BR112015010799B1 - Composição em solução aquosa, e, formulação farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO EM SOLUÇÃO AQUOSA, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO ANIÔNICO FUNCIONALIZADO. A invenção refere-se a uma composição em solução aquosa, compreendendo insulina e pelo menos um composto aniônico substituído selecionado dentre compostos aniônicos substituídos consistindo de um esqueleto formado de um número discreto u entre 1 e 8 (1 <_ u s 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis. A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica compreendendo uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação de insulina de ação rápida.
[0002] Desde a produção de insulina por engenharia genética, no início dos anos 80, os pacientes diabéticos têm se beneficiado da insulina humana para o seu tratamento. Este produto tem melhorado consideravelmente esta terapia, uma vez que são eliminados os riscos imunológicos associados com o uso de insulina não- humana, em particular insulina de suíno. No entanto, a insulina humana injetada subcutaneamente tem um efeito hipoglicemiante somente após 60 minutos, o que significa que os pacientes diabéticos tratados com insulina humana devem tomar a injeção 30 minutos antes de uma refeição.
[0003] Um dos problemas a ser resolvido para melhorar a saúde e conforto dos pacientes diabéticos é o de proporcionar formulações de insulina que conferem uma resposta hipoglicemiante mais rápida do que a da insulina humana, se possível uma resposta se aproximando da de uma resposta fisiológica de uma pessoa saudável. A secreção da insulina endógena em um indivíduo saudável é disparada imediatamente pelo aumento da glicemia. O objetivo é o de minimizar a demora entre a injeção de insulina e o início da refeição.
[0004] No presente momento, admite-se que a provisão de tais formulações é útil para que o paciente receba os melhores cuidados de saúde possíveis.
[0005] A engenharia genética tornou possível para dar uma resposta com o desenvolvimento de análogos de insulina rápida. Estas insulinas são modificadas em um ou dois aminoácidos, de modo a serem mais rapidamente absorvidas no compartimento de sangue após uma injeção subcutânea. Estas insulinas lispro (Humalog®, Lilly), aspart (Novolog®, Novo) e glulisina (Apidra®, Sanofi Aventis) são soluções estáveis de insulina com uma resposta hipoglicemiante mais rápida do que a da insulina humana. Assim, pacientes tratados com estes análogos de insulina rápida podem tomar uma injeção de insulina apenas 15 minutos antes da refeição.
[0006] O princípio de análogos de insulina rápida é formar hexâmeros a uma concentração de 100 UI/mL para assegurar a estabilidade da insulina no produto comercial, enquanto, ao mesmo tempo, promovendo a dissociação muito rápida destes hexâmeros em monômeros após injeção subcutânea, a fim de obter ação rápida.
[0007] A insulina humana, como formulada em sua forma comercial, não torna possível obter uma resposta hipoglicemiante próxima, em termos de cinética, da resposta fisiológica gerada pelo início de uma refeição (aumento em glicemia), uma vez que, na concentração de trabalho (100 UI/mL), na presença de zinco e de outros excipientes, como o fenol ou m-cresol, ela se une para formar um hexâmero, enquanto ela é ativa na forma de monômero e dímero. Insulina humana é preparada na forma de hexâmeros de modo a ser estável durante até 2 anos a 4°C, uma vez que, na forma de monômeros, ela tem uma propensão muito elevada para se agregar e, então, para fibrilar, o que a faz perder sua atividade. Além disso, nesta forma agregada, ela apresenta um risco imunológico para o paciente.
[0008] A dissociação dos hexâmeros em dímeros e dos dímeros em monômeros demora a agir próximo de 20 minutos, quando comparado com um análogo de insulina rápida (Brange J., et al., Advanced Drug Delivery Review, 35, 1999, 307-335).
[0009] Além disso, a cinética de passagem dos análogos de insulina no sangue e a sua cinética de redução da glicemia não são ótimos, e existe uma real necessidade para uma formulação que tenha um tempo de ação ainda mais curto, de modo a aproximar-se da cinética de secreção de insulina endógena em indivíduos saudáveis.
[0010] A empresa Biodel propôs uma solução para este problema com uma formulação de insulina humana compreendendo EDTA e ácido cítrico, como descrito no pedido de patente US 200839365. A capacidade de EDTA para complexar átomos de zinco e as interações de ácido cítrico com as regiões catiônicas presentes na superfície de insulina são descritas como desestabilizando a forma hexamérica de insulina e, assim, como reduzindo o seu tempo de ação.
[0011] No entanto, essa formulação, especialmente, tem o inconveniente de dissociar a forma hexamérica de insulina, que é a única forma estável capaz de atender às exigências de estabilidade das regulações farmacêuticas.
[0012] Pedido de patente PCT WO 2010/122385, em nome do Requerente, também é conhecido, descrevendo formulações de insulina ou de análogos de insulina humana que podem resolver os vários problemas mencionados acima através da adição de um polissacarídeo substituído contendo grupos carboxila.
[0013] No entanto, as exigências decorrentes do uso crônico e intensivo ou mesmo o uso pediátrico de tais formulações levam um versado especialista na técnica a procurar usar excipientes cujo tamanho e massa molar são tão pequenos quanto possível, a fim de facilitar a sua eliminação.
[0014] Os polissacarídeos descritos nos pedidos de patentes WO 2010/122385A1 e US 2012/094902A1, como excipientes, são compostos consistindo de cadeias cujos comprimentos são estatisticamente variáveis e que são muito ricos em sítios possíveis de interação com os princípios ativos de proteínas. Essa riqueza pode induzir uma falta de especificidade em termos de interação, e uma molécula menor e melhor definida pode tornar possível ser mais específico a este respeito.
[0015] Além disso, uma molécula com um esqueleto bem definido é geralmente mais facilmente rastreável (por exemplo, MS/MS), em meio biológico durante experiências farmacocinéticas ou ADME (administração, distribuição, metabolismo e eliminação) quando comparado com um polímero que geralmente dá um sinal muito difuso e com ruído em espectrometria de massa.
[0016] Inversamente, não deve ser excluído que uma molécula bem definida e mais curta pode ter um déficit de possíveis sítios de interação com os princípios ativos de proteína. Especificamente, em virtude de seu tamanho reduzido, elas não têm as mesmas propriedades que os polímeros de tipo polissacarídeo porque se tem uma perda do efeito de polímero, como é demonstrado nos exemplos comparativos da seção experimental; ver, especialmente, os testes de dissolução de insulina no ponto isoelétrico e os testes de interação com proteína modelo, como a albumina.
[0017] Apesar destes resultados desencorajadores, o Requerente alcançou sucesso com as formulações em desenvolvimento que são capazes de acelerar a insulina usando um composto aniônico substituído em combinação com um composto polianiônico.
[0018] Além disso, como no caso do uso de polissacarídeos, a natureza hexamérica de insulina não é afetada e, assim, a estabilidade das formulações não é afetada, como é ainda confirmado pelos exemplos de estado de associação de insulina humana e análogo de insulina através de dicroísmo circular na presença de um composto aniônico substituído de acordo com a invenção.
[0019] A presente invenção torna possível resolver os vários problemas descritos acima, uma vez que ela torna possível, especialmente para preparar uma formulação de insulina humana ou de análogo de insulina, que é capaz, após administração, de acelerar a passagem da insulina humana ou de seus análogos para o sangue e reduzir mais rapidamente a glicemia, quando comparado com os produtos de insulina comerciais correspondentes.
[0020] A invenção consiste de uma composição, em solução aquosa, compreendendo insulina em forma hexamérica, pelo menos um composto aniônico substituído e um composto polianiônico não polimérico.
[0021] O termo "composto aniônico substituído" significa compostos consistindo de um esqueleto de sacarídeo formato de um número discreto u de entre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas, idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas, idênticas ou diferentes, referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, o referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis.
[0022] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[0023] Em uma forma de realização, a insulina é insulina humana.
[0024] O termo "insulina humana", significa uma insulina obtida por síntese ou recombinação, cuja sequência peptídica é a seqüência de insulina humana, incluindo as variações alélicas e homólogos.
[0025] Em uma forma de realização, a insulina é uma insulina humana recombinante, como descrito na Farmacopeia Europeia e Americana.
[0026] Em uma forma de realização, a insulina é um análogo da insulina.
[0027] O termo "análogo de insulina" significa uma insulina recombinante, cuja sequência primária contém pelo menos uma modificação em relação à sequência primária da insulina humana.
[0028] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é selecionado entre o grupo consistindo de insulina lispro (Humalog®), a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®) e insulina glulisina (Apidra®).
[0029] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina lispro (Humalog®).
[0030] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®).
[0031] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina glulisina (Apidra®).
[0032] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre os compostos aniônicos substituídos, na forma isolada ou como uma mistura, consistindo de um esqueleto formado de um número discreto u entre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, as referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, caracterizado em que eles são substituídos com: a) pelo menos um substituinte de fórmula geral I: - [R1]a-[AA]m Fórmula I - os substituintes sendo idênticos ou diferentes, quando há pelo menos dois substituintes, em que: - o radical -[AA] denota um resíduo de aminoácido, - o radical -R1- sendo: - ou uma ligação e, então, a = 0 e o resíduo de aminoácido -[AA] é diretamente ligado ao esqueleto via uma função G, - ou uma cadeia de carbono em C2 a C15, e, então, a = 1, opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido antes da reação com o aminoácido, a referida cadeia formando com o resíduo de aminoácido -[AA] uma função amida, e é fixada ao esqueleto por meio de uma função F resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portada pelo precursor do radical -R1-, - F é uma função selecionada dentre funções éter, éster e carbamato, - G é uma função carbamato, =- m é igual a 1 ou 2, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, j, em -[R1]a-[AA]m sendo estritamente maior do que 0 e menor do que ou igual a 6, 0 < j < 6 b) e, opcionalmente, um ou mais substituintes -R'1, - o substituinte -R'1 sendo uma cadeia de carbono em C2 a C15, que é opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido, na forma de um sal de cátion de metal alcalino, referida cadeia sendo ligada ao esqueleto via uma função F' resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portado pelo precursor do substituinte -R'1, F' é uma função éter, éster ou carbamato, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, i, em -R'1, estando entre 0 e 6-j, 0 < i < 6-j, e - F e F' são idênticos ou diferentes, - F e G são idênticos ou diferentes, - i+j < 6, - R'1 é igual ou diferente de -R1-, - as funções de ácido salificáveis livres portadas pelo substituinte -R'1 estão na forma de sais de cátions de metal alcalino, - referidas ligações glicosídicas, que podem ser idênticas ou diferentes, sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de ligações glicosídicas de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), em uma geometria alfa ou beta.
[0033] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído, na forma isolada ou como uma mistura de, é selecionado dentre compostos aniônicos substituídos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u dentre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligados via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, caracterizado a) em que eles são substituídos aleatoriamente com: - pelo menos um substituinte de fórmula geral I: - [R1]a-[AA]m Fórmula I - os substituintes sendo idênticos ou diferentes, quando há pelo menos dois substituintes, em que: - o radical -[AA]- denota um resíduo de aminoácido, referido aminoácido sendo selecionado dentre o grupo consistindo de fenilalanina, alfa-metilfenilalanina, 3,4-dihidroxifenilalanina, tirosina, alfa-metiltirosina, O-metiltirosina, alfa-fenilglicina, 4- hidroxifenilglicina e 3,5-dihidroxifenilglicina, e os sais de cátions de metal alcalino dos mesmos, os referidos derivados sendo de configuração absoluta L ou D, -[AA] é fixado ao esqueleto da molécula através de um braço ligador -R1- ou diretamente ligado à cadeia principal via uma função G, - -R1- sendo: - ou uma ligação G, e, então, a = 0, - ou uma cadeia de carbono em C2 a C15, e, então, a = 1, que é opcionalmente substituído e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e sendo pelo menos uma função ácido antes da reação com o aminoácido, a referida cadeia formando com o resíduo de aminoácido -[AA] uma ligação amida, e é fixado ao esqueleto sacarídico via uma função F resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função portada pelo precursor de R1, - F é uma função éter, éster ou carbamato, - G é uma função carbamato, - m é igual a 1 ou 2, - o grau de substituição, j, em -[R1]a-[AA]m sendo estritamente maior do que 0 e menor do que ou igual a 6, 0 < j < 6, e, opcionalmente, - um ou mais substituintes -R'1 - -R'1 sendo uma cadeia de carbono em C2 a C15, que é opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo (como O, N e S) e tendo pelo menos uma função ácido na forma de um sal de cátion de metal alcalino, referida cadeia sendo fixada ao esqueleto sacarídico via uma função F' resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função portada pelo precursor de -R'1, - F' é uma função éter, éster ou carbamato, - o grau de substituição, i, em -R'1, estando entre 0 e 6-j, 0 < i < 6-j, e - -R'1- é igual ou diferente de -R1, - F e F' são idênticos ou diferentes, - F' e G são idênticos ou diferentes, - as funções ácido salificáveis livres estão na forma de sais de cátions de metal alcalino, b) referidas ligações glicosídicas, que podem ser idênticas ou diferentes, sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de ligações glicosídicas de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), em uma geometria alfa ou beta, c) i +j < 6.
[0034] Em uma forma de realização, m é igual a 1.
[0035] Em uma forma de realização, -R1 e -R'1, que podem ser idênticos ou diferentes, são uma cadeia de carbono em C3 a C8.
[0036] Em uma forma de realização, -R1 e -R'1, que podem ser idênticos ou diferentes, são uma cadeia de carbono em C2 a C4.
[0037] i e j são graus estatísticos de substituição e representam o número médio de substituintes por unidade sacarídeo. Uma vez que cada unidade sacarídica carrega várias funções hidroxil de reatividade diferente, a distribuição dos substituintes sobre o composto aniônico substituído pode ser diferente de uma unidade sacarídica para o outro dentro do mesmo composto polianiônico.
[0038] Em uma forma de realização, 0,3 ≤ i.
[0039] Em uma forma de realização, 0,4 ≤ i.
[0040] Em uma forma de realização, i ≤ 3.
[0041] Em uma forma de realização, i ≤ 2,5.
