CN113350333B - 一种egcg联合用药及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种EGCG单体或复合物的医药用途，主要为EGCG单体或EGCG与有机酸和/或氯化钠的复合物在制备治疗食管癌以及因食管癌引起的进食阻挡感药物中的用途。本发明所提供的EGCG单体或复合物可有效治疗或改善因食管鳞癌所致的患者进食阻挡感，治疗有效率可达84％以上，经本发明复合物治疗后的患者吞咽困难分级、食管疼痛分级明显下降，且毒副作用较低。

Description

一种EGCG联合用药及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种EGCG联合用药及其医药用途，具体涉及EGCG与有机酸和/或氯化钠联合用药在制备治疗食管癌相关的食管梗阻药物中的用途，属于中药技术领域。
背景技术
食管癌是全球第六大癌症相关死亡癌种；2020年，全球共有600000多起新增食管癌病例，同时约有550000起死亡病例。食管癌是一种进展迅速且致命的疾病，三分之二的患者确诊时已罹患晚期或转移性疾病。食管癌的中位生存在8至10个月左右，而五年存活率更是不到5％。
食管癌也是我国的高发恶性肿瘤，发病率和病死率分居第六和第四位。食管癌早期症状不明显，常有食管异物感，吞咽粗硬食物时有停滞感、梗噎感，胸骨后烧灼样、针刺或牵拉摩擦样疼痛。症状时轻时重。典型症状为进行性吞咽困难，吐黏液样痰。持续性胸痛或背痛常提示肿瘤侵犯食管外组织；若癌肿侵犯喉返神经，可出现声音嘶哑、饮水呛咳；若压迫颈交感神经节，可产生Horner综合征；若侵入气管、支气管，可形成食管气管瘘或食管支气管瘘，造成吞咽水或食物时剧烈呛咳，并常伴呼吸系统感染，也可形成食管纵隔瘘，引起发热等。若出现远处转移，可出现相应受侵器官的症状。上消化道内镜检查是食管癌诊断中最重要的手段之一，对于食管癌的定性、定位诊断和治疗方案的选择有重要价值，内镜下活检病理检查是诊断食管癌的金标准。
基于多学科团队(MDT)的规范诊疗是基础。对于可手术食管癌，新辅助放化疗后手术是标准治疗方案；对于不可手术食管癌，根治性放化疗是唯一根治性方案；术后辅助放疗对于经过选择的病例可提高局部控制率和生存率。随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗、调强放疗及图像引导技术在食管癌治疗中得以广泛应用。肿瘤治疗药物进展也很快，但与放疗联合的最佳方案包括化疗、靶向或免疫及放射增敏剂仍需深入研究。
进食阻挡感是食管癌的典型症状，也是导致患者营养状态变差，因此诱发各式并发症的因素。目前缓解进食阻挡的主要方法有：手术切除肿瘤并以胃代替食管，食管支架或营养管植入，放射治疗，化疗药物，中医中医等，但以上方法均不可能在短期内缓解患者的进食阻挡感且常有应用上的局限性及相关的严重并发症发生的可能。因此，临床上对能够安全、有效、快速地缓解食管癌患者的进食阻挡感的药物或药物组合物有强烈需求。
EGCG，即表没食子儿茶素没食子酸酯，分子式为C22H18O11，是绿茶茶多酚的主要组成成分，是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗动脉硬化、抗血栓形成、抗血管增生、抗炎以及抗肿瘤作用。EGCG是茶叶特有的儿茶素，其量最高，占茶多酚制品的40％～50％。它是连苯酚基苯并吡喃与没食子酸形成的酯，具有酚类抗氧化剂的通用性，同时因其结构中有6个邻位酚羟基而有优于其他儿茶素的许多性质。2010年10月原卫生部第17号公告批准EGCG为新资源食品，食用量可达300mg/日，证明其安全性很高。
发明内容
本发明的目的之一在于提供EGCG以及含有EGCG的药物复合物在制备治疗食管癌或者改善食管癌患者进食阻挡感药物中的用途，具体为：
一种EGCG与有机酸和/或氯化钠的联合用药在制备治疗食管癌以及改善食管癌患者进食阻挡感药物中的用途。
优选的，所述的EGCG每日用量为20mg-300mg；进一步优选的，所述的EGCG的每日用量为100mg-200mg。
优选的，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸、咖啡酸、甘草酸、乳酸；进一步优选的，所述有机酸为抗坏血酸、甘草酸的混合物；再进一步优选的，所述抗坏血酸、甘草酸的比例为1:0.5-5；最优选的，所述的抗坏血酸、甘草酸的比例为1:3。
优选的，所述的有机酸的每日用量为0.4-1g；进一步优选的，所述有机酸的每日用量为0.6-0.8g。
优选的，所述的氯化钠的每日用量为0.1g-1g；进一步优选的，所述的氯化钠的每日用量为0.5g-1g。
本发明目的之二在于提供含有上述联合用药的制剂，即所述的联合用药可直接或加入药学上的辅料制备成临床上可接受的制剂；优选的，所述的临床上可接受的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆剂、合剂、混悬剂；进一步优选的，所述的临床上可接受的剂型为混悬剂。
本发明目的之三在于提供上述混悬剂的具体制备方法，即所述的混悬剂的制备方法含有以下步骤：
步骤A，将EGCG、有机酸、氯化钠加入到含3～10％羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含0.5～5％乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
