KR101502528B1

KR101502528B1 - 소수성 아미노산에 의해 관능화된 덱스트란

Info

Publication number: KR101502528B1
Application number: KR1020097006007A
Authority: KR
Inventors: 레미 쑬라; 제라르 쑬라; 올리비에 쑬라
Original assignee: 아도시아
Priority date: 2006-09-26
Filing date: 2007-09-26
Publication date: 2015-03-13
Also published as: AU2007301670A1; RU2009115681A; IL197681A0; SG177172A1; KR20090060419A; CA2664650C; JP2010505008A; KR20150006086A; WO2008038111A1; FR2914305B1; JP5486925B2; PL2066700T3; US8629124B2; EP2066700A1; AU2007301670B2; EP2066700B1; IL197681A; DK2066700T3; BRPI0717110A2; ES2562711T3

Abstract

본 발명은 하나 이상의 소수성 α-아미노산 라디칼(radical)에 의해 관능화된 덱스트란에 관한 것으로, α-아미노산은 결합 팔(arm) R 및 작용기 F에 의해 덱스트란에 그라프트(graft)되거나 결합된다. 소수성 아미노산 라디칼은 아미노산의 아민과 R기에 의해 운반되는 산의 결합 생성물일 수 있고, 중성 pH에서 양친매성인 덱스트란인 것으로 이해된다. 일 구체예에서, 소수성 아미노산은 트립토판, 트립토판올, 트립토판아미드, 2-인돌 에틸아민 및 그들의 알칼리 양이온 염과 같은, 트립토판 유도체로부터 선택된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 덱스트란 중 하나로 구성된 약학적 조성물에 관한 것이다.

덱스트란, 소수성 아미노산 라디칼

Description

소수성 아미노산에 의해 관능화된 덱스트란{Dextran functionalized with hydrophobic amino acids}

본 발명은 덱스트란 기반의 신규한 생체적합성 중합체에 관한 것이다.

이들 중합체는 특히 치료 및/또는 예방의 목적으로 활성 성분(들)(active ingredient(s), AI)을 사람 또는 동물에게 투여하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 소수성 α-아미노산에 의해 관능화된 신규한 양친매성(amphiphilic) 덱스트란 유도체에 관한 것이다. 이 신규한 덱스트란 유도체는 생체적합성이 탁월하며, 생체적합성의 변화 없이 그들의 소수성이 쉽게 조절될 수 있다.

양친매성 덱스트란 중에서, 미국특허 제6,646,120호에 개시된 바이오덱스(Biodex)사의 카르복시메틸 덱스트란은 벤질아민에 의해 변형된 것이다. 그 소수성기는 α-아미노산 패밀리에 속하지 않는다.

Dellacherie 등은 또한 덱스트란의 히드록시 작용기를 에폭사이드(페닐 글리시딜 에테르, 1,2-에폭시옥탄 또는 1,2-에폭시도데칸)와 반응시켜 수득된 양친매성 덱스트란을 개시하였다(Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964)(Durand, Alain et al., Colloid Polym . Sci . 2006, 284, 536-545). 따라서, 개시된 양친매성 중합체들은 아미노산 유도체에 의해 관능화된 것이 아니다.

미국특허 제5,750,678호에서, Bauer 등은 C10 내지 C14 지방산에 의해 관능화된 덱스트란을 개시하고 있다. 결과적으로 수득된 중합체는 양친매성이지만 소수성 아미노산에 의해 변형된 것은 아니다.

덱스트란-기반의 기능적 중합체에 관한 최근 리뷰는 소수성 아미노산에 의해 관능화된 덱스트란은 고려하지 않는다(Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291).

따라서, 본 발명은, AA로 지칭되는, 하나 이상의 소수성 α-아미노산 라디칼(radical)에 의해 관능화된 덱스트란에 관한 것으로, 상기 α-아미노산은 결합 팔(arm) R 및 작용기 F에 의해 덱스트란에 그라프트(graft)되거나 결합되며,

· R은 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 사슬로, 선택적으로 분지형(branched)이고 및/또는 불포화되어 있으며, O, N 또는/및 S와 같은, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 산 작용기를 가지며,

· F는 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 티오에테르 또는 아민이고,

· AA는 아미노산의 아민과 R기에 의해 운반되는 산의 결합(coupling) 생성물인, 소수성 아미노산 라디칼, L형 또는 D형이다.