[0042] Em uma forma de realização, 0,3 ≤ j.
[0043] Em uma forma de realização, 0,4 ≤ j.
[0044] Em uma forma de realização, j ≤ 2.
[0045] Em uma forma de realização, j ≤ 1,8.
[0046] Em uma forma de realização, i e j são tais que 0 < i + j ≤ 6.
[0047] Em uma forma de realização, 0 < i + j ≤ 5,
[0048] Em uma forma de realização, 0 < i + j ≤ 4.
[0049] Em uma forma de realização, 0 < i + j ≤ 3.
[0050] Em uma forma de realização, 0 < i + j ≤ 2,5.
[0051] Em uma forma de realização, 0 < i + j ≤ 2.
[0052] Em uma forma de realização, 0,5 < i + j ≤ 3.
[0053] Em uma forma de realização, 0,5 < i + j ≤ 2,5.
[0054] Em uma forma de realização, 0,5 < i + j ≤ 2.
[0055] Em uma forma de realização, 0,6 < i + j ≤ 3.5.
[0056] Em uma forma de realização, 0,8 < i + j ≤ 2,5.
[0057] Em uma forma de realização, 0,7 < i + j ≤ 2,5.
[0058] Em uma forma de realização, 0,7 < i + j ≤ 2.
[0059] Em uma forma de realização, 1 < i + j ≤ 2,5.
[0060] Em uma forma de realização, 1 < i + j ≤ 2.
[0061] Em uma forma de realização, -R1 e -R'1 são fixados ao esqueleto via uma ligação éter.
[0062] Em uma forma de realização, quando -R1- é uma cadeia de carbono, ela é diretamente ligado ao esqueleto via uma ligação éter.
[0063] Em uma forma de realização, quando -R1- é uma cadeia de carbono, ela opcionalmente compreende um heteroátomo selecionado dentre o grupo consistindo de O, N e S.
[0064] Em uma forma de realização, -R1- forma com o resíduo de aminoácido AA uma ligação amida, e está diretamente fixado ao esqueleto via uma função éter F.
[0065] Em uma forma de realização, -R1- forma com o resíduo de aminoácido AA uma ligação amida, e está diretamente fixado ao esqueleto via uma função carbamato F.
[0066] Em uma forma de realização, -R1- forma com o resíduo de aminoácido AA uma ligação amida, e está diretamente fixado ao esqueleto via uma função éster F.
[0067] Em uma forma de realização, -R1- e -R'1 são selecionados entre os radicais de fórmulas II e III
Figure img0001
em que: - o e p, que podem ser idênticos ou diferentes, são maiores do que ou iguais a 1 e menor do que ou igual a 12, e - -R3, -R'3, -R4 e -R'4, que podem ser idênticos ou diferentes, são selecionados dentre o grupo consistindo de um átomo de hidrogênio, uma C1 a C6 alquila, saturada ou insaturada, linear, ramificada ou cíclico, uma benzila, uma C7 a C10 alquilarila e opcionalmente compreendendo heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo de O, N e/ou S, ou funções selecionadas do grupo consistindo de funções ácido carboxílico, amina, álcool e tiol.
[0068] Em uma forma de realização, -R1- antes da fixação a -AA-, é -CH2-COOH.
[0069] Em uma forma de realização, os compostos aniônicos substituídos de acordo com a invenção são caracterizados pelo fato de que o radical -R'1 é -CH2- COOH.
[0070] Em uma forma de realização, -R1- antes de fixação opcional a -AA-, é derivado do ácido cítrico.
[0071] Em uma forma de realização, -R1- antes de fixação opcional a -AA-, é derivado do ácido málico.
[0072] Em uma forma de realização, -R'1 é derivado do ácido cítrico.
[0073] Em uma forma de realização, -R'1 é derivado do ácido málico.
[0074] Em uma forma de realização, -R1-, antes da fixação a -AA-, é selecionado a partir dos seguintes grupos, em que * representa sítio de fixação a F:
Figure img0002
ou os seus sais com cátions de metais alcalinos selecionados dentre o grupo consistindo de Na+ e K+.
[0075] Em uma forma de realização, -R'1 é selecionado dos seguintes grupos, em que * representa o sítio de fixação a F:
Figure img0003
ou os seus sais com cátions de metais alcalinos selecionados dentre o grupo consistindo de Na+ e K+.
[0076] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de fenilalanina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0077] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de alfa- metilfenilalanina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0078] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de 3,4- dihidroxifenilalanina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0079] Em uma realização, o radical -[AA] é um resíduo de tirosina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0080] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de alfa-metiltirosina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0081] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de O-metiltirosina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0082] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de alfa- fenilglicina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0083] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de 4- hidroxifenilglicina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0084] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de 3,5- dihidroxifenilglicina e de sais de cátions de metal alcalino do mesmo de configuração absoluta L, D ou racêmica.
[0085] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de aminoácido na forma de uma mistura racêmica.
[0086] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de aminoácido na forma de isômeros isolados de configuração absoluta D.
[0087] Em uma forma de realização, o radical -[AA] é um resíduo de aminoácido na forma de isômeros isolados de configuração absoluta L.
[0088] Em uma forma de realização, u está entre 1 e 5,
[0089] Em uma forma de realização, u está entre 3 e 5,
[0090] Em uma forma de realização, u = 8.
[0091] Em uma forma de realização, u = 7.
[0092] Em uma forma de realização, u = 6.
[0093] Em uma forma de realização, u = 5,
[0094] Em uma forma de realização, u = 4.
[0095] Em uma forma de realização, u = 3.
[0096] Em uma forma de realização, u = 2.
[0097] Em uma forma de realização, u = 1.
[0098] Em uma forma de realização, hexoses são selecionadas dentre o grupo consistindo de manose, glicose, frutose, sorbose, tagatose, psicose, galactose, alose, altrose, talose, idose, gulose, fucose, fuculose, ramnose, manitol, sorbitol e galatitol (dulcitol).
[0099] Em uma forma de realização, as ligações glicosídicas são de tipo (1,4) ou (1,6).
[00100] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas de hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,1).
[00101] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de diferentes unidades sacarídicas selecionadas dentre hexoses e ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,1), referido esqueleto sacarídico sendo selecionado dentre o grupo consistindo de trealose e sacarose.
[00102] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas de hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,2).
[00103] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas dentre hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,2), referido esqueleto sacarídico sendo kojibiose.
[00104] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas de hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,3).
[00105] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas dentre hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,3), referido esqueleto sacarídico sendo selecionado dentre o grupo consistindo de nigeriose e laminaribiose.
[00106] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas de hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00107] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas dentre hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,4), referido esqueleto sacarídico sendo selecionado dentre o grupo consistindo de maltose, lactose e celobiose.
[00108] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas de hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,6).
[00109] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas dentre hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,6), referido esqueleto sacarídico sendo selecionado dentre o grupo consistindo de isomaltose, melibiose e gentiobiose.
[00110] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes selecionadas dentre hexoses ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,6), referido esqueleto sacarídico sendo isomaltose.
[00111] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas, uma das quais está em forma cíclica e a outra em forma reduzida aberta.
[00112] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u = 2 de unidades sacarídicas, uma das quais está em forma cíclica e a outra em forma reduzida aberta, referido esqueleto sacarídico sendo selecionado dentre o grupo consistindo de maltitol e isomaltitol.
[00113] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto 3 < u < 8 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00114] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que pelo menos uma das unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, das quais o esqueleto sacarídico formado de um número discreto 3 < u < 8 de unidades sacarídicas é composto, é selecionada no grupo consistindo de unidades hexose e ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes.
[00115] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes das quais o esqueleto sacarídico formado de um número discreto 3 < u < 8 de unidades sacarídicas é composto, são selecionadas de hexoses e ligadas via pelo menos uma ligação glicosídica de tipo (1,2).
[00116] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes das quais o esqueleto sacarídico formado de um número discreto 3 < u < 8 de unidades sacarídicas é composto, são selecionadas de hexoses e ligadas via pelo menos uma ligação glicosídica de tipo (1,3).
[00117] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes das quais o esqueleto sacarídico formado de um número discreto 3 < u < 8 de unidades sacarídicas é composto, são selecionadas de hexoses e ligadas via pelo menos uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00118] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes das quais o esqueleto sacarídico formado de um número discreto 3 < u < 8 de unidades sacarídicas é composto, são selecionadas de hexoses e ligadas via pelo menos uma ligação glicosídica de tipo (1,6).
[00119] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto u = 3 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00120] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que ele compreende pelo menos uma unidade sacarídica selecionada dentre o grupo consistindo de hexoses na forma cíclica e, pelo menos, uma unidade sacarídica selecionada dentre o grupo consistindo de hexoses em forma aberta.
[00121] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as três unidades sacarídicas são idênticas.
[00122] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que duas das três unidades sacarídicas são idênticas.
[00123] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas são selecionadas dentre hexoses, duas das quais estão na forma cíclica e uma está em forma reduzida aberta, e ligadas via ligações glicosídicas de tipo (1,4).
[00124] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas são selecionadas dentre hexoses, duas das quais estão na forma cíclica e uma está em forma reduzida aberta, e ligadas via ligações glicosídicas de tipo (1,6).
[00125] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e em que a hexose central é ligada via uma ligação glicosídica de tipo (1,2) e via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00126] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e em que a hexose central é ligada via uma ligação glicosídica de tipo (1,3) e via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00127] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e em que a hexose central é ligada via uma ligação glicosídica de tipo (1,2) e via uma ligação glicosídica de tipo (1,6).
[00128] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e em que a hexose central é ligada via uma ligação glicosídica de tipo (1,2) e via uma ligação glicosídica de tipo (1,3).
[00129] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e em que a hexose central é ligada via uma ligação glicosídica de tipo (1,4) e via uma ligação glicosídica de tipo (1,6).
[00130] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é erlose.
[00131] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as três unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são unidades de hexose selecionadas dentre o grupo consistindo de manose e glicose.
[00132] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltotriose.
[00133] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é isomaltotriose.
[00134] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto u = 4 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00135] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as quatro unidades sacarídicas são idênticas.
[00136] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que três das quatro unidades sacarídicas são idênticas.
[00137] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as quatro unidades sacarídicas são unidades de hexose selecionadas dentre o grupo consistindo de manose e glicose.
[00138] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltotetraose.
[00139] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e em que uma hexose terminal é ligada via uma ligação glicosídica de tipo (1,2) e em que as outras são ligadas juntas via uma ligação glicosídica de tipo (1,6).
[00140] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,6).
[00141] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto u = 5 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00142] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as cinco unidades sacarídicas são idênticas.
[00143] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as cinco unidades sacarídicas são unidades de hexose selecionadas dentre o grupo consistindo de manose e glicose.
[00144] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00145] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltopentaose.
[00146] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto u = 6 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00147] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as seis unidades sacarídicas são idênticas.
[00148] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas de hexoses e ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00149] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as seis unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são unidades de hexose selecionadas dentre o grupo consistindo de manose e glicose.
[00150] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltohexaose.
[00151] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto u = 7 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00152] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as sete unidades sacarídicas são idênticas.
[00153] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00154] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as sete unidades sacarídicas são unidades de hexose selecionadas dentre o grupo consistindo de manose e glicose.
[00155] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltoheptaose.
[00156] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é formado de um número discreto u = 8 de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes.
[00157] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as oito unidades sacarídicas são idênticas.
[00158] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as unidades sacarídicas idênticas ou diferentes são selecionadas dentre hexoses e ligadas via uma ligação glicosídica de tipo (1,4).
[00159] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que as oito unidades sacarídicas são unidades de hexose selecionadas dentre o grupo consistindo de manose e glicose.
[00160] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltooctaose.
[00161] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído compreendendo um número discreto de unidades sacarídicas é um composto natural.
[00162] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído compreendendo um número discreto de unidades sacarídicas é um composto sintético.
[00163] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que ele é obtido por degradação enzimática de um polissacarídeo seguido por purificação.
[00164] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que ele é obtido por degradação química de um polissacarídeo seguido por purificação.
[00165] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que ele é obtido por via química, por copulação covalente de precursores de peso molecular menor.
[00166] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é soforose.
[00167] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é sacarose.
[00168] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é lactulose.
[00169] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é maltulose.
[00170] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é leucrose.
[00171] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é rutinose.
[00172] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é isomaltulose.
[00173] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é fucosilactose.
[00174] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é gentianose.
[00175] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é rafinose.
[00176] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é melezitose.
[00177] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é panose.
[00178] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é kestose.
[00179] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído de acordo com a invenção é caracterizado em que o esqueleto sacarídico é estaquiose.
[00180] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é um composto polianiônico não polimérico (NPP) cuja afinidade para o zinco é menor do que a afinidade de insulina para zinco e cuja constante de dissociação KdCa =[composto NPP]r [Ca2+]s/[(composto NPP)r-[Ca2+]s é menor do que ou igual a 10-1,5.
[00181] As constantes de dissociação (Kd) dos vários compostos polianiônicos com relação a íons de cálcio são determinadas por calibração externa usando um eletrodo específico para os íons cálcio (Mettler-Toledo) e um eletrodo de referência. Todas as medições são efetuadas em 150 mM NaCl a pH 7. Apenas as concentrações de íons cálcio livres são determinadas; os íons de cálcio ligados ao composto polianiônico não provocam qualquer potencial de eletrodo.
[00182] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos policarboxílicos e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00183] Em uma forma de realização, o ácido policarboxílico é selecionado dentre o grupo consistindo de ácido cítrico e ácido tartárico, e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00184] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é selecionado dentre o grupo consistindo de ácidos polifosfóricos e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00185] Em uma forma de realização, o ácido polifosfórico é trifosfato e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00186] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é ácido cítrico e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00187] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é ácido tartárico e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00188] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é ácido trifosfórico e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
[00189] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é um composto consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto de unidades sacarídicas obtidas a partir de um composto dissacarídico selecionado dentre o grupo consistindo de trealose, maltose, lactose, sacarose, celobiose, isomaltose, maltitol e isomaltitol.
