ES2562711T3 - Dextrano funcionalizado con aminoácidos hidrófobos - Google Patents
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- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
Abstract
Dextrano funcionalizado caracterizado porque responde a la fórmula general siguiente: - siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroátomos, y que presenta al menos un grupo funcional ácido - siendo F bien un éster, un tioéster, una amida, un carbonato, un carbamato, un éter, un tioéter o una amina, - siendo AA un resto de aminoácido hidrófobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoácido y un ácido portado por el grupo R, escogiéndose dicho resto de aminoácido entre los derivados del triptófano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados. i representa la fracción molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosídica y está comprendido entre 0,1 y 2, n representa la fracción molar de los grupos R sustituidos por AA y está comprendido entre 0,05 y 1. Cuando R no está sustituido por AA, entonces el o los ácidos del grupo R son los carboxilatos de catión, siendo dicho dextrano anfifílico a pH neutro.
Description
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D E S C R I P C I O N
DEXTRANO FUNCIONALIZADO CON AMINOACIDOS HIDROFOBOS
La presente invencion se refiere a nuevos pollmeros biocompatibles a base de dextrano.
Estos pollmeros pueden ser utiles, en especial, para la administracion de principio(s) activo(s) (PA) a los seres humanos o a los animales con un objetivo terapeutico y/o profilactico.
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de dextrano anfifllicos funcionalizados por al menos un alfa aminoacido hidrofobo. Estos nuevos derivados de dextrano tienen una buena biocompatibilidad y su hidrofobicidad es facilmente modulable sin alterar la biocompatibilidad.
Los dextranos anfifllicos, los carboximetildextranos de Biodex descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.646.120 se modifican con la bencilamina. Este grupo hidrofobo no forma parte de la familia de los alfa aminoacidos.
Dellacherie et al. tambien han descrito dextranos anfifllicos (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964.) (Durand, Alain et al., Colloid Polym. Sci. 2006, 284, 536-545.) obtenidos por reaccion de grupos funcionales hidroxilo del dextrano sobre epoxidos (fenilglicidil eter, 1,2-epoxioctano o 1,2-epoxidodecano). Los pollmeros anfifllicos descritos no estan pues funcionalizados con derivados de aminoacido.
Bauer et al. describen dextranos funcionalizados con acidos grasos, C10 a C14, en la Patente de Estados Unidos N° 5.750.678. Los pollmeros obtenidos son anfifllicos pero no estan modificados con aminoacidos hidrofobos.
Una revision reciente de los pollmeros funcionales a base de dextranos (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291.) no informa de dextrano funcionalizado con un aminoacido hidrofobo.
La invencion se refiere, por tanto, a un dextrano funcionalizado caracterizado porque responde a la siguiente formula general:
• siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroatomos, y que presenta al menos un grupo funcional acido
• siendo F bien un ester, un tioester, una amida, un carbonato, un carbamato, un eter, un tioeter o una amina,
• siendo AA un resto de aminoacido hidrofobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoacido y un acido portado por el grupo R, escogiendose dicho resto de aminoacido entre los derivados del triptofano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
i representa la fraccion molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosldica y esta comprendido entre 0,1 y 2, n representa la fraccion molar de los grupos R sustituidos por AA y esta comprendido entre 0,05 y 1.
Cuando R no esta sustituido por AA, entonces el o los acidos del grupo R son los carboxilatos de cation, siendo dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
Por un resto de aminoacido hidrofobo se entiende el producto de acoplamiento entre la amina y el aminoacido y un acido portado por el grupo R, siendo dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
Segun la invencion el dextrano funcionalizado responde a la formula general siguiente:
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Dextrano
Formula I
• siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroatomos, tales como O, N o/y S, y que presenta al menos un grupo funcional acido
• siendo F bien un ester, un tioester, una amida, un carbonato, un carbamato, un eter, un tioeter o una amina,
• siendo AA un resto de aminoacido hidrofobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoacido y un acido portado por el grupo R, siendo el resto de aminoacido elegido entre los derivados del triptofano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados
i representa la fraccion molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosldica y esta comprendido entre 0,1 y 2, n representa la fraccion molar de los grupos R sustituidos por AA y esta comprendido entre 0,05 y 1.
Cuando R no esta sustituido por AA, entonces el o los acidos del grupo R son carboxilatos de cation, preferentemente
alcalino tal como Na, K,
siendo dicho dextrano anfifllico a pH neutro.
En un modo de realizacion, F es bien un ester, un carbonato, un carbamato o un eter.
