CN106039297B - 含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途。本发明证明，使用乌司他丁和丹参素钠组合给药可显著抑制人食管癌细胞Eca‑109细胞的增殖。同时，经动物试验证明，使用乌司他丁和丹参素钠联合治疗食管癌裸鼠，能显著缓解裸鼠的体重减轻并抑制肿瘤增长，具有较高的抑瘤率。乌司他丁和丹参素钠组合给药通过增加裸鼠肿瘤组织中促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase‑3的表达，降低抑凋亡蛋白Bcl‑2的表达，促进肿瘤细胞凋亡，最终达到抗食管癌的目的。本发明所述的乌司他丁和丹参素钠联合给药不良反应少，毒副作用低，安全性高，且成本低廉。

Description

含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体公开了含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途。
背景技术
乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，属于人类内源性抑制炎症物质。其主要在肝脏中合成，由肾脏代谢随尿液排出，且其分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用。具有较强的抗炎、免疫调节、改善微循环、抗休克、抗组织缺血和神经保护作用。也有研究表明乌司他丁对肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等癌症细胞有较好的抑制作用。
丹参素是丹参中的主要水溶性有效成分，具有明显的药理活性，包括心肌保护、抑制血栓形成、神经保护、防治肝纤维化及抗肿瘤、抗炎和增强免疫等作用，由于它是一种游离酸，不稳定，故将其制成钠盐，称为丹参素钠。
食管癌是人类常见的消化道恶性肿瘤之一，近年来全球食管癌的发病率和死亡率呈上升趋势。我国是食管癌的高发地区，其发病率居全国各类恶性肿瘤第5位，死亡率居第4位。食管癌已成为严重威胁我国人们生命的危险因素。
近年来对食管癌的治疗多采用综合治疗，即以手术为主，联合化疗、放疗以及生物治疗的综合治疗。其中，化疗无论是术前化疗、术后辅助化疗还是姑息性化疗，在综合治疗中占据举足轻重的地位。目前常用的化疗药物多以长春瑞滨、紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂、5-氟尿嘧啶为主，其产生的化疗反应，如恶心呕吐较强烈以及对肝肾功能和骨髓损害等，一定程度上限制了其应用。且因为食管癌多数为分化程度差异较大的鳞状细胞癌，以及肿瘤细胞抗药性存在等因素，使较多患者对多种化疗方案不敏感，从而导致预后疗效较低，但仍较单纯手术切除治疗取得较好的预后治疗效果。郭国强等发表的题为“乌司他丁对食管癌患者术后并发症的预防作用”的论文中研究了乌司他丁对食管癌患者术后并发症的预防作用，结果显示，乌司他丁的应用可以降低术后并发症的发生率，尤其是肺部术后并发症的发生率，可能是通过改善肺脏的通气及氧合功能降低了手术、麻醉等对肺部生理功能的损害。史敏科等发表的题为“乌司他丁对食管癌患者术后应激和炎症反应的影响”的论文中证明乌司他丁能够减轻食管癌患者术后的创伤应激、抑制术后炎症因子的过度释放，从而减少术后并发症的发生，有利于机体的康复。以上公开的资料表明乌司他丁对食管癌患者术后机体的恢复以及减少术后并发症，降低手术风险具有良好的效果，但未有相关报道表明乌司他丁对食管癌具有治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途，为食管癌患者提供一种新的治疗方案。
本发明提供了含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途，所述药物组合物包括乌司他丁和丹参素钠。
进一步地，所述药物组合物中乌司他丁与丹参素钠的质量比为1:0.2～0.5。
进一步地，所述药物组合物中乌司他丁与丹参素钠的质量比为1:0.4。
进一步地，所述药物组合物为注射液或冻干粉针剂。
进一步地，所述注射液或冻干粉针剂以乌司他丁和丹参素钠为有效成分，配以药学可接受的添加剂制备而成。
更进一步地，所述注射液可接受的添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的至少一种；所述冻干粉针剂可接受的添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的至少一种。
本发明人发现体外人食管癌细胞Eca-109细胞培养试验中，乌司他丁可显著抑制食管癌细胞的增殖，效果与氟尿嘧啶相当，而丹参素钠抑制食管癌细胞增殖的效果不明显，当乌司他丁和丹参素钠组合给药，对食管癌细胞增殖的抑制效果显著增加，优于两者单独给药的抑癌效果。
