CN101353361B - 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用，将阿霉素与α-亚麻酸在室温条件下，加入DCC，DMAP催化合成阿霉素前体药，该前药可能会增强阿霉素的抗肿瘤作用，降低药物毒副作用，提高靶向性，为抗肿瘤药物的开发提供新的思路。

Description

一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 
技术领域
本发明涉及一种阿霉素前体药物和制备方法以及应用。 
背景技术
癌症在发达国家是导致死亡的第二大杀手。到目前为止，绝大多数癌症仍然不能治愈。癌症治疗中主要困难是药物选择性低，在杀死癌细胞的同时，大量的正常组织和细胞也会死亡。因此寻求可以靶向性作用于肿瘤细胞的抗癌药物成为研究的热点。 
阿霉素(doxrubicin)属蒽环类化合物，是最有效的抗癌药物之一，在临床上作为乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等癌症治疗的首选用药。但与其它抗癌药物一样，由于其易产生耐药性，选择性差，对正常组织也有细胞毒性，阿霉素的临床应用遭遇瓶颈。阿霉素最严重的毒副作用是其心脏毒性，主要表现为慢性心肌病变和充血性心衰，其机制可能与氧应激反应有关。此外，由于选择性较低，阿霉素同时作用于其它非肿瘤细胞，引起脱发，食欲下降，口腔溃疡，腹泻，血细胞减少等副作用；且由于阿霉素是与药物产生耐药性有关的P糖蛋白的底物，因此极易产生耐药性。鉴于以上原因，在近20年中，人们针对阿霉素进行了大量的结构改造，开发出了近2000种阿霉素类似物，但仅有极少数的类似物进入了临床研究阶段或已经上市。这说明真正意义上的更好的葸环类抗癌药物仍未出现，针对阿霉素的改造和修饰仍在继续，以期可减少毒性，增强肿瘤靶向性，提高疗效。其中主要策略有制成阿霉素脂质体，制备阿霉素前体药物以及合成类似物。前体药物因其目的明确，易于控制成为修饰阿霉素的重要手段。 
目前对阿霉素前体药物的设计主要集中在其13位的羰基和3’位的氨基，13位羰基主要改造方法为羰基成腙键，腙键在中性环境下稳定，在偏酸的环境下裂解释放出阿霉素，而肿瘤细胞周围pH较正常组织偏低，因此腙键的形成可起到肿瘤靶向作用；而3’的氨基则可与不同的物质相接以满足各种需求。据文献报道，L377202可被前列腺特异性抗原(PSA)识别并水解释放出阿霉素，因此其可靶向性作用于PSA阳性的前列腺癌细胞，活性高于阿霉素同时毒性降低。阿霉素前体药物V在pH5.0条件下释放阿霉素的速度较pH7.4条件显著增加，说明其是 酸敏的肿瘤靶向前体药物。 
α-亚麻酸(α-LNA)为全顺式9，12，15-18碳三烯酸，属ω3系列不饱和脂肪酸，是组成人体各组织生物膜结构的具有广泛生理活性和明显药理作用的人体必需脂肪酸之一。它广泛存在于自然界中，动物乳汁、植物的叶、根、茎和果实、苔类、蕨类等低等植物和浮游生物中均含有一定量的α-亚麻酸，其中亚麻子及苏子中含量最高，可达50％以上。但人体内本身并不能产生α-亚麻酸，只能从外源食物中摄取。α-亚麻酸具有丰富的药理学作用，研究表明其对心血管系统有明显的保健作用，可防治冠心病、脑血栓等心血管疾病，具有降血脂，降血压，抗血栓作用。近年来研究又发现，α-亚麻酸还具有抗癌作用，文献报道给断乳的雌鼠喂食富含α-亚麻酸的食物后皮下接种乳腺癌细胞，结果证实α-亚麻酸对乳腺癌的生长和代谢都有抑制作用。α-亚麻酸对多种类型的肿瘤都有一定的抑制作用，如乳腺癌、肝癌、前列腺癌等，其抗癌活性可能与其抑制COX-2表达诱导肿瘤细胞调亡有关，且有报导称一些肿瘤表面存在有与脂肪酸结合的受体，因此α-亚麻酸呈现一定的肿瘤靶向性及抗肿瘤活性。 
发明内容
本发明将阿霉素与α-亚麻酸结合得到一种阿霉素前体药，可能会增强阿霉素的抗肿瘤作用，降低药物毒副作用，提高靶向性，为抗肿瘤药物的开发提供新的思路。 
本发明的前体药是阿霉素与α-亚麻酸结合得到的阿霉素前体药。 
阿霉素的结构式如下： 
Figure G2008101505629D00021
α-亚麻酸结构式如下： 
将阿霉素和α-亚麻酸在室温条件下，加入DCC，DMAP催化合成阿霉素前体药。该前药可降低阿霉素的给药剂量，提高疗效，并具有一定的靶向性。 
附图说明
图1是游离阿霉素和阿霉素-α亚麻酸连接物对MCF-7乳腺癌细胞的细胞毒性研究曲线图。 
图2是游离阿霉素和阿霉素-α亚麻酸连接物对MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞毒性研究曲线图。 
具体实施方式
阿霉素-亚麻酸的合成路线 
Figure DEST_PATH_GSB00000288761900012
a：室温，DCC，DMAP催化 
阿霉素前体药物的体外抗肿瘤活性研究 
1目的： 
通过IC50值的比较，以阿霉素为阳性对照，评价前药抗肿瘤的活性。 
2研究方法： 
将对数生长人乳腺癌细胞(MCF-7)、(MB-MDR-231)加入96孔培养板中，以阿霉素为对照，实验孔加入不同浓度的前药，培养48h后，每孔加入四甲基偶氮唑蓝(MTT)20μl(5mg/ml)，温浴4h，离心弃上清，每孔加入DMSO 150μl使结晶完全溶解，作用30min并微振摇后，酶标仪490nm处检测吸收度(OD)值，按公式计算细胞生长抑制率。细胞存活率对剂量对数线性回归计算IC50值。 
3实验结果： 
细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103，48h后将不同浓度的药物加于细胞中孵育48h，加入MTT，4h后检测。检测结果见表1。 
细胞接种于96孔板中，接种密度为5×103，48h后将不同浓度的药物加于细胞中孵育48h，加入MTT，4h后检测。检测结果见表2。 
表1游离阿霉素和阿霉素-α亚麻酸连接物对MCF-7乳腺癌细胞的IC50
表2游离阿霉素和阿霉素-α亚麻酸连接物对MDA-MB-231乳腺癌细胞的IC50
  DOX   DOX-LNA
  IC50(uM)   10.083   3.257
4结论： 
由以上细胞结果可见，阿霉素-α亚麻酸连接物与游离阿霉素相比对两株乳腺癌细胞的细胞毒性更强，且IC50值小于游离阿霉素，说明该前药可降低阿霉素的给药剂量，提高疗效，并具有一定的靶向性，有很好的开发前景。 

Claims (2)

1.一种阿霉素前体药物的制备方法，其特征是阿霉素和α-亚麻酸在室温条件下，加入DCC，DMAP催化合成阿霉素前体药。
2.如权利要求1所述的阿霉素前体药在制备治疗癌症药物中的应用。
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