[00190] Em uma forma de realização, o composto polianiônico consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto de unidades sacarídicas é obtido a partir de um composto consistindo de um esqueleto formado de um número discreto de unidades sacarídicas selecionado dentre o grupo consistindo de maltotriose, maltotetraose, maltopentaose, maltohexaose, maltoheptaose, maltooctaose e isomaltotriose.
[00191] Em uma forma de realização, o composto polianiônico consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto de unidades sacarídicas é selecionado dentre o grupo consistindo de carboximetilmaltotriose, carboximetilmaltotetraose, carboximetilmaltopentaose, carboximetilmaltohexaose, carboximetilmaltoheptaose, carboximetilmaltooctaose e carboximetilisomaltotriose.
[00192] Em uma forma de realização, a razão (número de mols de funções ácido portadas pelo composto polianiônico/número de mols de composto aniônico) é maior do que ou igual a 3.
[00193] Em uma forma de realização, a razão (número de mols de funções ácido portadas pelo composto polianiônico/número de mols de composto aniônico) é maior do que ou igual a 4.
[00194] Em uma forma de realização, a razão (número de mols de funções ácido portadas pelo composto polianiônico consistindo de um esqueleto sacarídico/número de mols de composto aniônico) é maior do que ou igual a 5,
[00195] Em uma forma de realização, a razão (número de mols de funções ácido portadas pelo composto polianiônico consistindo de um esqueleto sacarídico/número de mols de composto aniônico) é maior do que ou igual a 8.
[00196] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído/razões molares de insulina são entre 0,6 e 75.
[00197] Em uma forma de realização, as razões molares estão entre 0,7 e 50.
[00198] Em uma forma de realização, as razões molares estão entre 1,4 e 35.
[00199] Em uma forma de realização, as razões molares estão entre 1,9 e 30.
[00200] Em uma forma de realização, as razões molares estão entre 2,3 e 30.
[00201] Em uma forma de realização, a razão molar composto aniônico substituído/insulina é igual a 8.
[00202] Em uma forma de realização, a razão molar composto aniônico substituído/insulina é igual a 12.
[00203] Em uma forma de realização, a razão molar composto aniônico substituído/insulina é igual a 16.
[00204] Em uma forma de realização, as razões de massa composto aniônico substituído/insulina estão entre 0,5 e 10.
[00205] Em uma forma de realização, as razões de massa estão entre 0,6 e 7.
[00206] Em uma forma de realização, as razões de massa estão entre 1,2 e 5,
[00207] Em uma forma de realização, as razões de massa estão entre 1,6 e 4.
[00208] Em uma forma de realização, as razões de massa estão entre 2 e 4.
[00209] Em uma forma de realização, razão de massa composto aniônico substituído/insulina é 2,
[00210] Em uma forma de realização, razão de massa composto aniônico substituído/insulina é 3,
[00211] Em uma forma de realização, razão de massa composto aniônico substituído/insulina é 4.
[00212] Em uma forma de realização, razão de massa composto aniônico substituído/insulina é 6.
[00213] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído está entre 1,8 e 36 mg/mL.
[00214] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído está entre 1,8 e 36,5 mg/mL.
[00215] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído está entre 2,1 e 25 mg/mL.
[00216] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído está entre 4,2 e 18 mg/mL.
[00217] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído está entre 5,6 e 15 mg/mL.
[00218] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído está entre 7 e 15 mg/mL.
[00219] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído é 7,3 mg/mL.
[00220] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído é 10,5 mg/mL.
[00221] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído é 14,6 mg/mL.
[00222] Em uma forma de realização, a concentração do composto aniônico substituído é 21,9 mg/mL.
[00223] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 150 mM.
[00224] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 100 mM.
[00225] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 75 mM.
[00226] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 50 mM.
[00227] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 30 mM.
[00228] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 20 mM.
[00229] Em uma forma de polianiônico está entre 2 e 10 mM.
[00230] Em uma forma de polianiônico está entre 5 e 150 mM.
[00231] Em uma forma de polianiônico está entre 5 e 100 mM.
[00232] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 5 e 75 mM.
[00233] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 5 e 50 mM.
[00234] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 5 e 30 mM.
[00235] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 5 e 20 mM.
[00236] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 5 e 10 mM.
[00237] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 0,5 e 30 mg/mL.
[00238] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 0,5 e 25 mg/mL.
[00239] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 0,5 e 10 mg/mL.
[00240] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 0,5 e 8 mg/mL.
[00241] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 1 e 30 mg/mL.
[00242] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 1,5 e 25 mg/mL.
[00243] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 2 e 25 mg/mL.
[00244] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 2 e 10 mg/mL.
[00245] Em uma forma de realização, a concentração do composto polianiônico está entre 2 e 8 mg/mL.
[00246] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é maltotriosemetilcarboxilato de sódio modificado com fenilalaninato de sódio, u = 3, I = 0,65, j = 1,0.
[00247] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é maltotriosemetilcarboxilato de sódio modificado com fenilalaninato de sódio, u = 3, i = 1,0, j = 0,65.
[00248] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é maltotriosemetilcarboxilato de sódio modificado com fenilalaninato de sódio, u = 3, i = 0,46, j = 1,2.
[00249] Em uma forma de realização, o composto aniônico substituído é maltotriosemetilcarboxilato de sódio modificado com fenilalaninato de sódio, u= 3, i = 0,35, j = 0,65.
[00250] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é maltotriosemetilcarboxilato de sódio.
[00251] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é citrato de sódio.
[00252] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é trifosfato na forma ácida ou forma básica, na forma de sal de sódio ou de sal de potássio.
[00253] Em uma forma de realização, o composto polianiônico é tartrato na forma ácida ou forma básica, na forma de sal de sódio ou de sal de potássio.
[00254] A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica de insulina compreendendo uma composição de acordo com a invenção, em que a insulina está em forma hexamérica.
[00255] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina está entre 240 e 3000 μM (40 a 500 UI/mL).
[00256] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina está entre 600 e 3000 μM (100 a 500 UI/mL).
[00257] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina está entre 600 e 2400 μM (100 a 400 UI/mL).
[00258] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina está entre 600 e 1800 μM (100 a 300 UI/mL).
[00259] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina está entre 600 e 1200 μM (100 a 200 UI/mL).
[00260] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina é 600 μM (100 UI/mL).
[00261] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina é 1200 μM (200 UI/mL).
[00262] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina é 1800 μM (300 UI/mL).
[00263] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina é 2400 μM (400 UI/mL).
[00264] Em uma forma de realização, refere-se a uma formulação farmacêutica caracterizada em que a concentração de insulina é 3000 μM (500 UI/mL).
[00265] A invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u dentre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, que as referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis para preparar uma formulação farmacêutica de insulina humana, em combinação com um composto polianiônico, tornando possível, após a administração, acelerar a passagem da insulina para o sangue e reduzir a glicemia mais rapidamente quando comparado com uma formulação livre de composto aniônico substituído, e opcionalmente de compostos aniônicos.
[00266] Em uma forma de realização, a invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, para preparar uma formulação farmacêutica de insulina humana, em combinação com um composto polianiônico, tornando possível, após a administração, acelerar a passagem da insulina humana no sangue e reduzir a glicemia mais rapidamente quando comparado com uma formulação livre de composto aniônico substituído, e opcionalmente de compostos aniônicos.
[00267] Em uma forma de realização, a invenção refere-se ao uso de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, para preparar um formulação de análogo de insulina, em combinação com um composto polianiônico, tornando possível, após a administração, acelerar a passagem do análogo de insulina no sangue e reduzir a glicemia mais rapidamente quando comparado com uma formulação livre de composto aniônico substituído, e opcionalmente de compostos aniônicos.
[00268] Em uma forma de realização, a insulina é insulina humana.
[00269] O termo "insulina humana" significa uma insulina obtida por síntese ou recombinação, cuja sequência peptídica é a sequência de insulina humana, incluindo as variações alélicas e homólogos.
[00270] Em uma forma de realização, a insulina é uma insulina humana recombinante como descrita na Farmacopeia Europeia e na Farmacopeia Americana.
[00271] Em uma forma de realização, a insulina é um análogo da insulina.
[00272] O termo "análogo de insulina" significa uma insulina recombinante, cuja sequência primária contém pelo menos uma modificação em relação à sequência primária da insulina humana.
[00273] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é selecionado entre o grupo consistindo de insulina lispro (Humalog®), a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®) e a insulina glulisina (Apidra®).
[00274] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina lispro (Humalog®).
[00275] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®).
[00276] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina glulisina (Apidra®).
[00277] Em uma forma de realização, o uso é caracterizado em que o composto aniônico substituído é selecionado dentre compostos aniônicos substituídos, na forma isolada ou como uma mistura de, consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u dentre 1 e 8 (1  u  8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, caracterizado em que são substituídos com: a) pelo menos um substituinte de fórmula geral I: -[R1]a-[AA]m Fórmula I - os substituintes sendo idênticos ou diferentes, quando há pelo menos dois substituintes, em que: - o radical -[AA] denota um resíduo de aminoácido, - o radical -R1- sendo: - ou uma ligação e, então, a = 0 e o resíduo de aminoácido -[AA]- está diretamente fixado ao esqueleto via uma função G, - ou uma cadeia de carbono em C2 a C15, e, então, a = 1, opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido antes da reação com o aminoácido, a referida cadeia formando com o resíduo de aminoácido -[AA]- uma função amida, e é fixada ao esqueleto por meio de uma função F resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portada pelo precursor do radical -R1-, - F é uma função selecionada dentre funções éter, éster e carbamato, - G é uma função carbamato, - m é igual a 1 ou 2, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, j, em -[R1]a-[AA]m sendo estritamente maior do que 0 e menor do que ou igual a 6, 0 < j < 6 b) e, opcionalmente, um ou mais substituintes -R'1, - o substituinte -R'1 sendo uma cadeia de carbono em C2 a C15, que é opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido, na forma de um sal de cátion de metal alcalino, referida cadeia sendo ligada ao esqueleto via uma função F' resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portado pelo precursor do substituinte -R'1, - F' é uma função éter, éster ou carbamato, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, i, em -R'1, estando entre 0 e 6-j, 0 < i < 6-j, e - F e F' são idênticos ou diferentes, - F e G são idênticos ou diferentes, - i+j < 6, - R'1 é idêntico a ou diferente de -R1-, - as funções de ácido salificáveis livres portadas pelo substituinte -R'1 estão na forma de sais de cátions de metal alcalino, - as referidas ligações glicosídicas, que podem ser idênticas ou diferentes, sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de ligações glicosídicas de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), em uma geometria alfa ou beta.
[00278] Em uma forma de realização, o uso é caracterizado em que o composto aniônico substituído, na forma isolada ou como uma mistura de, é selecionado dentre compostos aniônicos substituídos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u dentre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, caracterizado a) em que eles são substituídos aleatoriamente com: - pelo menos um substituinte de fórmula geral I: - [R1]a-[AA]m Fórmula I - os substituintes sendo idênticos ou diferentes, quando há pelo menos dois substituintes, em que: - o radical -[AA]- denota um resíduo de aminoácido, referido aminoácido sendo selecionado dentre o grupo consistindo de fenilalanina, alfa-metilfenilalanina, 3,4-dihidroxifenilalanina, tirosina, alfa-metiltirosina, O-metiltirosina, alfa-fenilglicina, 4- hidroxifenilglicina e 3,5-dihidroxifenilglicina, e os sais de cátion de metal alcalino dos mesmos, os referidos derivados estando em configuração absoluta L ou D, -[AA]- é fixado ao esqueleto da molécula através de um braço ligador -R1- ou diretamente fixada ao esqueleto via uma função G, - -R1- sendo: - ou uma ligação G, e, então, a = 0, - ou uma cadeia de carbono em C2 a C15, e, então, a = 1, opcionalmente substituído e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e sendo pelo menos uma função ácido antes da reação com o aminoácido, a referida cadeia formando com o resíduo de aminoácido [AA]- uma ligação amida, e é fixado ao esqueleto sacarídico por meio de uma função F resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função portada pelo precursor de R1, - F é uma função éter, éster ou carbamato, - G é uma função carbamato, - m é igual a 1 ou 2, - o grau de substituição, j, em -[R1]a-[AA]m sendo estritamente maior do que 0 e menor do que ou igual a 6, 0 < j < 6, - e, opcionalmente, - um ou mais substituintes -R'1 - -R'1 sendo uma cadeia de carbono em C2 a C15, que é opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo (como O, N e S) e tendo pelo menos uma função ácido na forma de um sal de cátion de metal alcalino, referida cadeia sendo fixada ao esqueleto sacarídico via uma função F' resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função portada pelo precursor de -R'1, - F' é uma função éter, éster ou carbamato, - o grau de substituição, i, em -R'i, estando entre 0 e 6-j, 0 < i < 6-j, e - -R'1- é idêntico a ou diferente de -R1, - F e F' são idênticos ou diferentes, - F' e G são idênticos ou diferentes, - as funções de ácido salificáveis livres estão na forma de sais de cátions de metal alcalino, b) referidas ligações glicosídicas, que podem ser idênticas ou diferentes, sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de ligações glicosídicas de tipo (i,i), (i,2), (i,3), (i,4) ou (i,6), em uma geometria alfa ou beta, c) i +j < 6.
[00279] Em uma forma de realização, m é igual a i.
[00280] Em uma forma de realização, -Ri e -R'i, que podem ser idênticos ou diferentes, são uma cadeia de carbono Ci a C8.
[00281] Em uma forma de realização, -Ri e -R'i, que podem ser idênticos ou diferentes, são uma cadeia de carbono Ci a C4.
[00282] Em uma forma de realização, -Ri e -R'i, que podem ser idênticos ou diferentes, são uma cadeia de carbono Ci a C2.
[00283] É conhecido dos versados na arte que a demora da ação de insulinas é dependente de uma concentração de insulina. Apenas os valores de demora de ação para as formulações a i00 UI/mL são documentados.
[00284] Formulações de insulina humana "regular" no mercado a uma concentração de 600 μM (100 UI/mL) tem uma demora de ação entre 50 e 90 minutos e um final de ação de cerca de 360 a 420 minutos no homem. O tempo para atingir a concentração máxima de insulina no sangue fica entre 90 e 180 minutos no homem.
