EA034393B1 - Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение - Google Patents

Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение Download PDF

Info

Publication number
EA034393B1
EA034393B1 EA201590944A EA201590944A EA034393B1 EA 034393 B1 EA034393 B1 EA 034393B1 EA 201590944 A EA201590944 A EA 201590944A EA 201590944 A EA201590944 A EA 201590944A EA 034393 B1 EA034393 B1 EA 034393B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
insulin
composition
solution
sodium
Prior art date
Application number
EA201590944A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590944A1 (ru
Inventor
Оливье Сула
Жерар Сула
Эммануэль Доти
Ришар Шарве
Original Assignee
Адосиа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1260808A external-priority patent/FR2997952B1/fr
Priority claimed from FR1260855A external-priority patent/FR2997857B1/fr
Application filed by Адосиа filed Critical Адосиа
Publication of EA201590944A1 publication Critical patent/EA201590944A1/ru
Publication of EA034393B1 publication Critical patent/EA034393B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композиции в водном растворе, содержащей инсулин и по меньшей мере одно анионное замещенное соединение, выбранное из анионных замещенных соединений, состоящих из остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1≤u≤8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим. Изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему композицию по любому из предшествующих пунктов формулы.

Description

Настоящее изобретение относится к составу инсулина быстрого действия.
С момента получения инсулина путем генетической инженерии с начала 80-х гг. пациенты с диабетом используют инсулин человека для лечения. Этот продукт существенно улучшил эту терапию вследствие того, что устраняются иммунологические риски, связанные с использованием не принадлежащего человеку инсулина, в частности свиного инсулина. Однако инсулин человека, инъецируемый подкожным путем, оказывает гипогликемизирующее действие только через 60 мин, что приводит к тому, что пациенты с диабетом, получающие лечение инсулином человека, должны проводить инъекцию за 30 мин до приема пищи.
Одна из проблем, которую предстоит решить для улучшения состояния здоровья и удобства страдающих диабетом пациентов, заключается в получении составов инсулина, которые позволяют получать более быстрый гипогликемизирующий ответ, чем гипогликемизирующий ответ инсулина человека, по возможности приближаясь к физиологической реакции здорового индивидуума. Секреция эндогенного инсулина у здорового индивидуума непосредственно инициируется повышением гликемии. Целью является сведения к минимуму периода времени между инъекцией инсулина и началом приема пищи.
В настоящее время признано, что получение таких составов является необходимым как можно для более эффективного лечения заболевания.
Г енная инженерия позволила выработать решение за счет разработки быстродействующих инсулинов-аналогов. Такие инсулины модифицируют по одной или двум аминокислотам для того, чтобы они быстрее всасывалась в кровяное русло после подкожной инъекции. Такие инсулины лизпро (Humalog®, Lilly), аспарт (Novolog®, Novo) и глулизин (Apidra®, Sanofi Aventis) представляют собой стабильные растворы инсулина с более быстрым гипогликемизирующим ответом, чем гипогликемизирующий ответ инсулина человека. Таким образом, пациенты, получающие лечение такими быстродействующими инсулинами-аналогами, могут проводить инъекцию инсулина лишь за 15 мин до приема пищи.
Принцип действия быстродействующих инсулинов-аналогов заключается в образовании гексамеров в концентрации 100 МЕд./мл для обеспечения стабильности инсулина в коммерческом продукте, при этом способствуя очень быстрой диссоциации таких гексамеров на мономеры после подкожной инъекции для получения быстрого действия.
Инсулин человека, такой как составленный в его коммерческой форме, не позволяет получать гипогликемизирующего ответа, близкого по кинетике физиологической реакции, возникающей в начале приема пищи (повышение гликемии), т.е. в используемых концентрациях (100 МЕд./мл) в присутствии цинка и других эксципиентов, таких как фенол или мета-крезол, он собирается в форме гексамера, тогда как он является активным в форме мономера и димера. Инсулин человека получают в форме гексамеров для того, чтобы он являлся стабильным приблизительно 2 года при 4°C, так как в форме мономеров он обладает большой склонностью к агрегации, затем к образованию фибрилл, что вызывает потерю его активности. Кроме того, в такой агрегированной форме он представляет иммунологическую опасность для пациента.
Диссоциации гексамеров до димеров и димеров до мономеров замедляет его действие приблизительно на 20 мин по сравнению с быстродействующим аналогом инсулина (Brange J. et al., Advanced Drug Delivery Review, 35,1999, 307-335).
Кроме того, кинетика поступления инсулинов-аналогов в кровь, так же как их кинетика снижения гликемии, не являются оптимальными, и существует насущная потребность в составе, обладающем еще более коротким временем действия, для того, чтобы приблизиться к видам кинетики секреции эндогенного инсулина у здоровых пациентов.
Компанией Biodel было предложено решение этой проблемы с использованием состава инсулина человека, содержащего EDTA и лимонную кислоту, такого как описанный в патентной заявке US200839365. EDTA вследствие ее способности образовывать комплексы с атомами цинка и лимонная кислота вследствие ее взаимодействий с катионными участками, представленными на поверхности инсулина, описаны как дестабилизирующие гексамерную форму инсулина и, таким образом, уменьшающие ее время действия.
Однако такой состав обладает, в частности, таким недостатком, как диссоциация гексамерной формы инсулина, являющейся единственной стабильной формой, которая может отвечать требованиям стабильности фармацевтических норм.
Также известна заявка РСТ WO 2010/122385 на имя заявителя, в которой описаны составы инсулина человека или инсулина-аналога и которая позволяет решать разные указанные выше проблемы путем добавления замещенного полисахарида, содержащего карбоксильные группы.
Однако потребности, возникающие в результате длительного и интенсивного использования и даже использования в педиатрии таких составов, приводят специалиста в данной области к поиску эксципиентов, молекулярная масса и размер которых являются как можно более сниженными, для облегчения элиминации.
Полисахариды, описанные в заявках WO 2010/122385A1 и US 2012/094902A1 в качестве эксципиентов, представляют собой соединения, состоящие из цепей, длина которых является статистически пе
- 1 034393 ременной и которые содержат большое разнообразие возможных участков взаимодействия с активными белковыми веществами. Такое разнообразие может приводить к недостатку специфичности в отношении взаимодействия, и в этом случае меньшая и лучше определенная молекула может обеспечивать конкретное преимущество.
Кроме того, молекулу с хорошо определенным остовом, как правило, легче отслеживать (например, MS/MS) в биологических средах во время фармакокинетических исследований или ADME (введения, распределения, метаболизм, элиминации) по отношению к полимеру, который, как правило, дает очень рассеянный и шумный сигнал при масс-спектрометрии.
И наоборот, не исключена возможность того, что хорошо определенная и более короткая молекула может предоставлять недостаточно возможных участков взаимодействия с активными белковыми веществами. Это объясняется тем, что вследствие своего уменьшенного размера они не обладают теми же самыми свойствами, как полимеры типа полисахарида, так как существует потеря полимерного эффекта, как это продемонстрировано в сравнительных примерах экспериментальной части, в частности, см. испытания солюбилизации инсулина в изоэлектрической точке и испытания взаимодействия с модельным белком, таким альбумин.
Несмотря на эти не обнадеживающие результаты, заявителю удалось разработать составы, способные ускорять действие инсулина с использованием анионного замещенного соединения в сочетании с полианионным соединением.
Кроме того, как и в случае использования полисахаридов, гексамерная природа инсулина не нарушается, таким образом, стабильность составов не нарушается, как это к тому же подтверждено примерами состояния ассоциации инсулина человека и инсулина-аналога в круговом дихроизме в присутствии анионного замещенного соединения по изобретению.
Настоящее изобретение позволяет решать указанные выше разные проблемы, так как, в частности, оно позволяет получать состав инсулина человека или инсулина-аналога, способный после введения ускорять поступление инсулина человека или его аналогов в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с соответствующими коммерческими продуктами инсулина.
Изобретение относится к композиции, водному раствору, содержащему инсулин в гексамерной форме, по меньшей мере, анионное замещенное соединение и неполимерное полианионное соединение.
Под анионным замещенным соединением подразумевают соединения, состоящие из сахаридного остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз, в циклической форме или в восстановленной открытой форме, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, можно переводить в соль.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой инсулин человека.
Под инсулином человека подразумевают инсулин, получаемый синтезом или рекомбинацией, пептидная последовательность которого представляет собой последовательность инсулина человека, включая аллельные варианты и гомологи.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой рекомбинантный инсулин человека, такой как описанный в европейской Фармакопее и Фармакопее США.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой инсулин-аналог.
Под инсулином-аналогом подразумевают рекомбинантный инсулин, первичная последовательность которого содержит по меньшей мере одну модификацию по сравнению с первичной последовательностью инсулина человека.
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог выбирают из группы, состоящей из инсулина лизпро (Humalog®), инсулина аспарт (Novolog®, Novorapid®) и инсулина глулизин (Apidra®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин лизпро (Humalog®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин аспарт (Novolog®, Novorapid®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин глулизин (Apidra®).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных замещенных соединений в выделенной форме или в смеси, состоящих из остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз, в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающейся тем, что они являются замещенными:
a) по меньшей мере одним заместителем общей формулы I
-[R1]a-[AA]m I
- 2 034393 где заместители являются одинаковыми или разными заместителями, когда содержится по меньшей мере два заместителя, радикал -[АА] означает аминокислотный остаток, радикал -R1- представляет собой или связь, тогда а=0 и аминокислотный остаток -[АА] непосредственно связан с остовом функциональной группой G, или углеродную цепь С2-С!5, тогда а=1, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и по меньшей мере одну кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь образует с аминокислотным остатком -[АА] функциональную амидную группу и соединена с остовом с помощью функциональной группы F, что приводит к взаимодействию между функциональной гидроксильной группой, находящейся на остове, и функциональной группой или заместителем, который несет предшественник радикала -R1-,
F представляет собой функциональную группу, выбранную из эфирной, сложноэфирной или карбаматной функциональных групп,
G представляет собой карбаматную функциональную группу, m равно 1 или 2, где степень замещения сахаридных звеньев j в -[R1]a-[AA]m является строго больше 0 и больше или равна 6, 0<j<6; и
b) необязательно, одним или несколькими заместителями - R'1, где заместитель -R'1 представляет собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и, по меньшей мере, кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь является связанной с остовом функциональной группой F', что приводит к взаимодействию между функциональной гидроксильной группой, содержащейся на остове, и функциональной группой или заместителем, который несет предшественник заместителя -R'1;
F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, степень замещения сахаридных звеньев i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j, и F и F' являются одинаковыми или разными, F и G являются одинаковыми или разными, i+j<6;
-R'1 является одинаковым или отличным от -R1-;
солеобразующие свободные кислотные функциональные группы, которые несет заместитель -R'1, находятся в форме солей катионов щелочных металлов, указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение в выделенной форме или в смеси выбрано из анионных замещенных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8), одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающихся тем, что:
а) они являются статистически замещенными:
по меньшей мере одним заместителем общей формулы I:
-[R1]a-[AA]m, I где заместители являются одинаковыми или разными, когда содержится по меньшей мере два заместителя;
радикал -[АА] означает аминокислотный остаток, где указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из фенилаланина, альфа-метилфенилаланина, 3,4-дигидрофенилаланина, тирозина, альфаметилтирозина, О-метилтирозина, альфа-фенилглицина, 4-гидроскифенилглицина, 3,5-дигидроксифенилглицина и солей катионов щелочных металлов, где указанные производные находятся в абсолютной Lили D-конфигурации, -[АА] соединен с остовом молекулы посредством промежуточного соединения плеча связи -R1- или непосредственно связан с остовом посредством функциональной группы G;
-R1- представляет собой или связь G, тогда а=0, или углеродную цепь С2-С15, тогда а=1, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и несущую по меньшей мере одну кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь образует с аминокислотным остатком -[АА] амидную связь и присоединена к сахаридному остову с помощью функциональной группы F, что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой, которую несет предшественник R1;
F представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу;
G представляет собой карбаматную функциональную группу;
- 3 034393 m равно 1 или 2, где степень замещения j в -[R1]a-[AA]m является строго больше 0 и больше или равна 6, 0<j<6, одним или несколькими заместителями -R'1, где -R'1 представляет собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом (такой как О, N и S) и несущую по меньшей мере одну кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь присоединена к сахаридному остову посредством функциональной группы F', что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой, которую несет предшественник -R'1;
F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, где степень замещения i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j, и
-R'1- является одинаковым или отличным от -R1-,
F и F' являются одинаковыми или разными,
F' и G являются одинаковыми или разными, свободные солеобразующие кислотные функциональные группы находятся в форме солей катионов щелочных металлов;
b) указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении;
c) i+j<6.
В одном из вариантов осуществлениям m равно 1.
В одном из вариантов осуществления одинаковые или разные -R1 и -R'1 представляют собой углеродную цепь С2-С8.
В одном из вариантов осуществления одинаковые или разные -R1- и -R'1 представляют собой углеродную цепь С2-С4.
i и j представляют собой статистические степени замещения и означают среднее число заместителей на сахаридное звено. В случае, когда каждое сахаридное звено содержит много гидроксильных функциональных групп разной реакционной способности, распределение заместителей на анионных замещенных соединениях может отличаться в одном сахаридном звене от другого в одном и том же полианионном соединении.
В одном из вариантов осуществления 0,3<i.
В одном из вариантов осуществления 0,4<i.
В одном из вариантов осуществления i<3.
В одном из вариантов осуществления i<2,5.
В одном из вариантов осуществления 0,3<j.
В одном из вариантов осуществления 0,4<j.
В одном из вариантов осуществления j<2.
В одном из вариантов осуществления j<1,8.
В одном из вариантов осуществления представлены i и j, такие как 0<i+j<6.
В одном из вариантов осуществления 0<i+j<5.
В одном из вариантов осуществления 0<i+j<4.
В одном из вариантов осуществления 0<i+j<3.
В одном из вариантов осуществления 0<i+j<2,5.
В одном из вариантов осуществления 0<i+j<2.
В одном из вариантов осуществления 0,5<i+j<3.
В одном из вариантов осуществления 0,5<i+j<2,5.
В одном из вариантов осуществления 0,5<i+j<2.
В одном из вариантов осуществления 0,6<i+j<3,5.
В одном из вариантов осуществления 0,8<i+j<2,5.
В одном из вариантов осуществления 0,7<i+j<2,5.
В одном из вариантов осуществления 0,7<i+j<2.
В одном из вариантов осуществления 1<i+j<2,5.
В одном из вариантов осуществления 1<i+j<2.
В одном из вариантов осуществления -R1- и -R'1 присоединены к остову эфирной связью.
В одном из вариантов осуществления в случае, когда -R1- представляет собой углеродную цепь, она непосредственно присоединена к остову эфирной связью.
В одном из вариантов осуществления в случае, когда -R1- представляет собой углеродную цепь, она необязательно содержит гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.
В одном из вариантов осуществления -R1 - образует с аминокислотным остатком АА амидную связь и непосредственно соединен с остовом эфирной функциональной группой F.
- 4 034393
В одном из вариантов осуществления -R4- образует с аминокислотным остатком АА амидную связь и непосредственно соединен с остовом карбаматной функциональной группой F.
В одном из вариантов осуществления -Rr образует с аминокислотным остатком АА амидную связь и непосредственно соединен с остовом сложноэфирной функциональной группой F.
В одном из вариантов осуществления -R- и-R^ выбирают из радикалов формул II и III:
где о и р являются одинаковыми или разными, больше или равны 1 и больше или равны 12; одинаковые или разные -R3, R'3, R4 и -R'4 выбраны из группы, состоящей из атома водорода, насыщенного или ненасыщенного, линейного, разветвленного или циклического О1-С6-алкила, бензила, С7-С10-алкиларила и необязательно содержащей гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, N и/или S, или функциональные группы, выбранные из группы, состоящей из функциональных групп карбоновой кислоты, аминных, спиртовых или тиоловых функциональных групп.
В одном из вариантов осуществления -R1- до присоединения к -AA- представляет собой -CH2-COOH.
В одном из вариантов осуществления анионные замещенные соединения по изобретению отличаются тем, что радикал -R'1 представляет собой -CH2-COOH.
В одном из вариантов осуществления -R1- до необязательного присоединения к -AA- получают из лимонной кислоты.
В одном из вариантов осуществления -R1- до необязательного присоединения к -AA- получают из яблочной кислоты.
В одном из вариантов осуществления -R'1 получают из лимонной кислоты.
В одном из вариантов осуществления -R'1 получают из яблочной кислоты.
В одном из вариантов осуществления -R1- до присоединения к -AA выбран групп, где * означает место присоединения к F:
из следующих ниже
или их солей катионов щелочных металлов, выбранных из группы, состоящей из Na+ или K+.
