CN111529538A - 黄杨碱在制备治疗胃癌的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了黄杨碱在制备治疗胃癌的药物中的应用，研究中发现黄杨碱能够抑制胃癌细胞的增殖并引起胃癌细胞的凋亡，进一步研究发现黄杨碱通过诱导胃癌细胞发生晚期自噬阻断，最后抑制肿瘤的生长，达到治疗胃癌的目的，对胃癌的治疗具有重要的现实意义。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及黄杨碱在制备治疗胃癌的药物中的应用。
背景技术
胃癌是一种起源于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，每年影响近100万人。胃癌的高死亡率(每年近80万人死亡)主要是由于诊断晚和治疗方案有限。胃癌是世界上最常见、最致命的癌症之一，也是男性癌症死亡的第三大原因，女性癌症死亡的第五大原因。尽管在胃癌的预防、食物保存、早期诊断和有效治疗等方面取得了一定进展，但胃癌的预后仍有待改善。对于大约80％的病人来说，胃癌的诊断是滞后的，并且在手术后经常复发。标准的外科切除术不适合晚期胃癌治疗。因此，新药的筛选尤为迫切。
2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。数据显示，胃癌在中国男性和女性的恶性肿瘤发病构成比中分别居第2位和第5位，死亡构成比中分别居第3位和第2位。我国胃癌发病率、死亡率由高到低依次为中、东、西部地区；不良饮食结构、不健康的生活饮食习惯、慢性幽门螺旋杄菌感染是胃癌高发的潜在因素。
除此之外，癌症的另一个标志是其生长和维持主要在于绕过了细胞凋亡。细胞凋亡是维护机体正常生长发育及维护内环境稳定的重要生理过程，细胞凋亡受阻是肿瘤发生发展的重要因素。
中医中药治疗肿瘤一直是医学界引人注目的课题。近年来国内外抗癌药物的研究已逐渐转向天然动植物，中医药治疗肿瘤成为肿瘤治疗领域的一个新途径。国内外临床研究表明：单独使用中药治疗或中西医结合治疗肿瘤具有确切的疗效，同时能有效降低放疗、化疗的毒副作用。除此之外，中药单体具有分子式明确，作用机理清晰等优势，逐渐成为抗癌药物的新宠。黄杨碱其毒副作用小，在治疗心血管疾病广泛应用，并具有抗癌的功效。但其在胃癌中抑制细胞增殖与诱导细胞凋亡与自噬的分子机制未有报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供黄杨碱在制备抑制胃癌细胞增殖的药物中的应用；本发明的目的之二在于提供黄杨碱在制备促进胃癌细胞凋亡的药物中的应用；本发明的目的之三在于提供黄杨碱在小鼠移植瘤模型中诱导胃癌发生自噬中的应用；本发明的目的之四在于提供黄杨碱在制备抑制胃癌细胞成瘤的药物中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、黄杨碱在制备治疗胃癌的药物中的应用。
优选的，所述黄杨碱治疗胃癌的药物的有效剂量大于50μM。
2、黄杨碱在制备抑制胃癌细胞增殖的药物中的应用。
优选的，所述胃癌的细胞株为胃癌细胞株MKN-45、SGC-7901。
3、黄杨碱在制备促进胃癌细胞凋亡的药物中的应用。
4、黄杨碱在制备抑制胃癌细胞成瘤的药物中的应用。
优选的，所述黄杨碱在制备抑制胃癌细胞的克隆形成能力、肿瘤体积或肿瘤体重中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明证明黄杨碱在胃癌中抑制细胞增殖及促进细胞凋亡与细胞自噬的功能，拓展了黄杨碱的医药用途，对临床用药具有重要指导意义。
附图说明
图1为药物效果检测(A：黄杨碱结构式；B：添加不同浓度的黄杨碱在胃癌细胞MKN-45与SGC-7901中的形态图)；