[00285] Formulações de análogo de insulina rápida no mercado a uma concentração de 600 μM (100 UI/mL) tem uma demora de ação entre 30 e 60 minutos e um final de ação de cerca de 240-300 minutos no homem. O tempo para atingir a concentração máxima de insulina no sangue fica entre 50 e 90 minutos no homem.
[00286] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina entre 240 e 3000 μM (40 e 500 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que a da formulação de referência na mesma concentração de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00287] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00288] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina entre 600 e 1200 μM (100 e 200 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que a da formulação de referência na mesma concentração de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00289] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00290] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina de 600 μM (100 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que 60 minutos, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00291] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00292] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina de 1200 μM (200 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de insulina humana na mesma concentração (200 UI/mL) e na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00293] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00294] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina de 1800 μM (300 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de insulina humana na mesma concentração (300 UI/mL) e na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00295] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00296] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina de 2400 μM (400 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de insulina humana na mesma concentração (400 UI/mL) e na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00297] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00298] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana tendo uma concentração de insulina de 3000 μM (500 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de insulina humana na mesma concentração (500 UI/mL) e na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00299] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00300] A invenção consiste em preparar uma formulação de insulina humana rápida, caracterizada por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00301] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00302] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de insulina humana a uma concentração de 600 μM (100 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que 60 minutos, preferivelmente menor do que 45 minutos e mais preferivelmente menor do que 30 minutos, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00303] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00304] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina entre 240 e 3000 μM (40 e 500 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que a da formulação de referência à mesma concentração de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00305] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00306] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina entre 600 e 1200 μM (100 e 200 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que a da formulação de referência à mesma concentração de análogo de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00307] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00308] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina de 600 μmol/L (100 UI/mL), cuja demora de ação no homem é menor do que 30 minutos, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00309] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00310] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina de 1200 μM (200 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de análogo de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00311] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00312] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina de 1800 μM (300 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de análogo de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00313] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00314] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina de 2400 μM (400 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de análogo de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00315] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00316] A invenção também se refere a um método para preparar uma formulação de análogo de insulina tendo uma concentração de insulina de 3000 μM (500 UI/mL), cuja demora de ação no homem é pelo menos 10% menor do que a da formulação de análogo de insulina na ausência de um composto aniônico substituído e de um composto polianiônico, caracterizado por compreender (1) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis, e (2) uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00317] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00318] A invenção consiste em preparar uma formulação muita rápida de análogo de insulina, caracterizada por compreender uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto aniônico substituído, referido composto compreendendo grupos funcionais carboxila parcialmente substituídos, os grupos funcionais carboxila não substituídos sendo salificáveis.
[00319] Em uma forma de realização, a preparação também compreende uma etapa de adição à referida formulação de pelo menos um composto polianiônico.
[00320] Em uma forma de realização, a insulina está em forma hexamérica.
[00321] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é selecionado entre o grupo consistindo de insulina lispro (Humalog®), a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®) e a insulina glulisina (Apidra®).
[00322] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulina lispro (Humalog®).
[00323] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulin aspart (Novolog®, Novorapid®).
[00324] Em uma forma de realização, o análogo de insulina é a insulin glulisina (Apidra®).
[00325] Em uma forma de realização, a insulina é uma insulina humana recombinante como descrito na Farmacopeia Europeia e na Farmacopeia Americana.
[00326] Em uma forma de realização, a insulina é um análogo da insulina selecionado dentre o grupo consistindo da insulina lispro (Humalog®), a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®) e a insulina glulisina (Apidra®).
[00327] A composição pode, também, ser preparada por simples mistura de uma solução aquosa de insulina humana ou de análogo de insulina e uma solução aquosa de composto aniônico substituído como uma mistura com um composto polianiônico.
[00328] Em uma forma de realização, a composição pode ser preparada por simples mistura de uma solução aquosa de insulina humana ou de análogo de insulina, uma solução aquosa de composto aniônico substituído e um composto polianiônico em solução ou na forma liofilizada.
[00329] Em uma forma de realização, a composição pode ser preparada por simples mistura de uma solução aquosa de insulina humana ou de análogo de insulina, um composto aniônico substituído na forma liofilizada e um composto polianiônico em solução ou na forma liofilizada.
[00330] Preferivelmente, esta composição está na forma de uma solução injetável.
[00331] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina está entre 240 e 3000 μM (40 a 500 UI/mL).
[00332] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina está entre 600 e 3000 μM (100 a 500 UI/mL).
[00333] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina está entre 600 e 2400 μM (100 a 400 UI/mL).
[00334] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina está entre 600 e 1800 μM (100 a 300 UI/mL).
[00335] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina está entre 600 e 1200 μM (100 a 200 UI/mL).
[00336] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina é 600 μM (100 UI/mL).
[00337] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina é 1200 μM (200 UI/mL).
[00338] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina de 600 μM (100 UI/mL) pode ser reduzida por diluição simples, em particular para aplicações pediátricas.
[00339] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina é 1800 μM (300 UI/mL).
[00340] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina é 2400 μM (400 UI/mL).
[00341] Em uma forma de realização, a concentração de insulina humana ou análogo de insulina é 3000 μM (500 UI/mL).
[00342] A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada em que ela é obtida por secagem e/ou liofilização.
[00343] Em uma forma de realização, as composições de acordo com a invenção também compreendem a adição de sais de zinco a uma concentração de entre 0 e 500 μM.
[00344] Em uma forma de realização, as composições de acordo com a invenção também compreendem a adição de sais de zinco a uma concentração de entre 0 e 300 μM.
[00345] Em uma forma de realização, as composições de acordo com a invenção também compreendem a adição de sais de zinco a uma concentração de entre 0 e 200 μM.
[00346] Em uma forma de realização, as composições de acordo com a invenção compreendem tampões, em concentrações entre 0 e 100 mM, preferivelmente entre 0 e 50 mM ou entre 15 e 50 mM.
[00347] Em uma forma de realização, o tampão é Tris.
[00348] Em uma forma de realização, as composições de acordo com a invenção também compreendem conservantes.
[00349] Em uma forma de realização, os conservantes são selecionados dentre o grupo consistindo de m-cresol e fenol, sozinhos ou como uma mistura.
[00350] Em uma forma de realização, a concentração de conservantes está entre 10 e 50 mM.
[00351] Em uma forma de realização, a concentração de conservantes está entre 10 e 40 mM.
[00352] As composições de acordo com a invenção podem também compreender aditivos, como agentes de tonicidade, por exemplo, glicerol, cloreto de sódio (NaCl), manitol e glicina.
[00353] As composições de acordo com a invenção podem também compreender aditivos de acordo com as farmacopéias, por exemplo, tensoativos, por exemplo polissorbato.
[00354] As composições de acordo com a invenção podem também compreender qualquer excipiente de acordo com as farmacopéias que são compatíveis com as insulinas usadas em concentrações de trabalho.
[00355] No caso de liberação local e sistêmica, os modos previstas da administração são intravenosa, subcutânea, intradérmica ou intramuscular.
[00356] As vias de administração transdérmica, oral, nasal, vaginal, ocular, oral e pulmonar também estão previstas.
[00357] A invenção também se refere ao uso de uma composição de acordo com a invenção para a formulação de uma solução de insulina humana ou análogo de insulina em uma concentração de 100 UI/mL destinada para bombas de insulina implantáveis ou transportáveis.
[00358] A invenção também se refere ao uso de uma composição de acordo com a invenção para a formulação de uma solução de insulina humana ou análogo de insulina em uma concentração de 200 UI/mL destinada para bombas de insulina implantáveis ou transportáveis.
[00359] A invenção também se refere ao composto aniônico substituído, na forma isolada ou como uma mistura de, escolhido dentre compostos aniônicos substituídos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número discreto u dentre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, referidas unidades sacarídicas sendo selecionadas dentre hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, caracterizados pelo fato de que eles são substituídos com: a) pelo menos um substituinte de fórmula geral I: - [R1]a-[AA]m Fórmula I - os substituintes sendo idênticos ou diferentes, quando há pelo menos dois substituintes, em que: - o radical -[AA] denota um resíduo de aminoácido, - o radical -R1- sendo: - ou uma ligação e, então, a = 0 e o resíduo de aminoácido -[AA]- está diretamente fixado ao esqueleto via uma função G, - ou uma cadeia de carbono em C2 a C15, e, então, a = 1, opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido antes da reação com o aminoácido, a referida cadeia formando com o resíduo de aminoácido -[AA]- uma função amida, e é fixada ao esqueleto por meio de uma função F resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portada pelo precursor do radical -R1-, - F é uma função selecionada dentre das funções éter, éster e carbamato, - G é uma função carbamato, - m é igual a 1 ou 2, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, j, em -[R1]a-[AA]m sendo estritamente maior do que 0 e menor do que ou igual a 6, 0 < j < 6 b) e, opcionalmente, um ou mais substituintes -R'1, - o substituinte -R'1 sendo uma cadeia de carbono em C2 a C15, que é opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido, na forma de um sal de cátion de metal alcalino, referida cadeia sendo ligada ao esqueleto via uma função F' resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portado pelo precursor do substituinte -R'1, - F' é uma função éter, éster ou carbamato, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, i, em -R'1, estando entre 0 e 6-j, 0 < i < 6-j, e - F e F' são idênticos ou diferentes, - F e G são idênticos ou diferentes, - i+j < 6, - -R'1 é idêntico a ou diferente de -R1-, - as funções de ácido salificáveis livres portadas pelo substituinte -R'1 estão na forma de sais de cátions de metal alcalino, - referidas ligações glicosídicas, que podem ser idênticas ou diferentes, sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de ligações glicosídicas de tipo (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), em uma geometria alfa ou beta.
[00360] Na fórmula acima, as diferentes variáveis têm os valores acima mencionados.
[00361] O composto aniônico substituído de acordo com a invenção pode ser obtido por enxerto aleatório de substituintes sobre o esqueleto sacarídico.
[00362] Em uma forma de realização, os compostos aniônicos substituídos selecionado dentre compostos aniônicos substituídos com substituintes de fórmula I ou II são caracterizados pelo fato de que eles podem ser obtidos por enxerto de substituintes em posições precisas sobre as unidades sacarídicas através de um processo que envolve as etapas de proteção/desproteção do álcool ou grupos ácido carboxílicos naturalmente portados pelo esqueleto. Essa estratégia leva ao enxerto seletivo, especialmente enxerto regiosseletivo, dos substituintes sobre o esqueleto. Os grupos protetores incluem, sem limitação, os descritos na publicação (Wuts, P.G.M. et al., Greene's Protetive Groups in Organic Synthesis 2007).
[00363] O esqueleto sacarídico pode ser obtido por degradação de um polissacarídeo de elevado peso molecular. As vias de degradação incluem, sem limitação, degradação química e/ou degradação enzimática.
[00364] O esqueleto sacarídico pode também ser obtido por formação de ligações glicosídicas entre moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos utilizando uma estratégia de copulação química ou enzimática. As estratégias de copulação incluem as descritas na publicação (Smooth, J.T. et al., Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62, 162-250) e na publicação(Lindhorst, T.K., Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2007, 157208). As reações de copulação podem ser realizadas em solução ou em um suporte sólido. As moléculas de sacarídeo antes da copulação podem portar substituintes de interesse e/ou pode ser funcionalizadas, uma vez copuladas, aleatoriamente ou regiosseletivamente.
[00365] Assim, a título de exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos de acordo com um dos seguintes processos: - o enxerto aleatório de substituintes sobre o esqueleto sacarídico - uma ou mais etapas de glicosilação entre substituintes portando moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos - uma ou mais etapas de glicosilação entre um ou mais substituintes portando moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos e uma ou mais moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos - uma ou mais etapas de introdução de grupos de proteção sobre álcoois ou ácidos naturalmente portados pelo esqueleto sacarídico, seguido por uma ou mais reações de enxerto de substituintes e, finalmente, um etapa de remoção dos grupos protetores - uma ou mais etapas de glicosilação entre uma ou mais moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos tendo grupos protetores sobre álcoois ou ácidos naturalmente portados pelo esqueleto sacarídico, uma ou mais etapas de substituintes de enxerto no esqueleto obtido, e então, uma etapa de remoção dos grupos protetores - uma ou mais etapas de glicosilação entre uma ou mais moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos tendo grupos protetores sobre álcoois ou ácidos naturalmente portados pelo esqueleto sacarídico, e uma ou mais moléculas de monossacarídeos ou oligossacarídeos, uma ou mais etapas de enxerto de substituintes e então, uma etapa de remoção dos grupos protetores.
[00366] Os compostos de acordo com a invenção, isolados ou como uma mistura, podem ser separados e/ou purificados de vários modos, especialmente depois de terem sido obtidos via os processos descritos anteriormente.
[00367] Menção pode ser feita em particular aos métodos cromatográficos, especialmente métodos “preparativos", tais como: cromatografia flash, especialmente em sílica, e cromatografia tais como HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), em particular RP-HPLC (HPLC de fase reversa).
[00368] Podem também ser usados métodos de precipitação seletiva.
[00369] A invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem.
EXEMPLOS
[00370] As estruturas dos compostos aniônicos substituídos de acordo com a invenção são apresentadas na Tabela 1. As estruturas dos contra-exemplos de polissacarídeos são apresentadas na Tabela 2. AA Compostos aniônicos substituídos R = H, R’1, -[R1]a-[AA]m
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AB Contra-exemplos de polissacarídeos Tabela 2AA1. Composto 1: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00371] A 8 g (143 mmol de funções hidroxila) de maltotriose (CarboSynth) dissolvida em água a 65°C é adicionado 0,6 g (16 mmol) de boroidreto de sódio. Depois de agitar durante 30 minutos, 28 g (238 mmol) de cloroacetato de sódio são adicionados. A esta solução são então adicionados, gota a gota, 24 mL de 10 N NaOH (24 mmol), e a mistura é então aquecida a 65°C por 90 minutos. 16,6 g (143 mmol) de cloroacetato de sódio são então adicionados ao meio reacional, junto com a adição, gota a gota, de 14 mL de 10 N NaOH (14 mmol). Depois de aquecimento durante 1 hora, a mistura é diluída com água, neutralizada com ácido acético e, então, purificada por ultrafiltração em membrana PES de 1 kDa contra água. A concentração da molécula de solução final é determinada no extrato seco, e um teste de ácido/base em uma mistura 50/50 (v/v) de água/acetona é então realizado para determinar o grau de substituição com metilcarboxilato.