另外，本发明通过裸鼠移植人食管癌细胞系Eca-109细胞制备食管癌裸鼠模型，研究乌司他丁和丹参素钠组合给药对食管癌的治疗效果。结果表明，使用乌司他丁和丹参素钠联合治疗食管癌裸鼠，能显著缓解裸鼠的体重减轻并抑制肿瘤增长，具有较高的抑瘤率。乌司他丁和丹参素钠组合给药通过增加裸鼠肿瘤组织中促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase-3的表达，降低抑凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进肿瘤细胞凋亡，最终达到抗食管癌的目的。以上结果表明，本发明乌司他丁对治疗食管癌具有显著的治疗效果。
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明提供了含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途，具体为以乌司他丁和丹参素钠组合给药进行食管癌治疗，为食管癌患者提供一种新的治疗方案，所述的乌司他丁和丹参素钠联合给药不良反应少，毒副作用低，安全性高，对人食管癌细胞Eca-109细胞增殖具有显著的抑制作用，对食管癌裸鼠同样具有较佳的治疗效果。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1、含乌司他丁的药物组合物的冻干粉针剂制备
制备方法：取处方量的乌司他丁、丹参素钠和甘露醇，加入适量注射用水溶解，使用枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000ml，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
实施例2、含乌司他丁的药物组合物的冻干粉针剂制备
制备方法同实施例1。
实施例3、含乌司他丁的药物组合物的冻干粉针剂制备
制备方法同实施例1。
实施例4、含乌司他丁的药物组合物的注射液制备
制备方法：取处方量的乌司他丁、丹参素钠和甘露醇，加入适量注射用水溶解，使用枸橼酸缓冲液调节pH到中性，加注射用水至2000ml，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，即得。
对比例1、含乌司他丁的药物组合物的冻干粉针剂制备
制备方法同实施例1，本对比例与实施例1的区别在于，乌司他丁和丹参素钠以等质量比组成。
试验例一、含乌司他丁的药物组合物对人食管癌细胞Eca-109细胞的增殖抑制作用研究
1.试验材料
人食管癌细胞Eca-109细胞购自购自上海中科院细胞库；丹参素钠购自深圳瑞吉特生物科技有效公司；氟尿嘧啶购自费森尤斯卡比(武汉)医药有限公司。
2.试验方法
Eca-109细胞用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基(含100U·ml-1青霉素和0.1mg·ml-1链霉素)，于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养，细胞呈单层生长，达80％左右融合时传代。将对数生长期的食管癌细胞Eca-109，用0.25％的胰酶和0.02％EDTA混合消化液消化收集后，进行细胞计数，用新鲜的RPMI-1640培养基稀释Eca-109至2×104个/ml，100μl/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2的饱和湿度培养箱中培养，培养24h后，更换培养液，进行给药，给药组分为氟尿嘧啶组、乌司他丁组、丹参素钠组、试验A组、试验B组、试验C组和对比例组，各给药组中药物在培养液的终浓度分别为：
氟尿嘧啶组：2.5μg/ml；
乌司他丁组：0.4mg/ml；
丹参素钠组：0.16mg/ml；
试验A组：0.4mg/ml的乌司他丁+0.08mg/ml的丹参素钠组；
试验B组：0.4mg/ml的乌司他丁+0.16mg/ml的丹参素钠组；
试验C组：0.4mg/ml的乌司他丁+0.20mg/ml的丹参素钠组；
对比例组：0.4mg/ml的乌司他丁+0.4mg/ml的丹参素钠组；
阴性对照组加入等体积的细胞培养液，空白对照组(无细胞)加入等体积PBS，用于调零，培养24h后，弃去各孔培养液，每孔加入20μl 5mg/ml的MTT溶液和80μl培养基，继续培养4h。弃去各孔残液，每孔加入二甲基亚砜100μl，置摇床上低速振荡30min，使结晶物充分溶解。用酶标仪检测490nm波长处测量各孔的吸光值(A490)。
细胞生长抑制率(％)＝[(阴性对照组A490-空白组A490)-(给药组A490-空白组A490)]/(阴性对照组A490-空白组A490)×100％。
