CN104411309B - 阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

阿可拉定在制备治疗肝癌的药物中的用途，通过将由阿可拉定制备的药物针对性地用于治疗原发性肝癌，可以充分发挥该药物的肝癌治疗作用，使原发性肝癌患者能够得到及时有效的治疗，同时避免将该药物用于其他不适用的肝癌而延误治疗时机。对于防止盲目用药、实现合理用药有着重要意义。

Description

阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌的药物中的用途
技术领域
本发明涉及阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌的药物中的用途。
背景技术
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，是常见恶性肿瘤。由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，但进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，因此治疗困难，预后很差，如果仅采取支持对症治疗，则自然生存时间很短，严重地威胁人类的身体健康和生命安全。根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。
肝癌按照发病机理来分包括原发性肝癌和转移性肝癌。其中，原发性肝癌在肝癌患者中占有很大的比例。
原发性肝癌主要为肝炎病毒、酒精、黄曲霉毒素以及污染水等致癌物引发的肝癌，并且原发性肝癌可以由肝炎、脂肪肝、酒精肝以及肝硬化发展而来。
阿可拉定，又名淫羊藿素，是从中药淫羊藿中提取分离得到的主要活性成分淫羊藿苷经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式(I)所示：
该化合物的制备方法公开于CN 101302548B。该方法以淫羊藿苷为原料，以β-葡萄糖苷酶进行水解，水解产物离心得到的沉淀用丙酮溶解，离心过滤得到上清液。再将离心得到的上清液用水进行重结晶，得到淫羊藿素纯品。
在申请号为200710106455.1的中国专利申请中公开了去甲基淫羊藿素具有抑制肝肿瘤细胞的作用。然而该申请文件中没有公开或暗示去甲基淫羊藿素对于不同类型的肝肿瘤细胞具有不同的抑制作用。
在申请号为200780039276.9的中国专利申请中提出淫羊藿素具有抑制肝癌的作用，但是该专利申请中没有公开或暗示淫羊藿素对于不同类型的肝癌具有不同的治疗效果。
发明内容
发明要解决的问题
本发明人惊奇地发现，阿可拉定在临床试验中对原发性肝癌具有显著的治疗效果，对于转移性肝癌效果一般。本发明人通过将由阿可拉定制备的药物针对性地用于治疗原发性肝癌，可以充分发挥该药物的肝癌治疗作用，使原发性肝癌患者能够得到及时有效的治疗，同时避免将该药物用于其他不适用的肝癌而延误治疗时机。对于防止盲目用药、实现合理用药有着重要意义。
用于解决问题的方案
本发明一方面提供了阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌药物中的用途。
优选地，所述的原发性肝癌为病毒性肝炎、酒精肝或脂肪肝转化的原发性肝癌。
优选地，所述的原发性肝癌为病毒性肝炎合并酒精肝或病毒性肝炎合并脂肪肝转化的原发性肝癌。
优选地，所述的病毒性肝炎为慢性病毒性肝炎。
优选地，所述的病毒性肝炎为乙型或丙型病毒性肝炎。
优选地，所述的原发性肝癌为血清甲胎蛋白值在200ng/ml以上的肝癌。
优选地，所述的原发性肝癌为血清甲胎蛋白值在400ng/ml以上的肝癌。
优选地，所述的肝癌为肝细胞癌。
优选地，所述的药物为口服制剂或注射剂。
本发明另一方面还提供了一种治疗原发性肝癌的方法，其特征在于，向患者施予阿可拉定。
发明的效果
根据本发明，阿可拉定在临床试验中对原发性肝癌具有显著的治疗效果，对于转移性肝癌效果一般。另外，本发明的阿可拉定对于病毒性肝炎、酒精肝或脂肪肝转化的原发性肝癌患者显示出了非常好的疗效。同时，本发明的阿可拉定在患者体内不易产生耐药性，副作用小，适于长期服用。经过临床实验，病人的肿瘤组织明显减小，病情改善或进展减缓，最长用药周期可以达到14周期(28天/周期)，对延长患者的生存期和提高生存质量起到了积极的作用。
附图说明
图1：经不同浓度阿可拉定药物处理后，肝癌细胞株HEPG2的AFP检测的免疫蛋白印记图。
图2a：临床试验1中，患者在阿可拉定治疗前肿瘤靶病灶大小的腹部CT影像图。
