CN100372862C - 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100372862C CN100372862C CNB2003101069190A CN200310106919A CN100372862C CN 100372862 C CN100372862 C CN 100372862C CN B2003101069190 A CNB2003101069190 A CN B2003101069190A CN 200310106919 A CN200310106919 A CN 200310106919A CN 100372862 C CN100372862 C CN 100372862C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- expression
- alkyl
- saturated
- compound shown
- acibenzolar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical class Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 title description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 17
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 sec.-propyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- YDLYQMBWCWFRAI-UHFFFAOYSA-N n-Hexatriacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC YDLYQMBWCWFRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OLTHARGIAFTREU-UHFFFAOYSA-N triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)CCCCCCCC OLTHARGIAFTREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N (z)-octadec-9-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(Cl)=O MLQBTMWHIOYKKC-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKFPCYYCXXLKP-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylpyridine Chemical compound C1=CC=CN1C1=CC=NC=C1 JJKFPCYYCXXLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 2
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N triacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKVYZQYQXFBIB-RGMNGODLSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C(CC)N[C@@H](CCO)C(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C(CC)N[C@@H](CCO)C(=O)O UEKVYZQYQXFBIB-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- BLLIIPIJZPKUEG-HPTNQIKVSA-N chembl3304020 Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=N)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 BLLIIPIJZPKUEG-HPTNQIKVSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007688 immunotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000386 immunotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103064 lipodox Drugs 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N octyldodecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及式(I)所示的化合物，其中R1表示H或OH，R2、R3分别表示H或C1-4的烃基，R4表示H、C1-40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1-4烃基)，R7表示H或OH。本发明还涉及制备式(I)所示化合物的方法和式(I)所示的化合物作为药物活性成份的应用。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种具有抗癌活性的阿霉素衍生物，它们的制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
二、背景技术
阿霉素(Doxorubicin)和柔红阿霉素(Daunorubicin)等四环蒽醌类化合物是使用非常广泛的抗癌药，柔红阿霉素是用于治疗白血病最有效的药物之一，阿霉素在许多实体瘤的治疗中疗效显著，其中包括：肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和多种血癌。然而，潜在的心肌毒性使它们的临床使用受到一定限制(Doroshow J.H.N.Engl.J.Med.1991，324：843)。迄今，已从自然界分离出或人工合成出数百个它们的衍生物，试图找到毒性低，活性高的新一代抗癌药，但成效不大。随后，把这些药物连接于单克隆抗体，从而达到靶向给药、降低心肌毒性的目的。比如，徐望等把胃癌单克隆抗体MGb2制备出胃癌特异性IL，然后接入阿霉素，证明IL-阿霉素可特异性地识别胃癌细胞SGL-7901，并将其携带的药物释放至人胃癌细胞SGL-7901中，从而大大提高其胃癌细胞SGL-7901的杀伤能力(徐望等，第四军医大学学报，1992，13，63-69)。然而，单克隆抗体在人体内易引起免疫毒性，且其生产工艺复杂，成本较高。
三、发明内容
本发明旨在引入可被肿瘤细胞及组织过度表达的蛋白水解酶选择性水解的多肽或其衍生物来连接四环蒽醌类化合物和饱和及不饱和的脂肪酸。因而本发明所研制的新一代小分子抗癌药具有两方面的特点：一方面这些化合物由于肿瘤组织对脂肪酸的超强吸收能力而被肿瘤组织富集。另一方面，这些被富集的分子在前述的蛋白水解酶的作用下释放出抗癌药。从而达到抗癌药被选择性吸收(靶向给药)和被选择性释放的双重富集功能，并赋予所发明的小分子高效低毒的抗癌效果。