В одном из вариантов осуществления -R'1 выбран из следующих ниже групп, где * означает место присоединения к F:
или их солей катионов щелочных металлов, выбранных из группы, состоящей из Na+ или K+.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток фенилаланина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигу рации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток альфаметилфенилаланина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток 3,4-дигидроксифенилаланина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток тирозина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
- 5 034393
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток альфаметилтирозина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток О-метилтирозина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток альфафенилглицина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток 4-гидроскифенилглицина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой остаток 3,5-дигидроксифенилглицина и его солей катионов щелочных металлов в абсолютной L-, D-конфигурации или в рацемической конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой аминокислотный остаток в форме рацемической смеси.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой аминокислотный остаток в форме выделенных изомеров абсолютной D-конфигурации.
В одном из вариантов осуществления радикал -[АА] представляет собой аминокислотный остаток в форме выделенных изомеров абсолютной L-конфигурации.
В одном из вариантов осуществления u находится в диапазоне от 1 до 5.
В одном из вариантов осуществления u находится в диапазоне от 3 до 5.
В одном из вариантов осуществления u=8.
В одном из вариантов осуществления u=7.
В одном из вариантов осуществления u=6.
В одном из вариантов осуществления u=5.
В одном из вариантов осуществления u=4.
В одном из вариантов осуществления u=3.
В одном из вариантов осуществления u=2.
В одном из вариантов осуществления u=1.
В одном из вариантов осуществления гексозы выбирают из группы, состоящей из маннозы, глюкозы, фруктозы, сорбозы, тагатозы, псикоза, галактозы, аллозы, альтрозы, талозы, идозы, гулозы, фукозы, фуколозы, рамнозы, маннитола, сорбита и галактитола (дульцит).
В одном из вариантов осуществления гликозидные связи являются типов (1,4) или (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,1).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз и связанных гликозидной связью типа (1,1), где указанный сахаридный остов выбран из группы, состоящей из трегалозы и сукрозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,2).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,2), где указанный сахаридный остов представляет собой коджибиозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,3).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,3), где указанный сахаридный остов выбран из группы, состоящей из нигерозы и ламинарибозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,4), где указан
- 6 034393 ный сахаридный остов выбран из группы, состоящей из мальтозы, лактозы и целлобиозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,6), где указанный сахаридный остов выбран из группы, состоящей из изомальтозы, мелибиозы и генциобиозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 одинаковых или разных сахаридных звеньев, выбранных из гексоз, связанных гликозидной связью типа (1,6), где указанный сахаридный остов представляет собой изомальтозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 сахаридных звеньев, одно из которых находится в циклической форме, а другое - в открытой восстановленной форме.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение выбирают из анионных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u=2 сахаридных звеньев, одно из которых находится в циклической форме, а другое в открытой восстановленной форме, где указанный сахаридный остов выбран из группы, состоящей из мальтитола и изомальтитола.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом 3<u<8 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что по меньшей мере одно из одинаковых или разных сахаридных звеньев, которые составляют сахаридный остов, образованный дискретным числом 3<u<8 сахаридных звеньев, выбирают из группы, состоящей из гексозных мотивов, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья, которые составляют сахаридный остов, образованный дискретным числом 3<u<8 сахаридных звеньев, выбраны из гексоз и связаны по меньшей мере одной гликозидной связью типа (1,2).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья, которые составляют сахаридный остов, образованный дискретным числом 3<u<8 сахаридных звеньев, выбраны из гексоз и связаны по меньшей мере одной гликозидной связью типа (1,3).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья, которые составляют сахаридный остов, образованный дискретным числом 3<u<8 сахаридных звеньев, выбраны из гексоз и связаны по меньшей мере одной гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья, которые составляют сахаридный остов, образованный дискретным числом 3<u<8 сахаридных звеньев, выбраны из гексоз и связаны по меньшей мере одной гликозидной связью типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом u=3 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что оно содержит по меньшей мере одно сахаридное звено, выбранное из группы, состоящей из гексоз в циклической форме, и по меньшей мере одного сахаридного звена, выбранного из группы, состоящей из гексоз в открытой форме.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что три сахаридных звена являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что два из трех сахаридных звеньев являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые сахаридные звенья выбраны из гексоз, две из которых находятся в циклической форме и одна в восстановленной открытой форме, и связаны гликозидными связами типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые сахаридные звенья выбраны из гексоз, две из которых находятся в циклической форме и одна в восстановленной открытой форме, и связаны гликозидными связами типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и что центральная гексоза являет
- 7 034393 ся связанной гликозидной связью типа (1,2) и гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и что центральная гексоза является связанной гликозидной связью типа (1,3) и гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и что центральная гексоза является связанной гликозидной связью типа (1,2) и гликозидной связью типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и что центральная гексоза является связанной гликозидной связью типа (1,2) и гликозидной связью типа (1,3).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и что центральная гексоза является связанной гликозидной связью типа (1,4) и гликозидной связью типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой эрлозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что три одинаковых или разных сахаридных звена представляют собой des гексозные мотивы, выбранные из группы, состоящей из маннозы и глюкозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтотриозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой изомальтотриозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом u=4 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что четыре сахаридных звена являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что три из четырех сахаридных звеньев являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что четыре сахаридных звена представляют собой гексозные мотивы, выбранные из группы, состоящей из маннозы и глюкозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтотетраозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз, и что конечная гексоза является связанной гликозидной связью типа (1,2), и что другие являются связанными между собой гликозидной связью типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридные одинаковые или разные звенья выбраны из гексоз и связаны гликозидной связью типа (1,6).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом u=5 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что пять сахаридных звеньев являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что пять сахаридных звеньев представляют собой гексозные мотивы, выбранные из группы, состоящей из маннозы и глюкозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и являются связанными гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтопентаозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом u=6 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что шесть сахаридных звеньев являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и являются связанными гликозидной связью типа (1,4).
- 8 034393
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что шесть одинаковых или разных сахаридных звеньев представляют собой гексозные мотивы, выбранные из группы, состоящей из маннозы и глюкозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтогексаозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом u=7 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что семь сахаридных звеньев являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и являются связанными гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что семь сахаридных звеньев представляют собой гексозные мотивы, выбранные из группы, состоящей из маннозы и глюкозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтогептаозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов образован дискретным числом u=8 одинаковых или разных сахаридных звеньев.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что восемь сахаридных звеньев являются одинаковыми.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что одинаковые или разные сахаридные звенья выбраны из гексоз и являются связанными гликозидной связью типа (1,4).
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что восемь сахаридных звеньев представляют собой гексозные мотивы, выбранные из группы, состоящей из маннозы и глюкозы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтооктаозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение, состоящее из дискретного числа сахаридных мотивов, представляет собой природное соединение.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение, состоящее из дискретного числа сахаридных мотивов, представляет собой синтетическое соединение.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что его получают ферментативным расщеплением полисахарида с последующей очисткой.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что его получают химическим расщеплением полисахарида с последующей очисткой.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что его получают химическим путем, посредством ковалентного связывания предшественников более низкой молекулярной массы.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой софорозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой сахарозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой лактулозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мальтулозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой леукрозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой рутинозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой изомальтулозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой фукозиллактозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой генцианозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой рафинозу.
- 9 034393
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой мелезитозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой панозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой кестозу.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение по изобретению отличается тем, что сахаридный остов представляет собой стахиозу.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой неполимерное полианионное соединение (PNP), аффинность которого к цинку является выше аффинности инсулина к цинку и константа диссоциации которого KdCa=[PNP соединение]г[Ca2+]s/[(PNP соединение)г-(Ca2+)s] является больше или равна 10-1,5.
Константы диссоциации (Kd) разных полианионных соединений по отношению к ионам кальция определяют внешней калибровкой с использованием электрода, специфического к ионам кальция (Mettler Toledo) и электрода сравнения. Все измерения проводят в 150 мМ NaCl при рН 7. Определяют только концентрации свободных ионов кальция; ионы кальция, связанные с полианионным соединением, не вызывают электродного потенциала.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение выбирают из группы, состоящей из полисахаридов, содержащих карбоксильные группы, и их солей Na+, K+, Са2+ или Mg2+.
В одном из вариантов осуществления полисахарид содержащий карбоксильные группы, выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты и их солей Na+, K+, Са2+ или Mg+.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение выбирают из группы, состоящей из полисахаридов, содержащих фосфор, и их солей Na+, K+, Са2+ или Mg2'.
В одном из вариантов осуществления полисахарид, содержащий фосфор, представляет собой трифосфат и его соли Na', K', Са2' или Mg2'.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой лимонную кислоту и ее соли Na', K', Са2' или Mg2'.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой винную кислоту и ее соли Na', K', Са2' или Mg2'.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой трифосфорную кислоту и ее соли Na', K', Са2' или Mg2'.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой соединение, состоящее из сахаридного остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, получаемого из соединения дисахарида, выбранного из группы, состоящей из трегалозы, мальтозы, лактозы, сахарозу, целлобиозы, изомальтозы, мальтитола и изомальтитола.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение, состоящее из сахаридного остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, получают из соединения, состоящего из остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, выбранного из группы, состоящей из мальтотриозы, мальтотетраозы, мальтопентаозы, мальтогексаозы, мальтогептаозы, мальтооктаозы и изомальтотриозы.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение, состоящее из сахаридного остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, выбирают из группы, состоящей из карбоксиметилмальтотриозы, карбоксиметилмальтотетраозы, карбоксиметилмальтопентаозы, карбоксиметилмальтогексаозы, карбоксиметилмальтогептаозы, карбоксиметилмальтооктаозы и карбоксиметилизомальтотриозы.
В одном из вариантов осуществления отношение (число моль кислотных функциональных групп, которые несет полианионное соединение/число моль анионного соединения) больше или равно 3.
В одном из вариантов осуществления отношение (число моль кислотных функциональных групп, которые несет полианионное соединение/число моль анионного соединения) больше или равно 4.
В одном из вариантов осуществления отношение (число моль кислотных функциональных групп, которые несет полианионное соединение, состоящее из сахаридного остова/число моль анионного соединения) больше или равно 5.
В одном из вариантов осуществления отношение (число моль кислотных функциональных групп, которые несет полианионное соединение, состоящее из сахаридного остова/число моль анионного соединения) больше или равно 8.
В одном из вариантов осуществления молярные отношения анионное замещенное соединение/инсулин находятся в диапазоне от 0,6 до 75.
В одном из вариантов осуществления молярные отношения находятся в диапазоне от 0,7 до 50.
В одном из вариантов осуществления молярные отношения находятся в диапазоне от 1,4 до 35.
В одном из вариантов осуществления молярные отношения находятся в диапазоне от 1,9 и 30.
В одном из вариантов осуществления молярные отношения находятся в диапазоне от 2,3 до 30.
- 10 034393
В одном из вариантов осуществления молярное отношение анионное замещенное соединение/инсулин равно 8.
В одном из вариантов осуществления молярное отношение анионное замещенное соединение/инсулин равно 12.
В одном из вариантов осуществления молярное отношение замещенное соединение/инсулин равно 16.
В одном из вариантов осуществления массовые отношения замещенное соединение/инсулин находятся в диапазоне от 0,5 до 10.
В одном из вариантов осуществления массовые отношения находятся в диапазоне от 0,6 до7.
В одном из вариантов осуществления массовые отношения находятся в диапазоне от 1,2 до5,
В одном из вариантов осуществления массовые отношения находятся в диапазоне от 1,6 до4.
В одном из вариантов осуществления массовые отношения находятся в диапазоне от 2 до 4.
В одном из вариантов осуществления массовое отношение анионное замещенное соедине-
ние/инсулин составляет 2. В одном из вариантов осуществления массовое отношение анионное замещенное соедине-
ние/инсулин составляет 3. В одном из вариантов осуществления массовое отношение анионное замещенное соедине-
ние/инсулин составляет 4. В одном из вариантов осуществления массовое отношение анионное замещенное соедине-
ние/инсулин составляет 6.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 1,8 до 36 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 1,8 до 36,5 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 2,1 до 25 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 4,2 до 18 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 5,6 до 15 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 7 до 15 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения составляет 7,3 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения составляет
10.5 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения составляет
14.6 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация анионного замещенного соединения составляет 21,9 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 150 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 100 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 75 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 50 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 30 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 20 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 10 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 150 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 100 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 75 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 50 мм.
- 11 034393
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 30 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 20 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 5 до 10 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 0,5 до 30 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 0,5 до 25 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 0,5 до 10 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 0,5 до 8 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 1 до 30 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 1,5 и 25 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 25 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 10 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления концентрация полианионного соединения находится в диапазоне от 2 до 8 мг/мл.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение представляет собой мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, модифицированный финилаланинатом натрия, u=3, i=0,65, j=1,0.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение представляет собой мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, модифицированный финилаланинатом натрия, u=3, i=1,0, j=0,65.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение представляет собой мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, модифицированный финилаланинатом натрия, u=3, i=0,46, j=1,2.
В одном из вариантов осуществления анионное замещенное соединение представляет собой мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, модифицированный финилаланинатом натрия, u=3, i=0,35, j=0,65.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой мальтотриозаметилкарбоксилат натрия.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой цитрат натрия.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой трифосфат в кислотной форме или в щелочной форме, в форме соли натрия или соли калия.
В одном из вариантов осуществления полианионное соединение представляет собой тартрат в кислотной форме или в щелочной форме, в форме соли натрия или соли калия.
Изобретение также относится к фармацевтическому составу инсулина, содержащему композицию по изобретению, в которой инсулин находится в гексамерной форме.
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина находится в диапазоне от 240 до 3000 мкМ (от 40 до 500 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина находится в диапазоне от 600 до 3000 мкМ (от 100 до 500 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина находится в диапазоне от 600 до 2400 мкМ (от 100 до 400 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина находится в диапазоне от 600 до 1800 мкМ (от 100 до 300 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина находится в диапазоне от 600 до 1200 мкМ (от 100 до 200 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина составляет 600 мкМ (100 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина составляет 1200 мкМ (200 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина составляет 1800 мкМ (300 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина составляет 2400 мкМ (400 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления оно относится к фармацевтическому составу, отличающемуся тем, что концентрация инсулина составляет 3000 мкМ (500 МЕд./мл).
- 12 034393
Изобретение относится к использованию, по меньшей мере, анионного замещенного соединения, где указанное соединение состоит из сахаридного остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, преобразуют в соль для получения фармацевтического состава инсулина человека в сочетании с полианионным соединением, позволяющего после введения ускорять поступление инсулина в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с составом без анионного замещенного соединения и необязательно анионных соединений.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к использованию, по меньшей мере, анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, преобразуют в соль для получения фармацевтического состава инсулина человека в сочетании с полианионным соединением, позволяющего после введения ускорять поступление инсулина в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с составом без анионного замещенного соединения и необязательно анионных соединений.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к использованию, по меньшей мере, анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, преобразуют в соль для получения состава инсулина-аналога в сочетании с полианионным соединением, позволяющего после введения ускорять поступление инсулина-аналога в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с составом без анионного замещенного соединения и необязательно анионных соединений.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой инсулин человека.
Под инсулином человека подразумевают инсулин, получаемый синтезом или рекомбинацией, пептидная последовательность которого представляет собой последовательность инсулина человека, включая аллельные гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, преобразуют в соль для получения фармацевтического состава инсулина человека в сочетании с полианионным соединением, позволяющего после введения ускорять поступление инсулина в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с составом без анионного замещенного соединения и необязательно анионных соединений.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к использованию, по меньшей мере, анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, преобразуют в соль для получения фармацевтического состава инсулина человека в сочетании с полианионным соединением, позволяющего после введения ускорять поступление инсулина в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с составом без анионного замещенного соединения и необязательно анионных соединений.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к использованию, по меньшей мере, анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, преобразуют в соль для получения состава инсулина-аналога в сочетании с полианионным соединением, позволяющего после введения ускорять поступление инсулина-аналога в кровь и быстрее снижать гликемию по сравнению с составом без анионного замещенного соединения и необязательно анионных соединений.
Использование по меньшей мере одного анионного функционализированного соединения, состоящего из остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 3 (1<u<3) идентичных или различных сахаридных звеньев, связанных идентичными или различными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим, для получения фармацевтического состава инсулина, обеспечивающего после введения увеличение скорости поступления инсулина в кровь и более быстрое снижение гликемию по сравнению с составом, не содержащим анионного замещенного соединения, в комбинации, по меньшей мере, с указанным полианионным соединением, являющимся неполимерным полианионным соединением (PNP), аффинность которого к цинку является больше аффинности к цинку инсулина и константа диссоциации которого КДСа=|соединение PNP]r ГСа2+]Д(соединение PNP)r-(Ca2+)s] больше или равна 10-1,5.