图2b：临床试验1中，患者在服用阿可拉定56天治疗后肿瘤靶病灶大小的腹部CT影像图。
图2c：临床试验1中，患者在服用阿可拉定84天治疗后肿瘤靶病灶大小的腹部CT影像图。
图3a：临床试验4中，患者在阿可拉定治疗前肿瘤靶病灶大小的腹部CT影像图。
图3b：临床试验4中，患者在服用阿可拉定21天治疗后肿瘤靶病灶大小的腹部CT影像图。
图3c：临床试验4中，患者在服用阿可拉定7个月治疗后肿瘤靶病灶大小的腹部CT影像图。
具体实施方式
阿可拉定的口服给药剂量为400mg-2000mg/日。
优选地，阿可拉定的口服给药剂量为1200-1600mg/日。
优选地，每日给药2-3次。
优选地，每日早晚各给药一次，每次给药200-800mg，更优选每次给药600-800mg。
<实施例>
以下实施例仅用于对本发明进行示例性说明，不用于限制本发明，在本发明保护范围内所做的修改、改变、变型等都在本发明的保护范围内。
实施例
本发明中的淫羊藿苷购自陕西嘉禾植物化工有限责任公司，本发明以淫羊藿苷为原料，按照背景技术的方法制备得到阿可拉定。
实施例1
乙型肝癌细胞株HEPG2购自美国模式培养物集存库(ATCC细胞库)。在含10％胎牛血清的含氨基酸葡萄糖的培养基，即DMEM培养基中培养24小时后在体系中加入二甲基亚砜(DMSO)进行阴性对照。乙型肝癌细胞株HEPG2为原发性肝癌细胞株。分别于加入0、10、20、50μM阿可拉定后24小时和48小时，收细胞。用甲胎蛋白(AFP)特异性抗体进行蛋白质印迹法检测加药后肝癌标记物甲胎蛋白的含量有无变化。
图1包括上下两图，下图表示肌动蛋白(Actin)作为内参的图。
从图1可见，以Actin作为内参，在乙型肝癌细胞株HEPG2裂解的蛋白上样量相同的情况下，在24小时后，50μM阿可拉定能显著降低乙型肝癌细胞株HEPG2的AFP值；在48小时后，10μM、20μM阿可拉定也能显著降低乙型肝癌细胞株HEPG2的AFP值。说明阿可拉定能有效降低肝癌细胞AFP的水平，且呈剂量和时间依赖关系。
实施例2
选取14例肝癌患者入组临床试验，13例为原发性肝癌患者，1例为胆囊癌转移肝癌。在13例原发性肝癌患者中，7例为乙肝病毒感染患者，3例为丙肝病毒感染患者，3例为长期饮酒肝癌患者。并且在7例乙肝病毒感染患者中，其中1例患者同时患有脂肪肝。临床试验结果显示，阿可拉定对7例乙肝病毒和3例丙肝病毒感染的肝细胞癌患者都显示出了非常好的疗效，病人的肿瘤组织明显减小，病情改善或进展减缓，最长用药周期已达14周期(28天/周期)；同时对3例长期饮酒肝癌患者也显示出非常好的疗效。
但是阿可拉定对于胆囊癌转移的肝癌患者，在2周期内病情效果不明显。
肿瘤化疗疗效判定基本标准(靶病灶的评价)：
疾病进展(PD,progressive disease)：靶病灶最大直径之和至少增加≥20％，或出现新病灶；
疾病稳定(SD,stable disease)：靶病灶最大直径之和缩小未达PR，或增大未达PD；
部分缓解(PR,partial response)：靶病灶最大直径之和减少≥30％，至少维持4周；
临床控制率：疗效为PR与SD的患者数所占临床病例总数的比例。
依据上述标准，具体疗效评价见表1。
表1
表2：以下是14例肝癌患者的临床数据汇总：
以下列举几个临床例进行说明。
临床试验1
01号患者，男性，63岁，肝细胞肝癌9次介入治疗后进展，腹膜后淋巴结转移。患者有乙肝病史10年同时伴有重度脂肪肝，并且肝硬化病史5年。患者于2012年1月17日入组阿可拉定临床研究，每次给予阿可拉定600mg，每日早晚各一次。
患者血清中甲胎蛋白在整个治疗过程中，由治疗前的5216ng/ml降低到第一个月的651.9ng/ml，第二个月患者血清中的甲胎蛋白降低到47ng/ml，第三个月患者血清中的甲胎蛋白降低到33ng/ml，第四个月患者血清中的甲胎蛋白降低到7.02ng/ml，从第四个月之后，患者血清中的甲胎蛋白不断降低，到第12个月，患者血清中的甲胎蛋白低至3.53ng/ml。
患者于服药56天和84天进行CT复查，结果显示，肿瘤靶病灶的直径从治疗前的4.6cm缩小至治疗56天的1.3cm，以及治疗84天的1.0cm，肿瘤靶病灶缩小接近80％，评价疗效为显著的疾病缓解(PR)。患者目前继续用药，已服用药物14周期，没有发现与药物有关的不良事件，服药期间睡眠食欲佳，体力状况明显改善，精神状态好。病人治疗前后的腹部CT影像学检查结果如图2a至图2c所示，图中箭头表明肿瘤的位置和体积。
临床试验2