소수성 아미노산 라디칼은 아미노산의 아민과 R기에 의해 운반되는 산의 결합 생성물일 수 있고, 중성 pH에서 양친매성인 덱스트란인 것으로 이해된다.

본 발명에 따르면, 관능화된 덱스트란은 하기 일반식에 상응할 수 있다:

화학식 I

· R은 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 사슬로, 선택적으로 분지형이고 및/또는 불포화되어 있으며, O, N 또는/및 S와 같은, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 산 작용기를 가지며,

· AA는 아미노산의 아민과 R기에 의해 운반되는 산의 결합 생성물인, 소수성 아미노산 라디칼, L형 또는 D형이며,

i는 글리코시드 단위당 치환기 F-R-[AA]n의 몰분율(molar fraction)을 나타내며, 0.1 내지 2이고,

n은 AA에 의해 치환된 R기의 몰분율 나타내며, 0.05 내지 1이다.

R이 AA에 의해 치환되지 않을 때, R기의 산(들)은, 바람직하게는 Na, K와 같은, 알칼리 양이온 카복실레이트(alkaline cation carboxylates)이고, 덱스트란은 중성 pH에서 양친매성이 된다.

일 구체예에서, F는 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 에테르이다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 다당류는 화학식 IV의 카르복시메틸 덱스트란 (DMC) 또는 그에 상응하는 산이다.

화학식 IV

일 구체예에서, 본 발명에 따른 다당류는 화학식 V의 덱스트란 모노숙신산 에스테르(dextran monosuccinic ester) 또는 숙신산 덱스트란(succinic acid dextran, DSA) 또는 그에 상응하는 산이다.

화학식 V

일 구체예에서, 본 발명에 따른 다당류는 R기가 하기 관능기들 또는 그들의 알칼리 양이온 염(alkaline cation salts)으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:

일 구체예에서, 본 발명에 따른 덱스트란은 소수성 아미노산이 트립토판, 트립토판올, 트립토판아미드, 2-인돌 에틸아민 및 그들의 알칼리 양이온 염과 같은, 트립토판 유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 덱스트란은 트립토판 유도체가 하기 화학식 II의 트립토판 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하며,

화학식 II

식 중에서, 관능기 E는:

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-내지 C₈-알킬,

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₆-내지 C₂₀-알킬아릴 또는 아릴알킬일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 덱스트란은 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된, 화학식 VI의 카르복시메틸 덱스트란이다:

화학식 VI

일 구체예에서, 본 발명에 따른 덱스트란은 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된, 화학식 VII의 덱스트란 모노숙신산 에스테르 또는 숙신산 덱스트란이다:

화학식 VII

일 구체예에서, 본 발명에 따른 덱스트란은 소수성 아미노산이 페닐알라닌, 류신, 이소류신 및 발린 및 그들의 알코올, 아미드 또는 탈카르복실화된 유도체로부터 선택된 것을 특징으로 한다.

일 구체예에서, 본 발명에 따른 덱스트란은 페닐알라닌, 류신, 이소류신 및 발린의 유도체들이 하기 화학식 III의 아미노산의 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:

화학식 III

E는 상기 정의한 바와 같다.

식 중에서, 상기 덱스트란은 10 내지 10,000의 평균 중합도(a degree of polymerization) m을 가질 수 있다.

일 구체예에서, 덱스트란은 10 내지 1,000의 평균 중합도 m을 가질 수 있다.

다른 구체예에서, 덱스트란은 10 내지 500의 평균 중합도 m을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 덱스트란은 R기에 의해 변형된 덱스트란에 당해 아미노산의 에스테르를 그라프트는 단계에 의해 수득된다.

일 구체예에서, 화학식 II의 에스테르는 화학식 IV의 덱스트란 (DMC)에 그라프트된 것이며,

화학식 II

식 중에서, 관능기 E는:

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-내지 C₈-알킬,

화학식 IV

다른 구체예에서, 상기 정의된 화학식 II의 에스테르는 화학식 V의 덱스트란 (DSA)상에 그라프트된다.

화학식 V

본 발명은 또한 상기 기재한 바와 같은 본 발명에 따른 덱스트란 중 하나 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

활성 성분은 단일 화합물의 형태 또는 생리 활성을 갖는 조합의 형태의 생성물인 것으로 이해된다. 상기 활성 성분은 외인성일 수 있고, 즉 본 발명에 따른 조성물에 의해 공급되는 것일 수 있다. 이는 또한 내인성일 수 있고, 예를 들어, 흉터 발생(scarring)의 첫 단계 동안 상처 부위에서 분비되고 본 발명에 따른 조성물에 의해 상기 상처에서 계속 유지될 수 있는 성장 인자이다.