.V L J! L Js L\ 7 \ 7 J .V
- 13 034393
В одном из вариантов осуществления использование отличается тем, что анионное функционализированное соединение находится в смеси с полианионным соединением.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой инсулин человека.
Под инсулином человека подразумевают инсулин, получаемый синтезом или рекомбинацией, пептидная последовательность которого представляет собой последовательность инсулина человека, включая аллельные варианты и гомологи.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой рекомбинантный инсулин человека, такой как описанный в европейской Фармакопее и Фармакопее США.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой инсулин-аналог.
Под инсулином-аналогом подразумевают рекомбинантный инсулин, первичная последовательность которого содержит по меньшей мере одну модификацию со сравнению с первичной последовательностью инсулина человека.
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог выбран из группы, состоящей из инсулина лизпро (Humalog®), инсулина аспарт (Novolog®, Novorapid®) и инсулина глулизин (Apidra®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин-аналог лизпро (Humalog®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин аспарт (Novolog®, Novorapid®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин глулизин (Apidra®).
В одном из вариантов осуществления использование отличается тем, что анионное замещенное соединение выбрано из анионных замещенных соединений в выделенной форме или в смеси, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связами, где указанные сахаридные звенья выбраны из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающихся тем, что они являются замещеннымиЛ
a) по меньшей мере одним заместителем общей формулы I
-[R1]a-[AA]m I где заместители являются одинаковыми или разными в случае, когда содержится по меньшей мере два заместителя;
радикал -[АА] означает аминокислотный остаток, радикал -R1- представляет собой или связь, тогда а=0 и аминокислотный остаток - [АА] -непосредственно связан с остовом функциональной группой G, или углеродную цепь С2-С15, тогда а=1, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и, по меньшей мере, кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь образует с аминокислотным остатком -[АА]функциональную амидную группу и присоединена к остову посредством функциональной группы F, что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой или заместителем, который несет предшественник радикала -R1-,
F представляет собой функциональную группу, выбранную из эфирной, сложноэфирной или карбаматной функциональных групп,
G представляет собой карбаматную функциональную группу, m равно 1 или 2, где степень замещения сахаридных звеньев j в -[R1]a-[AA]m- является строго больше 0 и больше или равна 6, 0<j<6; и
b) необязательно, одним или несколькими заместителями -R'1, где заместитель -R'1 представляет собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и, по меньшей мере, кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь связана с остовом функциональной группой F', что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой или заместителем, который несет предшественник заместителя -R'1,
F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, степень замещения сахаридных звеньев i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j, F и F' являются одинаковыми или разными, F и G являются одинаковыми или разными, i+j<6.
-R'1 является одинаковым или отличным от -R1-, свободные солеобразующие кислотные функциональные группы, которые несет заместитель -R'1, находятся в форме солей катионов щелочных металлов,
- 14 034393 указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении.
В одном из вариантов осуществления использование отличается тем, что анионное замещенное соединение в выделенной форме или в смеси выбирают из анионных замещенных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающихся тем, что:
a) они являются статистически замещенными по меньшей мере одним заместителем общей формулы I
-[R1]a-[AA]m I где заместители являются одинаковыми или разными в случае, когда содержится по меньшей мере два заместителя, радикал -[АА]- означает аминокислотный остаток, где указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из фенилаланина, альфа-метилфенилаланина, 3,4-дигидроксифенилаланина, тирозина, альфа-метилтирозина, O-метилтирозина, альфа-фенилглицина, 4-гидроскифенилглицина, 3,5-дигидроксифенилглицина и их солей катионов щелочных металлов, где указанные производные находятся в абсолютной L- или D-конфигурации, -[АА]- присоединен к остову молекулы посредством промежуточного соединения плеча связи -R1- или непосредственно связан с остовом посредством функциональной группы G,
-R1- представляет собой или связь G, тогда а=0, или углеродную цепь С2-С15, тогда а=1, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и несущую по меньшей мере одну кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь образует с аминокислотным остатком -[АА]- амидную связь и является присоединенной к сахаридному остову посредством функциональной группы F, что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой, которую несет предшественник R1,
F представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу,
G представляет собой карбаматную функциональную группу,
М равно 1 или 2, где степень замещения j в -[R1)a-[AA]m статистически больше 0 и больше или равна 6, 0<j<6, и необязательно один или несколько заместителей -R'1, где -R'1 представляют собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом (такой как О, N и S) и несущую, по меньшей мере, кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь присоединена к сахаридному остову посредством функциональной группы F', что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой, которую несет предшественник -R'1,
F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, степень замещения i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j,
-R'1- является одинаковым или отличным от -R1,
F и F' являются одинаковыми или разными,
F' и G являются одинаковыми или разными, свободные солеобразующие кислотные функциональные находятся в форме солей катионов щелочных металлов;
b) указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении;
c) i+j<6.
В одном из вариантов осуществлениям m равно 1.
В одном из вариантов осуществления одинаковые или разные -R1- и -R'1 представляют собой углеродную цепь С1-С8.
В одном из вариантов осуществления одинаковые или разные -R1- и -R'1 представляют собой углеродную цепь С1-С4.
В одном из вариантов осуществления одинаковые или разные -R1- и -R'1 представляют собой углеродную цепь С1-С2.
Специалисту в данной области известно, что указанное действие инсулинов зависит от концентрации инсулина. Документально подтверждены только значения периода действия составов 100 МЕд./мл.
Постоянно представленные на рынке составы инсулина человека в концентрации 600 мкМ (100 МЕд./мл) имеют период действия в диапазоне от 50 до 90 мин и окончание действия приблизительно через 360-420 мин у человека. Время достижения максимальной концентрации инсулина в крови на
- 15 034393 ходится в диапазоне от 90 до 180 мин у человека.
Быстродействующие составы инсулинов-аналогов на рынке в концентрации 600 мкМ (100 МЕд./мл) имеют период действия в диапазоне от 30 до 60 мин и окончание действия приблизительно через 240-300 мин у человека. Время достижения максимальной концентрации инсулина в крови находится в диапазоне от 50 до 90 мин у человека.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина в диапазоне от 240 до 3000 мкМ (от 40 до 500 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше периода действия эталонного состава в той же концентрации инсулина в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина в диапазоне от 600 до 1200 мкМ (от 100 до 200 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше периода действия эталонного состава в той же концентрации инсулина в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина 600 мкМ (100 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше 60 мин, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина 1200 мкМ (200 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина человека с той же концентрацией (200 МЕд./мл) и в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина 1800 мкМ (300 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина человека в той же концентрации (300 МЕд./мл) и в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина 2400 мкМ (400 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина человека в той же концентрации (400 МЕд./мл) и в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
- 16 034393
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека с концентрацией инсулина 3000 мкМ (500 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина человека в той же концентрации (500 МЕд./мл) и в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение относится к получению так называемого быстродействующего состава инсулина человека, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина человека в концентрации 600 мкМ (100 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше 60 мин, предпочтительно больше 45 мин и еще более предпочтительно больше 30 мин, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина в диапазоне от 240 до 3000 мкМ (от 40 до 500 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше периода действия эталонного состава в той же концентрации инсулина в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина в диапазоне от 600 до 1200 мкМ (от 100 до 200 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше периода действия эталонного состава в той же концентрации инсулина-аналога в отсутствие анионного замещенного соединения анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина 600 мкМ/л (100 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше 30 мин, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина 1200 мкМ (200 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина-аналога в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
- 17 034393
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина 1800 мкМ (300 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина-аналога в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина 2400 мкМ (400 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина-аналога в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение также относится к способу получения состава инсулина-аналога с концентрацией инсулина 3000 мкМ (500 МЕд./мл), период действия которого у человека является больше по меньшей мере на 10% периода действия состава инсулина-аналога в отсутствие анионного замещенного соединения и полианионного соединения, отличающемуся тем, что он включает:
(1) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим; и (2) этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
Изобретение относится к получению так называемого состава инсулина-аналога очень быстрого действия, отличающийся тем, что он включает этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного анионного замещенного соединения, где указанное соединение, содержащее частично замещенные карбоксильные функциональные группы, незамещенные карбоксильные функциональные группы, является солеобразующим.
В одном из вариантов осуществления получение включает другой этап добавления к указанному составу по меньшей мере одного полианионного соединения.
В одном из вариантов осуществления инсулин находится в гексамерной форме.
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог выбирают из группы, состоящей из инсулина лизпро (Humalog®), инсулина аспарт (Novolog®, Novorapid®) и инсулина глулизин (Apidra®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин лизпро (Humalog®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин аспарт (Novolog®, Novorapid®).
В одном из вариантов осуществления инсулин-аналог представляет собой инсулин глулизин (Apidra®).
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой рекомбинантный инсулин человека, такой как описанный в европейской Фармакопее и Фармакопее США.
В одном из вариантов осуществления инсулин представляет собой инсулин-аналог, выбираемый из группы, состоящей из инсулина лизпро (Humalog®), инсулина аспарт (Novolog®, Novorapid®) и инсулина глулизин (Apidra®).
Кроме того, композицию можно получать простым смешиванием водного раствора инсулина человека или инсулина-аналога и водного раствора анионного замещенного соединения в смеси с полианионным соединением.
В одном из вариантов осуществления композицию можно получать простым смешиванием водного раствора инсулина человека или инсулина-аналога, водного раствора анионного замещенного соединения и полианионного соединения в растворе или в форме лиофилизата.
В одном из вариантов осуществления композицию можно получать простым смешиванием водного раствора инсулина человека или инсулина-аналога, анионного замещенного соединения в форме лиофилизата и полианионного соединения в растворе или в форме лиофилизата.
Предпочтительно эта композиция находится в форме инъецируемого раствора.
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога находится в диапазоне от 240 до 3000 мкМ (от 40 до 500 МЕд./мл).
- 18 034393
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога находится в диапазоне от 600 до 3000 мкМ (от 100 до 500 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога находится в диапазоне от 600 до 2400 мкМ (от 100 до 400 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога находится в диапазоне от 600 до 1800 мкМ (от 100 до 300 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога находится в диапазоне от 600 до 1200 мкМ (от 100 до 200 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога составляет 600 мкМ (100 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога составляет 1200 мкМ (200 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрацию инсулина человека или инулина-аналога 600 мкМ (100 МЕд./мл) можно уменьшать простым разбавлением, в частности для применений в педиатрии.
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога составляет 1800 мкМ (300 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога составляет 2400 мкМ (400 МЕд./мл).
В одном из вариантов осуществления концентрация инсулина человека или инулина-аналога составляет 3000 мкМ (500 МЕд./мл).
Изобретение также относится к фармацевтическому составу по изобретению, отличающемуся тем, что его получают сушкой и/или лиофилизацией.
В одном из вариантов осуществления композиции по изобретению также предусматривают введение солей цинка в концентрации в диапазоне от 0 до 500 мкМ.
В одном из вариантов осуществления композиции по изобретению также предусматривают введение солей цинка в концентрации в диапазоне от 0 до 300 мкМ.
В одном из вариантов осуществления композиции по изобретению также предусматривают введение солей цинка в концентрации в диапазоне от 0 до 200 мкМ.
В одном из вариантов осуществления композиции по изобретению содержат буферы в концентрациях в диапазоне от 0 до 100 мм, предпочтительно от 0 до 50 мМ или от 15 до 50 мМ.
В одном из вариантов осуществления буфер представляет собой Tris.
В одном из вариантов осуществления композиции по изобретению также содержат консерванты.
В одном из вариантов осуществления консерванты выбирают из группы, состоящей из мета-крезола и фенола по отдельности или в смеси.
В одном из вариантов осуществления концентрация консервантов находится в диапазоне от 10 до 50 мм.
В одном из вариантов осуществления концентрация консервантов находится в диапазоне от 10 до 40 мм.
Композиции по изобретению также могут содержать добавки, такие как средства придания тоничности, такие как глицерин, хлорид натрия (NaCl), маннитол и глицин.
Композиции по изобретению также могут содержать добавки в соответствии с фармакопеями, такие как поверхностно-активные средства, например, полисорбат.
Композиции по изобретению также могут содержать любые эксципиенты в соответствии с фармакопеями и совместимые с используемыми видами инсулина в используемых концентрациях.
В случае местного и системного высвобождения предусматриваемые способы введения представляют собой внутривенный, подкожный, внутрикожный или внутримышечный путь.
Также предусматривают чрескожное, пероральное, назальное, влагалищное, глазное, буккальное, легочное введение.
Изобретение также относится к использованию композиции по изобретению для состава раствора инсулина человека или инсулина-аналога в концентрации 100 МЕд./мл, предназначенного для имплантируемых и переносных насосов инсулина.
Изобретение также относится к использованию композиции по изобретению для состава раствора инсулина человека или инсулина-аналога в концентрации 200 МЕд./мл, предназначенного для имплантируемых и переносных насосов инсулина.
Изобретение также относится к анионным замещенным соединениям в выделенной форме или в смеси, выбранным из анионных замещенных соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных одинаковыми или разными гликозидными связями, где указанные сахаридные звенья выбраны из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающихся тем, что они являются замещенными:
а) по меньшей мере одним заместителем общей формулы I:
-[R1]a-[AA]m I
- 19 034393 где заместители являются одинаковыми или разными в случае, когда содержится по меньшей мере два заместителя, радикал -[АА] обозначает аминокислотный остаток, радикал -R1- представляет собой или связи, тогда а=0 и аминокислотный остаток - [АА] -непосредственно связан с остовом функциональной группой G, или углеродную цепь С2-С!5, тогда а=1, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и по меньшей мере одну кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь, образующая с аминокислотным остатком -[АА]-функциональную амидную группу, является присоединенной к остову посредством функциональной группы F, что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой, которую несет предшественник радикала -R1 -,
F представляет собой функциональную группу, выбранную из эфирной, сложноэфирной или карбаматной функциональных групп,
G представляет собой карбаматную функциональную группу, m равно 1 или 2, степень замещения сахаридных звеньев j в - ^^-[АА^-является строго больше 0 и больше или равна 6, 0<j<6; и
b) необязательно, одним или несколькими заместителями -R'1, где заместитель -R'1 представляет собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и по меньшей мере одну кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь, является связанной с остовом посредством функциональной группы F', что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы, содержащейся на остове, с функциональной группой или заместителем, который несет предшественник заместителя -R'1,
F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, где степень замещения сахаридных звеньев i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j,
F и F' являются одинаковыми или разными,
F и G являются одинаковыми или разными, i+j<6,
-R'1 является одинаковой или отличной от -R1-, свободные солеобразующие кислотные функциональные группы, которые несет заместитель -R'1, находятся в форме солей катионов щелочных металлов, указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении.
В указанной выше формуле разные переменные представляют собой перечисленные выше величины.
Анионные замещенные соединения по изобретению также можно получать прививкой заместителей на сахаридный остов.
В одном из вариантов осуществления анионные замещенные соединения, выбираемые из анионных соединений, замещенных заместителями формул I или II, отличаются тем, что их также можно получать прививкой заместителей в точных положениях на сахаридных звеньях способом, в котором используют этапы защиты/снятия защиты группировок спирта или карбоновой кислоты, естественным образом содержащихся на остове. Эта стратегия приводит к избирательной прививке, конкретнее - регулярной прививке заместителей на остове. Защитные группировки включают без ограничения защитные группировки, описанные в работе (Wuts P.G.M. et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 2007).
Сахаридный остов также можно получать расщеплением высокомолекулярного полисахарида. Способы расщепления включают, без ограничения, химическое расщепление и/или ферментативное расщепление.
Сахаридный остов также можно получать посредством образования гликозидных связей между моносахаридными или олигосахаридными молекулами с использованием стратегии химического или ферментативного связывания. Стратегии связывания включают связывания, описанные в публикации (Smoot J.T. et al., Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 2009, 62, 162-250) и в работе (Lindhorst T.K., Essentiels of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 2007, 157-208). Реакции связывания можно проводить в растворе или на твердой подложке. Сахаридные молекулы до связывания могут содержать представляющие интерес заместители и/или являться функционализированными после связывания друг с другом статистически или региоселективно.
- 20 034393
Таким образом, в качестве примеров соединения по изобретению также можно получать одним из следующих способов:
статистической прививкой заместителей на сахаридный остов;
одним или несколькими этапами гликозилирования между моносахаридными или олигосахаридными молекулами, несущими заместители;
одним или несколькими этапами гликозилирования между молекулой или молекулами моносахаридов или олигосахаридов, несущими заместители, и молекулой или молекулами моносахаридов или олигосахаридов;
одним или несколькими этапами введения защитных группировок на спирты или кислоты, естественным образом несущие сахаридный остов, с последующей одной или несколькими реакциями прививки заместителей и в заключении этапом снятия защитных группировок;
одним или несколькими этапами гликозилирования между молекулой или молекулами моносахаридов или олигосахаридов, несущих защитные группировки, на спиртах или кислотах, которые естественным образом содержит сахаридный остов, этапом или этапами прививки заместителей на получаемом остове, затем этапом снятия защитных группировок;
одним или несколькими этапами гликозилирования между молекулой или молекулами моносахаридов или олигосахаридов, несущих защитные группировки, на спиртах или кислотах, которые естественным образом содержит сахаридный остов, и молекулой или молекулами моносахаридов или олигосахаридов, этапом или этапами прививки заместителей, затем этапом снятия защитных группировок.