3.试验结果
表1各给药组对人食管癌细胞Eca-109细胞增长抑制率
组别 细胞生长抑制率(％)
氟尿嘧啶组 48.78±8.36
乌司他丁组 40.35±8.04
丹参素钠组 5.17±2.25
试验A组 65.16±9.27<sup>*△△###</sup>
试验B组 76.46±9.72<sup>**△△###</sup>
试验C组 70.54±8.95<sup>**△△###</sup>
对比例组 52.15±7.56<sup>###</sup>
注：与氟尿嘧啶组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与乌司他丁组比较，△△P＜0.01；与丹参素钠组比较，###P＜0.001。
由上表可知，乌司他丁单独给药对人食管癌细胞Eca-109细胞增长具有一定的抑制效果，而丹参素钠单独给药的抑癌效果较差，但是两者结合给药的抑癌效果显著增加，明显优于单独给予乌司他丁和丹参素钠的抑癌效果，且与氟尿嘧啶组比较，具有极显著性差异，表明乌司他丁和丹参素钠组合用药产生协同的抑癌效果，丹参素钠可显著增强乌司他丁对食管癌细胞增长的抑制作用。乌司他丁和丹参素钠以1:0.2～0.5的质量比组合给药，对癌细胞生长抑制率达65％以上，当两者以1:1质量比组合给药，抑癌效果降低。表明乌司他丁和丹参素钠以适当的质量比组合给药，可产生较好的抑癌效果，且当乌司他丁与丹参素钠以1:0.4的质量比组合给药时对食管癌细胞的抑制作用最强。
试验例二、含乌司他丁的药物组合物对裸鼠移植食管癌治疗作用的研究
1.试验动物
SPF级BALB/c裸鼠90只，6～8周龄，体重20～24g，雌雄各半，由广东医学院动物实验中心提供；裸鼠自由摄取常规饲料和自来水，饲养室温为22℃-25℃。
2.试验方法
取80只裸鼠麻醉后，于裸鼠左前肢腋窝皮下注射200μl人食管癌细胞系Eca-109细胞，细胞数浓度为1×107/ml，接种后每两天观察裸鼠肿瘤生长情况及其全身状况，掌握肿瘤的形成时间及生长情况，观察小鼠一般活动及营养状态等。每两天用游标卡尺测量肿瘤长径，待肿瘤的直径长至5-7mm，即表明造模成功。筛选造模成功的裸鼠72只，随机分为6组，每组12只，分别为模型组、氟尿嘧啶治疗组、乌司他丁组、丹参素钠组、乌司他丁+丹参素钠组和对比例组。另取剩余12只正常裸鼠作为空白对照组，测定给药前各组裸鼠的体重。
各组给药剂量如下：
空白对照组：腹腔注射等体积的生理盐水；
模型组：腹腔注射等体积的生理盐水；
氟尿嘧啶治疗组：腹腔注射25mg/kg氟尿嘧啶；
乌司他丁组：腹腔注射25mg/kg的乌司他丁；
丹参素钠组：腹腔注射10mg/kg的丹参素钠；
乌司他丁+丹参素钠组：腹腔注射25mg/kg的乌司他丁+10mg/kg的丹参素钠；
对比例组：腹腔注射25mg/kg的乌司他丁+25mg/kg的丹参素钠；
各组每周给药3次，连续给药4周。每天观察裸鼠的状态、如体重、食欲和精神等，4周后称重，处死裸鼠，取出肿瘤并称重，计算抑瘤率＝(对照组瘤重-用药组瘤重)/对照组瘤重×100％，采用免疫组化方法检测肿瘤组织中Bax、Bcl-2和caspase-3的表达，并对裸鼠尸体进行全面尸检，肉眼观察裸鼠心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道等主要器官的变化。
3.试验结果
表2各组裸鼠治疗前后的体重变化
组别 治疗前体重(g) 治疗后体重(g)
空白对照组 25.62±2.45 30.08±2.27<sup>*</sup>
模型组 20.37±2.20 17.45±2.12<sup>△△</sup>
氟尿嘧啶治疗组 20.45±2.07 25.16±1.85<sup>*##</sup>
乌司他丁组 20.32±2.16 25.35±2.07<sup>*##</sup>
丹参素钠组 20.29±1.96 20.57±1.95
乌司他丁+丹参素钠组 20.27±2.15 28.74±2.23<sup>*##</sup>
对比例组 20.35±2.08 25.56±2.10<sup>*##</sup>
注：与治疗前体重比较，*P＜0.05；与空白对照组比较，△△P＜0.01，与模型组比较，##P＜0.01。
裸鼠造模后，食欲降低，体重下降，单独给予乌司他丁和丹参素钠治疗均可缓解裸鼠体重降低，并以乌司他丁的效果较为显著，与氟尿嘧啶相当；当乌司他丁和丹参素钠以1:0.4质量比组合给药时缓解裸鼠体重减轻的效果最佳，优于两者以1:1质量比组合给药时的效果。
表3各组裸鼠的瘤重(g)和抑瘤率(％)
组别 瘤重(g) 抑瘤率(％)
模型组 0.442±0.064 -
氟尿嘧啶治疗组 0.315±0.052<sup>#</sup> 28.73％
乌司他丁组 0.320±0.048<sup>#</sup> 27.60％