[00372] De acordo com o extrato seco: [composto] = 32,9 mg/g
[00373] De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato é 1,65 por unidade sacarídica.
[00374] A solução de maltotriosemetilcarboxilato de sódio é acidificada sobre uma resina Purolite (aniônico) para obter ácido maltotriosemetilcarboxílico, que é então liofilizado durante 18 horas.
[00375] 10 g de ácido maltotriosemetilcarboxílico (63 mmol de funções de ácido metilcarboxílico) são dissolvidos em DMF e então, resfriados a 0°C. A mistura de fenilalaninato de etila, sal cloridrato (8,7 g, 38 mmol) em DMF é preparada. 3,8 g de trietilamina (38 mmol) são adicionados à mistura. Uma solução de NMM (6,3 g, 63 mmol) e de EtOCOCl (6,8 g, 63 mmol) é então adicionada à mistura a 0°C. A solução de fenilalaninato de etila é então adicionada e a mistura é agitada a 10°C. Uma solução aquosa de imidazol é adicionada e a mistura é então aquecida a 30°C. O meio é diluído com água e a solução obtida é então purificada por ultrafiltração sobre uma membrana de 1 kDa PES contra 0,1 N NaOH, 0,9% NaCl e água. A concentração de moléculas da solução final é determinada com o extrato seco. Uma amostra da solução é liofilizada e analisada por 1H RMN em D2O para determinar o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio.
[00376] De acordo com o extrato seco: [composto 1] = 29,4 mg/g
[00377] De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica.
[00378] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 1,0 por unidade sacarídica. AA2. Composto 2: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00379] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltotriosecarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,0 por unidade sacarídica.
[00380] De acordo com o extrato seco: [composto 2] = 20,2 mg/g
[00381] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica. AA3. Composto 3: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00382] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltotriosecarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,46 por unidade sacarídica.
[00383] De acordo com o extrato seco: [composto 3] = 7,2 mg/g
[00384] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 1,2 por unidade sacarídica. AA4. Composto 4: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00385] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltotriosecarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,35 por unidade sacarídica.
[00386] De acordo com o extrato seco: [composto 4] = 3,1 mg/g
[00387] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica. AA5. Composto 5: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00388] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido.
[00389] De acordo com o extrato seco: [composto 5] = 10,9 mg/g
[00390] De acordo com o 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,40 por unidade sacarídica.
[00391] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,25 por unidade sacarídica. AA6. Composto 6: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00392] A 8 g (143 mmol de funções hidroxila) de maltotriose (CarboSynth) dissolvida em água a 65°C é adicionado 0,6 g (16 mmol) de boroidreto de sódio. Depois de agitar durante 30 minutos, 28 g (237 mmol) de cloroacetato de sódio são adicionados. A esta solução são então adicionados, gota a gota, 24 mL de 10 N NaOH (240 mmol). Após aquecimento a 65°C por 90 minutos, a mistura é diluída com água, neutralizada pela adição de ácido acético e, então, purificada por ultrafiltração em uma membrana PES 1 kDa contra água. A concentração do composto da solução final é determinada com o extrato seco, e um teste de ácido/base em uma (v/v) de uma mistura 50/50 de água/acetona é então realizada para determinar o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio.
[00393] De acordo com o extrato seco: [composto] = 14,5 mg/g
[00394] De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,45 por unidade sacarídica.
[00395] A solução de maltotriosemetilcarboxilato de sódio é acidificada sobre uma resina Purolite (aniônico) para obter ácido maltotriosemetilcarboxílico, que é então liofilizada durante 18 horas.
[00396] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido.
[00397] De acordo com o extrato seco: [composto 6] = 10,8 mg/g
[00398] De acordo com 1H RMN, o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica.
[00399] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,8 por unidade sacarídica. AA7. Composto 7: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00400] Via um processo similar ao descrito na preparação do composto 1, 8 g de maltotriosemetilcarboxilato de sódio caracterizado por um grau de substituição com metilcarboxilato de sódio de 1,76 são sintetizados e liofilizados.
[00401] 8 g (58 mmol de funções hidroxila) do liofilizado e 15 g (129 mmol) de cloroacetato de sódio são dissolvidos em água a 65°C. A esta solução são adicionados, gota a gota, 13 mL de 10 N NaOH (130 mmol) e a mistura é então aquecida a 65°C por 90 minutos. 9 g (78 mmol) de cloroacetato de sódio são então adicionados ao meio reacional, junto com a adição, gota a gota, de 8 mL de 10 N NaOH (80 mmol). Depois de aquecimento durante 1 hora, a mistura é diluída com água, neutralizada com ácido acético e, então, purificada por ultrafiltração em membrana PES de 1 kDa contra água. A concentração do composto da solução final é determinada com o extrato seco, e um teste de ácido/base em uma mistura de água/acetona 50/50 (V/V) é então realizado para determinar o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio.
[00402] De acordo com o extrato seco: [composto] = 11,7 mg/g
[00403] De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 3,30 por unidade sacarídica.
[00404] A solução de maltotriosemetilcarboxilato de sódio é acidificada sobre uma resina Purolite (aniônico) para obter ácido maltotriosemetilcarboxílico, que é então liofilizado durante 18 horas.
[00405] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido.
[00406] De acordo com o extrato seco: [composto 7] = 14,9 mg/g
[00407] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica.
[00408] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 2,65 por unidade sacarídica. AA8. Composto 8: Maltopentaosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00409] Via um processo similar ao descrito para a preparação do composto 1, mas realizado com maltopentaose (CarboSynth), 10 g de ácido maltopentaosemetilcarboxílico com um grau de substituição com ácido metilcarboxílico de 1,75 por unidade sacarídica são obtidos e, então, liofilizados.
[00410] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, maltopentaosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido.
[00411] De acordo com o extrato seco: [composto 8] = 7,1 mg/g
[00412] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,75 por unidade sacarídica.
[00413] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,0 por unidade sacarídica. AA9. Composto 9: Maltooctaosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00414] Via um processo similar ao descrito para a preparação do composto 1, mas realizado com maltooctaose (CarboSynth), 10 g de ácido maltooctaosemetilcarboxílico com um grau de substituição com ácido metilcarboxílico de 1,65 por unidade sacarídica são obtidos e, então, liofilizados.
[00415] Via um processo similar ao usado para a preparação do composto 1, um maltooctaosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio é obtido.
[00416] De acordo com o extrato seco: [composto 9] = 26,3 mg/g
[00417] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica.
[00418] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,0 por unidade sacarídica. AA10. Composto 10: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-tirosinato de sódio
[00419] Via um processo similar ao descrito para a preparação do composto 1, mas realizado com metil L-tirosinato, sal cloridrato (Bachem), um maltotriosemetilcarboxilato de sódio, caracterizado por um grau de substituição com metilcarboxilato de sódio por unidade sacarídica de 1,64, é funcionalizado com L- tirosinato de sódio.
[00420] De acordo com o extrato seco: [composto 10] = 9,1 mg/g
[00421] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-tirosinato de sódio é 0,81 por unidade sacarídica.
[00422] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,83 por unidade sacarídica. AA11. Composto 11: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio funcionalizado com alfa-fenilglicinato de sódio
[00423] Via um processo similar ao descrito para a preparação do composto 1, 10 g de ácido maltotriosemetilcarboxílico com um grau de substituição com ácido metilcarboxílico de 1,64 por unidade sacarídica são obtidos e, então, liofilizados.
[00424] 8 g de ácido maltotriosemetilcarboxílico (50 mmol de funções de ácido metilcarboxílico) são dissolvidos em DMF e então, resfriados a 0°C. Uma mistura de alfa-fenilglicinato de sódio (Bachem, 5 g; 33 mmol) e trietilamina (33 mmol) é preparada em água. Uma solução de NMM (4,9 g; 49 mmol) e de EtOCOCl (5,3 g, 49 mmol) é adicionada então à solução de ácido maltotriosemetilcarboxílico a 0°C. A solução de alfa-fenilglicinato de sódio e trietilamina é então adicionada e a mistura é agitada a 30°C. Uma solução aquosa de imidazol (340 g/L) é adicionada após 90 minutos. O meio é diluído com água e a solução obtida é então purificada por ultrafiltração sobre uma membrana de 1 kDa PES contra tampão 150 mM NaHCO3/Na2CO3 pH 10,4, 0,9% NaCl e água. A concentração do composto da solução final é determinada com o extrato seco. Uma amostra da solução é liofilizada e analisada por 1H RMN em D2O para determinar o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com alfa-fenilglicinato de sódio.
[00425] De acordo com o extrato seco: [composto 11] = 9,1 mg/g
[00426] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com alfa-fenilglicinato de sódio é 0,52 por unidade sacarídica.
[00427] O grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,12 por unidade sacarídica. AB Contra-exemplos de polissacarídeos AB1. Polissacarídeo 1: Dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00428] Polissacarídeo 1 é um dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio obtido a partir de um dextrano com uma massa molar média ponderal de 10 kg/mol (DP = 39, Pharmacosmos) de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 07/02316 publicado sob o número FR 2 914 305. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,6 por unidade sacarídica.
[00429] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,46 por unidade sacarídica.
[00430] Este polissacarídeo corresponde ao polissacarídeo 1 do pedido de patente FR 09/01478. AB2. Polissacarídeo 2: Dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00431] Polissacarídeo 2 é um dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio obtido a partir de um dextrano com uma massa molar média ponderal de 5 kg/mol (DP = 19, Pharmacosmos) de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 07/02316 publicado sob o número FR 2 914 305. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,01 por unidade sacarídica.
[00432] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,64 por unidade sacarídica. AB3. Polissacarídeo 3: Dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00433] Polissacarídeo 3 é um dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio obtido a partir de um dextrano com uma massa molar média ponderal de 5 kg/mol (DP = 19, Pharmacosmos) de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 07/02316 publicado sob o número FR 2 914 305. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica.
[00434] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,45 por unidade sacarídica. AB4. Polissacarídeo 4: Dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00435] Polissacarídeo 4 é um dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio obtido a partir de um dextrano com uma massa molar média ponderal de 10 kg/mol (DP = 39, Pharmacosmos) de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 07/02316 publicado sob o número FR 2 914 305. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,01 por unidade sacarídica.
[00436] De acordo com 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,64 por unidade sacarídica. AB5. Polissacarídeo 5: Dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio
[00437] Polissacarídeo 5 é um dextranometilcarboxilato de sódio funcionalizado com L-fenilalaninato de sódio obtido a partir de um dextrano com uma massa molar média ponderal de 5 kg/mol (DP = 19, Pharmacosmos) de acordo com o processo descrito no pedido de patente FR 07/02316 publicado sob o número FR 2 914 305. De acordo com o teste de ácido/base, o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 0,45 por unidade sacarídica.
[00438] De acordo com o 1H RMN: o grau de substituição com metilcarboxilatos funcionalizados com L-fenilalaninato de sódio é 0,65 por unidade sacarídica. AC Composto polianiônico Composto polianiônico 1: Maltotriosemetilcarboxilato de sódio
[00439] A 8 g (143 mmol de funções hidroxila) de maltotriose (CarboSynth) dissolvida em água a 65°C é adicionado 0,6 g (16 mmol) de boroidreto de sódio. Depois de agitar durante 30 minutos, 28 g (238 mmol) de cloroacetato de sódio são adicionados. A esta solução são então adicionados, gota a gota, 24 mL de 10 N NaOH (240 mmol), e a mistura é então aquecida a 65°C por 90 minutos. 16,6 g (143 mmol) de cloroacetato de sódio são então adicionados ao meio reacional, junto com a adição, gota a gota, de 14 mL de 10 N NaOH (140 mmol). Depois de aquecimento durante 1 hora, a mistura é diluída com água, neutralizada com ácido acético e, então, purificada por ultrafiltração em membrana PES de 1 kDa contra água. A concentração do composto da solução final é determinada com o extrato seco, e um teste de ácido/base em uma (v/v) de uma mistura 50/50 de água/acetona é então realizada para determinar o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio.
[00440] De acordo com o extrato seco: [composto polianiônico 1] = 32,9 mg/g
[00441] De acordo com o teste de ácido/base: o grau de substituição com metilcarboxilato de sódio é 1,65 por unidade sacarídica. B Preparação das soluções B1. Solução de análogo de insulina rápida Novolog® a 100 UI/mL
[00442] Esta solução é uma solução comercial de insulina aspart de Novo Nordisk vendida sob o nome Novolog®. Este produto é um análogo de insulina rápida aspart. B2. Solução de análogo de insulina rápida Humalog® a 100 UI/mL
[00443] Esta solução é uma solução comercial de insulina lispro de Eli Lilly vendida sob o nome Humalog®. Este produto é um análogo de insulina rápida. B3. Solução de insulina humana regular Actrapid® a 100 UI/mL
[00444] Esta solução é uma solução comercial de insulina humana de Novo Nordisk vendida sob o nome Actrapid®. Este produto é uma insulina humana regular. B4. Solução de insulina humana regular Humulin® R a 100 UI/mL
[00445] Esta solução é uma solução comercial de insulina humana de Eli Lilly vendida sob o nome Humulin® R. Este produto é uma insulina humana regular. B5. Preparação das soluções de excipiente
[00446] Os compostos polianiônicos não poliméricos são selecionados por medição da sua constante de dissociação em relação aos íons de cálcio e com relação à sua capacidade para não desestabilizar a forma hexamérica de insulina.
[00447] Com relação à constante de dissociação em relação aos íons de cálcio, isto é determinado como a seguir.