相应地，本发明涉及下式(I)表示的中性或生理盐形式的化合物：
其中R1表示H、OH，R2、R3分别表示H、C1-4烷基或苯甲基，R4表示H或C1-40的饱和或不饱和的烃基、XR5，其中X表示NH或O和R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，R6表示H、OH、O(C1-4烷基)，R7表示H、羟基，W表示O、NH。
R2和R3表示C1-4烷基时包括直链或支链的烃基，并可被羟基、COOH、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、NHC(O)H、NHC(O)(C1-4烷基)、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烷基)或S(C1-4烷基)取代。
R4、R5表示饱和或不饱和的烃基时包括直链或支链的烃基，并可被OH、COOH、C(O)NH2、NHx、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)H、NHC(O)(C1-4烷基)、NHC(O)NH2、NHC(NH)NH2、O(C1-4烷基)或S(C1-4烷基)取代。
适于作为抗癌药物的式(I)中的阿霉素衍生物是R2、R3分别表示H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2或苯甲基，较适合作为抗癌药物是其中R2或R3分别表示CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2或苯甲基的那些化合物，最适合作为抗癌药物是其中R2或R3表示CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2CH(CH3)2的那些化合物。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的阿霉素衍生物是R7表示H或羟基的那些化合物，其中R7表示羟基时可以在顺式或反式异构体位置。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示C8-30饱和或不饱和的烃基的那些化合物，特别是其中R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基的那些化合物。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是R4表示XR5所示化合物中那些X表示NH或O，和R5表示C8-30的饱和或不饱和的烃基，特别适于作为抗癌药物的是其中R5表示C12-30的饱和的或不饱和的烃基的那些化合物。
适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是二肽链的构型为(L，L)、(L，D)、(D，L)、(D，D)的那些化合物，最适合用作药物活性成分的是其中那些二肽链的构型为(L，L)的化合物。
最适合用作药物活性成分的式(I)所示的化合物是其中R1表示H或OH，R2表示2-丙基，R3表示甲基，R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或OCH3和R7表示H或OH的那些化合物。
制备权利要求1中式(I)表示的化合物的方法，其特征是酰氯(R4C(O)Cl)或R4CO2H的活化酯和多肽，如二肽(H2NCHR3C(O)NHCHR2CO2H)，反应制得酰化二肽(R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H)，反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中或水中，或在水和有机溶剂得混合体中进行。可用有机碱或无机碱为缚酸剂，可用(也可不用)吡啶类有机碱如4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
在上述反应条件下，酰化二肽也可由酰氯(R4C(O)Cl)或R4CO2H的活化酯与氨基酸(H2NCHR3CO2H)反应制得酰化氨基酸(R4C(O)HNCHR3CO2H)，然后该酰化氨基酸转化为相应的酰氯(H2NCHR3COCl)或活化酯后再与氨基酸(H2NCHR2CO2H)反应制得酰化二肽(R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H)。
该酰化二肽在缩合剂(比如碳化二亚胺或羰基二咪唑等)的存在下，与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到相应的活化酯，该活化酯与四环蒽醌类抗癌药物，即式(II)所示的化合物，比如阿霉素、柔红阿霉素、表阿霉素(Epirubicin)、Esorubicin、Idarubicin、5-Iminodaunomycin，反应得到所需的式(I)表示的化合物。反应在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中进行。可用(也可不用)有机碱，尤其是吡啶类有机碱如4-二甲基氨基毗啶或4-(1-吡咯基)吡啶作催化剂，催化剂的用量在1％-20％摩尔之间。
(II)
其中R1表示H或OH，R2和R3分别表示H、C1-4的烃基和苯甲基，R4表示H、C1-40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1-4烃基)，R7表示H或OH。
式(I)表示的化合物可适用于所有四环蒽醌类化合物有效的适用症，包括但不限于肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑胶质瘤、淋巴癌、皮肤癌、色素瘤、甲状腺癌、多发性骨髓癌和血癌。
式(I)表示的化合物可与合适的别种抗癌药、免疫增强剂、激素合用。
除了含有至少一种式(I)表示的化合物外，本发明的药物适用剂型中还可含有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、和/或黏合剂。这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内或局部给药等方式给药。
用国际通行的细胞毒筛选方法MTS Assay测定的结果证明本发明中式(I)所示的化合物对靶标癌症具有较高选择性，其中一些化合物对人类结肠直肠腺癌细胞株(LoVo Cell)的活性与阿霉素相当或略强，但与阿霉素不同，式(I)所示的化合物对人类纤维母细胞(HFL Cell)和人类腺癌细胞(HeLa Cell)的毒性较低。本发明的实施将给癌症病人提供一种高效低毒的抗癌新药，因而具有较高的社会效益和经济效益。
四、具体实施方式
缩写语
DCC：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；TFA：二氟乙酸；CDCl3：氘代氯仿；HCl：氯化氢，Boc：叔丁氧羰基。
制备一：油酰氯的制备
500mL三口烧瓶中加入0.47mol(150mL)油酸，加热恒温50℃，剧烈搅拌下逐滴加入三氯化磷0.69mol(60mL)，加完后升温至80-90℃，继续反应3-5h，有大量的黄色粘稠物生成。然后将反应混合物倾倒到250mL单口烧瓶中减压除去过量的三氯化磷，最后将残留液常压过滤即得油酰氯。用制备一的方法可制得三十烷酰氯、亚油酰氯、硬脂酰氯、棕榈酰氯和月桂酰氯。
制备二：制备二肽L-丙氨酸-颉氨酸