En un modo de realizacion, el polisacarido de acuerdo con la invencion es un carboximetil dextrano (DMC) de formula IV.
o el acido correspondiente.
En un modo de realizacion, el polisacarido de acuerdo con la invencion es un ester monosucclnico de dextrano o dextrano de acido succlnico (DSA) de formula V:
o el acido correspondiente.
En un modo de realizacion, el polisacarido de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el grupo R se elige entre los siguientes grupos:
o sus sales de cationes alcalinos.
5 En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el aminoacido hidrofobo se elige entre los derivados del triptofano, tales como el triptofano, el triptofanol, la triptofanamida, el 2-indol etilamina y sus sales de cationes alcalinos.
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los derivados del triptofano son elegidos entre los esteres del triptofano de formula II
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Siendo E un grupo que puede ser:
15 • un alquilo lineal o ramificado en C1 a C8.
• un alquilarilo o un arilalquilo lineal o ramificado en C6 a C20.
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion es un carboximetildextrano modificado por el ester del etilo de triptofano de formula VI:
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En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion es un ester monosucclnico de dextrano o dextrano acido succlnico (DSA) modificado por el ester de etilo del triptofano de formula VII:
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En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque el aminoacido hidrofobo se elige entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
En un modo de realizacion, el dextrano de acuerdo con la invencion se caracteriza porque los derivados de la fenilalanina, de la leucina, de la isoleucina y de la valina son elegidos entre los esteres de estos acidos aminados de las formulas III.
Siendo E como se ha definido anteriormente.
El dextrano puede tener un grado de polimerizacion m comprendido entre 10 y 10000.
En un modo de realizacion, hay un grado de polimerizacion m comprendido entre 10 y 1000.
En otro modo de realizacion, hay un grado polimerizacion m comprendido entre 10 y 500.
Los dextranos de acuerdo con la invencion se obtienen por injerto de un ester del acido aminado dirigido sobre el dextrano modificado por un grupo R.
En un modo de realizacion un ester de formula II
Siendo E un grupo que puede ser:
• un alquilo lineal o ramificado en C1 a C8.
• un alquilarilo o un arilalquilo lineal o ramificado en C6 a C20 esta injertado sobre un dextrano (DMC) de formula IV.
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En otro modo de realization, un ester de formula II tal como se ha definido anteriormente se inserta sobre un dextrano (DSA) de formula V.
La invention se refiere igualmente a una composition farmaceutica que comprende uno de los dextranos de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente y al menos un principio activo.
Por principio activo se entiende un producto en forma de entidad qulmica unica o en forma de una combination que tiene una actividad fisiologica. Dicho principio activo puede ser exogeno, es decir, es aportado por la composition de acuerdo con la invention. Tambien puede ser endogeno, por ejemplo, los factores de crecimiento que se van a secretar en una herida durante la primera fase de cicatrization y que se podran retener sobre dicha herida por la composition de acuerdo con la invencion.
La invention tambien se refiere a una composition farmaceutica de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente caracterizada porque se puede administrar por via oral, nasal, vaginal, bucal.
La invention se refiere igualmente a una composition farmaceutica de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente, caracterizada porque se obtiene por secado y/o liofilizacion.
La invention tambien se refiere a una composition farmaceutica segun la invention tal como se ha descrito anteriormente, caracterizada porque se puede administrar en forma de endoprotesis vascular, de pellcula o « revestimiento » de biomateriales implantables, implante.
La invention se refiere igualmente a una composition farmaceutica de acuerdo con la invention tal como se ha descrito anteriormente caracterizada porque el principio activo es elegido entre el grupo constituido por las protelnas, las glicoprotelnas, los peptidos y las moleculas terapeuticas no peptldicas.
Las composiciones farmaceuticas posibles se encuentran, bien en forma llquida (nanopartlculas o micropartlculas en suspension en agua o en mezclas de disolventes), bien en forma de polvo, de implante o de pellcula.
En el caso de las liberaciones local y sistemica, los modos de administration previstos son por via intravenosa, subcutanea, intradermica, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, bucal, etc.
La invention se refiere igualmente al uso de los dextranos funcionalizados de acuerdo con la invention para la preparation de composiciones farmaceuticas tales como las que se han descrito anteriormente.