Выделенные или в смеси соединения по изобретению можно разделять и/или очищать разными способами, в частности после их получения описанными выше способами.
В частности, можно перечислить хроматографические способы, конкретнее - так называемые препаративные или подготовительные способы, такие как виды флэш-хроматографии, в частности, на диоксиде кремния и виды хроматографии типа HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), в частности RP-HPLC или reverse phase HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой).
Также можно использовать способы избирательного осаждения.
Изобретение проиллюстрировано следующими ниже примерами.
Примеры
Структуры анионных замещенных соединений по изобретению приведены в табл. 1. Структуры противопоставительных полисахаридов представлены в табл. 2.
Анионные замещенные соединения АА.
R = Н, R'1, -[R1]a-[AA]m
Таблица 1
- 21 034393
Противопоставительные примеры полисахаридов АВ.
Противопоста- \\ вительные примеры \\ полисахаридов \ Д \j
Цепь сахаридов
Средневзвешенная молекулярная масса (кг/моль)
Заместитель
Заместитель [Ri]a-[AA],
Противопоставительные примеры полисахаридов АВ1, АВ2, АВЗ, АВ4 и АВ5 : R = Н, R'i, -[Ri]a[AA]m
- 22 034393
................................................г АВ4 1,01 0,64 А - or io : < g Л ‘ ' π \ ''ж' ''GXs 1'1 I U
АВ5 0,45 | ........... 1 0,65 ! °-- ROrO-' 0R 5 ) J 11 i S'' '''•S’ ''-s' ’GNs ’ ϊ I1 1 Ц __________I...............................................
АА1. Соединение 1. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный Lфенилаланинатом натрия.
К 8 г (143 ммоль гидроксильных функциональных групп) мальтотриозы (CarboSynth), растворенной в воде при 65°C, добавляют 0,6 г (16 ммоль) боргидрида натрия. Через 30 мин перемешивания добавляют 28 г (238 ммоль) хлорацетата натрия. Затем к этому раствору по каплям добавляют 24 мл 10н. NaOH (24 ммоль), затем нагревают смесь при 65°C в течение 90 мин. Затем в реакционную среду по каплям добавляют 16,6 г (143 ммоль) хлорацетата натрия, а также 14 мл 10н. NaOH (14 ммоль). Через 1 ч нагревания смесь разбавляют водой, нейтрализуют уксусной кислотой, затем очищают ультрафильтрацией не мембране PES 1 кДа против воды. Концентрацию молекул конечного раствора определяют по сухому экстракту, затем проводят дозирование кислоты/щелочи в смесь вода/ацетон 50/50 (об./об.) для определения степени замещения по метилкарбоксилату.
В соответствии с сухим остатком: [соединение]=32,9 мг/г.
В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилату составляет 1,65 на сахаридное звено.
Раствор мальтотриозаметилкарбоксилата натрия окисляют на смоле пьюролайт (анионная) с получением мальтотриозаметилкарбоновой кислоты, которую затем подвергают лиофилизации в течение 18 ч.
г мальтотриозаметилкарбоновой кислоты (63 ммоль функциональных групп метилкарбоновой кислоты) растворяют в DMF, затем охлаждают до 0°C. Получают смесь этилфенилаланината, соль гидрохлорида (8,7 г, 38 ммоль) в DMF. К этой смеси добавляют 3,8 г триэтиламина (38 ммоль). Затем к смеси добавляют раствор NMM (6,3 г, 63 ммоль) и EtOCOCl (6,8 г, 63 ммоль) при 0°C. Затем добавляют раствор этилфенилаланината и перемешивают смесь при 10°C. Добавляют водный раствор имидазола, затем нагревают смесь до 30°C. Среду разбавляют водой, затем получаемый раствор очищают ультрафильтрацией не мембране PES 1 кДа против 0,1н. NaOH, NaCl 0,9% и воды. Молекулярную концентрацию конечного раствора определяют по сухому остатку. Образец раствора лиофилизируют и анализируют посредством ЯМР 1Н в D2O для определения степени замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение]=29,4 мг/г.
В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,65.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 1,0.
АА2. Соединение 2. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтотриозакарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,0.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 2]=20,2 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,65.
АА3. Соединение 3. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтотриозакарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,46.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 3]=7,2 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 1,2.
- 23 034393
АА4. Соединение 4. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтотриозакарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,35.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 4]=3,1 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,65.
АА5. Соединение 5. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтотриозакарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 5]=10,9 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия на сахаридное звено составляет 0,40.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,25.
АА6. Соединение 6. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
К 8 г (143 ммоль гидроксильных функциональных групп) мальтотриозы (CarboSynth), растворенной в воде, при 65°C добавляют 0,6 г (16 ммоль) боргидрида натрия. После 30 мин перемешивания 28 г добавляют (237 ммоль) хлорацетата натрия. Затем к этому раствору по каплям добавляют 24 мл 10н. NaOH (240 ммоль). После нагревания до 65°C в течение 90 мин смесь разбавляют водой, нейтрализуют добавлением уксусной кислоты, затем очищают ультрафильтрацией через мембрану PES 1 кДа против воды. Концентрацию соединения конечного раствора определяют по сухому остатку, затем проводят кислотное/щелочное титрование в смеси вода/ацетон 50/50 (об./об.) для определения степени замещения по метилкарбоксилату натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение]=14,5 мг/г.
В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,45.
Раствор мальтотриозаметилкарбоксилата натрия окисляют на смоле пьюролайт (анионная) с получением мальтотриозаметилкарбоновой кислоты, которую затем подвергают лиофилизации в течение 18 ч.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 6]=10,8 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,65.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,8.
АА7. Соединение 7. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, описанному в получении соединения 1, синтезируют 8 г мальтотриозаметилкарбоксилата натрия, отличающегося степенью замещения по метилкарбоксилату натрия 1,76, и подвергают его лиофилизации.
г (58 ммоль гидроксильных функциональных групп) лиофилизата и 15 г (129 ммоль) хлорацетата натрия растворяют в воде при 65°C. К этому раствору добавляют по каплям 13 мл 10н. NaOH (130 ммоль), затем нагревают смесь до 65°C в течение 90 мин. Затем к реакционной среде по каплям добавляют 9 г (78 ммоль) хлорацетата натрия, а также 8 мл 10н. NaOH (80 ммоль). Через 1 ч нагревания смесь разбавляют водой, нейтрализуют уксусной кислотой, затем очищают ультрафильтрацией через мембрану PES 1 кДа против воды. Концентрацию соединения конечного раствора определяют по сухому остатку, затем проводят кислотное/щелочное титрование в смеси вода/ацетон 50/50 (об./об.) для определения степени замещения по метилкарбоксилатам натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение]=11,7 мг/г.
В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 3,30.
Раствор мальтотриозаметилкарбоксилата натрия окисляют на смоле пьюролайт (анионная) с получением мальтотриозаметилкарбоновой кислоты, которую затем подвергают лиофилизации в течение 18 ч.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 7]=14,9 мг/г.
- 24 034393
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,65.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 2,65.
АА8. Соединение 8. Мальтопентаозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия Способом, аналогичным способу, описанному в получении соединения 1, но проводимым с мальтопентаозой (CarboSynth), получают 10 г мальтопентаозаметилкарбоновой кислоты со степенью замещения по метилкарбоновой кислоте 1,75 на сахаридное звено, а затем распыляют.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтопентаозаметилкарбокислат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 8]=7,1 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,75.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,0.
АА9. Соединение 9. Мальтооктаозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, описанному в получении соединения 1, но проводимым с мальтооктаозой (CarboSynth), получают 10 г мальтооктаозаметилкарбоновой кислоты со степенью замещения по метилкарбоновой кислоте 1,65 на сахаридное звено, а затем лиофилизируют.
Способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 1, получают мальтооктаозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 9]=26,3 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,65.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,0.
АА10. Соединение 10. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-тирозинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, описанному в получении соединения 1, но проводимым с метилL-тирозинатом, соль соляной кислоты (Bachem), мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, отличающийся степенью замещения по метилкарбоксилату натрия на сахаридное звено 1,64, функционализуют L-тирозинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 10]=9,1 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-тирозинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,81.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,83.
АА11. Соединение 11. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия, функционализированный альфафенилглицинатом натрия.
Способом, аналогичным способу, описанному в получении соединения 1, получают 10 г мальтотриозаметилкарбоновой кислоты со степенью замещения по метилкарбоновой кислоте на сахаридное звено 1,64, а затем лиофилизируют.
г мальтотриозаметилкарбоновой кислоты (50 ммоль функциональных групп метилкарбоновой кислоты) растворяют в DMF, затем охлаждают до 0°C. Получают смесь альфа-фенилглицината натрия (Bachem, 5 г; 33 ммоль) и триэтиламина (33 ммоль) в воде. Затем к раствору мальтотриозаметилкарбоновой кислоты добавляют раствор NMM (4,9 г; 49 ммоль) и EtOCOCl (5,3 г, 49 ммоль) при 0°C. Затем добавляют раствор альфа-фенилглицината натрия и триэтиламина и перемешивают смесь при 30°C. Через 90 мин добавляют водный раствор имидазола (340 г/л). Среду разбавляют водой, затем очищают получаемый раствор ультрафильтрацией через мембрану PES 1 кДа против буфера NaHCO3/Na2CO3 pH 10,4 150 мм, 0,9% NaCl и воды. Концентрацию соединения конечного раствора определяют по сухому остатку. Образец раствора лиофилизируют и анализируют ЯМР 1Н в D2O для определения степени замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным альфа-фенилглицинатом натрия.
В соответствии с сухим остатком: [соединение 11]=9,1 мг/г.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным альфафенилглицинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,52.
Степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,12.
АВ. Сопоставительные примеры полисахаридов.
АВ1. Полисахарид 1: Декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Полисахарид 1 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия, получаемый из декстрана со средневзвешенной молекулярной массой 10 кг/моль (DP=39, Pharmacosmos) способом, описанным в патентной заявке FR 07/02316, опубликованной под номером FR2914305. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,6.
- 25 034393
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,46.
Этот полисахарид соответствует полисахариду 1 заявки FR0901478.
АВ2. Полисахарид 2: Декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Полисахарид 2 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия, получаемый из декстрана со средневзвешенной молекулярной массой 5 кг/моль (DP=19, Pharmacosmos) способом, описанным в патентной заявке FR 07/02316, опубликованной под номером FR2914305. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,01.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,64.
АВ3. Полисахарид 3: Декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Полисахарид 3 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия, получаемый из декстрана со средневзвешенной молекулярной массой 5 кг/моль (DP=19, Pharmacosmos) способом, описанным в патентной заявке FR 07/02316, опубликованной под номером FR2914305. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,65.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,45.
АВ4. Полисахарид 4: Декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Полисахарид 4 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия, получаемый из декстрана со средневзвешенной молекулярной массой 10 кг/моль (DP=39, Pharmacosmos) способом, описанным в патентной заявке FR 07/02316, опубликованной под номером FR2914305. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,01.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,64.
АВ5. Полисахарид 5: Декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия.
Полисахарид 5 представляет собой декстранметилкарбоксилат натрия, функционализированный L-фенилаланинатом натрия, получаемый из декстрана со средневзвешенной молекулярной массой 5 кг/моль (DP=19, Pharmacosmos) способом, описанным в патентной заявке FR 07/02316, опубликованной под номером FR2914305. В соответствии с кислотным/щелочным титрованием степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 0,45.
По данным ЯМР 1Н: степень замещения по метилкарбоксилатам, функционализированным L-фенилаланинатом натрия, на сахаридное звено составляет 0,65.
АС. Полианионное соединение.
Полианионное соединение 1. Мальтотриозаметилкарбоксилат натрия
К 8 г (143 ммоль гидроксильных функциональных групп) мальтотриозы (CarboSynth), растворенной в воде при 65°C, добавляют 0,6 г (16 ммоль) боргидрида натрия. Через 30 мин перемешивания добавляют 28 г (238 ммоль) хлорацетата натрия. Затем к этому раствору по каплям добавляют 24 мл 10н. NaOH (240 ммоль), затем нагревают смесь до 65°C в течение 90 мин. Затем к реакционной среде по каплям добавляют 16,6 г (143 ммоль) хлорацетата натрия, а также 14 мл 10н. NaOH (140 ммоль). После 1 часа нагревания смесь разбавляют водой, нейтрализуют уксусной кислотой, затем очищают ультрафильтрацией через мембрану PES 1 кДа против воды. Концентрация соединения конечного раствора определяют по сухому остатку, затем проводят кислотное/щелочное титрование в смеси вода/ацетон 50/50 (об./об.) для определения степени замещения по метилкарбоксилату натрия.
В соответствии с сухим остатком: [полианионное соединение 1]=32,9 мг/г.
В соответствии с кислотным/щелочным титрованием: степень замещения по метилкарбоксилатам натрия на сахаридное звено составляет 1,65.
В. Получение растворов.
B1. Раствор быстродействующего инсулина-аналога Novolog® 100 МЕд./мл.
Этот раствор представляет собой коммерческий раствор инсулина аспарт от Novo Nordisk, поставляемый под названием Novolog®. Этот продукт представляет собой быстродействующий инсулинаналог аспарт.
B2. Раствор быстродействующего инсулина-аналога Humalog® 100 МЕд./мл.
Этот раствор представляет собой коммерческий раствор инсулина лизпро от Eli Lilly, поставляемый под названием Humalog®. Этот продукт представляет собой быстродействующий инсулин-аналог.
- 26 034393
B3. Раствор обычного инсулина человека Actrapid® 100 МЕд./мл.
Этот раствор представляет собой коммерческий раствор инсулина человека от Novo Nordisk, поставляемый под названием Actrapid®. Этот продукт представляет собой обычный инсулин человека.
B4. Раствор обычного инсулина человека Humulin® R 100 МЕд./мл.
Этот раствор представляет собой коммерческий раствор инсулина человека от Eli Lilly, поставляемый под названием Humulin® R. Этот продукт представляет собой обычный инсулин человека.
B5. Получение растворов эксципиентов.
Отбирали неполимерные полианионные соединения на основании их константы диссоциации по отношению к ионам кальция и по отношению к их свойству не дестабилизировать гексамерную форму инсулина.
Касательно константы диссоциации по отношению к ионам кальция, ее определяют так, как указано ниже.
Получают растворы, содержащие 2,5 мМ CaCl2, 150 мМ NaCl и увеличивающиеся концентрации полианионного соединения (в диапазоне от 0 до 20 мМ). Измеряют потенциал всех этих составов и определяют концентрации свободных ионов кальция в составах. После линеаризации способом Скэтчарда устанавливали константы диссоциации. Эти данные позволяют сравнивать аффинность к Са карбоксилатов и фосфатов разных полианионных соединений.
Касательно их свойства не дестабилизировать гексамерную форму инсулина, это свойство измеряют посредством кругового дихроизма по сравнению с одним инсулином (без анионного соединения или полианионного соединения), см. протоколы экспериментов в экспериментальной части D.
Получение раствора цитрата натрия 1,188 М.
Раствор цитрата натрия получают, растворяя 9,0811 г цитрата натрия (30,9 ммоль) в 25 мл воды в мерной колбе. рН точно доводят до 7,4 добавлением 1 мл 1 М HCl. Фильтруют раствор на фильтре 0,22 мкм.
Получение раствора мета-крезола 130 мМ.
Раствор мета-крезола получают, растворяя 14,114 г мета-крезола (130 ммоль) в 98 6,4 мл воды в мерной колбе 1 л.
Получение раствора мета-крезола и глицерина (96,6 мМ мета-крезола и 566 мМ глицерина).
73,3 г 130 мМ раствора мета-крезола добавляют к 5,26 г глицерина, а затем разбавляют добавлением 22,25 г воды. Получаемый раствор мета-крезола и глицерина гомогенизируют в течение 30 мин, затем фильтруют через мембрану 0,22 мкм.
Получение 32,7 мМ раствора Tween 20.
Раствор Tween 20 получают, растворяя 2,0079 г Tween 20 (1,636 ммоль) в 50 мл воды в мерной колбе. Раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм.
B6. Получение раствора инсулина человека 500 МЕд./мл.
К 563,6 мг инсулина человека добавляют 15 г воды, затем понижают рН добавлением 5,98 г 0,1н. HCl. После полной солюбилизации инсулина при кислом рН раствор нейтрализуют при рН 7,2 добавлением 8,3 мл 0,1н. NaOH. Затем доводят концентрацию до 500 МЕд./мл добавлением 0,76 г воды. В заключение фильтруют раствор через мембрану 0,22 мкм.