将Boc-L-丙氨酸9.45g(50mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺5.75g(50mmol)用无水的乙二醇二甲醚150ml溶解后，冷却至0℃。加入DCC10.3g(50mmol)，0℃下搅拌反应1h，然后在室温下反应过夜。过滤除去环己脲，减蒸除溶剂乙二醇二甲醚得粗产品。粗产品用异丙醇110ml重结晶两次，得到针状晶体Boc-L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc-L-丙氨酸活性酯)10.21g。产率：71％，m.p.143-144℃。
将颉氨酸2.1g、水50ml、碳酸氢钠1.5g充分搅拌溶解后，室温下加入Boc-L-丙氨酸活性酯5g(1中所得)的乙二醇二甲醚溶液，搅拌反应约5h后，减蒸除去乙二醇二甲醚，将水溶液用2N盐酸水溶液中和至pH值为2，此水溶液用氯仿萃取三次，每次50mL，合并氯仿层再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥。减蒸除去氯仿，得粗产品3.72g，将此粗产品用乙酸乙酯重结晶，得Boc-L-丙氨酸-颉氨酸2.23g。产率：60％。
100mL锥形瓶中加入2中所得的Boc-L-丙氨酸-颉氨酸3.6g，25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，搅拌下室温反应过夜。减蒸除去二氯甲烷，得二肽L-丙氨酸-L-颉氨酸三氟乙酸盐约5.1g。
制备三：制备硬脂酰二肽(硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸)(方法一)
150mL反应瓶中加入1.28g二肽三氟乙酸盐、水20mL，搅拌溶解后用约10mL2N氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH值至9-10。加入与水等量的四氢呋喃30mL，冷却到0-5℃，加入硬脂酰氯3g，搅拌下0-5℃反应1h，室温下反应过夜。反应过程中补加2N氢氧化钠水溶液，始终保持反应体系的pH值为9-10。反应结束后，减蒸除去四氢呋喃，将剩余的水溶液用2N盐酸水溶液调节pH值到2，大量白色沉淀析出。将此白色的乳状液用氯仿萃取三次，每次80mL。合并氯仿层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。然后过滤、减蒸除去氯仿，得到粗产品。粗产品过柱。柱色谱条件如下：洗脱液为氯仿∶乙酸＝95∶5，硅胶100ml.得到纯品275mg。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，28H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备四：制备油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由油酰氯代替硬脂酰氯可制得油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1HNMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，5.30-5.45(m，2H)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，3H)，1.90-2.08(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，20H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备五：制备亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由亚油酰氯代替硬脂酰氯可制得亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1H NMR：(CDCl3，ppm)δ6.948(d，1H，J＝8.8Hz)，6.122(d，1H，J＝8.0Hz)，5.25-5.42(m，4H)，4.611(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.525(dd，1H，，J＝4.6，8.8Hz)，2.740-2.820(m，2H)，2.18-2.28(m，3H)，1.90-2.08(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)，1.367(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.350(m，14H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备六：制备棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由棕榈酰氯代替硬脂酰氯可制得棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，24H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备七：制备月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由月桂酰氯代替硬脂酰氯可制得月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.00(d.1H，J＝8.8Hz)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.530(dd，IH，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.28(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.363(d，3H，J＝6.4Hz)，1.200-1.340(m，16H)，0.915-0.952(m，6H)，0.820-0.910(m，3H)。
制备八：制备三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
A、制备三十烷酰氯
三十烷酸(1克)在10mL二氯亚砜中回流6小时后蒸干，真空干燥24小时后得蜡状固体1.21克。该品将直接用于下步反应。
B、制备三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸
用制备三的方法由二十烷酰氯代替硬脂酰氯可制得三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.37(d，1H，J＝8.0Hz)，4.63(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.55(dd，1H，J＝4.4，8.8Hz)，2.18-2.30(m，1H)，1.90-2.10(m，2H)，1.55-1.67(m，2H)，1.37(d，3H，J＝6.4Hz)，1.20-1.40(m，52H)，0.91-0.96(m，6H)，0.82-0.93(m，3H)。
制备九：制备油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸(方法二)