본 발명은 또한 경구, 코, 질, 구강 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 기재된 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 건조 및/또는 동결 건조에 의해 수득되는 것을 특징으로 하는, 상기 기재된 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 스텐트(stent), 임플란트 형태인 필름 또는 이식 가능한 생체물질의 코팅으로 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는, 상기 기재된 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분이 단백질, 당단백질, 펩티드 및 비-펩티드 치료 분자로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 기재된 본 발명에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

가능한 약학적 조성물은 액체 형태 (물 또는 용매의 혼합물에 현탁된 나노입자 또는 마이크로입자)이거나, 분말, 임플란트(implant) 또는 필름의 형태일 수 있다.

국소 및 전신 분비의 경우, 가능한 투여 방법은 정맥(intravenous), 피하(subcutaneous), 피내(intradermal), 근육 내(intramuscular), 입(oral), 코(nasal), 질(vaginal), 눈(ocular), 구강(buccal) 경로 등에 의한다.

본 발명은 또한 상기 기재된 약학적 조성물의 제조에서 본 발명에 따른 관능화된 덱스트란의 용도에 관한 것이다.

실시예 1: 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된 카르복시메틸 덱스트란의 합성

250의 평균 중합도(DP)를 갖는 카르복시메틸 덱스트란(10 g)의 산 작용기(i = 1.0)를 DMF(180 ml)중의 N-메틸모르폴린(4.7 g) 및 이소부틸 클로로포르메이트(6.4 g)의 존재 하에 활성화시켰다. 이후, DMF(54 ml)중의 TEA(2.0 g)에 의해 중화된 트립토판의 에틸 에스테르 히드로클로라이드(5.4 g, Bachem)를 4℃에서 45분 동안 활성화된 중합체 상에 그라프트시켰다. 잔여 활성화 산을 가수분해한 후에(94 ml의 물로), 중합체를 물(720 ml)로 희석하고 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH 7로 고정하였다. 이후, 중합체를 초여과(ultrafiltration)하여 정제하였다. 결과물인 중합체는 다음의 구조식을 갖는다:

D₂O/NaOD에서¹H-NMR에 따른 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된 산의 몰분율은 0.45이었다(n = 0.45). 변형되지 않은 산 및 글리코시드 단위에 의해 변형된 산의 몰분율은 1.0이었다(i = 1.0).

실시예 2: 류신의 메틸 에스테르에 의해 변형된 카르복시메틸 덱스트란의 합성

250의 평균 중합도를 갖는 카르복시메틸 덱스트란(10 g)의 산 작용기(i = 1.0)를 DMF(180 ml)중의 N-메틸모르폴린(4.7 g) 및 이소부틸 르클로로포메이트(6.4 g)의 존재 하에 활성화시켰다. 이후, DMF(54 ml)중의 TEA(2.0 g)에 의해 중화된 류신의 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.7 g, Bachem)를 4℃에서 45분 동안 활성화된 중합체 상에 그라프트시켰다. 잔여 활성화 산을 가수분해한 후에(94 ml의 물로), 중합체를 물(720 ml)로 희석하고 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH 7로 고정하였다. 이후, 중합체를 초여과하여 정제하였다. 결과물인 중합체는 다음의 구조식을 갖는다:

D₂O/NaOD에서¹H-NMR에 따른 류신의 메틸 에스테르에 의해 변형된 산의 몰분율은 0.30이었다(n = 0.30). 변형되지 않은 산 및 글리코시드 단위에 의해 변형된 산의 몰분율은 1.0이었다(i = 1.0).

실시예 3: 페닐알라닌의 에틸 에스테르에 의해 변형된 카르복시메틸 덱스트란의 합성

250의 평균 중합도를 갖는 카르복시메틸 덱스트란(10 g)의 산 작용기(i = 1.0)를 DMF(180 ml)중의 N-메틸모르폴린(4.7 g) 및 이소부틸 르클로로포메이트(6.4 g)의 존재 하에 활성화시켰다. 이후, DMF(54 ml)중의 TEA(2.0 g)에 의해 중화된 페닐알라닌의 에틸 에스테르 히드로클로라이드(4.6 g, Bachem)를 4℃에서 45분 동안 활성화된 중합체 상에 그라프트시켰다. 잔여 활성화 산의 가수분해 후에(94 ml의 물로), 중합체를 물(720 ml)로 희석하고 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH 7로 고정하였다. 이후, 중합체를 초여과하여 정제하였다. 결과물인 중합체는 다음의 구조식을 갖는다:

D₂O/NaOD에서¹H-NMR에 따른 페닐알라닌의 에틸 에스테르에 의해 변형된 산의 몰분율은 0.45이었다(n = 0.45). 변형되지 않은 산 및 글리코시드 단위에 의해 변형된 산의 몰분율은 1.0이었다(i = 1.0).