[00448] Soluções contendo 2,5 mM de CaCl2, 150 mM de NaCl e concentrações crescentes de composto polianiônico (entre 0 e 20 mM) são preparadas. O potencial de todas estas formulações é medido e as concentrações de íons de cálcio livres nas formulações são determinadas. Após linearização pelo método de Scatchard, as constantes de dissociação são estabelecidas. Estes dados tornam possível comparar a afinidade dos carboxilatos e fosfatos dos vários compostos polianiônicos para Ca.
[00449] Com relação à sua capacidade para não desestabilizar a forma hexamérica de insulina, esta propriedade é medida por dicroísmo circular em comparação com a insulina sozinha (sem composto aniônico ou composto polianiônico), ver os protocolos experimentais na secção experimental D.Preparação de uma solução de citrato de sódio a 1.188 M
[00450] A solução de citrato de sódio é obtida por dissolução de 9,0811 g de citrato de sódio (30,9 mmol) em 25 mL de água destilada em um frasco graduado. O pH é ajustado a exatamente 7,4 adicionando 1 mL de 1 M HCl. A solução é filtrada através de um filtro de 0,22 μm.Preparação de uma solução de m-cresol 130 mM
[00451] Uma solução de m-cresol é obtida por dissolução de 14,114 g de m- cresol (130 mmol) em 986,4 mL de água em um frasco graduado de 1 L.Preparação de uma solução de m-cresol e glicerol (m-cresol 96,6 mM e glicerol 566 mM)
[00452] 73,3 g da solução m-cresol 130 mM são adicionadas a 5,26 g de glicerol e então diluída por adição de 22,25 g de água. A solução de m-cresol e glicerol obtida é homogeneizada durante 30 minutos e, então, filtrada através de uma membrana de 0,22 μm. Preparação de uma solução Tween 20 32,7 mM
[00453] Uma solução Tween 20 é obtida por dissolução de 2,0079 g de Tween 20 (1,636 mmol) em 50 mL de água destilada em um frasco graduado. A solução é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm. B6. Preparação de uma solução de insulina humana 500 UI/mL
[00454] 15 g de água são adicionados a 563,6 mg de insulina humana e o pH é, então, reduzido a pH ácido adicionando 5,98 g de 0,1 N HCl. Após total dissolução da insulina a pH ácido, a solução é neutralizada a pH 7,2 adicionando 8,3 mL de NaOH 0,1 N. A concentração é então ajustada a 500 UI/mL adicionando 0,76 g de água. A solução é finalmente filtrada através uma membrana de 0,22 μm. B7. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto
[00455] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0009
[00456] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00457] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B8. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00458] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0010
[00459] Para o citrato, pode ser feito uso da forma de ácido ou da forma básica na forma de sal de sódio, do sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00460] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00461] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B9. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00462] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2,0/2,0/1, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0011
[00463] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00464] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00465] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B10. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00466] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa de [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2,0/5,5/1, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0012
[00467] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00468] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00469] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B11. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00470] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0013
[00471] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00472] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00473] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B12. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 2 e do composto polianiônico 1
[00474] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2,0/2,0/1, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0014
[00475] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00476] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00477] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B13. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 2 e do composto polianiônico 1
[00478] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2,0/5,5/1, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0015
[00479] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00480] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00481] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B14. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 1
[00482] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 4, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0016
[00483] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B15. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 2
[00484] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma [razão de massa composto 2]/[insulina lispro] de 4, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0017
[00485] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B16. Preparação de um 100 UI/mL análogo de solução de insulina lispro na presença de composto 1 e tartrato de sódio
[00486] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de tartrato de sódio de 80 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0018
[00487] Para o tartrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00488] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00489] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B17. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00490] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa de [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2/4/1, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0019
[00491] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00492] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B18. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 1 e trifosfato de sódio
[00493] Para um volume final de 100 mL de formulação, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0020
[00494] Para o trifosfato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00495] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B19. Preparação de um 100 UI/mL análogo de solução de insulina lispro na presença de composto 2 e tartrato de sódio
[00496] Para um volume final de 100 mL de formulação, com um [composto 2]/[insulina lispro] razão de massa de 2,0 e uma concentração de tartrato de sódio de 80 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0021
[00497] Para o tartrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00498] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B20. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 2 e do composto polianiônico 1
[00499] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2/4/1, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0022
[00500] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00501] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B21. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 2 e trifosfato de sódio
[00502] Para um volume final de 100 mL de formulação, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0023
[00503] Para o trifosfato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00504] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B22. Preparação de um 200 UI/mL solução de análogo de insulina (insulina lispro)
[00505] A formulação comercial de insulina lispro (Humalog®) foi concentrada usando tubos de centrifugação Amicon Ultra-15 com um limiar de corte de 3 kDa. Os tubos Amicon foram enxaguados primeiro com 12 mL de água deionizada. 12 mL da formulação comercial foram centrifugados durante 35 minutos a 4000 g a 20°C. O volume do retentado foi medido e a concentração foi, assim, estimada. Todos os retentados foram reunidos e a concentração global foi estimada (> 200 UI/mL).
[00506] A concentração desta solução de insulina lispro concentrada foi ajustada a 200 UI/mL adicionando a formulação de insulina lispro comercial (Humalog®). A formulação de insulina lispro concentrada tinha as mesmas concentrações de excipientes (m-cresol, glicerol, fosfato) como a formulação comercial em 100 UI/mL.
[00507] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B23. Preparação de uma solução de insulina lispro 200 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00508] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0024
[00509] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B24. Preparação de uma solução de insulina lispro 200 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00510] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa de [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2/2/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0025
[00511] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00512] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B25. Preparação de uma solução de insulina lispro 200 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00513] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa de [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2/4/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0026
[00514] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00515] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B26. Preparação de uma solução de insulina lispro 200 UI/mL na presença de composto 2 e o composto polianiônico 1
[00516] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[composto polianiônico 1]/[insulina lispro] de 2/4/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0027
[00517] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00518] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B27. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 1 e tartrato
[00519] Para um volume final de 100 mL de formulação, com um [composto 1]/[insulina humana] razão de massa de 2 e 80 mM de tartrato, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0028
[00520] Para o tartrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00521] O pH final é 7,4 ± 0,4. Esta solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e, então, colocada em +4°C. B28, Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 1 e trifosfato
[00522] Para um volume final de 100 mL de formulação, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0029
[00523] Para o trifosfato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00524] O pH final é 7,4 ± 0,4. Esta solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e, então, colocada em +4°C. B29. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 2 e tartrato
[00525] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2 e 80 mM de tartrato, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0030
[00526] Para o tartrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00527] O pH final é 7,4 ± 0,4.
[00528] Esta solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e, então, colocada em +4°C. B30. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 2 e trifosfato
[00529] Para um volume final de 100 mL de formulação, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0031
[00530] Para o trifosfato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00531] O pH final é 7,4 ± 0,4. Esta solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e, então, colocada em +4°C. B31. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL
[00532] A formulação comercial de insulina humana (Humulin® R) foi concentrada utilizando tubos de centrifugação Amicon Ultra-15 com um limiar de corte de 3 kDa. Os tubos Amicon foram lavados primeiro com 12 mL de água deionizada. 12 mL da formulação comercial foram centrifugados durante 35 minutos a 4000 g a 20°C. O volume do retentado foi medido e a concentração foi, assim, estimada. Todos os retentados foram reunidos e a concentração global foi estimada (> 200 UI/mL).
[00533] A concentração desta solução de insulina humana concentrada foi ajustada a 200 UI/mL adicionando a formulação de insulina humana comercial (Humulin® R). A formulação de insulina humana foi concentrada nas mesmas concentrações de excipientes (m-cresol, glicerol) como a formulação comercial em 100 UI/mL.
[00534] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B32. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00535] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina humana] de 2, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0032
[00536] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B33. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00537] A um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina humana] de 2/2/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0033
[00538] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B34. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL na presença de composto 1 e o composto polianiônico 1
[00539] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[composto polianiônico 1]/[insulina humana] de 2/4/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0034
[00540] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00541] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B35. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00542] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0035
[00543] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. B36. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL na presença de composto 2 e o composto polianiônico 1
[00544] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[composto polianiônico 1]/[insulina humana] de 2/2/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0036
[00545] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00546] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B37. Preparação de uma solução de insulina humana 200 UI/mL na presença de composto 2 e o composto polianiônico 1
[00547] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[composto polianiônico 1]/[insulina humana] de 2/4/1, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0037
[00548] O composto polianiônico 1 pode ser usado na forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00549] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B38. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00550] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2 e citrato 9,3 mM, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0038
Figure img0039
[00551] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00552] O pH final é 7,4 ± 0,4. Esta solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e, então, colocada em +4°C.B39. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00553] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina humana] de 2 e citrato 9,3 mM, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0040
[00554] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00555] O pH final é 7,4 ± 0,4. Esta solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e, então, colocada em +4°C.B40. Preparação de uma solução de insulina aspart 100 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00556] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina aspart] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0041
[00557] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00558] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00559] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B41. Solução de análogo de insulina rápida Apidra® 100 UI/mL
[00560] Esta solução é uma solução comercial de insulina glulisina de Sanofi-Aventis vendida sob o nome Apidra®. Este produto é um análogo de insulina rápida.B42. Preparação de uma solução de insulina glulisina 100 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00561] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina glulisina] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0042
[00562] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00563] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00564] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B43. Preparação de uma solução de insulina aspart 100 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00565] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão em massa [composto 2]/[insulina aspart] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0043
[00566] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00567] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00568] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B44. Preparação de uma solução de insulina glulisina 100 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00569] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina glulisina] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0044
[00570] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00571] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00572] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B45. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 5 e citrato
[00573] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 5]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0045
[00574] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00575] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00576] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B46. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 6 e citrato
[00577] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 6]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0046
[00578] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00579] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00580] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B47. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 7 e citrato
[00581] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 7]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0047
[00582] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00583] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00584] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B48. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 8 e citrato
[00585] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 8]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0048
[00586] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00587] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00588] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B49. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 9 e citrato
[00589] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 9]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0049
[00590] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00591] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.B50. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 5 e citrato
[00592] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 5]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0050
[00593] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00594] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00595] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B51. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 6 e citrato
[00596] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 6]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0051
Figure img0052
[00597] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00598] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00599] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B52. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 7 e citrato
[00600] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 7]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0053
[00601] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00602] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00603] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B53. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 8 e citrato
[00604] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 8]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0054
Figure img0055
[00605] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00606] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00607] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B54. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 9 e citrato
[00608] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 9]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0056
[00609] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00610] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00611] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B55. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 2
[00612] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0057
[00613] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00614] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B56. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 7
[00615] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 7]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0058
[00616] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B57. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 10 e citrato
[00617] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 10]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0059
[00618] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00619] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00620] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B58. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 11 e citrato
[00621] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 11]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0060
[00622] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00623] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.B59. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 10 e citrato
[00624] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 10]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0061
[00625] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00626] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00627] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B60. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 11 e citrato
[00628] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 11]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0062
[00629] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00630] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00631] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B61. Preparação de uma solução de insulina aspart 200 UI/mL
[00632] A formulação comercial de insulina aspart (Novolog®) foi concentrada utilizando tubos de centrifugação Amicon Ultra-15 com um limiar de corte de 3 kDa. Os tubos Amicon foram lavados primeiro com 12 mL de água deionizada. 12 mL da formulação comercial foram centrifugados durante 35 minutos a 4000 g a 20°C. O volume do retentado foi medido e a concentração foi, assim, estimada. Todos os retentados foram reunidos e a concentração global foi estimada (> 200 UI/mL).
[00633] A concentração desta solução de insulina aspart concentrada foi ajustada a 200 UI/mL adicionando a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®). A formulação de insulina aspart concentrada tinha as mesmas concentrações de excipientes (m-cresol, glicerol) como a formulação comercial em 100 UI/mL.
[00634] Por modificação do tempo de centrifugação e da diluição final com a formulação comercial, é possível preparar do mesmo modo formulações de insulina aspart a 300, 400 ou 500 UI/mL.
[00635] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B62. Preparação de uma solução de insulina glulisina 200 UI/mL
[00636] A formulação comercial de insulina glulisina (Apidra®) foi concentrada utilizando tubos de centrifugação Amicon Ultra-15 com um limiar de corte de 3 kDa. Os tubos Amicon foram lavados primeiro com 12 mL de água deionizada. 12 mL da formulação comercial foram centrifugados durante 35 minutos a 4000 g a 20°C. O volume do retentado foi medido e a concentração foi, assim, estimada. Todos os retentados foram reunidos e a concentração global foi estimada (> 200 UI/mL).
[00637] A concentração desta solução concentrada de insulina glulisina foi ajustada a 200 UI/mL adicionando a formulação de insulina glulisina comercial (Apidra®). A formulação de insulina glulisina concentrada tinha as mesmas concentrações de excipientes (m-cresol, NaCl, TRIS) como a formulação comercial em 100 UI/mL.
[00638] Através da modificação do tempo de centrifugação e da diluição final com a formulação comercial, é possível preparar do mesmo modo formulações de insulina glulisina a 300, 400 ou 500 UI/mL.
[00639] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B63. Preparação de uma solução de insulina aspart 200 UI/mL na presença de composto 1 a 14,6 mg/mL e citrato 18,6 mM
[00640] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0063
[00641] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B64. Preparação de uma solução de insulina humana, insulina lispro, insulina aspart ou insulina glulisina a 300, 400 e 500 UI/mL
[00642] Formulações concentradas de insulina humana, insulina lispro, insulina aspart ou insulina glulisina a 300 UI/mL, 400 UI/mL ou 500 UI/mL (e também em todas as concentrações intermédias) são preparadas com base no protocolo do exemplo B62 relacionado com a preparação de uma solução de insulina glulisina 200 UI/mL. A formulação de insulina comercial é concentrada usando tubos de centrifugação Amicon Ultra-15 com um limiar de corte de 3 kDa. Os tubos Amicon são primeiro lavados com 12 mL de água deionizada. 12 mL da formulação comercial são centrifugados a 4000 g a 20°C. Ao modificar o tempo de centrifugação, é possível ajustar a concentração final de insulina na formulação. O volume de retido é medido e a concentração é assim estimada. Todos os retentados são reunidos e a concentração total é estimada (> 300, 400 ou 500 UI/mL).