B7. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0 добавляют разные реактивы в количествах, указанных ниже и в следующем ниже порядке:
I Лиофилизированное соединение 1 ВО мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мп
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Прозрачный раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B8. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 1 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Ι,ΙδθΜ раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В9. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
- 27 034393
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0/2,0/1 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 1 730 мг
Полианионное лиофилизированное соединение 1 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В10. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0/5,5/1 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 1 730 мг
Лиофилизированное полианионное соединение 1 2000 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B11. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 2 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Раствор цитрата натрия 1,188М 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B12. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0/2,0/1 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 2 730 мг
Лиофилизированное полианионное соединение 1 730 мг
Коммерческий раствор Humalog®!00 МЕд./мл 100 мл
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B13. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0/5,5/1 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 2 730 мг
Лиофилизированное полианионное соединение 1 2000 мл
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
- 28 034393
B14. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 4 разные реактивы добавляют в указанных количествах:
Соединение 1 в лиофилизированной форме 1460 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B15. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 4 разные реактивы добавляют в указанных количествах:
Соединение 2 в лиофилизированной форме 1460 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B16. Получение раствора инсулина-аналога лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и тартрата натрия.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 80 мМ тартрата натрия разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах:
Соединение 1 в лиофилизированной форме 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Тартрат натрия 1,552 г
В качестве тартрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B17. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2/4/1 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах:
Соединение 1 в лиофилизированной форме 730 мг
Полианионное соединение 1 в лиофилизированной форме 1460 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B18. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и трифосфата натрия.
Для конечного объема 100 мл состава разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах:
Соединение 1 в лиофилизированной форме 730 мг
Трифосфат натрия 184 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
В качестве трифосфата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B19. Получение раствора инсулина-аналога лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и тартрата натрия.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 80 мМ тартрата натрия разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах:
Соединение 2 в лиофилизированной форме 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
Тартрат натрия 1,552 г
В качестве тартрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
- 29 034393
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B20. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава, с массовым отношением [соединение 2]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2/4/1 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах:
Соединение 2 в лиофилизированной форме 730 мг
Полианионное соединение 1 в 1460 мг лиофилизированной форме
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд,/мл 100 мл
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B21. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и трифосфата натрия.
Для конечного объема 100 мл состава разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах:
Соединение 2 в лиофилизированной форме 730 мг
Трифосфат натрия 184 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
В качестве трифосфата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B22. Получение раствора инсулина-аналога (инсулин лизпро) 200 МЕд./мл.
Коммерческий состав инсулина лизпро (Humalog®) концентрировали с использованием центрифужных пробирок AMICON Ultra-15 с порогом пропускания 3 кДа. Сначала пробирки Amicon ополаскивали 12 мл деионизированной воды. Центрифугировали 12 мл коммерческого состава в течение 35 мин при 4000g при 20°C. Измеряли объем ретентата, а также определяли концентрацию. Объединяли все ретентаты и определяли общую концентрацию (>200 МЕд./мл).
Концентрацию этого концентрированного раствора инсулина лизпро доводили до 200 МЕд./мл добавлением коммерческого состава инсулина лизпро (Humalog®).
Концентрированный состав инсулина лизпро обеспечивает такие же концентрации эксципиентов (мета-крезола, глицерина, фосфата), как и коммерческий состав 100 МЕд./мл.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B23. Получение раствора инсулина лизпро 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин лизпро 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
1, 188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B24. Получение раствора инсулина лизпро 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2/2/1 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин лизпро 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 1460 мг
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C
B25. Получение раствора инсулина лизпро 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] 2/4/1 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
- 30 034393
Инсулин лизпро 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 2920 мг
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B26. Получение раствора инсулина лизпро 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[полианионное соединение 1]/[инсулин лизпро] de 2/4/1, разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах: Инсулин лизпро 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 2920 мг
Инсулин лизпро 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 2920 мг
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B27. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и тартрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин человека] 2 и 80 мМ тартрата разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 500 МЕд./мл 20 мл
Раствор соединения 1 36,01 мг/мл 20,27 мл
Раствор 96,6 мМ мета-крезола/566 мМ 30 мл
глицерина
Вода 28, 95 мл
Тартрат натрия 1,552 г
В качестве тартрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН составляет 7,4±0,4. Этот светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, затем помещают при 4°C.
B28. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и трифосфата.
Для конечного объема 100 мл состава разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 500 МЕд./мл 20 мл
Раствор соединения 1 36,01 мг/мл 20,27 мл
Раствор 96,6 мМ мета-крезола/566 мН 30 мл глицерина
Вода 2 8, 95 мл
Трифосфат натрия 184 мг
В качестве трифосфата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН составляет 7,4±0,4. Этот светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, затем помещают при 4°C.
B29. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и тартрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2 и 80 мМ тартрата разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 500 МЕд./мл 20 мл
Раствор соединения 2 36,01 мг/мл 20,27 мл
Раствор 96,6 мМ мета-крезола/566 мМ глицерина 30 мл
Вода 28,95 мл
Тартрат натрия 1,552 г
В качестве тартрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
- 31 034393
Конечный рН составляет 7,4±0,4. Этот светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, затем помещают при 4°C.
B30. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и трифосфата.
Для конечного объема 100 мл состава разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах: Инсулин человека 500 МЕд./мл 20 мл
Раствор соединения 2 36,01 мг/мл 20,27 мл
Раствор 96, 6 мМ мета-крезола/566 мМ 30 мл глицерина
Вода 28,95 мл
Трифосфат натрия 184 мг
В качестве трифосфата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН составляет 7,4±0,4. Этот светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, затем помещают при 4°C.
B31. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл.
Коммерческий состав инсулина человека (Humulin®) концентрировали с использованием центрифужных пробирок AMICON Ultra-15 с порогом пропускания 3 кДа. Сначала пробирки Amicon ополаскивали 12 мл деионизированной воды.
Центрифугировали 12 мл коммерческого состава в течение 35 мин при 4000g при 20°C. Измеряли объем ретентата, а также определяли концентрацию. Объединяли все ретентаты и определяли общую концентрацию (>200 МЕд./мл).
Концентрацию этого концентрированного раствора инсулина человека доводили до 200 МЕд./мл добавлением коммерческого состава инсулина человека (Humulin® R). Концентрированный состав инсулина человека обеспечивает такие же концентрации эксципиентов (мета-крезола, глицерина), как и коммерческий состав 100 МЕд./мл.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В32. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин человека] 2 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
1,188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B33. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин человека] 2/2/1 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 1460 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B34. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[полианионное соединение 1]/[инсулин человека] 2/4/1 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 2920 мг
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
- 32 034393
B35. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
1,188м раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B36. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[полианионное соединение 1]/[инсулин человека] 2/2/1 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах: Инсулин человека 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 1460 мг
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B37. Получение раствора инсулина человека 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и полианионного соединения 1.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[полианионное соединение 1]/[инсулин человека] 2/4/1 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах: Инсулин человека 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
Лиофилизат полианионного соединения 1 2920 мг
Полианионное соединение 1 можно использовать в кислотной форме или щелочной форме в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B38. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2 и 9,3 мМ цитрата разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 500 МЕд./мл 20 мл
Раствор соединения 2 36,01 мг/мл 20,27 мл
Раствор 96,6 мМ мета-крезола/566 мМ 30 мл глицерина
Вода 28,95 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН составляет 7,4±0,4. Этот светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, затем помещают при 4°C.
B39. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин человека] 2 и 9,3 мМ цитрата разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 500 МЕд./мл 20 мл
I Раствор соединения 1 36,01 мг/мл 27 мл
Раствор 96,6 мМ мета-крезола/566 мМ 30 мл глицерина
Вода 28,95 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН составляет 7,4±0,4. Этот светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм, затем помещают при 4°C.
- 33 034393
B40. Получение раствора инсулина аспарт 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин аспарт] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 1 730 мг
Коммерческий раствор Novolog®) 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B41. Раствор быстродействующего инсулина-аналога Apidra® 100 МЕд./мл.
Этот раствор представляет собой коммерческий раствор инсулина глулизин от Sanofi-Aventis, поставляемый под названием Apidra®. Этот продукт является быстродействующим инсулином-аналогом.
B42. Получение раствора инсулина глулизин 100 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин глулизин] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 1 730 мг
I Коммерческий раствор Apidra® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B43. Получение раствора инсулина аспарт 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин аспарт] 2,0 и концентрацией е 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 2 730 мг
Коммерческий раствор Novolog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B44. Получение раствора инсулина глулизин 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин глулизин] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 2 730 мг
Коммерческий раствор Apidra® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В45. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 5 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 5]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 5 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
- 34 034393
В46. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 6 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 6]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 6 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B47. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 7 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 7]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 7 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мп
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B48. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 8 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 8]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 8 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В49. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 9 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 9]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 9 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
B50. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 5 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 5]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 5 730 мг
Коммерческий раствор Humulin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B51. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 6 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 6]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
- 35 034393
Лиофилизированное соединение 6 730 мг
Коммерческий раствор Humuiin® R 100 МЕд./мл 100 мл 1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B52. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 7 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 7]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 7 730 мг
Коммерческий раствор Humuiin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B53. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 8 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 8]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 8 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1/188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B54. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 9 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 9]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 9 730 мг
Коммерческий раствор Humuiin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B55. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 2.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2,0 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
I Лиофилизированное соединение 2 730 мг
Коммерческий раствор Humuiin® R 100 МЕд./мл 100 мл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B56. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 7.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 7]/[инсулин человека] 2,0 разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 7 730 мг
Коммерческий раствор Humuiin® R 100 МЕд*/мп 100 мп
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B57. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 10 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 10]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата, разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
- 36 034393
Лиофилизированное соединение 10 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B58. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 11 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 11]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 11 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,18811 раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
B59. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 10 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 10]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 10 730 мт
Коммерческий раствор Humulin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188м раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B60. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 11 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 11]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 11 730 мг
Коммерческий раствор Humulin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B61. Получение раствора инсулина аспарт 200 МЕд./мл.
Коммерческий состав инсулина аспарт (Novolog®) концентрировали с использованием центрифужных пробирок AMICON Ultra-15 с порогом пропускания 3 кДа. Сначала пробирки Amicon ополаскивали 12 мл деионизированной воды. 12 мл коммерческого состава центрифугировали в течение 35 мин при 4000g при 20°C.
Измеряли объем ретентата, а также определяли концентрацию. Объединяли все ретентаты и определяли общую концентрацию (>200 МЕд./мл).
Концентрация этого концентрированного раствора инсулина аспарт доводили до 200 МЕд./мл добавлением коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®).
Концентрированный состав инсулина аспарт обеспечивает такие же концентрации эксципиентов (мета-крезола, глицерина), как и коммерческий состав 100 МЕд./мл.
Изменяя время центрифугирования и конечное разбавление коммерческим составом, можно получать аналогичным способом составы инсулина аспарт 300, 400 или 500 МЕд./мл.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B62. Получение раствора инсулина глулизин 200 МЕд./мл.
Коммерческий состав инсулина глулизин (Apidra®) концентрировали с использованием центрифужных пробирок AMICON Ultra-15 с порогом пропускания 3 кДа. Сначала пробирки Amicon ополаскивали 12 мл деионизированной воды. 12 мл коммерческого состава центрифугировали в течение 35 мин
- 37 034393 при 4000g при 20°C. Измеряли объем ретентата, а также определяли концентрацию. Объединяли все ретентаты и определяли общую концентрацию (>200 МЕд./мл).
Концентрацию этого концентрированного раствора инсулина глулизин доводили 200 МЕд./мл добавлением коммерческого состава инсулина глулизин (Apidra®).
Концентрированный состав инсулина глулизин обеспечивает такие же концентрации эксципиентов (мета-крезола, NaCl, TRIS), как и коммерческий состав 100 МЕд./мл.
Изменяя время центрифугирования и конечное разбавление коммерческим составом, можно получать аналогичным способом составов инсулина глулизин 300, 400 или 500 МЕд./мл.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B63. Получение раствора инсулина аспарт 200 МЕд./мл в присутствии 14,6 мг/мл соединения 1 и 18,6 мМ цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
Инсулин аспарт 200 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В64. Получение раствора инсулина человека, инсулина лизпро, инсулина аспарт или инсулина глулизин 300, 400 и 500 МЕд./мл.
Получают концентрированные составы инсулина человека, инсулина лизпро, инсулина аспарт или инсулина глулизин 300, 400 или 500 МЕд./мл (а также все промежуточные концентрации) на основании протокола примера В62 относительно получения раствора инсулина глулизин 200 МЕд./мл. Коммерческий состав инсулина концентрируют с использованием центрифужных пробирок AMICON Ultra-15 с порогом пропускания 3 кДа. Сначала пробирки Amicon ополаскивали 12 мл деионизированной воды. 12 мл коммерческого состава центрифугируют при 4000g и 20°C. Изменяя время центрифугирования, можно регулировать конечную концентрацию инсулина в составе. Измеряют объем ретентата, а также определяют концентрацию. Объединяют все ретентаты и определяют общую концентрацию (>300, 400 или 500 МЕд./мл).
Концентрацию такого концентрированного раствора инсулина доводят до желаемых концентраций (например, 300, 400 или 500 МЕд./мл) добавлением состава инсулина (Humulin® R, Novolog®, Humalog® или Apidra®). Концентрированный состав концентрированного инсулина обеспечивает такие же концентрации эксципиентов, как и коммерческий состав 100 МЕд./мл.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B65. Получение раствора инсулина глулизин 200 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин глулизин] 2 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизат соединения 1 1460 мг
Инсулин аспарт 200 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B66. Получение раствора инсулина аспарт 300 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B67. Получение раствора инсулина глулизин 300 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
- 38 034393
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B68. Получение раствора инсулина аспарт а 400 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин аспарт] 2 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B69. Получение раствора инсулина глулизин 400 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B70. Получение раствора инсулина аспарт 500 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 500 МЕд./мл
100 мл
Лиофилизат соединения 1
3650 мг
Цитрат натрия
1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B71. Получение раствора инсулина глулизин 500 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 500 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 3650 мг
Цитрат натрия 1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В72. Получение раствора инсулина человека 300 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин человека] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B73. Получение раствора инсулина лизпро 300 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4. Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C. B74. Получение раствора инсулина человека 400 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата. Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин человека]
- 39 034393
2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2920 мг
Цитрат натрия 960 мт
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B75. Получение раствора инсулина лизпро 400 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B76. Получение раствора инсулина человека 500 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин человека] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 500 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 1 3650 мг
Цитрат натрия 1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B77. Получение раствора инсулина лизпро 500 МЕд./мл в присутствии соединения 1 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 1]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 500 МЕд./мл
100 мл
Лиофилизат соединения 1
3650 мг
Цитрат натрия
1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B78. Получение раствора инсулина лизпро 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
1,188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B79. Получение раствора инсулина аспарт 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
1,188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B80. Получение раствора инсулина глулизин 200 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин глулизин 200 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 1460 мг
1,188М раствор цитрата натрия 1566 мкл
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
- 40 034393
B81. Получение раствора инсулина аспарт 300 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В82. Получение раствора инсулина глулизин 300 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B83. Получение раствора инсулина аспарт 400 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B84. Получение раствора инсулина глулизин 400 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B85. Получение раствора инсулина аспарт 500 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин аспарт] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 500 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 3650 мг
Цитрат натрия 1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B86. Получение раствора инсулина глулизин 500 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин глулизин] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 500 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 3650 мг
Цитрат натрия 1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B87. Получение раствора инсулина человека 300 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2, разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин аспарт 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
- 41 034393
B88. Получение раствора инсулина лизпро 300 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин лизпро 300 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2190 мг
Цитрат натрия 720 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B89. Получение раствора инсулина человека 400 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 400 МЕд./мл 100 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B90. Получение раствора инсулина лизпро 400 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин лизпро 400 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 2920 мг
Цитрат натрия 960 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B91. Получение раствора инсулина человека 500 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин человека] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин человека 500 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 3650 мг
Цитрат натрия 1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В92. Получение раствора инсулина лизпро 500 МЕд./мл в присутствии соединения 2 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 2]/[инсулин лизпро] 2,0 разные реактивы смешивают в указанных ниже количествах:
Инсулин лизпро 500 МЕд./мл 100 мл
Лиофилизат соединения 2 3650 мг
Цитрат натрия 1200 мг
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В93. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 3 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 3]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 3 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мп
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
В94. Получение раствора инсулина лизпро 100 МЕд./мл в присутствии соединения 4 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 4]/[инсулин лизпро] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
- 42 034393
Лиофилизированное соединение 4 730 мг
Коммерческий раствор Humalog® 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B95. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 3 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 3]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 3 730 мг
Коммерческий раствор Humulin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188М раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
B96. Получение раствора инсулина человека 100 МЕд./мл в присутствии соединения 4 и цитрата.