图2为检测添加30μM的黄杨碱处理胃癌细胞12小时后的电镜图；箭头显示自噬泡(自噬小体)。
图3为自噬流检测(A：慢病毒自噬双标检测结果；B：腺病毒自噬双标检测结果；C：免疫荧光LC3B抗体检测结果；D：腺病毒自噬单标检测结果。
图4为黄杨碱对胃癌细胞增殖的影响BrdU细胞增殖检测结果。
图5为黄杨碱对胃癌细胞凋亡的影响(A：TUNEL凋亡检测结果；B：流式细胞仪凋亡检测结果)。
图6为黄杨碱对胃癌小鼠成瘤的影响(A：黄杨碱对小鼠成瘤大小的影响；B：黄杨碱对小鼠成瘤的体重与体积的影响；C：H&E染色分析黄杨碱对胃癌的影响)。
图7为IHC染色分析黄杨碱对胃癌增殖与自噬的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1、黄杨碱对胃癌细胞自噬的影响
黄杨碱分子结构式如图1中A所示。然后使用浓度为0μM、20μM、40μM、80μM和120μM的黄杨碱分别处理胃癌细胞株MKN-45、SGC-7901然后观察不同浓度黄杨碱处理后的细胞形态，结果如图1中B所示。根据形态观测，发现大量空泡产生，推测有自噬的发生。
自噬电镜检测添加30μM的黄杨碱处理胃癌细胞12小时后的电镜图，结果如图2所示。结果显示，黄杨碱能够诱导胃癌细胞发生自噬。
为了进一步探究自噬的类型，免疫荧光实验被应用了。分别通过慢病毒双标系统、腺病毒双标系统、免疫荧光LC3B抗体和腺病毒单标系统检测，结果如图3所示。结果表明黄杨碱诱导胃癌细胞发生了阻断性自噬。
实施例2、黄杨碱对胃癌细胞增殖的影响
使用浓度为0μM、30μM、60μM和120μM的黄杨碱分别处理胃癌细胞株MKN-45、SGC-7901(24h)，然后进行BrdU掺入实验，检测其增殖率，结果如图4所示。结果显示，黄杨碱处理后胃癌细胞株增殖率显著低于对照组。
实施例3、黄杨碱对胃癌细胞凋亡的影响
使用浓度为50μM的黄杨碱分别处理胃癌细胞株MKN-45和SGC-7901(24h)，然后使用TUNEL染色鉴定黄杨碱对胃癌细胞凋亡的影响，结果如图5所示。结果显示，黄杨碱处理后胃癌细胞株的凋亡率显著增加。
实施例4、黄杨碱通过自噬抑制胃癌细胞的体内成瘤
取胃癌细胞株SGC-7901和胃癌病人来源的肿瘤块GAM-016进行裸鼠皮下移植，然后使用浓度为10mg/kg的黄杨碱治疗小鼠每天注射一次，30天后对其肿瘤的生长体积和肿瘤的体重进行统计，结果分别如图6中A和B所示。结果显示，黄杨碱处理组肿瘤的体积更小，体重更轻。并通过H&E表明黄杨碱能够抑制胃癌细胞体内成瘤能力，结果如图6中C。通过IHC对LC3B与增殖标记Ki67进行检测，结果如图7所示。结果显示，黄杨碱处理后LC3B蛋白显著上调，同时细胞增殖标记Ki67也显著下调。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (7)
1.黄杨碱在制备治疗胃癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述黄杨碱治疗胃癌的药物的有效剂量大于50μM。
3.黄杨碱在制备抑制胃癌细胞增殖的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述胃癌的细胞株为胃癌细胞株MKN-45、SGC-7901。
5.黄杨碱在制备促进胃癌细胞凋亡的药物中的应用。
6.黄杨碱在制备抑制胃癌细胞成瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述黄杨碱在制备抑制胃癌细胞的克隆形成能力、肿瘤体积或肿瘤体重中的应用。
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