用制备三的方法由油酰氯代替硬脂酰氯和由L-丙氨酸代替L-丙氨酸-L-颉氨酸可制得油酰-L-丙氨酸。1H NMR(CDCl3，ppm)δ6.10(d，1H，J＝6.8Hz)，4.58(dt，1H，J＝6.9，14.0Hz)，2.24(t，2H，J＝7.5Hz)，1.95-2.08(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，1.46(d，2H，7.2Hz)，1.20-1.40(m，20H)，0.820-0.910(m，3H)。
将油酰-L-丙氨酸(1.1g)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.33g)溶于乙二醇二甲醚(35mL)中，冷却溶液至0-5℃，一次性加入DCC(0.6g)，然后在室温下反应5h.减蒸除去乙二醇二甲醚，往残渣中加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去环己脲，乙酸乙酯溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤一次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。过滤、减蒸除去乙酸乙酯，所得粗品用硅胶柱提纯(洗脱液为氯仿∶丙酮＝9∶1)，得油酰-L-丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(油酰-L-丙氨酸活化酯)1.16g。
用制备三的方法由油酰-L-丙氨酸活化酯代替硬脂酰氯可制得油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸。
实施例一、硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物一)的制备
将硬脂酰二肽(50mg，110nmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(13mg，110nmol)溶于乙二醇二甲醚15ml中，冷却溶液至0-5℃，一次性加入DCC(23mg，120nmol)，然后在室温下反应5h。往反应体系中加入阿霉素盐酸盐(58mg，100nmol)，三乙胺0.2ml，DMF2ml。室温下反应过夜。减蒸除去乙二醇二甲醚，往残渣中加入50ml乙酸乙酯，过滤除去环己脲，乙酸乙酯溶液用IN的盐酸水溶液洗涤一次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，合并水层，用乙酸乙酯30ml反萃一次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。过滤、减蒸除去乙酸乙酯。最后用TLC分离。展开剂为氯仿∶乙酸∶甲醇＝96∶2∶2，两次展开。将产品的色带取下来，用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1的混合溶剂30ml浸泡洗脱下产品。过滤、减蒸除去乙酸乙酯和甲醇得到纯品。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.24(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.32(d，1H，J＝6.0Hz)，5.49(s，1H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.09-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.27(d，1H，J＝18.8Hz)，3.01(d，1H，J＝18.8Hz)，2.33(d，1H，J＝14.4Hz)，2.10-2.23(m，5H)，1.75-1.92(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，34H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例二、油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物二)的制备
用实施例一的制备方法由油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.94(s，1H)，13.22(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.33(brs，1H)，5.48(s，1H)，5.24-5.42(m，2H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.62(brs，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.10-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.00(d，1H，J＝18.8Hz)，2.75(d，1H，J＝6.4Hz)，2.74(d，1H，J＝6.4Hz)，2.33(d，1H，J＝14.48Hz)，2.10-2.23(m，6H)，1.75-1.92(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.40(m，23H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例三、亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物三)的制备
用实施例一的制备方法由亚油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.23(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.33(brs，1H)，5.48(s，1H)，5.24-5.42(m，4H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.62(brs，1H)，4.404.50(m，1H)，4.10-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.00(d，1H，J＝18.8Hz)，2.75(d，1H，J＝6.4Hz)，2.74(d，1H，J＝6.4Hz)，2.33(d，1H，J＝14.48Hz)，2.10-2.23(m，6H)，1.75-1.92(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.20-1.40(m，22H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例四、油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-柔红阿霉素(化合物四)的制备