Для конечного объема 100 мл состава с массовым отношением [соединение 4]/[инсулин человека] 2,0 и концентрацией 9,3 мМ цитрата разные реактивы добавляют в указанных ниже количествах и в следующем ниже порядке:
Лиофилизированное соединение 4 730 мг
Коммерческий раствор Humulin® R 100 МЕд./мл 100 мл
1,188м раствор цитрата натрия 783 мкл
В качестве цитрата можно использовать кислотную форму или щелочную форму в форме соли натрия, соли калия или другой соли, совместимой с инъецируемым составом.
Конечный рН доводят до 7,4±0,4.
Светлый раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм и хранят при 4°C.
C. Фармакодинамика и фармакокинетика.
C1. Протокол измерения фармакодинамики растворов инсулина.
домашних свиней массой приблизительно 50 кг, которым предварительно вводили катетер в яремную вену, лишают корма за 2,5 ч до начала эксперимента. За 1 ч до этого проводили инъекцию инсулина, 3 отбора образцов крови для определения фонового уровня глюкозы и инсулина.
Проводили подкожную инъекцию инсулина в дозе 0,09 МЕд./кг для инсулина лизпро и в дозе 0,125 МЕд./кг для инсулина человека и инсулина аспарт в шею, под ухом животного с помощью шприцаручки с инсулином Novopen, оснащенного иглой 31 G.
Затем проводят отбор образцов крови каждые 4 мин в течение 20 мин, затем каждые 10 мин до 3 ч. После каждого отбора образца катетер ополаскивают разбавленным раствором гепарина.
Отбирают каплю крови для поредения гликемии посредством глюкометра.
Затем проводят построение кривых фармакодинамики глюкозы и определяют время, необходимое для достижения минимального содержания глюкозы в крови для каждой свиньи, и обозначают как Tmin глюкозы. Затем рассчитывают среднее значение Tmin глюкозы.
Оставшуюся кровь собирают в сухую пробирку и центрифугируют для выделения сыворотки. Для каждой свиньи измеряют содержание инсулина в образцах сыворотки иммуноферментным способом ELISA в формате сэндвич.
Затем проводят построение кривых фармакокинетики. Определяют время, необходимое для достижения максимальной концентрации инсулина в сыворотке каждой свиньи, и выражают как Tmax инсулинаа. Затем рассчитывают среднее значение Tmax инсулина.
С2. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В2 и В8.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В2 Лизпро - - 11
В8 Лизпро 1 9,3 мМ цитрат 10
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В8, представлены на фиг. 1. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В8, содержащий соединение 1 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиента (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В8, Tmin глюкозы=30±11 мин), позволяет получать более быстрое
- 43 034393 действие, чем действие коммерческого состава Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmin глюкозы=44±14 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В8, представлены на фиг. 2. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В8, содержащий соединение 1 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В8, Tmax инсулина=11±6 мин), приводит к более быстрому всасыванию инсулина лизпро, чем коммерческий состав Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmax инсулина=18±8 мин).
С3. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В2 и В10.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В2 Лизпро - - 11
В10 Лизпро 1 Полианионное соединение 1 11
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В10, представлены на фиг. 3. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В10, содержащий 20 мг/мл соединения 1 и полианионного соединения 1 в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру B10, Tmin глюкозы=33±13 мин), позволяет получать более быстрое действие, чем действие коммерческого состава Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmin глюкозы=44±14 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В10, представлены на фиг. 4. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует что состав примера В10, содержащий 20 мг/мл соединения 1 и полианионного соединения 1 в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В10, Tmax инсулина=15±9 мин), приводит к более быстрому всасыванию инсулина лизпро, чем коммерческий состав Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmax инсулина=18±8 мин).
С4. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В2 и В7.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В2 Лизпро - - 12
В7 Лизпро 1 - 12
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В7, представлены на фиг. 5. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В7, содержащий соединение 1 в качестве эксципиента (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В7, Tmin глюкозы=41±16 мин), приводит к более быстрому началу действия, чем начало действия коммерческого состава Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmin глюкозы=50±14 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В7, представлены на фиг. 6. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав, содержащий соединение 1 в качестве эксципиента (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В2, Tmax инсулина=21±10 мин), не приводит к более быстрому всасыванию инсулина лизпро по сравнению с коммерческим составом Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2 (Tmax инсулина=20±9 мин). Таким образом, одного соединения 1 недостаточно для того, чтобы вызывать значительное увеличение фармакокинетики инсулина лизпро.
С5. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В1 и В3.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В1 Аспарт - - 11
ВЗ Человека - - 11
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В3, представлены на фиг. 7. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав инсулина человека примера В3 (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В3, Tmin глюкозы=61±31 мин) обладает более медленным действием, чем действие коммерческого состава инсулина аспарт примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру B1, Tmin глюкозы=44±13 мин).
- 44 034393
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В3, представлены на фиг. 8. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав только инсулина человека примера В3 (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В3, Tmax инсулина=36±33 мин) также приводит к более медленному всасыванию, чем коммерческий состав инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру B1, Tmax инсулина=28±13 мин).
Эти результаты соответствуют результатам, приставленным в литературе касательно увеличения скорости снижения гликемии и всасывания инсулина для быстродействующего инсулина-аналога по сравнению с инсулином человека.
С6. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В1 и В39.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В1 Аспарт - - 14
В39 Человека 1 9,3 мМ цитрата 5
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В39, представлены на фиг. 9. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав на основе инсулина человека примера В39, содержащий соединение 1 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов, (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В39, Tmin глюкозы=46±9 мин) позволяет получать действие, аналогичное действию коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру B1, Tmin глюкозы=53±24 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В3 9, представлены на фиг. 10. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В39, содержащий соединение 1 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В39, Tmax инсулина=20±7 мин), приводит к всасыванию инсулина человека, аналогичному всасыванию коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру B1, Tmax инсулина=22±10 мин).
Вследствие того, что параметры времени инсулина аспарт (Novolog®) в примерах С5 и С6 являются аналогичными, путем экстраполяции можно сделать вывод, что состав примера В39 приводит к увеличению скорости снижения гликемии и всасывания инсулина человека по сравнению с коммерческим составом инсулина человека (пример В3).
С7. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В2 и В11.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В2 Лизпро - - 26
В11 Лизпро 2 9,3 мМ цитрата 23
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В11, представлены на фиг. 13. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В11, содержащий соединение 2 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру B11, Tmin глюкозы - 32±10 мин), позволяет получать более быстрое действие, чем действие коммерческого состава Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmin глюкозы=41±21 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В2 и В11, представлены на фиг. 14. В соответствии с изобретением анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В11, содержащий соединение 2 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру B11, Tmax инсулина=13±5 мин), приводит к более быстрому всасыванию инсулина лизпро, чем коммерческий состав Humalog® примера В2 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В2, Tmax инсулина=22±13 мин).
С8. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В1 и В38.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В1 Аспарт - - 37
В38 Человека 2 9,3 мМ цитрата 31
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В38, представлены на фиг. 15. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав на основе инсулина человека примера В38, содержащий соединение 2 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов, (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В102, Tmin глюкозы=47±30 мин) позволяет получать действие, аналогичное действию коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, постро
- 45 034393 енная с треугольниками, соответствующая примеру B1, Tmin глюкозы=47±15 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В38, представлены на фиг. 16. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В38 содержащий соединение 2 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В38, Tmax инсулина=22±21 мин), приводит к всасыванию инсулина человека, аналогичному всасыванию коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В1, Tmax инсулина=19±12 мин).
Вследствие того, что параметры времени инсулина аспарт (Novolog®) в примерах С5 и С8 являются близкими, путем экстраполяции можно сделать вывод, что состав примера В38 приводит к увеличению скорости снижения гликемии и всасывания инсулина человека по сравнению с коммерческим составом инсулина человека (пример В3).
С9. Результаты фармакодинамики и фармакокинетики растворов инсулина примеров В1 и В53.
Пример Инсулин Соединение Полианионное соединение Число свиней
В1 Аспарт - - 12
В53 Человека Соединение 8 9,3 мМ цитрата 8
Результаты фармакодинамики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В53, представлены на фиг. 17. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав на основе инсулина человека примера В53, содержащий соединение 8 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В53, Tmin глюкозы=63±36 мин), позволяет получать действие почти такое же быстрое, как действие коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру B1, Tmin глюкозы=53±19 мин).
Результаты фармакокинетики, получаемые с составами, описанными в примерах В1 и В53, представлены на фиг. 18. Анализ этих кривых демонстрирует, что состав примера В53, содержащий соединение 8 и 9,3 мМ цитрата в качестве эксципиентов (кривая, построенная с квадратами, соответствующая примеру В53, Tmax инсулина=19±12 мин), приводит к всасыванию инсулина человека, аналогичному всасыванию коммерческого состава инсулина аспарт (Novolog®) примера В1 (кривая, построенная с треугольниками, соответствующая примеру В1, Tmax инсулина=19±6 мин).
Вследствие того, что параметры времени инсулина аспарт (Novolog®) в примерах С5 и С9 являются близкими, путем экстраполяции можно сделать вывод, что состав примера В53 приводит к увеличению скорости снижения гликемии и всасывания инсулина человека по сравнению с коммерческим составом инсулина человека (пример В3).
D. Круговой дихроизм.
D1. Состояние ассоциации инсулина лизпро, оцениваемое посредством кругового дихроизма в присутствии соединения 1.
Круговой дихроизм позволяет исследовать вторичную и четвертичную структуру инсулина. Мономеры инсулина самоорганизовываются в димеры и гексамеры. Гексамер является наиболее физически и химически стабильной формой инсулина. Существует две гексамерные формы: форма R6 и форма Т6. Инсулин лизпро дает очень сильный сигнал CD при 251 нм, характерный для гексамерной формы R6 (наиболее стабильной формы). Потеря сигнала CD при 251 нм связана с дестабилизацией гексамера (и, таким образом, первым признаком преобразования гексамера в димер).
EDTA и смесь EDTA/цитрат полностью разрушают структуру формы R6 инсулина лизпро (фиг. 11). Таким образом, EDTA обладает заметным эффектом в отношении гексамера.
В противоположность этому один цитрат, одно соединение 1, а также смесь соединение 1/цитрат и соединение 1/полианионное соединение 1 практически не оказывают влияния на сигнал CD при 251 нм. Эти соединения практически не оказывают какого-либо влияния на структуру R6 гексамера и тем более на гексамерную структуру.
D2. Состояние ассоциации инсулина человека, оцениваемое посредством кругового дихроизма в присутствии соединения 1.
Круговой дихроизм позволяет исследовать вторичную и четвертичную структуру инсулина. Мономеры инсулина самоорганизовываются в димеры и гексамеры. Гексамер является наиболее физически и химически стабильной формой инсулина. Сигнал CD при 275 нм является характерным для гексамерной формы инсулина (сигнал гексамера около -300°, сигнал димера в диапазоне от -200 до -250° и сигнал мономера ниже -200°). Таким образом, потеря сигнала CD при 275 нм является характерной для дестабилизации гексамера до димеров или мономеров.
EDTA и комбинация EDTA/цитрата оказывают очень заметное влияние на гексамерную структуру инсулина человека (полная диссоциация гексамера до димеров, фиг. 12). В противоположность этому один цитрат, одно соединение 1, одно полианионное соединение 1, так же как и комбинации соединение 1/цитрат и соединение 1/полианионное соединение 1, не оказывают влияния на гексамерную структуру
- 46 034393 инсулина человека. В отличие от EDTA для составов инсулина человека, содержащих соединение 1 и цитрат или полианионное соединение 1, не выявляют диссоциации гексамера инсулина человека.
D3. Состояние ассоциации инсулина лизпро, оцениваемое посредством кругового дихроизма в присутствии соединений 1-11.
Круговой дихроизм позволяет исследовать вторичную и четвертичную структуру инсулина. Мономеры инсулина самоорганизовываются в димеры и гексамеры. Гексамер является наиболее физически и химически стабильной формой инсулина. Существует две гексамерные формы: форма R6 и форма Т6. Инсулин лизпро дает очень сильный сигнал CD при 251 нм, характерный для гексамерной формы R6 (наиболее стабильной формы). Потеря сигнала CD при 251 нм связана с дестабилизацией гексамера (и, таким образом, первым признаком трансформации гексамера в димер). Получаемые результаты представлены на фиг. 19.
На этой фигуре:
по оси абсцисс описано:
А: инсулин лизпро (100 МЕд./мл),
В: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 2,
С: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 2 + 9,3 мМ цитрата,
D: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 1,
Е: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 1 + 9,3 мМ цитрата,
F: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 3,
G: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 3 + 9,3 мМ цитрата,
Н: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 4,
I: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 4 + 9,3 мМ цитрата,
J: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 5,
K: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 5 + 9,3 мМ цитрата,
L: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 6,
М: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 6 + 9,3 мМ цитрата,
N: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 7,
О: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 7 + 9,3 мМ цитрата,
Р: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 8,
Q: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 8 + 9,3 мМ цитрата,
R: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 9,
S: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 9 + 9,3 мМ цитрата,
Т: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 10,
U: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 10 + 9,3 мМ цитрата,
V: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 11,
W: инсулин лизпро + 7,3 мг/мл соединения 11 + 9,3 мМ цитрата;
по оси ординат сигнал круговой дихроизм при 2 1 нм (град-см2/дмоль).
Одни соединения 1-11, так же как и соединения 1-11 в сочетании с цитратом, не оказывают влияния на сигнал CD при 251 нм инсулина лизпро. Соединения 1-11 не оказывают какого-либо влияния на структуру R6 гексамера и тем боле на гексамерную структуру инсулина лизпро.
D4. Состояние ассоциации инсулина человека, оцениваемое посредством кругового дихроизма в присутствии соединений 1-11.
Круговой дихроизм позволяет исследовать вторичную и четвертичную структуру инсулина. Мономеры инсулина самоорганизовываются в димеры и гексамеры. Гексамер является наиболее физически и химически стабильной формой инсулина. Сигнал CD при 275 нм является характерным для гексамерной формы инсулина (сигнал гексамера около -300°, сигнал димера в диапазоне от -200 до -250° и сигнал мономера ниже -200°). Таким образом, потеря сигнала CD при 275 нм является характерной для дестабилизации гексамера до димеров или мономеров. Получаемые результаты представлены на фиг. 20.
На этой фигуре:
по оси абсцисс описано:
А: инсулин человека (100 МЕд./мл),
В: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 2,
С: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 2 + 9,3 мМ цитрата,
D: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 1,
Е: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 1 + 9,3 мМ цитрата,
F: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 3,
G: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 3 + 9,3 мМ цитрата,
Н: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 4,
I: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 4 + 9,3 мМ цитрата,
J: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 5,
K: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 5 + 9,3 мМ цитрата,
- 47 034393
L: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 6,
М: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 6 + 9,3 мМ цитрата,
N: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 7,
О: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 7 + 9,3 мМ цитрата,
Р: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 8,
Q: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 8 + 9,3 мМ цитрата,
R: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 9,
S: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 9 + 9,3 мМ цитрата,
Т: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 10,
U: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 10 + 9,3 мМ цитрата,
V: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 11,
W: инсулин человека + 7,3 мг/мл соединения 11 + 9,3 мМ цитрата;
по оси ординат:
сигнал кругового дихроизма при 275 нм (град-см2/дмоль).
Одни соединения 1-11, так же как и соединения 1-11 в сочетании с цитратом, не оказывают влияния на сигнал CD при 275 нм инсулина человека. Таким образом, соединения 1-11 не оказывают какого-либо влияния на гексамерную структуру инсулина человека.
Е. Растворение инсулина человека и инсулина-аналога в изоэлектрической точке.
Е1. Растворение инсулина человека в его изоэлектрической точке.
Изоэлектрическая точка инсулина человека составляет 5,3. При этом значении рН 5,3 инсулин человека выпадает в осадок. Проводили испытание, демонстрирующее образование комплекса инсулина человека с разными соединениями, в изоэлектрической точке. Если существует взаимодействие, то инсулин можно растворять в его изоэлектрической точке.
Получают раствор инсулина человека 200 МЕд./мл. Получают растворы соединений в разных концентрациях (8, 30 или 100 мг/мл) в воде. Получают эквимолярную смесь (50/50) раствора инсулина человека и раствора соединения для того, чтобы приводить ее к раствору, содержащему 100 МЕд./мл инсулина человека, и с желаемой концентрацией соединения (4, 15 или 50 мг/мл). рН разных растворов раствор доводят до рН 5,3 добавлением 200 мМ уксусной кислоты.