丹参素钠组 0.423±0.059 4.30％
乌司他丁+丹参素钠组 0.222±0.045<sup>##</sup> 49.77％
对比例组 0.280±0.048<sup>#</sup> 36.65％
注：与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
由表3可知，乌司他丁和丹参素钠以1:0.4质量比组合给药可显著减轻肿瘤的重量，优于两者以1:1质量比组合给药时的效果，其抑瘤率达49.77％，与模型组比较具有极显著性差异，其效果优于单独给予乌司他丁和丹参素钠的治疗效果，并较氟尿嘧啶的治疗效果更佳。
表4各组裸鼠肿瘤组织中的Bax、Bcl-2和caspase-3的表达比较(OD值)
组别 Bax Bcl-2 caspase-3
空白对照组 0.282±0.030 0.262±0.034 0.218±0.035
模型组 0.199±0.021<sup>△</sup> 0.340±0.032<sup>△</sup> 0.136±0.034<sup>△</sup>
氟尿嘧啶治疗组 0.270±0.024<sup>#</sup> 0.264±0.028<sup>#</sup> 0.220±0.027<sup>#</sup>
乌司他丁组 0.268±0.018<sup>#</sup> 0.272±0.030<sup>#</sup> 0.216±0.032<sup>#</sup>
丹参素钠组 0.204±0.025 0.315±0.026 0.162±0.028
乌司他丁+丹参素钠组 0.375±0.027<sup>##</sup> 0.190±0.034<sup>##</sup> 0.305±0.032<sup>##</sup>
对比例组 0.294±0.020<sup>#</sup> 0.242±0.030<sup>#</sup> 0.243±0.030<sup>#</sup>
注：与空白对照组比较，△P＜0.05；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
由表4可知，食管癌裸鼠肿瘤组织中的抑凋亡蛋白Bcl-2表达增加，促凋亡蛋白Bax表达减少，给予氟尿嘧啶和乌司他丁治疗均可显著增加促凋亡蛋白Bax和细胞凋亡终末剪切酶caspase-3表达，减少抑凋亡蛋白Bcl-2表达，促进食管癌肿瘤组织凋亡，发挥抗肿瘤的作用。此外，当乌司他丁和丹参素钠以1:0.4质量比组合给药时的效果最佳，优于单独给予乌司他丁和丹参素钠的效果，且优于氟尿嘧啶的效果。
此外，对各试验组裸鼠进行全面尸检，结果发现，乌司他丁和丹参素钠组合治疗组与氟尿嘧啶治疗组的裸鼠的心、肝、肾、肺、脾、胸腺、肠道、胃部均没有出现异常，表明乌司他丁和丹参素钠组合给药的安全性较高，与临床应用的抗癌药物氟尿嘧啶的安全性相当。
虽然本发明己以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明，本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的内容为准。任何熟习本技术领域者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的各种变化或等同替换，都应当属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.含乌司他丁的药物组合物在制备治疗食管癌药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包括乌司他丁和丹参素钠，所述乌司他丁和丹参素钠的质量比为1:0.2～0.5。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述乌司他丁和丹参素钠的质量比为1:0.4。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物为注射液或冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述注射液或冻干粉针剂以乌司他丁和丹参素钠为有效成分，配以药学可接受的添加剂制备而成。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述注射液可接受的添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的至少一种；所述冻干粉针剂可接受的添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠和葡萄糖中的至少一种。
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