Ejemplo 1: slntesis de un carboximetildextrano modificado por ester etllico del triptofano
Los grupos funcionales acidos (i = 1,0) de un carboximetildextrano de DP medio 250 (10 g) son activados en presencia de N-MetilMorfolina (4,7 g) y de cloroformiato de isobutilo (6,4 g) en DMF (180 ml). El clorhidrato del ester etllico del triptofano (5,4 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,0 g) en el DMF (54 ml) se injerta a continuation sobre este pollmero activado a 4 °C durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes (94 ml de agua), el pollmero es diluido en agua (720 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuation, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
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RnHoCHXOOH
1. NMM. CICOOiBu
2. TrpOEt
3, HsO/NaQH pH 7
R = H O CHXDOWa o CHXOTrpOEt
TfpuEt -
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester etllico del triptofano es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 2: slntesis de un carboximetildextrano modificado por el ester metllico de la leucina
Los grupos funcionales acidos (i = 1,0) de un carboximetildextrano de DP medio 250 (10 g) se activan en presencia de N-MetilMorfolina (4,7 g) y de cloroformiato de isobutilo (6,4 g) en el DMF (180 ml). El clorhidrato del ester metllico de la leucina (3,7 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,0 g) en el DMF (54 ml) se injerta a continuacion sobre este pollmero activado a 4 °C durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes (94 ml de agua), el pollmero es diluldo en agua (720 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
R-Hfl CHXOOH
1, NMM. CICOOiBu
2, LeuuMe
3. H30 / NaOH pH 7
R = H o CHXOONa o CKXOLeuOIVle
LeuOWte =
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester metllico de la leucina es de 0,30 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,30). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 3: slntesis de un carboximetildextrano modificado con ester etllico de la fenilalanina
Los grupos funcionales acidos (i = 1,0) de un carboximetildextrano de DP medio 250 (10 g) se activan en presencia de N-MetilMorfolina (4,7 g) y de cloroformiato de isobutilo (6,4 g) en el DMF (180 ml). Despues, el clorhidrato de ester
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etliico de la fenilalanina (4,6 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,0 g) en DMF (54 ml) se injerta sobre este pollmero activado a 4 °C durante 45 minutos. Despues de la hidrolisis de los acidos activados restantes (94 ml de agua), el pollmero se diluye en agua (720 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
R=HoCH.COOH
1. NMM, CECOOIBd
2 PheOSt
3. H,0/ NaOH pH 7
R = H O CHjCOQNa O CH,COPTleOEt
PheOEt =
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester etllico de la fenilalanina es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 4: slntesis de un carboximetildextrano modificado por la sal sodica del triptofano
El pollmero obtenido en el ejemplo 1 es puesto en solucion en agua (30 mg/ml) y el pH se fija a 12,5 mediante la adicion de sosa 1 N. Despues de una noche de agitacion a temperatura ambiente, el producto se purifica mediante ultrafiltracion.
La fraccion molar de los acidos modificados por la sal sodica del triptofano es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 5: slntesis de un dextrano de acido succlnico modificado por el ester etllico del triptofano
El dextrano de DP medio 250, D40, (10 g, Amersham Biosciences), se solubiliza en el DMSO (25 ml) a 40 °C. A esta solucion se le anaden anhldrido succlnico en solucion del DMF (6,2 g en 25 ml) y la N-Metil-Morfolina, NMM, diluida en el DMF (6,2 g en 25 ml). Despues de 1 hora de reaccion, el medio de reaccion es diluido en agua (400 ml) y el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. La fraccion molar de ester succlnico formado por unidad glicosldica es de 1,0 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (i = 1,0).
Una cierta cantidad de DSA en solucion acuosa (350 g de una solucion a 28 mg/ml) se acidifica sobre resina de intercambio ionico (300 ml de resina humeda, Purolite, C100H). La solucion obtenida se congela y a continuacion se liofiliza.
Una cierta cantidad de DSA acidificado (8 g) se solubiliza en el DMF (115 ml) a temperatura ambiente. A la solucion enfriada a 0 °C, se le anaden cloroformiato de etilo (3,3 g) y a continuacion la NMM (3,1 g). A continuacion se anade el clorhidrato del ester etllico del triptofano (3,7 g, Bachem) neutralizado por la TEA (1,4 g) en el DMF (37 ml) al medio de reaccion a 4 °C y el medio se agita durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes, el pollmero es diluido en agua (530 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
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La fraccion molar de los acidos modificados por el ester etllico del triptofano es de 0,45 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,45). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,0 (i = 1,0).