优选的，所述的步骤A中羧甲基纤维素钠的含量为3～5％；所述步骤B中乙基纤维素的含量为1～3％。
进一步，所述的步骤A中羧甲基纤维素钠的含量为3.8％；所述步骤B中乙基纤维素的含量为2.5％。。
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
药理实验表明，本发明所提供的EGCG与有机酸、氯化钠的联合用药可以明显减小食管癌大鼠瘤体体积，效果明显优于EGCG单独用药。
临床试验证实，本发明所提供的EGCG复合物可有效治疗或改善因食管鳞癌所致的患者进食阻挡感，治疗有效率可达84％以上，临床病例症状显示，经本发明复合物治疗后，其吞咽困难分级、食管疼痛分级明显下降，影像学及血液指标明显好转，适合临床使用，且毒副作用较低。
具体实施例
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.2g、甘草酸0.6g、氯化钠0.5g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例2 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.1g、甘草酸0.5g、氯化钠0.5g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例3 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.4g、甘草酸0.2g、氯化钠0.5g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例4 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.2g、甘草酸0.6g、氯化钠1g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例5 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.2g、甘草酸0.6g、氯化钠0.1g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例6 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.2g、甘草酸0.6g、氯化钠0.5g加入到30g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含5g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例7 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG200mg、苯甲酸0.4g、氯化钠0.5g加入到100g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含50g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例8 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG20mg、乳酸1g、氯化钠0.5g加入到50g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含30g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例9 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG200mg、抗坏血酸0.2g、甘草酸0.6g、氯化钠0.5g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
实施例10 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、水杨酸1g、氯化钠0.5g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含10g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
对比实施例1 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、氯化钠0.5g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
对比实施例2 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg、抗坏血酸0.2g、甘草酸0.6g加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
对比实施例3 EGCG混悬剂
步骤A，将EGCG100mg加入到38g/L羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含25g/L乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