用实施例一的制备方法由柔红阿霉素代替阿霉素和由油酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.94(s，1H)，13.22(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.33(brs，1H)，5.48(s，1H)，5.24-5.42(m，2H)，5.24(s，1H)，4.62(brs，1H)，4.40-4.50(m，1H)，4.10-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.00(d，1H，J＝18.8Hz)，2.75(d，1H，J＝6.4Hz)，2.74(d，1H，J＝6.4Hz)，2.33(d，1H，J＝14.48Hz)，2.10-2.23(m，9H)，1.75-1.92(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.44(d，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.40(m，23H)，0.80-0.95(m，9H)
实施例五、棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物五)的制备
用实施例一的制备方法由棕榈酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.24(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.31(d，1H，J＝6.0Hz)，5.49(s，1H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.43(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.09-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.26(d，1H，J＝18.8Hz)，3.01(d，1H，J＝18.8Hz)，2.33(d，1H，J＝12.8Hz)，2.05-2.23(m，5H)，1.75-1.92(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，30H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例六、月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物六)的制备
用实施例—的制备方法由月桂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.96(s，1H)，13.26(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.8，8.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz)，6.24(d，1H，J＝6.0Hz)，5.50(s，1H)，5.27(s，1H)，4.77(s，2H)，4.38-4.45(m，1H)，4.09-4.18(m，3H)，4.07(s，3H)，3.67(s，1H)，3.28(d，1H，J＝18.8Hz)，3.03(d，1H，J＝18.8Hz)，2.34(d，1H，J＝14.0Hz)，2.05-2.25(m，5H)，1.75-1.90(m，2H)，1.52-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，22H)，0.80-0.95(m，9H)。
实施例七、三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸-阿霉素(化合物七)的制备
用实施例一的制备方法由三十烷酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸代替硬脂酰-L-丙氨酸-L-颉氨酸制得。1H NMR(CDCl3，ppm)δ13.95(s，1H)，13.24(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.0Hz)，6.32(d，1H，J＝6.0Hz)，5.49(s，1H)，5.24(s，1H)，4.76(s，2H)，4.629(dq，1H，J＝6.4，8.0Hz)，4.09-4.18(m，3H)，4.05(s，3H)，3.66(s，1H)，3.27(d，1H，J＝18.8Hz)，3.01(d，1H，J＝18.8Hz)，2.33(d，1H，J＝14.4Hz)，2.10-2.23(m，5H)，1.75-1.92(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.16-1.42(m，58H)，0.80-0.95(m，9H)。
细胞毒测试(MTS Assay)一、细胞株和试剂
HFL：人类纤维母细胞株，LoVo：人类结肠直肠腺癌细胞株(ATCC catalog#CCL-229)，HeLa：人类腺癌细胞株(ATCC catalog#CCL-2)，SIT溶液(SIGMA)，RPMI1640培养液，磷酸缓冲液，二甲亚碸(DMSO)，MTS溶液(Promega)，96孔细胞培养盘，抗肿瘤化合物。
二、检测
上述细胞培养(RPMI1640，百分之十牛血清)数天。收集细胞，重新将细胞悬浮在RPMI1640-SIT无血清培养液中，殖入96孔板，每孔20,000个细胞/100微升。在5％二氧化碳、37℃条件下培养过夜。第二天，二甲亚碸(DMSO)溶解抗肿瘤化合物(3-10mM)作为母液。用阿霉素作阳性对照，用二甲亚碸作阴性对照。按实验设计，将母液稀释加入96孔细胞培养盘，在5％二氧化碳、37℃条件下培养48小时。加入20微升MTS溶液至96孔细胞培养盘的每一个孔，继续在5％二氧化碳、37℃条件下培养2--4小时。于490nm波长读取吸光度，并转换为细胞成活率。
三、结果
| 化合物 | 细胞生长半数抑制浓度(EC<sub>50</sub>)(μM) | ||
| LoVo细胞 | HeLa细胞 | HFL细胞 | |
| 二甲亚砜 | NA | NA | NA |
| 阿霉素 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 化合物一 | >10 | >10 | NA |
| 化合物二 | 1.0 | >10 | NA |
| 化合物三 | 1.0 | >10 | NA |
| 化合物四 | 0.9 | >10 | NA |
| 化合物五 | 10 | >10 | NA |
| 化合物六 | >10 | NA | NA |
注：NA—在10μM无活性。
Claims (9)
1.一种中性或生理盐形式的式(I)所示的化合物：
其中R1表示H或OH，R2和R3分别表示H、C1-4的烃基和苯甲基，R4表示H、C1-40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1-4烃基)，R7表示H或OH。
2.权利要求1中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2和R3分别表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、2-丁基和苯甲基，R4表示C4-30的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O和R5表示C4-30的饱和或不饱和的烃基，R6表示H、OH或OCH3，R7表示H或OH，W表示O或NH。
3.权利要求2中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2和R3分别表示甲基、异丙基、2-甲基丙基、2-丁基和苯甲基，R4表示C8-30的饱和或不饱和的烃基或表示XR5，其中X表示NH或O和R5表示C8-30的饱和或不饱和的烃基，R6表示H、OH或OCH3，R7表示H或OH，W表示O或NH。