Документируют внешний вид раствора. Если раствор является мутным, соединение в тестируемой концентрации не обеспечивает солюбилизацию инсулина человека. Если раствор является прозрачным, соединение обеспечивает солюбилизацию инсулина человека в тестируемой концентрации. Таким образом, можно определять концентрацию соединения, необходимую для растворения инсулина человека в его изоэлектрической точке. Чем ниже концентрация, тем большую роль играет аффинность соединения к инсулину человека.
Получаемые результаты представлены в табл. 3. Результаты демонстрируют, что соединения и полисахариды не обладают одинаковыми свойствами в отношении растворения инсулина человека.
Таблица 3
Растворение Растворение Растворение
Соединения (примеры) инсулина инсулина инсулина
или полисахариды человека 100 человека 100 человека 100
(противопоставительные МЕд./мл на 4 МЕд./мл на 15 МЕд./мл на 50
примеры) мг/мл мг/мл мг/мл
соединения соединения соединения
Противопоставительные
примеры
Полисахарид 1 Да Да Да
Полисахарид 4 Да Да Да
Полисахарид 3 Да Да Да
- 48 034393
Полисахарид 2 Да Да Да
Полисахарид 5 Да Да Да
Примеры
Соединение 1 Нет Нет Да
Соединение 2 Нет Нет Да
Соединение 3 Нет Нет Да
Соединение 4 Нет Нет Да
Соединение 6 Нет Нет Да
Соединение 8 Нет Нет Да
Соединение 9 Нет Нет Да
Соединение 10 Нет Нет Да
Е2. Растворение инсулина лизпро в его изоэлектрической точке.
Изоэлектрическая точка инсулина человека составляет 5,3. При этом значении рН 5,3 инсулин человека выпадает в осадок. Проводили испытание, демонстрирующее образование комплекса инсулина человека с разными соединениями, в изоэлектрической точке. Если существует взаимодействие, то инсулин можно растворять в его изоэлектрической точке.
Коммерческий состав инсулина лизпро (Humalog®) подвергают диализу против 1 мМ буфера РО4 (рН 7). После диализа концентрация инсулина лизпро составляет приблизительно 90 МЕд./мл. Взвешивают лиофилизат соединения и растворяют в растворе инсулина лизпро для того, чтобы приводить к составу, содержащему 90 МЕд./мл инсулина лизпро и соединение в желаемых концентрациях (4, 15 или 50 мг/мл). рН разных растворов доводят до рН 5,3 добавлением 200 мМ уксусной кислоты.
Документируют внешний вид раствора. Если раствор является мутным, соединение в тестируемой концентрации не обеспечивает солюбилизацию инсулина человека. Если раствор является прозрачным, соединение обеспечивает солюбилизацию инсулина человека в тестируемой концентрации. Таким образом, можно определять концентрацию соединения, необходимую для солюбилизации инсулина человека в его изоэлектрической точке. Чем ниже концентрация, тем большую роль играет аффинность соедине ния к инсулину человека.
Получаемые результаты представлены в табл. 4. Результаты демонстрируют, что соединения и полисахариды не обладают одинаковыми свойствами в отношении растворения инсулина лизпро.
Таблица4
Растворение Растворение Растворение
Соединения (примеры) инсулина инсулина инсулина
или полисахариды лизпро 90 лизпро 90 лизпро 90
(противопоставительные МЕд./мл на 4 МЕд./мл на 15 МЕд./мл на 50
примеры) мг/мл мг/мл мг/мл
соединения соединения соединения
Противопоставительные
примеры
Полисахарид 1 Да Да Да
Полисахарид 3 Да Да Да
Полисахарид 2 Да Да Да
Примеры
Соединение 1 Нет Нет Да
Соединение 2 Нет Нет Да
Соединение 3 Нет Нет Да
F. Взаимодействие альбумином.
F1. Для определения взаимодействий разных полисахаридов или соединений и модельного белка, такого как альбумин, проводили испытание на Centricon (мембране с порогом пропускания 50 кДа).
7.3 мг/мл раствор полисахарида или соединения разбавляли на одну треть в 20 мг/мл раствора BSA (альбумин телячьей сыворотки) в PBS (концентрация в смеси: 2,43 мг/мл полисахарида или соединения,
13.3 мг/мл альбумина и приблизительно 100 мМ солей).
Эту смесь центрифугировали на Centricon с последующим пропусканием приблизительно половины объема через мембрану. Альбумин количественно удерживается на мембране Centricon. Только анализируемые полисахариды и соединения в значительно степени проходят через мембрану (для полисахаридов, обладающих наибольшими молекулярными массами, приблизительно 20% полисахарида удерживается).
- 49 034393
После центрифугирования полисахарид или соединение количественно определяют посредством УФ в фильтрате. Рассчитывают процент полисахарида или соединения, связанного с альбумином, по следующему уравнению:
(1-[полисахарид или соединение в фильтрате в присутствии альбумина]/[полисахарид или соединение в фильтрате в отсутствие альбумина])х100.
Получаемые результаты представлены в табл. 5. В этом испытании очень ясно наблюдают, что полисахариды с молекулярной массой 5-15 кДа в значительной степени удерживаются альбумином. В противоположность этому соединения по изобретению меньшей молекулярной массы заметно меньше удерживаются альбумином в этом испытании.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Водная композиция, содержащая инсулин в гексамерной форме и по меньшей мере одно анионное замещенное соединение и одно полианионное соединение, где замещенное соединение выбрано из анионных замещенных соединений в выделенной форме или в смеси, состоящих из остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных гликозидными связями, где указанные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающихся тем, что они являются замещенными:
    a) по меньшей мере одним заместителем общей формулы I
    -[R1]a-[AA]m I где заместители являются одинаковыми или разными, когда содержится по меньшей мере два заместителя, радикал -[АА]- означает аминокислотный остаток, радикал -R1- является связью, тогда а=0 и аминокислотный остаток -[АА] непосредственно связан с остовом функциональной группой G, или углеродной цепью С2-С15, тогда а=1, необязательно замещенной и/или содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и, по меньшей мере, кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь образует с аминокислотным остатком -[АА] функциональную амидную группу, и присоединенной к остову посредством функциональной группы F, что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы остова с функциональной группой предшественника радикала -R1-,
    F представляет собой группу, выбранную из эфирной, сложноэфирной или карбаматной функцио
    - 50 034393 нальных групп,
    G представляет собой карбаматную функциональную группу, m равно 1 или 2, степень замещения сахаридных звеньев j в -[R1]a-[AA]m составляет строго больше 0 и меньше или равна 6, 0<j<6; и
    b) необязательно, одним или несколькими заместителями -R'1, где заместитель -R'1 представляет собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и по меньшей мере одну кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь связана с остовом посредством функциональной группы F', что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы или функциональной группы карбоновой кислоты, содержащейся на остове, и функциональной группы или заместителя, которого несет предшественник заместителя -R'1,
    F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, степень замещения сахаридных звеньев i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j, и F и F' являются одинаковыми или разными, F и G являются одинаковыми или разными, i+j<6,
    -R'1 является идентичным или отличным от -R1-, свободные солеобразующие кислотные функциональные группы, которые несет заместитель -R'1, находятся в форме солей катионов щелочных металлов, указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что полианионное соединение выбирают из группы, состоящей из поликарбоновых кислот, фосфорных поликислот, соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, получаемых из дисахаридных соединений, выбранных из группы, состоящей из трегалозы, мальтозы, лактозы, сахарозы, целлобиозы, изомальтозы, мальтитола и изомальтитола, соединений, состоящих из сахаридного остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, выбранных из группы, состоящей из карбоксиметилмальтотриозы, карбоксиметилмальтотетраозы, карбоксиметилмальтопентаозы, карбоксиметилмальтогексаозы, карбоксиметилмальтогептаозы, карбоксиметилмальтооктаозы и карбоксиметилизомальтотриозы и их солей Na+, K+, Са2+ или Mg2+.
  3. 3. Композиция по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что поликарбоновая кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты и их солей Na+, K+, Са2+ или Mg2+.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что полианионное соединение представляет собой лимонную кислоту и ее соли Na+, K+, Са2+ или Mg2+'.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что полианионное соединение, состоящее из сахаридного остова, образованного дискретным числом сахаридных звеньев, выбирают из группы, состоящей из карбоксиметилмальтотриозы, карбоксиметилмальтотетраозы, карбоксиметилмальтопентаозы, карбоксиметилмальтогексаозы, карбоксиметилмальтогептаозы, карбоксиметилмальтооктаозы и карбоксиметилизомальтотриозы.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что инсулин представляет собой инсулин человека.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что инсулин представляет собой инсулинаналог.
  8. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что инсулин-аналог выбирают из группы, состоящей из инсулина лизпро (Humalog®), инсулина аспарт (Novolog®, Novorapid®) и инсулина глулизин (Apidra®).
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что инсулин-аналог представляет собой инсулин лизпро (Humalog®).
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что массовое отношение замещенное анионное соединение/инсулин находится в диапазоне от 0,5 до 10.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что концентрация анионного замещенного соединения находится в диапазоне от 1,8 до 36 мг/мл.
  12. 12. Фармацевтический состав для снижения гликемии, содержащий композицию по любому из пп.1-10.
  13. 13. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что концентрация инсулина находится в диапазоне от 240 до 3000 мкМ (от 40 до 500 МЕд./мл).
  14. 14. Анионное замещенное соединение, выбранное из анионных замещенных соединений, в выделенном состоянии или в смеси, состоящих из остова, образованного дискретным числом u в диапазоне от 1 до 8 (1<u<8) одинаковых или разных сахаридных звеньев, связанных гликозидными связями, причем указанные звенья выбраны из группы, состоящей из гексоз в циклической форме или открытой восстановленной форме, отличающихся тем, что они замещены:
    - 51 034393
    a) по меньшей мере одним заместителем общей формулы I -[R1]a-[AA]m I где заместители являются одинаковыми или разными, когда содержится по меньшей мере два заместителя, радикал -[АА]- означает аминокислотный остаток, радикал -R1- является или связью G, тогда а=0 и аминокислотный остаток -[АА] непосредственно связан с остовом функциональной группой G, или углеродной цепью С2-С15, тогда а=1, необязательно замещенной и/или содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и, по меньшей мере, кислотную функциональную группу до взаимодействия с аминокислотой, где указанная цепь образует с аминокислотным остатком -[АА] функциональную амидную группу, и присоединенной к остову посредством функциональной группы F, что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы остова с функциональной группой предшественника радикала -R1-,
    F представляет собой группу, выбранную из эфирной, сложноэфирной или карбаматной функциональных групп,
    G представляет собой карбаматную функциональную группу, m равно 1 или 2, степень замещения сахаридных звеньев j в -[R1]a-[AA]m составляет строго больше 0 и меньше или равна 6, 0<j<6; и
    b) необязательно, одним или несколькими заместителями -R'1, где заместитель -R'1 представляет собой углеродную цепь С2-С15, необязательно замещенную и/или содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, и по меньшей мере одну кислотную функциональную группу в форме соли катионов щелочных металлов, где указанная цепь связана с остовом посредством функциональной группы F', что приводит к взаимодействию функциональной гидроксильной группы или функциональной группы карбоновой кислоты, содержащейся на остове, и функциональной группы или заместителя, которого несет предшественник заместителя -R'1,
    F' представляет собой эфирную, сложноэфирную или карбаматную функциональную группу, степень замещения сахаридных звеньев i в -R'1 находится в диапазоне от 0 до 6-j, 0<i<6-j, F и F' являются одинаковыми или разными, F и G являются одинаковыми или разными, i+j<6,
    -R'1 является идентичным или отличным от -R1-, свободные солеобразующие кислотные функциональные группы, которые несет заместитель -R'1, находятся в форме солей катионов щелочных металлов, указанные одинаковые или разные гликозидные связи выбраны из группы, состоящей из гликозидных связей типа (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) или (1,6), в альфа- или бета-положении.
EA201590944A 2012-11-13 2013-11-13 Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение EA034393B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261725775P 2012-11-13 2012-11-13
FR1260808A FR2997952B1 (fr) 2012-11-13 2012-11-13 Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
US201261726349P 2012-11-14 2012-11-14
FR1260855A FR2997857B1 (fr) 2012-11-14 2012-11-14 Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue
PCT/FR2013/052736 WO2014076423A1 (fr) 2012-11-13 2013-11-13 Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590944A1 EA201590944A1 (ru) 2016-05-31
EA034393B1 true EA034393B1 (ru) 2020-02-03

Family

ID=50728493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590944A EA034393B1 (ru) 2012-11-13 2013-11-13 Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение

Country Status (18)

Country Link
US (6) US9700599B2 (ru)
EP (2) EP3332810B1 (ru)
JP (4) JP6322642B2 (ru)
KR (3) KR102205512B1 (ru)
CN (2) CN104902922B (ru)
AU (2) AU2013346624B2 (ru)
BR (1) BR112015010799B1 (ru)
CA (1) CA2889552C (ru)
DK (1) DK2919804T3 (ru)
EA (1) EA034393B1 (ru)
ES (1) ES2670969T3 (ru)
HK (2) HK1213493A1 (ru)
IL (2) IL238446B (ru)
MX (1) MX360107B (ru)
PL (1) PL2919804T3 (ru)
SA (1) SA515360428B1 (ru)
WO (1) WO2014076423A1 (ru)
ZA (2) ZA201503293B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2843586A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
CN104114155B (zh) 2012-01-09 2019-02-15 阿道恰公司 Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
US20150314003A2 (en) 2012-08-09 2015-11-05 Adocia Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer
MX360107B (es) 2012-11-13 2018-10-23 Adocia Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido.
CA2889345A1 (fr) * 2012-11-13 2014-05-22 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
AR098168A1 (es) * 2013-10-25 2016-05-04 Sanofi Sa Formulación estable de insulina glulisina
FR3020952B1 (fr) * 2014-05-14 2017-09-08 Adocia Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
FR3020947B1 (fr) 2014-05-14 2018-08-31 Adocia Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
KR200487058Y1 (ko) 2016-08-08 2018-07-30 (주)포티스 색변 우산
JP7146363B2 (ja) 2016-09-16 2022-10-04 アサヒ飲料株式会社 容器詰果汁含有飲料
US20180236080A1 (en) 2017-02-22 2018-08-23 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a citric acid salt
GB201707189D0 (en) * 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
US11207384B2 (en) 2017-06-01 2021-12-28 Eli Lilly And Company Rapid-acting insulin compositions
FR3083984A1 (fr) 2018-07-23 2020-01-24 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
WO2019243627A1 (fr) 2018-06-23 2019-12-26 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249020A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Adocia Fast-acting insulin formulation
WO2013064787A1 (fr) * 2011-11-02 2013-05-10 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un oligosaccharide

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2387201A (en) 1942-01-12 1945-10-16 Bonneville Ltd Mono-acyl ethylene diamines
US2847385A (en) 1954-10-07 1958-08-12 Ohio Commw Eng Co Detergent-soil suspending composition containing carboxymethyl dextran
GB797959A (en) 1955-02-09 1958-07-09 Vitrum Apoteksvar Improvements in or relating to the preparation of insulin
JPS4722571U (ru) 1971-03-09 1972-11-14
IT1053718B (it) 1973-04-04 1981-10-10 Zambeletti Spa L Metodo per prolungare l azione di farmaci attraverso la formazione di composti mcromolecolari
US4006059A (en) 1974-07-29 1977-02-01 Purdue Research Foundation Hydrophobic noncovalent binding of proteins to support materials
US4011137A (en) 1974-08-26 1977-03-08 Standard Brands Incorporated Process for producing dextrose using mixed immobilized enzymes
US4126628A (en) 1977-03-28 1978-11-21 Canadian Patents And Development Limited Acylation of amino acids
JPS53137911A (en) 1977-05-06 1978-12-01 Showa Denko Kk Preparation of n-(alpha-hydroxyalkanoyl)-peptides
SU727647A1 (ru) * 1977-11-02 1980-04-15 Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина Гликопептиды,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получени
US4438029A (en) 1978-01-19 1984-03-20 Research Corporation Synthetic peptides
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AU550068B2 (en) 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
FI78616C (fi) 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
EP0093551B1 (en) 1982-04-30 1991-01-16 Ajinomoto Co., Inc. Pharmaceutical composition
DE3482551D1 (de) 1983-10-26 1990-07-26 Kanebo Ltd Proteinhaltiges emulgiermittel, dessen herstellung und dieses enthaltende emulgierte kosmetische zusammensetzung.