稳定性考察：
取实施例1、2、3、4，对比实施例1、2所制得的混悬液，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月。试验期间，分别在第0个月、1个月、3个月、6个月取样，检测性状有关物质含量。
Figure BDA0003130324350000061
一、药理实验验证
为验证本发明联合用药在治疗食管癌，尤其是食管癌患者进食梗阻感中的用途，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举。
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
1.体外黏膜粘附力测定
取新鲜鸭食管数个并清洗干净，将其裁制成两片食管片，一片作为下层食管片黏膜面朝上摊平并固定，并分别吸取水及实施例1、2、4、6、8、10所得EGCG混悬剂50μl滴在黏膜面上；将另一片作为上层食管片黏膜面朝下叠放在下层食管片上，加压1min，连接张力换能器，分离上层食管片，通过两层食管片黏膜面瞬间分离作用的力测量不同EGCG混悬剂的粘附力。实验结果见表1。
与滴加水的食管相比，滴加各实施例混悬剂的食管粘附力明显增加，其中实施例1、2、4组粘附力较其他组粘附力更强。
表1 EGCG混悬剂粘附力比较
组别 粘附力
水 4.32±1.02
实施例1 13.62±4.36<sup>&amp;</sup>
实施例2 11.21±3.59<sup>&amp;</sup>
实施例4 10.96±4.01<sup>&amp;</sup>
实施例6 9.63±2.58<sup>&amp;</sup>
实施例8 8.54±3.05<sup>*</sup>
实施例10 7.98±1.98<sup>*</sup>
注：与水相比，*P＜0.05，&P＜0.01。
2.本发明联合用药对食管癌大鼠的治疗作用
2.1材料
2.1.1动物：
SD大鼠，SPF级，180～220g，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
2.1.2药物、试剂
2.1.2.1药物
实施例1、2、4、6、9所得EGCG混悬剂；
对比实施例1、2、3所得EGCG混悬剂。
2.1.2.3用药剂量
以EGCG计，18mg/kg。
2.2.造模、分组及给药
大鼠皮下注射0.15％甲基苄基亚硝胺，每周2次，连续10周，在诱变6周时，随机抽取5只观察大鼠食管粘膜增生情况，在诱变第8周，取造模大鼠90只，随机分为模型组，实施例1、2、4、6、9组，对比实施例1、2、3组，每组10只，另取正常大鼠(皮下注射0.9％生理盐水)10只，为空白组。
除空白组、模型组外，其余各组大鼠通过灌胃针过咽达食管途径给予相应的药液，空白组、模型组给予等量的生理盐水，连续给药15周。
2.3观察指标
末次给药后，大鼠禁食不禁水24h，麻醉后，刨腹，完整取出食管，食管内外清洗干净后吸干水分，称重；食管剪开后，记录咽部只贲门的食管上皮变化即瘤体生长情况，统计食管上皮瘤体数。
2.3.5统计学处理
采用SPSS22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用
Figure BDA0003130324350000081
表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.4.结果及结论
2.4.1大鼠一般情况观察
实验过程中，空白组大鼠皮毛柔顺，有光泽，对外界刺激反应较灵敏，其余各组大鼠逐渐出现活动减少，食量下降，耸毛，毛发缺乏光泽，易脱落，对外界刺激反应较迟钝等现象。
2.4.2大鼠食管瘤体与体积
空白组大鼠食管黏膜光滑平整，模型组与各给药组食管黏膜层均出现全段病变，上皮增厚黏膜粗糙，出现颗粒样突起或乳突瘤样改变，成瘤率为100％。
在瘤体数中，各组之间无明显差异(P>0.05)；但在瘤体体积中，与模型组相比，各给药组瘤体体积减小，其中实施例1组大鼠瘤体显著减小，实施例2、4、6、9组大鼠瘤体亦明显减小；对比实施例2、3组大鼠瘤体减小，对比实施例1组大鼠瘤体减小不明显；实施例各组大鼠瘤体体积减小程度明显优于对比实施例各组。
二、临床药效验证
1.一般资料
选取本院收治的食管鳞癌患者56例(含初次收治、复发)，所有入组患者均符合诊断标准、纳入标准、排除标准及剔除标准。
2诊断及病例纳入标准
2.1诊断标准
符合全国肿瘤防治办公室等合编的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中的食管癌诊断标准：全部患者均通过胃镜取病理明确诊断食管鳞癌或腺癌。
2.2中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》，中医辨证属气虚毒瘀，病人多表现为：进食哽噎、胸背痛、乏力、面色萎黄、口淡乏味、胃纳不佳、舌淡苔白，脉弱。
2.3纳入标准
(1)符合上述西医诊断标准及中医辨证标准。
(2)TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期[9]。
(3)具有至少一个可测量病灶，且无法手术切除或根治性放疗。
(4)预计生存期≥3个月。
(5)KPS评分>60分。
(6)没有严重的心、肺、脑、肝、肾、造血系统等疾病。