4.权利要求3中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2为2-丙基，R3表示甲基，R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或OCH3，R7表示H或OH。
5.权利要求4中式(I)所示的化合物，其特征在于R1表示H或OH，R2为2-丙基，R3表示甲基，R4表示C12-30的饱和或不饱和的烃基，W表示O，R6表示OCH3，R7表示H。
6.一种制备如权利要求1中式(I)所示化合物的方法，其特征是酰氯R4C(O)Cl或R4CO2H的活化酯和二肽H2NCHR3C(O)NHCHR2CO2H反应制得酰化二肽R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H，该酰化二肽与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到相应的活化酯，该活化酯与式(II)所示的化合物反应得到所需的式(I)所示的化合物。
其中R1表示H或OH，R2和R3分别表示H、C1-4的烃基和苯甲基，R4表示H、C1-40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1-4烃基)，R7表示H或OH。
7.一种制备如权利要求1中式(I)所示化合物的方法，其特征是酰氯R4C(O)Cl或R4CO2H的活化酯与氨基酸H2NCHR3CO2H反应制得酰化氨基酸R4C(O)HNCHR3CO2H，然后该酰化氨基酸转化为相应的酰氯H2NCHR3COCl或活化酯后再与氨基酸H2NCHR2CO2H反应制得酰化二肽R4C(O)HNCHR3C(O)NHCHR2CO2H，该酰化二肽与N-羟基琥珀酰亚胺缩合得到相应的活化酯，该活化酯与式(II)所示的化合物反应得到所需的式(I)所示的化合物。
其中R1表示H或OH，R2和R3分别表示H、C1-4的烃基和苯甲基，R4表示H、C1-40的饱和或不饱和的烃基或XR5，其中X表示NH或O，R5表示C1-40的饱和或不饱和的烃基，W表示O或NH，R6表示H、OH或O(C1-4烃基)，R7表示H或OH。
8.权利要求1中式(I)所示的化合物在制备抗癌药物中的应用。
9.权利要求1中式(I)所示的化合物在制备经肠胃途径及肠胃外途径给药的抗癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2003101069190A CN100372862C (zh) | 2003-11-05 | 2003-11-05 | 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2003101069190A CN100372862C (zh) | 2003-11-05 | 2003-11-05 | 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1613862A CN1613862A (zh) | 2005-05-11 |
| CN100372862C true CN100372862C (zh) | 2008-03-05 |
Family
ID=34757874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2003101069190A Expired - Fee Related CN100372862C (zh) | 2003-11-05 | 2003-11-05 | 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100372862C (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101225094A (zh) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有抗癌活性的蒽醌四环类化合物 |
| US20120308646A1 (en) * | 2007-01-18 | 2012-12-06 | Hesheng Zhang | Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties |
| CN101353361B (zh) * | 2008-08-08 | 2011-06-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 |
| CN102875651B (zh) * | 2012-09-27 | 2014-06-18 | 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 | 抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途 |
| US9700599B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-11 | Adocia | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| FR3020947B1 (fr) | 2014-05-14 | 2018-08-31 | Adocia | Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations |
| US9795678B2 (en) | 2014-05-14 | 2017-10-24 | Adocia | Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound |
| FR3043557B1 (fr) | 2015-11-16 | 2019-05-31 | Adocia | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998010651A1 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| WO1998018493A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| WO2001095943A2 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Medarex, Inc. | Prodrug compounds with an oligopeptide having an isoleucine residue |
-
2003