실시예 4: 트립토판의 소듐염에 의해 변형된 카르복시메틸 덱스트란의 합성

실시예 1에서 얻은 중합체를 물에 용해시키고(30 mg/ml), 1N 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH를 12.5로 고정하였다. 상온에서 밤샘 교반 후, 생성물을 초여과하여 정제하였다.

D₂O에서¹H-NMR에 따른 트립토판의 소듐염에 의해 변형된 산의 몰분율은 0.45이었다(n = 0.45). 변형되지 않은 산 및 글리코시드 단위에 의해 변형된 산의 몰분 율은 1.0이었다(i = 1.0).

실시예 5: 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된 숙신산 덱스트란( succinic acid dextran)의 합성

250의 평균 중합도를 갖는 덱스트란, D40, (10 g, Amersham Biosciences)을 40℃에서 DMSO (25 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DMF중의 용액 상태로 존재하는 숙신산 무수물(25 ml 내에 6.2 g) 및 DMF에 희석된 N-메틸모르폴린(NMM)(25 ml 내에 6.2 g)을 첨가하였다. 1시간 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 물(400 ml)에 희석시키고 중합체를 초여과하여 정제하였다. D₂O/NaOD에서¹H-NMR에 따른 글리코시드 단위당 형성된 숙신 에스테르(succinic ester)의 몰분율은 1.0였다(i = 1.0).

수용액 내의 DSA(28 mg/ml의 용액 350 g)를 이온 교환수지(300 ml의 습성 수지, Purolite, C100H)에서 산성화시켰다. 결과물인 용액을 동결시키고 그 후 동결 건조시켰다.

산성화된 DSA(8 g)를 상온에서 DMF(115 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(3.3 g) 및 N-메틸모르폴린(3.1 g)을 순서대로 상기 용액에 첨가하였다. 이후, DMF(37 ml)중의 TEA(1.4 g)에 의해 중화된 트립토판의 에틸 에스테르 히드로클로라이드(3.7 g, Bachem)를 4℃에서 반응 혼합액에 첨가하고, 혼합액을 45분 동안 교반하였다. 잔여 활성화 산을 가수분해한 후에, 중합체를 물(530 ml)로 희석하고 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH 7로 고정하였다. 이후, 중합체를 초여과하여 정제하였다. 결과물인 중합체는 다음의 구조식을 갖는다:

실시예 6: 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된 숙신산 덱스트란 의 합성

250의 평균 중합도를 갖는 덱스트란, D40, (20 g, Amersham Biosciences)을 40℃에서 DMSO (50 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 DMF에 용액 상태로 존재하는 숙신산 무수물(50 ml 내에 24.7 g) 및 DMF에 희석된 N-메틸모르폴린(NMM)(50 ml 내에 25.0 g)을 첨가하였다. 3시간 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 물(800 ml)에 희석시키고 중합체를 초여과하여 정제하였다. D₂O/NaOD에서¹H-NMR에 따른 글리코시드 단위당 형성된 숙신 에스테르의 몰분율은 1.8이었다(i = 1.8).

수용액 내의 DSA(29.5 mg/ml의 용액 700 g)를 이온 교환수지(300 ml의 습성 수지, Purolite, C100H)에서 산성화시켰다. 이후, 결과물을 동결시키고 동결 건조시켰다.

산성화된 DSA (22.3 g)를 상온에서 DMF (542 ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(13.4 g) 및 N-메틸모르폴린(12.5 g)을 순서대로 상기 용액에 첨가하였다. 이후, DMF(75 ml)중의 TEA(2.8 g)에 의해 중화된 트립토판의 에틸 에스테르 히드로클로라이드(7.5 g, Bachem)를 4℃에서 반응 혼합액에 첨가하고, 혼합액을 45분 동안 교반하였다. 잔여 활성화 산을 가수분해한 후에, 중합체를 물(530 ml)로 희석하고 소듐 히드록시드 용액을 첨가하여 pH 7로 고정하였다. 이후, 중합체를 초여과하여 정제하였다. 결과물인 중합체는 다음의 구조식을 갖는다:

D₂O/NaOD에서¹H-NMR에 따른 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된 산의 몰분율은 0.25이었다(n = 0.25). 변형되지 않은 산 및 글리코시드 단위에 의해 변형된 산의 몰분율은 1.8이었다(i = 1.8).