(7)患者及其家属知情本研究且已签署了同意书。
2.4排除标准
(1)既往有高血压疾病史，且经过规律口服降压药物干预，血压仍不能降到正常范围者(收缩压/舒张压>140mmHg/90mmHg)。
(2)吞咽困难明显不能口服药物或既往有胃部疾患口服药物吸收障碍者。
(3)有消化道出血风险及凝血功能异常(INR>1.5ULN、APTT>1.5ULN)。
(4)对本研究药物过敏。
(5)有精神障碍疾病者。
2.5剔除标准
不能按医嘱规律服药，影响临床上对于治疗效果的判定。
2.6终止标准
(1)辅助检查提示肿瘤明显进展。
(2)经过2次剂量调整，病人仍然无法耐受不良反应。
(3)受试者要求撤回知情同意书，退出试验。
1.3治疗方法
56例病人口服EGCG、抗坏血酸、氯化钠的复合物(EGCG120mg、氯化钠0.6g)，每日一次，如果患者治疗过程中出现不能耐受药物毒副作用时，可把药物减量(EGCG 60mg、氯化钠0.3g)。
1.4判断指标
显效：用药3天症状缓解50％及以上；
有效：用药3天缓解10％-50％；
无效：用药3天缓解小于10％。
总有效率＝显效+有效
2.结果
本发明的EGCG复合物对食管鳞癌造成的进食阻挡感的治疗有效率可均在84％以上，效果显著。
表1患者治疗有效率(例，％)
种类 例数 显效 有效 无效 总有效率
初治患者 30例 23(76.7) 3(10) 4(13.3) 86.7
复发患者 26例 19(73) 3(11.5) 4(15.5) 84.5
本发明的EGCG复合物的副作用发生率较小，且在56例患者中未见大于CTCAE3.0 2级的EGCG相关副作用，用药安全性较高。
表2患者副作用发生率(例)
种类 恶心 腹胀 消化不良/烧心
CTCAE 1级 1 1 1
CTCAE 2级 0 1 0
三、具体病例
病例1、杨XX，62岁，男，疾病及分期：食管中下段复合癌(T2N2M0)，患者因“食管癌综合治疗后复发”入院。目前可进流质饮食。自发病来体重减轻约10kg。口服EGCG、抗坏血酸、氯化钠复合物(每ml含EGCG1mg、氯化钠5mg)表3患者用药量及症状表现
Figure BDA0003130324350000111
表4患者医学检查项目
Figure BDA0003130324350000112
病例2、仲XX，71岁，男性，疾病及分期：食管上段癌(T4N1M0)，患者因“进食阻挡感3月，诊胸上段食管癌3天”入院。目前可进流质饮食。自发病来体重减轻约10kg。口服EGCG、抗坏血酸、氯化钠复合物(每ml含EGCG1mg、氯化钠5mg)
表5患者用药量及症状表现
Figure BDA0003130324350000121
表6患者医学检查项目
Figure BDA0003130324350000122
Figure BDA0003130324350000131

Claims (9)

1.一种EGCG与有机酸和氯化钠的联合用药在制备治疗食管癌药物中的用途，所述的有机酸为抗坏血酸、甘草酸的混合物，所述抗坏血酸、甘草酸的比例为1:0.5-5。
2.一种EGCG与有机酸和氯化钠的联合用药在制备改善食管癌患者进食阻挡感药物中的用途，所述的有机酸为抗坏血酸、甘草酸的混合物，所述抗坏血酸、甘草酸的比例为1:0.5-5。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的抗坏血酸、甘草酸的比例为1:3。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的联合用药可直接或加入药学上的辅料制备成临床上可接受的制剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的临床上可接受的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、糖浆剂、合剂、混悬剂。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的临床上可接受的剂型为混悬剂。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的混悬剂的制备方法为：
步骤A，将EGCG、有机酸、氯化钠加入到含3～10％羧甲基纤维素钠的水溶液中，作为分散相；
步骤B，将步骤A所得分散相加入到含0 .5～5％乙基纤维素的乙醇溶液中，搅拌，待乙醇挥发后，干燥，得EGCG缓释微球；
步骤C，将步骤B所得缓释微球按照常规工艺制备成混悬剂，即得。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤A所述的羧甲基纤维素钠的含量为3～5％；步骤B所述的乙基纤维素的含量为1～3％。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，步骤A所述的羧甲基纤维素钠的含量为3.8％；步骤B所述的乙基纤维素的含量为2.5％。
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《表没食子儿茶素没食子酸酯对食管癌细胞生长的抑制作用及机制研究》;刘亮 等;《解放军医学杂志》;20140901;第39卷(第9期);709-713 *

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