Ejemplo 6: slntesis de un dextrano acido succlnico modificado por el ester etllico del triptofano
El dextrano de DP medio 250, D40, (20 g, Amersham Biosciences) se solubiliza en el DMSO (50 ml) a 40 °C. A esta solucion se le anaden anhldrido succlnico en solucion en el DMF (24,7 g en 50 ml) y la N-Metil-Morfolina, NMM, diluida en el DMF (25,0 g en 50 ml). Despues de 3 horas de reaccion, el medio de reaccion se diluye en agua (800 ml) y el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. La fraccion molar de ester succlnico formado por unidad glicosldica es de 1,8 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (i = 1,8).
Una cierta cantidad de DSA en solucion acuosa (720 g de una solucion a 29,5 mg/ml) se acidifica sobre resina de intercambio ionico (300 ml de resina humeda, Purolite, C100H). La solucion obtenida se congela y a continuacion se liofiliza.
Una cierta cantidad de DSA acidificado (22,3 g) se solubiliza en el DMF (542 ml) a temperatura ambiente. A la solucion enfriada a 0 °C, se le anaden el cloroformiato de etilo (13,4 g) y a continuacion la NMM (12.5 g). A continuacion se anade el clorhidrato del ester etllico del triptofano (7,5 g, Bachem) neutralizado por la TEA (2,8 g) en el DMF (75 ml) al medio de reaccion a 4 °C y el medio se agita durante 45 minutos. Despues de hidrolisis de los acidos activados restantes, el pollmero es diluido en agua (530 ml) y el pH se fija a 7 mediante la adicion de sosa. A continuacion, el pollmero se purifica mediante ultrafiltracion. El pollmero obtenido tiene la estructura siguiente.
R “ H o COCHXH.COOH
i—4
1. NMM.CICOOEt
2, TrpGE!
3. H,0 / NaQH pH 7
R = H o COCHjCHjCOONa o COCHjCH,COTrpOEt
TrpOEl
O Jm
La fraccion molar de los acidos modificados con el ester etllico del triptofano es de 0,25 de acuerdo con la RMN 1H en D2O/NaOD (n = 0,25). La fraccion molar de los acidos no modificados y modificados por unidad glicosldica es de 1,8 (i = 1,8).
Claims (11)
- R E I V I N D I C A C I O N E S1.1015
- 2.20Dextrano funcionalizado caracterizado porque responde a la formula general siguiente:• siendo R una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que comprende uno o varios heteroatomos, y que presenta al menos un grupo funcional acido• siendo F bien un ester, un tioester, una amida, un carbonato, un carbamato, un eter, un tioeter o una amina,• siendo AA un resto de aminoacido hidrofobo, L o D, producido por el acoplamiento entre la amina del aminoacido y un acido portado por el grupo R, escogiendose dicho resto de aminoacido entre los derivados del triptofano, o entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.i representa la fraccion molar de sustituyente F-R-[AA]n por unidad glicosldica y esta comprendido entre 0,1 y2,n representa la fraccion molar de los grupos R sustituidos por AA y esta comprendido entre 0,05 y 1.Cuando R no esta sustituido por AA, entonces el o los acidos del grupo R son los carboxilatos de cation, siendodicho dextrano anfifllico a pH neutro.Dextrano de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque el grupo F es, bien un ester, un carbonato,un carbamato o un eter.
- 3.25
- 4.30Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el dextrano es un carboximetil dextrano (DMC) de formula IV
imagen1 Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el dextrano es un ester monosucclnico de dextrano o dextrano acido succlnico (DSA) de formula Vimagen2 o el acido correspondiente, y el grado de polimerizacion m esta comprendido entre 10 y 10000. - 5. Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque el grupo R es escogido entre los siguientes grupos:
imagen3 o sus sales de cationes alcalinos.5 6. Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque elaminoacido hidrofobo es escogido entre los derivados de triptofano. - 7. Dextrano de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es escogido entre el triptofano, el triptofanol, la triptofanamida, la 2-indol etilamina y sus sales de cationes alcalinos.10
- 8. Dextrano de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es escogido entre el triptofano y sus sales de cationes alcalinos.
- 9.15Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es escogido entre la fenilalanina, la leucina, la isoleucina y la valina y sus derivados de alcohol, amida o descarboxilados.
- 10.20
- 11.Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque su grado de polimerizacion m esta comprendido entre 10 y 1000.Dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el aminoacido hidrofobo es la sal sodica de triptofano.
- 12.25Composicion farmaceutica caracterizada porque comprende un dextrano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y al menos un principio activo escogido entre el grupo constituido por las protelnas, las glicoprotelnas, los peptidos y las moleculas terapeuticas no peptldicas.
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