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
JPS6112899A (ja) 1984-06-27 1986-01-21 Hitachi Metals Ltd 異種粒子を含む金属材料の電解研磨方法
JPS61176532A (ja) 1985-01-30 1986-08-08 Green Cross Corp:The プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4873322A (en) * 1986-01-24 1989-10-10 Ciba-Geigy Corporation Saccharide derivatives and processes for their manufacture
PL149145B1 (en) 1986-12-17 1990-01-31 The method of obtaining of symmetrical diamides of citric acid
AU612141B2 (en) 1987-02-25 1991-07-04 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US5716927A (en) 1988-12-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Insulin analogs having a modified B-chain
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
DK111489D0 (da) 1989-03-08 1989-03-08 Novo Nordisk As Peptider
JPH03153653A (ja) 1989-11-10 1991-07-01 Kuraray Co Ltd Ｎ―（１―アルコキシカルボニルスチリル）フマルアミド酸およびその製造方法
EP0506792B1 (en) 1989-12-21 1995-05-17 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide
CA2035248A1 (en) 1990-02-06 1991-08-07 Shang-Ren Wu Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them
US6027565A (en) * 1991-02-25 2000-02-22 Bugg; Charles E. Method and apparatus for crystalizing macromolecules in microgravity
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5310937A (en) 1991-06-10 1994-05-10 American Cyanamid Company 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents and method for the preparation thereof
US5204366A (en) 1991-06-10 1993-04-20 American Cyanamid Company 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents, compositions and method for use thereof
NZ260933A (en) 1993-07-16 1996-07-26 Hercules Inc Cation-complexed polysaccharides; use in foods and pharmaceuticals
JPH0782225A (ja) 1993-09-14 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd アミノ酸誘導体及びその用途
KR970007419B1 (ko) 1993-12-30 1997-05-08 한솔제지 주식회사 승화형 열전사 기록용 색소
JP3414539B2 (ja) 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) * 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
CA2236579C (en) 1995-11-13 2009-06-30 Minimed, Inc. Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins
JP2757252B2 (ja) 1995-11-27 1998-05-25 工業技術院長 重合性糖エステル及びその製造方法
KR100236393B1 (ko) 1996-02-02 1999-12-15 나까니시 히로유끼 사람성장호르몬을 함유하는 의약제제
US5912014A (en) 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
AUPO066096A0 (en) 1996-06-26 1996-07-18 Peptide Delivery Systems Pty Ltd Oral delivery of peptides
JP3991240B2 (ja) * 1997-03-10 2007-10-17 東洋紡績株式会社 スフィンゴ糖脂質合成用高分子プライマーおよびその用途
WO1999034821A1 (en) 1998-01-09 1999-07-15 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
FR2781485B1 (fr) 1998-07-21 2003-08-08 Denis Barritault Polymeres biocompatibles leur procede de preparation et les compositions les contenant
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE60000288T2 (de) 1999-01-26 2003-01-16 Lilly Co Eli Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten
AU3841500A (en) 1999-04-22 2000-11-10 Sankyo Company Limited Resin-bearing ketoamides and process for the preparation thereof
EP1231907A2 (en) 1999-11-15 2002-08-21 Hanamaraddi T. Gangal Dextrose and insulin fluid formulation for intravenous infusion
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
WO2003057650A2 (en) 2002-01-09 2003-07-17 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
DE60138468D1 (de) 2000-09-06 2009-06-04 Emisphere Tech Inc Cyanophenoxy-carbonsäuren und zusammensetzungen für die freisetzung aktiver substanzen
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
GB0119665D0 (en) 2001-08-10 2001-10-03 Isis Innovation Conjugates
ATE496064T1 (de) 2002-05-07 2011-02-15 Novo Nordisk As Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US7105539B2 (en) 2002-12-03 2006-09-12 Enobia Pharma Derivatives of succinic and glutaric acids and analogs thereof useful as inhibitors of phex
EA008829B1 (ru) 2002-12-17 2007-08-31 Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. Композиции и способы для усовершенствованной доставки пептидов, связывающихся с y-рецепторами, которую осуществляют через слизистые оболочки, и способы лечения и предотвращения ожирения
EP1623979A4 (en) 2003-02-24 2008-11-26 Japan Science & Tech Agency FLUORESCENT LANTHANIDE COMPLEX
WO2004078197A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 The Technology Development Company Ltd. Delivery system for drug and cell therapy
ATE373444T1 (de) 2003-04-22 2007-10-15 Biodel Inc Kissen zur hautreinigung und hautbefeuchtung
ATE439591T1 (de) 2003-06-12 2009-08-15 Perkinelmer Las Inc Hydrolytische substrate für ein analytabhängiges enzymaktivierungssystem
PT103003A (pt) 2003-08-04 2005-02-28 Inst Superior Tecnico Novos inibidores de metalo-enzimas com potencial aplicacao em medicina
CN100372862C (zh) 2003-11-05 2008-03-05 天津和美生物技术有限公司 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用
DE10355251A1 (de) 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
EP1711220A1 (en) 2004-01-16 2006-10-18 Biodel, Inc. Sublingual drug delivery device
US20080085298A1 (en) 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
US20080096800A1 (en) 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
US7279457B2 (en) 2004-03-12 2007-10-09 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
WO2005099680A2 (en) 2004-04-12 2005-10-27 United Therapeutics, Inc. Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
TWI376234B (en) * 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
FR2891149B1 (fr) 2005-09-26 2007-11-30 Biodex Sarl Composition pharmaceutique a action cicatrisante comprenant un derive de dextrane soluble et un facteur de croissance derive des plaquettes.
FR2914305B1 (fr) 2007-03-29 2009-07-03 Proteins & Peptides Man Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes.
WO2007038773A1 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Biodel, Inc. Self-filling two chamber injectable device
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070086952A1 (en) 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
JP2007177182A (ja) 2005-12-28 2007-07-12 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 乳化重合用乳化剤、ポリマーエマルションの製造方法及びポリマーエマルション
JP2007177185A (ja) 2005-12-28 2007-07-12 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 乳化重合用乳化剤、ポリマーエマルションの製造方法及びポリマーエマルション
ES2371361T3 (es) 2005-12-28 2011-12-30 Novo Nordisk A/S Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones.
IL172896A0 (en) 2005-12-29 2006-06-11 Yeda Res & Dev Cxcr4 inhibition
WO2007098058A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Biodel, Inc. Device for sublingual drug delivery using iontophoresis
US7410045B2 (en) 2006-03-06 2008-08-12 Meadwestvaco Packaging Systems, Llc Offset overhead plunger
KR20090013179A (ko) 2006-04-07 2009-02-04 아도시아 이관능화된 다당류
WO2007121256A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20120041079A1 (en) 2006-09-26 2012-02-16 Adocia Dextran functionalized by hydrophobic amino acids
WO2008062466A2 (en) 2006-10-13 2008-05-29 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Cinnamic acid, vanillic acid and benzofuran derivatives for use in the treatment of inflammation and cancer
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
WO2008124522A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
ES2744384T3 (es) 2007-06-13 2020-02-24 Novo Nordisk As Formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina
FR2919188B1 (fr) 2007-07-27 2010-02-26 Proteins & Peptides Man Complexes entre un polymere amphiphile et une proteine osteogenique appartenant a la famille des bmps
ES2558930T3 (es) * 2007-08-13 2016-02-09 Novo Nordisk A/S Análogos de la insulina de acción rápida
AU2009204309B2 (en) 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
FR2927900B1 (fr) 2008-02-27 2010-09-17 Clariant Specialty Fine Chem Procede de preparation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.
JP2009215207A (ja) 2008-03-10 2009-09-24 Hokkaido Univ Ｏ−マンノース型糖鎖結合アミノ酸及びそれを用いた糖ペプチドの製造方法
GB2458473A (en) * 2008-03-17 2009-09-23 Imuthes Ltd 3'-O-allyl- and 3'-O-carboxymethyl- 2'-aminosaccharide derivatives, & amides thereof with peptides, as adjuvants
CN102065882A (zh) 2008-04-14 2011-05-18 阿道恰公司 包含生长因子/两亲性聚合物复合物、阳离子的可溶性盐和有机支持物的成骨组合物
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
WO2009136500A1 (ja) 2008-05-07 2009-11-12 東洋紡績株式会社 Ｌ－サクシニルアミノアシラーゼ、およびこれを用いたｌ－アミノ酸の製造方法
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
FR2934999B1 (fr) 2008-08-13 2011-07-29 Adocia Polysaccharides fonctionnalises par des derives du tryptophane
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
CN102196822A (zh) 2008-09-26 2011-09-21 阿道恰公司 由多糖和hbp构成的复合物
FR2940802A1 (fr) 2008-10-10 2010-07-09 Adocia Complexe entre l'insuline humaine et un polymere amphiphile et utilisation de ce complexe pour la preparation d'une formulation d'insuline humaine rapide.
ES2634454T3 (es) * 2008-10-03 2017-09-27 Glycan Biosciences Llc Conjugados de oligosacárido aniónico
FR2936800B1 (fr) 2008-10-06 2010-12-31 Adocia Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe
JP5542687B2 (ja) 2008-11-05 2014-07-09 国立大学法人 東京医科歯科大学 ヒアルロン酸誘導体、およびその医薬組成物
FR2948573B1 (fr) 2009-07-31 2011-11-18 Adocia Nouvelle forme d'administration de complexes de proteines osteogeniques
US8728771B2 (en) 2008-12-11 2014-05-20 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha L-succinylaminoacylase and process for producing L-amino acid using it
FR2944448B1 (fr) 2008-12-23 2012-01-13 Adocia Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes.
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
FR2980796B1 (fr) 2011-09-30 2014-07-04 Adocia Oligosaccharides fonctionnalises
US9018190B2 (en) 2009-03-27 2015-04-28 Adocia Functionalized oligosaccharides
US20120094902A1 (en) * 2009-03-27 2012-04-19 Adocia Fast-acting insulin formulation
JP2010235477A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Asahi Kasei Chemicals Corp 糖エステル化合物
CN101920019B (zh) 2009-06-10 2012-06-06 浙江中医药大学 亲水性聚合物-葛根素特异性缀合的非溶血性缀合物
WO2010149772A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid
CN102655866B (zh) 2009-11-13 2013-11-13 东丽株式会社 糖尿病的治疗或预防药
FR2958646B1 (fr) 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
RU2012136133A (ru) * 2010-01-22 2014-02-27 ДюПон НЬЮТРИШН БАЙОСАЙЕНСИЗ АпС Способы получения аминозамещенных гликолипидных соединений
WO2011098962A2 (fr) 2010-02-09 2011-08-18 Adocia Polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes portés par un spacer au moins trivalent
FR2958647B1 (fr) 2010-04-08 2013-08-23 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive hydrophobe porte par un spacer au moins trivalent.
JP2011207798A (ja) * 2010-03-29 2011-10-20 Sumitomo Chemical Co Ltd 樹脂用の加工安定化剤、該加工安定化剤を含む樹脂組成物、および樹脂の加工安定性を向上させる方法
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
US8476238B2 (en) 2010-06-29 2013-07-02 Mycomagic Biotechnology Co., Ltd. Uses of an immunomodulatory protein (GMI) from Ganoderma microsporum
WO2012002450A1 (ja) 2010-06-30 2012-01-05 積水メディカル株式会社 Ｄ－サクシニラーゼ、およびこれを用いたｄ－アミノ酸の製造方法
US20120178675A1 (en) * 2010-07-07 2012-07-12 Biodel Inc. Compositions And Methods For Modulating The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin
US8546338B2 (en) 2010-12-08 2013-10-01 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Self-assembling hydrogels based on dicephalic peptide amphiphiles
JP2012125162A (ja) 2010-12-13 2012-07-05 Toyama Prefecture チューリッポシド類をチューリッパリン類に変換する酵素活性を有するタンパク質及びそれをコードするポリヌクレオチド
US20120202890A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
WO2012124513A1 (ja) 2011-03-14 2012-09-20 東洋紡績株式会社 Ｎ－サクシニル－ｄｌ－アミノ酸に対する向上されたｄ体選択性を有する改変型ｄ－サクシニラーゼ
US20120295833A1 (en) 2011-05-10 2012-11-22 Adocia Polysaccharides having an adjustable degree of functionalization
EP2828297A1 (fr) 2011-05-10 2015-01-28 Adocia Oligosaccharides fonctionnalisés
JP6020447B2 (ja) 2011-05-18 2016-11-02 三菱瓦斯化学株式会社 酸素吸収剤
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
EP2720713A2 (en) 2011-06-17 2014-04-23 Halozyme, Inc. Continuous subcutaneous insulin infusion methods with a hyaluronan degrading enzyme
CA2843586A1 (fr) 2011-08-10 2013-02-14 Adocia Solution injectable d'au moins une insuline basale
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
PT3130347T (pt) 2011-12-30 2019-12-10 Halozyme Inc Variantes de polipéptidos de ph20, suas formulações e utilizações
CN104114155B (zh) 2012-01-09 2019-02-15 阿道恰公司 Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液
US9399065B2 (en) 2012-04-16 2016-07-26 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin
US9381247B2 (en) 2012-04-16 2016-07-05 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain
US20150174209A1 (en) 2012-05-25 2015-06-25 Amylin Pharmaceuticals. Llc Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them
CA2889345A1 (fr) * 2012-11-13 2014-05-22 Adocia Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques
MX360107B (es) 2012-11-13 2018-10-23 Adocia Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido.
WO2014169081A2 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Biodel, Inc. Methods and devices for point of use mixing of pharmaceutical formulations
JP2015010075A (ja) 2013-07-01 2015-01-19 学校法人神戸学院 γ−グルタミルシクロトランスフェラーゼ阻害剤
US20150065423A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Perosphere, Inc. Rapid acting injectable formulations
KR102351111B1 (ko) 2014-01-13 2022-01-14 써멀린 다이어비티즈, 엘엘씨 초속효성 인슐린 제형 및 약제학적 전달 시스템
US20150273022A1 (en) 2014-02-10 2015-10-01 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations
JO3624B1 (ar) 2014-05-08 2020-08-27 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
FR3020952B1 (fr) 2014-05-14 2017-09-08 Adocia Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue
US20180236080A1 (en) 2017-02-22 2018-08-23 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a citric acid salt

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100249020A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Adocia Fast-acting insulin formulation
WO2013064787A1 (fr) * 2011-11-02 2013-05-10 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un oligosaccharide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUDYS M, ET AL: "Extending insulin action in vivo by conjugation to carboxymethyl dextran", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 9, no. 2, 5 February 1998 (1998-02-05), US, pages 176 - 183, XP002363506, ISSN: 1043-1802, DOI: 10.1021/bc970180a *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104902922A (zh) 2015-09-09
US20210060133A1 (en) 2021-03-04
EA201590944A1 (ru) 2016-05-31
JP2019142955A (ja) 2019-08-29
US20140378373A2 (en) 2014-12-25
KR102367083B1 (ko) 2022-02-24
KR20150082640A (ko) 2015-07-15
CN104902922B (zh) 2017-12-12
KR20210008934A (ko) 2021-01-25
IL238446B (en) 2020-04-30
US11324808B2 (en) 2022-05-10
CN107952065A (zh) 2018-04-24
EP2919804A1 (fr) 2015-09-23
KR20200084927A (ko) 2020-07-13
US20200237877A1 (en) 2020-07-30
MX2015005786A (es) 2015-09-23
AU2018208773B2 (en) 2020-08-06
CA2889552A1 (fr) 2014-05-22
US20140142034A1 (en) 2014-05-22
ES2670969T3 (es) 2018-06-04
PL2919804T3 (pl) 2018-07-31
US20200113976A1 (en) 2020-04-16
WO2014076423A1 (fr) 2014-05-22
EP3332810B1 (fr) 2021-01-13
DK2919804T3 (en) 2018-05-14
KR102205512B1 (ko) 2021-01-20
AU2013346624B2 (en) 2018-08-09
SA515360428B1 (ar) 2017-12-05
ZA201503293B (en) 2022-05-25
MX360107B (es) 2018-10-23
US9700599B2 (en) 2017-07-11
ZA202003132B (en) 2023-04-26
AU2018208773A1 (en) 2018-08-16
US10881716B2 (en) 2021-01-05
IL238446A0 (en) 2015-06-30
AU2013346624A1 (en) 2015-05-14
US10583175B2 (en) 2020-03-10
EP2919804B1 (fr) 2018-01-31
JP2018021075A (ja) 2018-02-08
JP7332139B2 (ja) 2023-08-23
IL274077A (en) 2020-06-30
US20170368146A1 (en) 2017-12-28
US10646551B2 (en) 2020-05-12
BR112015010799A2 (ru) 2017-08-15
US20170143835A1 (en) 2017-05-25
CA2889552C (fr) 2023-10-10
JP2023099873A (ja) 2023-07-13
HK1252137A1 (zh) 2019-05-17
JP2015537024A (ja) 2015-12-24
HK1213493A1 (zh) 2016-07-08
EP3332810A1 (fr) 2018-06-13
BR112015010799B1 (pt) 2023-01-17
JP6322642B2 (ja) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10646551B2 (en) Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound
US9492467B2 (en) Rapid-acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
DK2741765T3 (en) Injectable solution of at least one type of basal insulin
JP2012521980A (ja) 即効性インシュリン製剤
US20160015814A1 (en) Fast-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
US20170136097A1 (en) Rapid-acting insulin composition comprising a substituted citrate
FR2997857A1 (fr) Formulation a action rapide d&#39;insuline comprenant un compose anionique substitue

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ TM