05号患者，女，65岁，原发性肝细胞肝癌，介入治疗后进展，肺转移。患者发现乙肝数月，处于慢性乙肝恢复期，CT检查未见肝硬化。2010年4月3日发现肝右叶癌，伴肝内转移，未治疗。分别于2011年6月28日、2011年8月30日、2012年5月4日进行3次TACE术介入治疗，药物分别为奈达铂、羟基喜树碱、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、碘化油治疗，复查出现肺转移，肺转移灶逐渐增大，治疗失败，疾病进展。2012年12月13日入组阿可拉定临床研究，每次口服有效成分阿可拉定600mg，每日早晚各一次。患者于2013年2月4日(连续用药56天)进行复查，CT结果显示肿瘤靶病灶增加近15.6％，但<20％的临床标准。
患者血清甲胎蛋白在治疗一个月的过程中，由第一周的232.1ng/ml，不断增加到511.8ng/ml；在从第一个月到第二个月的治疗过程中，甲胎蛋白值呈逐渐降低的趋势，在治疗达到二个月时，血清甲胎蛋白值降低到238.7ng/ml。因此，甲胎蛋白值相对于最高点显著下降了50％以上，综合疗效评价为疾病稳定(SD)。患者目前继续用药，已服用药物3周期，服药期间未发现与药物有关的不良事件。
临床试验3
08号患者，男性，62岁，慢性乙型肝炎病史三十余年，肝硬化病史数年，原发性肝细胞癌十年。患者于2002年检查发现肝部有阴影，诊断为原发性肝细胞癌，期间进行2次介入治疗。2011年12月22日复查CT发现肝部已经有多发病灶。遂于2011年12月介入碘油治疗，后肝部化疗48小时，两次放置碘125粒子，并于2012年1月15日开始服用索拉菲尼；由于患者不能耐受索拉菲尼副作用，服药10天自行停用。患者于2012年2月2日开始给予有效成分阿可拉定，每次600mg，每日早晚各一次。于2012年2月24日复查CT肿瘤病灶较前稍有缩小，没有新发病灶，疗效评价为SD。患者服药7个月复查没有新发病灶，原来病灶显著缩小，肝脏弥散小结节明显减少，没有新发病灶。疗效评价为疾病缓解PR。患者目前继续用药，已服用药物14周期，没有发现与药物有关的不良事件，服药期间睡眠食欲佳，体力状况明显改善，精神状态好。
临床试验4
09号患者，女，64岁，肝细胞肝癌。20次射频消融治疗后进展，肺转移。患者有乙肝病史40年。自2012年8月24日起，每次给予有效成分阿可拉定800mg，每日早晚各一次。患者连续用药6个月进行复查，肝功能治疗前后均在正常范围内，肿瘤标志物甲胎蛋白明显下降，CT显示肿瘤靶病灶缩小超过30％以上，评价疗效为疾病缓解(PR)。患者目前继续用药，已用药8周期，没有发现与药物有关的不良事件。
患者的肿瘤标志物血清中甲胎蛋白浓度在整个治疗过程中呈下降的趋势，在治疗前血清甲胎蛋白值为800ng/ml；在治疗1个月时，血清甲胎蛋白值升到940ng/ml；在治疗2个月时，血清甲胎蛋白值降低到910ng/ml；在治疗4个月时，血清甲胎蛋白值降低到477ng/ml；在治疗5个月时，血清甲胎蛋白值降低到360ng/ml；在治疗6个月时，血清甲胎蛋白值降低到80ng/ml；在治疗8个月时，血清甲胎蛋白值降低到47ng/ml，接近正常。
肿瘤靶病灶的直径由治疗前的42.3mm缩小到治疗21天的35.4mm，以及治疗7个月的29.3mm，缩小了30％以上。患者目前继续用药，没有发现与药物有关的不良事件，服药期间睡眠食欲佳，体力状况明显改善，精神状态好。评价疗效为疾病缓解(PR)。
病人治疗前后的腹部CT影像学检查结果见如图3a至3c，图中箭头表明肿瘤的位置和体积。

Claims (6)

1.阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌的药物中的用途，所述的原发性肝癌为乙型病毒性肝炎转化而成，并且患者血清中甲胎蛋白值在200ng/ml以上。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的原发性肝癌为乙型病毒性肝炎合并酒精肝或乙型病毒性肝炎合并脂肪肝转化的原发性肝癌。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的乙型病毒性肝炎为慢性乙型病毒性肝炎。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的原发性肝癌为患者血清中甲胎蛋白值为400ng/ml以上的肝癌。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的肝癌为乙型肝细胞癌。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述的药物为口服制剂或注射剂。
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