Claims

하기 화학식 I에 상응하는 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란으로서:

[화학식 I]

· 상기에서, R은 1 내지 18개의 탄소 원자를 포함하는 사슬로, 선택적으로 분지형이고 및/또는 불포화되어 있으며, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 하나 이상의 산 작용기를 가지며,

· F는 에스테르, 티오에스테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트, 에테르, 티오에테르 또는 아민이고,

· AA는 아미노산의 아민과 R기에 의해 운반되는 산의 결합 생성물인, 소수성 아미노산 라디칼, L형 또는 D형이며,

i는 글리코시드 단위당 치환기 F-R-[AA]n의 몰분율(molar fraction)을 나타내며, 0.1 내지 2이고,

n은 AA에 의해 치환된 R기의 몰분율 나타내며, 0.05 내지 1이며,

R이 AA에 의해 치환되지 않을 때, R기의 산(들)은 알칼리 양이온 카복실레이트(alkaline cation carboxylates)이고,

상기 덱스트란은 중성 pH에서 양친매성이고, 글루코오스 단위들 사이의 α-1,6 글리코시드 결합에 의해 중합된 것이며,

상기 치환기 F-R-[AA]n는 덱스트란의 2번, 3번 또는 4번 위치에 결합된 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란.
제1항에 있어서,

상기 F기는 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 에테르인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란.
제1항에 있어서,

상기 덱스트란은 하기 화학식 IV의 카르복시메틸 덱스트란(DMC) 또는 그에 상응하는 산인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 IV]

상기 식 중, m은 중합도임.
제1항에 있어서,

상기 덱스트란은 하기 화학식 V의 덱스트란 모노숙신산 에스테르(dextran monosuccinic ester) 또는 숙신산 덱스트란(succinic acid dextran, DSA) 또는 그에 상응하는 산인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 V]

상기 식 중, m은 중합도임.
제1항에 있어서,

R이 AA에 의해 치환되지 않을 때, R은 하기 관능기의 알칼리 양이온 염(alkaline cation salts)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

여기서, F는 제1항에서 정의된 바와 같음.
제1항에 있어서,

상기 소수성 아미노산은 트립토판, 및 트립토판올, 트립토판아미드 및 이들의 알칼리 양이온 염으로 이루어진 군에서 선택되는 트립토판 유도체 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란.
제1항에 있어서,

상기 소수성 아미노산은 하기 화학식 II의 트립토판 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 II]

상기 식 중, 관능기 E는:

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₁- 내지 C₈-알킬; 또는

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₆- 내지 C₂₀-알킬아릴 또는 아릴알킬일 수 있음.
제1항에 있어서,

상기 덱스트란은 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된, 하기 화학식 VI의 카르복시메틸 덱스트란인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 VI]

상기 식 중, m은 중합도임.
제1항에 있어서,

상기 덱스트란은 트립토판의 에틸 에스테르에 의해 변형된, 하기 화학식 VII의 덱스트란 모노숙신산 에스테르 또는 숙신산 덱스트란인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 VII]

상기 식 중, m은 중합도임.
제1항에 있어서,

상기 소수성 아미노산은 페닐알라닌, 류신, 이소류신 및 발린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란.
제1항에 있어서,

상기 소수성 아미노산은 하기 화학식 III의 페닐알라닌, 류신, 이소류신 및 발린의 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 III]

상기 식 중, 관능기 E는:

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₁- 내지 C₈-알킬; 또는

· 직쇄 또는 분지쇄의 C₆- 내지 C₂₀-알킬아릴 또는 아릴알킬일 수 있음.
제1항에 있어서,

상기 덱스트란의 중합도는 10 내지 10,000인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란.
제1항에 있어서,

상기 덱스트란은 하기 화학식 IV의 카르복시메틸 덱스트란(DMC)인 것을 특징으로 하는, 관능화된 덱스트란:

[화학식 IV]

상기 식 중,

- m은 중합도이고, 10 내지 10000임; 및

- AA는 트립토판의 소듐염임.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 관능화된 덱스트란 및 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.