[00643] A concentração desta solução de insulina concentrada é ajustada na concentração desejada (por exemplo, 300 UI/mL, 400 UI/mL ou 500 UI/mL) por adição de uma formulação de insulina (Humulin® R, Novolog®, Humalog® ou Apidra®). A formulação de insulina concentrada tinha as mesmas concentrações de excipientes como a formulação comercial em 100 UI/mL.
[00644] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B65. Preparação de uma solução de insulina glulisina 200 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00645] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina glulisina] de 2, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0064
[00646] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B66. Preparação de um 300 UI/mL solução de insulina aspart na presença de composto 1 e citrato
[00647] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0065
[00648] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B67. Preparação de uma solução de insulina glulisina 300 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00649] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0066
[00650] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B68. Preparação de uma solução de insulina aspart 400 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00651] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina aspart] de 2, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0067
[00652] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B69. Preparação de uma solução de insulina glulisina 400 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00653] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0068
[00654] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B70. Preparação de uma solução de insulina aspart 500 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00655] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0069
[00656] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B71. Preparação de uma solução de insulina glulisina 500 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00657] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0070
[00658] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B72. Preparação de uma solução de insulina humana 300 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00659] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0071
[00660] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B73. Preparação de uma solução de insulina lispro 300 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00661] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0072
[00662] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B74. Preparação de uma solução de insulina humana 400 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00663] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0073
[00664] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B75. Preparação de uma solução de insulina lispro 400 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00665] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0074
[00666] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B76. Preparação de uma solução de insulina humana 500 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00667] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0075
[00668] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B77. Preparação de uma solução de insulina lispro 500 UI/mL na presença de composto 1 e citrato
[00669] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 1]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0076
[00670] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B78. Preparação de uma solução de insulina lispro 200 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00671] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0077
[00672] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B79. Preparação de uma solução de insulina aspart 200 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00673] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0078
[00674] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B80. Preparação de uma solução de insulina glulisina 200 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00675] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0079
[00676] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B81. Preparação de uma solução de insulina aspart 300 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00677] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0080
[00678] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B82. Preparação de uma solução de insulina glulisina 300 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00679] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0081
[00680] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B83. Preparação de uma solução de insulina aspart 400 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00681] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0082
[00682] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B84. Preparação de uma solução de insulina glulisina 400 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00683] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0083
[00684] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B85. Preparação de uma solução de insulina aspart 500 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00685] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina aspart] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0084
[00686] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B86. Preparação de uma solução de insulina glulisina 500 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00687] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina glulisina] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0085
[00688] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B87. Preparação de uma solução de insulina humana 300 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00689] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0086
[00690] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B88. Preparação de uma solução de insulina lispro 300 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00691] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0087
[00692] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B89. Preparação de uma solução de insulina humana 400 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00693] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0088
[00694] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B90. Preparação de uma solução de insulina lispro 400 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00695] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0089
[00696] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B91. Preparação de uma solução de insulina humana 500 UI/mL na presença de composto 2 e citrato
[00697] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina humana] de 2,0, os vários reagentes são misturados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0090
[00698] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B92. Preparação de um 500 UI/mL solução de insulina lispro na presença de composto 2 e citrato
[00699] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 2]/[insulina lispro] de 2,0, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo:
Figure img0091
[00700] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4. A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B93. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 3 e citrato
[00701] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 3]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0092
[00702] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00703] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00704] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B94. Preparação de uma solução de insulina lispro 100 UI/mL na presença de composto 4 e citrato
[00705] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 4]/[insulina lispro] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0093
[00706] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00707] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00708] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B95. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 3 e citrato
[00709] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 3]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0094
[00710] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00711] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00712] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C.B96. Preparação de uma solução de insulina humana 100 UI/mL na presença de composto 4 e citrato
[00713] Para um volume final de 100 mL de formulação, com uma razão de massa [composto 4]/[insulina humana] de 2,0 e uma concentração de citrato de 9,3 mM, os vários reagentes são adicionados nas quantidades especificadas abaixo e na seguinte ordem:
Figure img0095
[00714] Para o citrato, pode-se usar a forma ácida ou forma básica em forma de sal de sódio, de sal de potássio ou outro sal que seja compatível com uma formulação injetável.
[00715] O pH final é ajustado a 7,4 ± 0,4.
[00716] A solução límpida é filtrada através de uma membrana de 0,22 μm e armazenada a 4°C. C Farmacodinâmica e farmacocinética C1: Protocolo para medir a farmacodinâmica das soluções de insulina
[00717] Doze suínos domésticos pesando cerca de 50 kg, cateterizados previamente na veia jugular, foram deixados em jejum durante 2,5 horas antes do início da experiência. Na hora que precede a injeção de insulina, três amostras de sangue são retiradas de modo a determinar o nível basal de glicose e de insulina.
[00718] A injeção de insulina, a uma dose de 0,09 IU/kg para insulina lispro e a uma dose de 0,125 IU/kg para insulina humana e insulina aspart é realizada por via subcutânea no pescoço, sob a orelha do animal, usando uma caneta de insulina NovoPen equipada com uma agulha G 31.
[00719] Amostras de sangue são então coletadas a cada 4 minutos durante 20 minutos e então, a cada 10 minutos até 3 horas. Após coletar cada amostra, o catéter é lavado com uma solução diluída de heparina.
[00720] Uma gota de sangue é amostrada para determinar a glicemia usando um glucosímetro.
[00721] As curvas farmacodinâmicas de glicose são então representadas graficamente e o tempo requerido para alcançar o nível mínimo de glicose no sangue para cada suíno é determinado e registrado como a glicose Tmin. A média dos valores Tmin de glicose é então calculada.
[00722] O restante sangue é coletado em um tubo seco e centrifugado para isolar o soro. Níveis de insulina nas amostras de soro são medidos através do método imunoenzimático ELISA sanduíche para cada suíno.
[00723] As curvas farmacocinéticas são então representadas graficamente. O tempo requerido para alcançar o máximo de concentração de insulina no soro para cada suíno é determinado e relatado como Tmax de insulina. A média dos valores da insulina Tmax é então calculada.C2: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B2 e B8
Figure img0096
[00724] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B8 são apresentados na figura 1. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B8 compreendendo composto 1 e citrato a 9,3 mM como excipiente (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B8, Tmin glicose = 30 ± 11 min) torna possível obter uma ação mais rápida do que a obtida com a formulação comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmin glicose = 44 ± 14 min).
[00725] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B8 são apresentados na figura 2. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B8 compreendendo composto 1 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B8, Tmax insulina = 11 ± 6 min) induz uma absorção mais rápida da insulina lispro do que a da insulina comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmax insulina = 18 ± 8 min). C3: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulina dos exemplos B2 e B10
Figure img0097
[00726] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B10 são apresentados na figura 3. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B10 compreendendo composto 1 e o composto polianiônico 1 como excipientes a 20 mg/mL (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B10, Tmin glicose = 33 ± 13 min) torna possível obter uma ação mais rápida do que a obtida com a formulação comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmin glicose = 44 ± 14 min).
[00727] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B10 são apresentados na figura 4. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B10 compreendendo composto 1 e o composto polianiônico 1 como excipientes a 20 mg/mL (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B10, Tmax insulina = 15 ± 9 min) induz a absorção mais rápida da insulina lispro do que a da insulina comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmax insulina = 18 ± 8 min).C4: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B2 e B7
Figure img0098
[00728] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B7 são apresentados na figura 5. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B7 compreendendo composto 1 como excipiente (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B7, Tmin glicose = 41 ± 16 min) inclui um início mais rápido da ação do que a obtida com a formulação comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmin glicose = 50 ± 14 min).
[00729] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B7 são apresentados na figura 6. A análise destas curvas mostra que a formulação compreendendo composto 1 como excipiente (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B2, Tmax insulina = 21 ± 10 min) não induz uma absorção mais rápida da insulina lispro do que a da insulina comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2 (Tmax insulina = 20 ± 9 min). Composto 1 sozinho é, por conseguinte, insuficiente para induzir uma aceleração significativa da farmacocinética de insulina lispro.C5: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B1 e B3
Figure img0099
Figure img0100
[00730] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B3 são apresentados na figura 7. A análise destas curvas mostra que a formulação de insulina humana de Exemplo B3 (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B3, Tmin glicose = 61 ± 31 min) de fato tem ação mais lenta do que da formulação de insulina aspart comercial de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmin glicose = 44 ± 13 min).
[00731] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B3 são apresentados na figura 8. A análise destas curvas mostra que a formulação de insulina humana sozinha de Exemplo B3 (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B3, Tmax insulina = 36 ± 33 min) de fato induz uma absorção mais lenta do que a da formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmax insulina = 28 ± 13 min).
[00732] Estes resultados estão de acordo com os dados da literatura, com a aceleração da redução da glicemia e da absorção de insulina para um análogo de insulina rápida relativa à insulina humana.C6: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B1 e B39
Figure img0101
[00733] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B39 são apresentados na figura 9. A análise destas curvas mostra que a formulação com base em insulina humana de Exemplo B39 compreendendo composto 1 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B39, Tmin glicose = 46 ± 9 min) torna possível a obtenção de uma ação semelhante à obtida com a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmin glicose = 53 ± 24 min).
[00734] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B39 são apresentados na figura 10. A análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B39 compreendendo composto 1 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B39, Tmax insulina = 20 ± 7 min) induz a absorção de insulina similar à obtida com a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmax insulina = 22 ± 10 min).
[00735] Uma vez que os parâmetros de tempo para a insulina aspart (Novolog®) entre Exemplos C5 e C6 são similares, pode ser deduzido por extrapolação que a formulação de Exemplo B39 induz a aceleração da redução da glicemia e da absorção de insulina humana relativa à formulação comercial de insulina humana (Exemplo B3).C7: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B2 e B11
Figure img0102
[00736] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B11 são apresentados na figura 13. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B11 compreendendo composto 2 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B11, Tmin glicose = 32 ± 10 min) torna possível obter uma ação mais rápida do que a obtida com a formulação comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmin glicose = 41 ± 21 min).
[00737] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B2 e B11 são apresentados na figura 14. De acordo com a invenção, a análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B11 compreendendo composto 2 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B11, Tmax insulina = 13 ± 5 min) induz a absorção mais rápida da insulina lispro do que a da insulina comercial Humalog® de Exemplo B2 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B2, Tmax insulina = 22 ± 13 min).C8: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B1 e B38
Figure img0103
[00738] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B38 são apresentados na figura 15. A análise destas curvas mostra que a formulação com base em insulina humana de Exemplo B38 compreendendo composto 2 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B102, Tmin glicose = 47 ± 30 min) torna possível a obtenção de uma ação semelhante à obtida com a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmin glicose = 47 ± 15 min).
[00739] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B38 são apresentados na figura 16. A análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B38 compreendendo composto 2 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B38, Tmax insulina = 22 ± 21 min) induz uma absorção de insulina humana similar à obtida com a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmax insulina = 19 ± 12 min).
[00740] Uma vez que os parâmetros de tempo para a insulina aspart (Novolog®) entre Exemplos C5 e C8 são similares, pode ser deduzido por extrapolação que a formulação de Exemplo B38 induz a aceleração da redução da glicemia e da absorção de insulina humana relativa à formulação comercial de insulina humana (Exemplo B3). C9: Resultados farmacodinâmicos e farmacocinéticos para as soluções de insulinas dos exemplos B1 e B53
Figure img0104
[00741] Os resultados farmacodinâmicos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B53 são apresentados na figura 17. A análise destas curvas mostra que a formulação com base em insulina humana de Exemplo B53 compreendendo composto 8 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B53, Tmin glicose = 63 ± 36 min) torna possível obter uma ação virtualmente tão rápida quanto a obtida com a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmin glicose = 53 ± 19 min).
[00742] Os resultados farmacocinéticos obtidos com as formulações descritas nos Exemplos B1 e B53 são apresentados na figura 18. A análise destas curvas mostra que a formulação de Exemplo B53 compreendendo composto 8 e citrato a 9,3 mM como excipientes (curva traçada com quadrados correspondendo ao Exemplo B53, Tmax insulina = 19 ± 12 min) induz a absorção de insulina humana similar à obtida com a formulação de insulina aspart comercial (Novolog®) de Exemplo B1 (curva traçada com triângulos correspondendo ao Exemplo B1, Tmax insulina = 19 ± 6 min).
[00743] Uma vez que os parâmetros de tempo para a insulina aspart (Novolog®) entre Exemplos C5 e C9 são similares, pode ser deduzido por extrapolação que a formulação de Exemplo B53 induz a aceleração da redução da glicemia e da absorção de insulina humana relativa à formulação comercial de insulina humana (Exemplo B3).D Dicroísmo circular D1: Estado de associação de insulina lispro avaliado pelo dicroísmo circular na presença de composto 1
[00744] Dicroísmo circular torna possível estudar a estrutura secundária e quaternária de insulina. Os monômeros de insulina são organizados como dímeros e como hexâmeros. O hexâmero é a forma física e quimicamente mais estável de insulina. Existem duas formas hexaméricas, a forma R6 e a forma T6. A insulina lispro tem um sinal CD forte em 251 nm, característico da forma hexamérica R6 (forma mais estável). A perda do sinal de CD a 251 nm está ligada à desestabilização do hexâmero (e, assim, do primeiro sinal de transformação do hexâmero em dímero).
[00745] EDTA e a mistura EDTA/citrato completamente desestruturam a forma R6 de insulina lispro (figura 11). EDTA tem, assim, um efeito pronunciado sobre o hexâmero.