- 2003-11-05 CN CNB2003101069190A patent/CN100372862C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998010651A1 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| WO1998018493A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| WO2001095943A2 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Medarex, Inc. | Prodrug compounds with an oligopeptide having an isoleucine residue |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1613862A (zh) | 2005-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9238604B2 (en) | Process and intermediates for preparing macrolactams | |
| CA2192424C (en) | Novel paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy | |
| CN102241604B (zh) | 氨基酸修饰的姜黄素及其合成方法和应用 | |
| CN101139350B (zh) | 冬凌草甲素类衍生物、其制备方法及用途 | |
| ES2315897T3 (es) | Aminoacidos derivados de porfarmacos de composiciones de propofol y usos del mismo. | |
| CN100372862C (zh) | 具有抗癌活性的阿霉素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106632193A (zh) | 一种白杨素氨基酸衍生物的制备方法 | |
| EP2233467A1 (en) | Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
| CN101633684A (zh) | 新型三萜衍生物及其药物用途 | |
| JPS61129119A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
| JPH10507462A (ja) | エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としてのその用途および抗癌治療におけるその意図的使用 | |
| CN102695697A (zh) | 特别地用于医学用途的新型多功能肽酶抑制剂 | |
| CN106046105A (zh) | 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用 | |
| CN110922450B (zh) | Psma激活式抗肿瘤前药cpt-x及其制备方法和应用 | |
| CN109134511B (zh) | C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途 | |
| EP3470403B1 (en) | Taxoid compound and preparation method and use thereof | |
| JPH0352478B2 (zh) | ||
| CN109517025B (zh) | 28-(l-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN115611964B (zh) | 具有炎症性肠病治疗作用的乌苏酸皂苷、其衍生物及制备方法和应用 | |
| CN113527399B (zh) | 人参皂苷ck衍生物及其在制备治疗抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN114835770B (zh) | 3-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法和应用 | |
| CN116041421B (zh) | 一种肿瘤靶向激活的铂类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN109867709A (zh) | 具有抗肿瘤作用的甘草次酸系列衍生物（toga-x）的制备方法和应用 | |
| CN113372405B (zh) | 一种akba衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111116647B (zh) | 一种具有hdac抑制活性的磷酸类化合物及其制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hainan Hai Ling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd Assignor: Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd. Contract fulfillment period: 2008.10.28 to 2018.10.28 contract change Contract record no.: 2008460000024 Denomination of invention: Adriacin derivative with anti-cancer activity Granted publication date: 20080305 License type: General permission Record date: 20081229 |
|
| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.10.28 TO 2018.10.28; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: HAINAN HAILING DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Effective date: 20081229 |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN HAILING CHEMIPHARMA CO., LTD. |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100813 Address after: 300457 Tianjin City Economic and Technological Development Zone Xiaoyuan village 31-101 Co-patentee after: Hainan Hailing Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd. Address before: 300457 Tianjin City Economic and Technological Development Zone Xiaoyuan village 31-101 Patentee before: Tianjin Hemei Biotechnology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080305 Termination date: 20161105 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |