.,Лтд. Фармацевтические композиции, включающие полисахаридные конъюгаты, для ингибирования метастазов или предотвращения рецидива злокачественной опухоли

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0717110A2 (pt) 2013-10-08
EP2066700A1 (fr) 2009-06-10
WO2008038111A1 (fr) 2008-04-03
PL2066700T3 (pl) 2016-05-31
FR2914305B1 (fr) 2009-07-03
AU2007301670A1 (en) 2008-04-03
JP2014088568A (ja) 2014-05-15
KR20090060419A (ko) 2009-06-12
DK2066700T3 (en) 2016-02-08
KR101502528B1 (ko) 2015-03-13
JP5486925B2 (ja) 2014-05-07
FR2914305A1 (fr) 2008-10-03
JP2010505008A (ja) 2010-02-18
AU2007301670B2 (en) 2012-06-07
US8629124B2 (en) 2014-01-14
SG177172A1 (en) 2012-01-30
IL197681A0 (en) 2009-12-24
RU2009115681A (ru) 2010-11-10
IL197681A (en) 2014-12-31
US20080234227A1 (en) 2008-09-25
CA2664650C (fr) 2016-02-09
KR20150006086A (ko) 2015-01-15
CA2664650A1 (fr) 2008-04-03
ES2562711T3 (es) 2016-03-07
EP2066700B1 (fr) 2015-11-11
MX2009003145A (es) 2009-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2476437C2 (ru) Декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами
JP5695568B2 (ja) 疎水性アルコール誘導体により置換されたカルボキシル官能基を含有する多糖類
US9493583B2 (en) Anionic polysaccharides functionalized by a hydrophobic acid derivative
CN101631804B (zh) 由疏水性氨基酸官能化的葡聚糖
JP3425147B2 (ja) ポリアニオン性多糖の非水溶性誘導体
US6610669B1 (en) Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
WO2009006780A1 (fr) Procédé pour la formation d'un hydrogel biocompatible à gélification rapide et préparation d'un agent de pulvérisation
US20120041079A1 (en) Dextran functionalized by hydrophobic amino acids
US20120295833A1 (en) Polysaccharides having an adjustable degree of functionalization
WO2010018324A1 (fr) Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
US8426382B2 (en) Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative
US20110112039A1 (en) Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted via esterification by a hydrophobic alcohol
RU2575460C2 (ru) Анионные полисахариды, функционализированные по меньшей мере двумя гидрофобными группами, связанными с по меньшей мере трехвалентной промежуточной группировкой

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180927