[00746] Em contraste, citrato sozinho, composto 1 sozinho, e também a mistura composto 1/citrato e composto 1/composto polianiônico 1, não tem praticamente nenhum impacto sobre o sinal CD a 251 nm. Portanto, estes compostos não tem praticamente nenhum impacto sobre a estrutura R6 do hexâmero e, tanto menos que, na estrutura hexamérica.D2: Estado de associação de insulina humana avaliada pelo dicroísmo circular na presença de composto 1
[00747] Dicroísmo circular torna possível estudar a estrutura secundária e quaternária de insulina. Os monômeros de insulina são organizados como dímeros e como hexâmeros. O hexâmero é a forma física e quimicamente mais estável de insulina. O sinal CD a 275 nm é característico da forma hexamérica de insulina (sinal hexâmero a cerca de 300°, sinal para o dímero entre -200° e -250°, e sinal para o monômero abaixo de 200°). A perda de sinal CD a 275 nm é, portanto, característica de desestabilização do hexâmero em dímeros ou monômeros.
[00748] EDTA e a combinação EDTA/citrato têm um impacto muito pronunciado sobre a estrutura hexamérica de insulina humana (dissociação total do hexâmero em dímeros, figura 12). Em contraste, citrato sozinho, composto 1 sozinho, o composto polianiônico 1 sozinho e também as combinações de composto 1/citrato e composto 1/composto polianiônico 1 não têm impacto sobre a estrutura hexamérica de insulina humana. Ao contrário de EDTA, as formulações de insulina humana compreendendo composto 1 e citrato ou o composto polianiônico 1 não mostram qualquer dissociação do hexâmero de insulina humana. D3: Estado de associação de insulina lispro avaliado pelo dicroísmo circular na presença de compostos 1 a 11
[00749] Dicroísmo circular torna possível estudar a estrutura secundária e quaternária de insulina. Os monômeros de insulina são organizados como dímeros e como hexâmeros. O hexâmero é a forma física e quimicamente mais estável de insulina. Existem duas formas hexaméricas, a forma R6 e a forma T6. A insulina lispro tem um sinal CD forte a 251 nm, característico da forma hexamérica R6 (forma mais estável). Perda do sinal de CD a 251 nm está ligada à desestabilização do hexâmero (e, assim, do primeiro sinal de transformação do hexâmero em dímero). Os resultados obtidos são apresentados na figura 19. Esta figura descreve no eixo-x: - A: insulina lispro (100 UI/mL) - B: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 2 - C: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 2 + citrato a 9,3 mM - D: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 1 - E: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 1 + citrato a 9,3 mM - F: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 3 - G: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 3 + citrato a 9,3 mM - H: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 4 - I: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 4 + citrato a 9,3 mM - J: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 5 - K: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 5 + citrato a 9,3 mM - L: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 6 - M: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 6 + citrato a 9,3 mM - N: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 7 - O: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 7 + citrato a 9,3 mM - P: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 8 - Q: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 8 + citrato a 9,3 mM - R: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 9 - S: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 9 + citrato a 9,3 mM - T: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 10 - U: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 10 + citrato a 9,3 mM - V: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 11 - W: insulina lispro + 7,3 mg/mL do composto 11 + citrato a 9,3 mM e no eixo-y, o sinal de dicroísmo circular a 251 nm (grau.cm2.dmol-1).
[00750] Compostos 1 a 11 sozinhos e também compostos 1 a 11 em combinação com citrato não têm impacto sobre o sinal CD a 251 nm para insulina lispro. Compostos 1 a 11, portanto, não têm impacto sobre a estrutura R6 do hexâmero e, tanto menos que, sobre a estrutura hexamérica de insulina lispro.D4: Estado de associação de insulina humana avaliado pelo dicroísmo circular na presença de compostos 1 a 11
[00751] Dicroísmo circular torna possível estudar a estrutura secundária e quaternária de insulina. Os monômeros de insulina são organizados como dímeros e como hexâmeros. O hexâmero é a forma física e quimicamente mais estável de insulina. O sinal CD a 275 nm é característico da forma hexamérica de insulina (sinal de hexâmero a cerca de 300°, sinal para o dímero entre 200° e 250°, e sinal para o monômero abaixo de 200°). A perda de sinal CD a 275 nm é, portanto, característica de desestabilização do hexâmero em dímeros ou monômeros. Os resultados obtidos são apresentados na figura 20, Esta figura descreve sobre o eixo-x: A: insulina humana (100 UI/mL) B: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 2 C: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 2 + citrato a 9,3 mM D: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 1 E: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 1 + citrato a 9,3 mM F: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 3 G: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 3 + citrato a 9,3 mM H: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 4 I: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 4 + citrato a 9,3 mM J: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 5 K: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 5 + citrato a 9,3 mM L: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 6 M: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 6 + citrato a 9,3 mM N: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 7 O: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 7 + citrato a 9,3 mM P: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 8 Q: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 8 + citrato a 9,3 mM R: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 9 S: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 9 + citrato a 9,3 mM T: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 10 U: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 10 + citrato a 9,3 mM V: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 11 W: insulina humana + 7,3 mg/mL do composto 11 + citrato a 9,3 mM e no eixo-y o sinal de dicroísmo circular a 275 nm (grau.cm2.dmol-1).
[00752] Compostos 1 a 11 sozinhos e também compostos 1 a 11 em combinação com citrato não têm impacto sobre o sinal CD a 275 nm para insulina humana. Compostos 1 a 11, portanto, não têm impacto sobre a estrutura hexamérica de insulina humana. E Dissolução de insulina humana e análogos de insulina no ponto isoelétrico E1. Dissolução de insulina humana em seu ponto isoelétrico
[00753] Insulina humana tem um ponto isoelétrico a 5,3. Neste pH de 5,3, insulina humana precipita. Um teste demonstrando a formação de um complexo de insulina humana com os vários compostos é realizado no ponto isoelétrico. Se existir uma interação, é possível dissolver a insulina em seu ponto isoelétrico.
[00754] Uma solução de insulina humana 200 UI/mL é preparada. Soluções de compostos em diferentes concentrações (8, 30 ou 100 mg/mL) em água são preparadas. Um volume equivalente (50/50) mistura entre a solução de insulina humana e a solução de composto é preparado para levar a uma solução contendo 100 UI/mL de insulina humana e a concentração desejada do composto (4, 15 ou 50 mg/mL). O pH das várias soluções é ajustado a pH 5,3 adicionando ácido acético200 mM.
[00755] O aspecto da solução está documentado. Se a solução estiver turva, o composto na concentração de teste não permite dissolução da insulina humana. Se a solução estiver translúcida, o composto permite a dissolução da insulina humana na concentração de teste. Desta maneira, a concentração de composto requerida para dissolver a insulina humana em seu ponto isoelétrico pode ser determinada. Quanto menor esta concentração, maior a afinidade do composto para insulina humana.
[00756] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3. Os resultados mostram que os compostos e os polissacarídeos não têm as mesmas propriedades em termos de dissolução de insulina humana.
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Figure img0106
Tabela 3 E2. Dissolução de insulina lispro em seu ponto isoelétrico
[00757] Insulina lispro tem um ponto isoelétrico a 5,3. Neste pH, insulina lispro precipita. Um teste demonstrando a formação de um complexo de insulina lispro com os vários compostos é realizado no ponto isoelétrico. Se existir uma interação, é possível dissolver a insulina lispro em seu ponto isoelétrico.
[00758] A formulação comercial de insulina lispro (Humalog®) é dialisada contra tampão PO4 1 mM (pH 7). Após diálise, a concentração de insulina lispro é cerca de 90 UI/mL. O composto liofilizado é pesado e dissolvido na solução de insulina lispro para levar a formulações contendo insulina lispro a 90 UI/mL e o composto à concentração desejada (4, 15 ou 50 mg/mL). O pH das várias soluções é ajustado a pH 5,3 adicionando ácido acético 200 mM.
[00759] O aspecto da solução é documentado. Se a solução estiver turva, o composto na concentração do teste não permite dissolução da insulina lispro. Se a solução estiver translúcida, o composto permite a dissolução da insulina lispro no teste de concentração. Desta maneira, a concentração de composto requerida para dissolver a insulina lispro em seu ponto isoelétrico pode ser determinada. Quanto menor esta concentração, maior a afinidade do composto para a insulina lispro.
[00760] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 4. Os resultados mostram que os compostos e os polissacarídeos não têm as mesmas propriedades em termos de dissolução de insulina lispro.
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Tabela 4 F Interação com albumina
[00761] F1: A fim de determinar as interações entre os vários polissacarídeos ou compostos e uma proteína modelo, como a albumina, um teste Centricon (membrana com um limiar de corte de 50 kDa) foi realizado. Uma solução de polissacarídeo ou de composto a 7,3 mg/mL foi diluída três vezes em uma solução de BSA (albumina de soro bovino) a 20 mg/mL em PBS (concentração na mistura: 2,43 mg/mL de polissacarídeo ou de composto, 13,3 mg/mL de albumina e cerca de 100 mM de sais).
[00762] Esta mistura foi centrifugada em Centricon para chegar a cerca de metade do volume passando através da membrana. A albumina é quantitativamente retida na membrana Centricon. Os polissacarídeos e compostos analisados sozinhos passam na grande maioria através da membrana (para o polissacarídeo tendo as maiores massas molares, cerca de 20% do polissacarídeo são retidos).
[00763] Após centrifugação, o polissacarídeo ou composto é testado por UV no filtrado. A percentagem de polissacarídeo ou composto ligado à albumina é calculada via a seguinte equação: (1-[polissacarídeo ou composto no filtrado na presença de albumina]/[polissacarídeo ou composto no filtrado na falta de albumina])*100
[00764] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 5. É muito claramente observado que os polissacarídeos de massa molar 5-15 kDa são fortemente retidos pela albumina no presente teste. Em contraste, os compostos da invenção de massa molar menor são marcadamente menos retidos pela albumina no presente teste.
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Tablela 5

Claims (12)

1. Composição em solução aquosa, caracterizada pelo fato de compreender insulina em forma hexamérica, pelo menos um composto aniônico substituído e um composto polianiônico: - referido composto aniônico substituído sendo selecionado dentre compostos aniônicos substituídos, na forma isolada ou como uma mistura, consistindo de um esqueleto formado de um número u específico entre 1 e 8 (1 < u < 8) de unidades sacarídicas idênticas ou diferentes, ligadas via ligações glicosídicas idênticas ou diferentes, sendo referidas unidades sacarídicas selecionadas dentre o grupo consistindo de hexoses, em forma cíclica ou em forma reduzida aberta, em que eles são substituídos com: a) pelo menos um substituinte de fórmula geral I: - [R1]a-[AA]m Fórmula I - os substituintes sendo idênticos ou diferentes, quando há pelo menos dois substituintes, em que: - o radical -[AA]- denota um resíduo de aminoácido, - o radical -R1- sendo: - ou uma ligação e, então, a = 0 e o resíduo de aminoácido -[AA] está diretamente ligado ao esqueleto via uma função G, - ou uma cadeia de carbono em C2 a C15, e, então, a = 1, opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido antes da reação com o aminoácido, a referida cadeia formando com o resíduo de aminoácido -[AA] uma função amida, e é fixada ao esqueleto por meio de uma função F resultando de uma reação entre uma função hidroxila portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portada pelo precursor do radical -R1-, - F é uma função selecionada dentre das funções éter, éster e carbamato, - G é uma função carbamato, - m é igual a 1 ou 2, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, j, em -[R1]a-[AA]m sendo estritamente maior do que 0 e menor do que ou igual a 6, 0 < j < 6 b) e, opcionalmente, um ou mais substituintes -R'i, - o substituinte -R'1 sendo uma cadeia de carbono em C2 a C15, que é opcionalmente substituída e/ou compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, N e S e pelo menos uma função ácido, na forma de um sal de cátion de metal alcalino, referida cadeia sendo ligada ao esqueleto via uma função F' resultando de uma reação entre uma função hidroxila ou uma função ácido carboxílico portada pelo esqueleto e uma função ou substituinte portada pelo precursor do substituinte -R'i, - F' é uma função éter, éster ou carbamato, - o grau de substituição das unidades sacarídicas, i, em -R'i, estando entre 0 e 6-j, 0 < i < 6-j, e - F e F' são idênticos ou diferentes, - F e G são idênticos ou diferentes, - i+j < 6, - R'I é idêntico ou diferente de -RI-, - as funções de ácido salificáveis livres portadas pelo substituinte -R'i estão na forma de sais de cátions de metal alcalino, - referidas ligações glicosídicas, que podem ser idênticas ou diferentes, sendo selecionadas dentre o grupo consistindo de ligações glicosídicas de tipo (i,i), (i,2), (i,3), (i,4) ou (i,6), em uma geometria alfa ou beta.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a molécula polianiônica é selecionada dentre do grupo consistindo de ácidos policarboxílicos, ácido polifosfórico, compostos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número específico de unidades sacarídicas obtidas de um composto dissacarídeo selecionado dentre o grupo consistindo de trealose, maltose, lactose, sacarose, celobiose, isomaltose, maltitol e isomaltitol, compostos consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número específico de unidades sacarídicas selecionadas dentre o grupo consistindo de carboximetilmaltotriose, carboximetilmaltotetraose, carboximetilmaltopentaose, carboximetilmaltohexaose, carboximetilmaltoheptaose, carboximetilmaltooctaose e carboximetilisomaltotriose e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o ácido policarboxílico é selecionado dentre o grupo consistindo de ácido cítrico e ácido tartárico, e os sais Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ dos mesmos.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a molécula polianiônica consistindo de um esqueleto sacarídico formado de um número específico de unidades sacarídicas é selecionada dentre do grupo consistindo de carboximetilmaltotriose, carboximetilmaltotetraose, carboximetilmaltopentaose,carboximetilmaltohexaose, carboximetilmaltoheptaose, carboximetilmaltooctaose e carboximetilisomaltotriose.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a insulina é uma insulina humana.
6. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a insulina é um análogo de insulina.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o análogo de insulina é selecionado dentre o grupo consistindo de insulina lispro (Humalog®), a insulina aspart (Novolog®, Novorapid®) e a insulina glulisina (Apidra®).
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o análogo de insulina é a insulina lispro (Humalog®).
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que razão de massa composto aniônico substituído/insulina está entre 0,5 e 10.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto aniônico substituído está entre 1,8 e 36 mg/mL.
11. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.
12. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a concentração de insulina está entre 240 e 3000 μM (40 a 500 UI/mL).
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