CN101624443A - 一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用 Download PDF

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周四元
张邦乐
宦梦蕾
滕增辉
梅其炳
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Abstract

本发明提供一种阿霉素前体药物的制备方法以及应用，将高锰酸钾与聚乙二醇氧化反应，生成聚乙二醇二酸；通过EDCI的催化作用，聚乙二醇二酸与肼基甲酸叔丁酯反应后并脱去BOC保护基生成聚乙二醇二酰肼中间产物；通过EDCI的催化作用，将中间产物引入阿霉素的13－位羰基，得到目标化合物阿霉素－聚乙二醇二酸腙键连接物。该前体药物可能会增强阿霉素的抗肿瘤作用，降低药物毒副作用，提高靶向性，为抗肿瘤药物的开发提供新的思路。

Description

一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种阿霉素前体药物的制备方法以及应用。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人类健康和生存，是引起死亡的主要原因之一，其发病率一直高居不下，目前已呈现明显的年轻化趋势。2000年，世界卫生组织报告，全球癌症死亡例数已超过700万，其中发达国家占21％，发展中国家占9％，肿瘤引起的死亡人数占全球死亡人数的12％。恶性肿瘤在我国已成为城乡居民的首要死亡原因，每年新增病例约200万，死亡170万。
蒽环类抗生素是临床最常用且有效的抗肿瘤药物之一，阿霉素是这类抗肿瘤药物的代表药物，最早于上世纪60年代从链球菌的色素代谢产物中获得。阿霉素是一种广谱的化疗药物，在临床上常用于治疗乳腺癌，儿童实体瘤，软组织瘤，恶心淋巴癌等恶性肿瘤。近年来的临床研究发现，阿霉素的临床应用中，已出现针对肿瘤细胞的耐药性，同时对于正常组织的细胞毒性限制了其进一步的应用。长期使用这类药物最常见的毒性为损伤心肌，可以诱发充血性心力衰竭。鉴于以上原因，人们针对阿霉素的改造和修饰一直在继续，通过将具有肿瘤靶向性的特殊转运载体或可以被肿瘤组织特异性识别的分子与阿霉素结合，制成具有肿瘤靶向性的阿霉素前体药物，是目前人们一直致力于寻找增加其药效和安全性的策略之一。
目前，依据前体药物的设计理念，针对阿霉素结构改造的部位主要集中在13位的羰基和3’位的氨基。其中，可以将13位的羰基与不同分子的酰肼基团(修饰基团)连接，缩水反应形成腙键连接物，腙键在中性环境下较稳定，在偏酸的环境下可裂解释放出阿霉素原药。研究表明，肿瘤细胞生长代谢活跃，周围pH值明显低于正常组织，因此腙键的形成可发挥酸敏作用，具有肿瘤靶向的作用。
不同的载体分子具有不同的特点，其与原药结合的方式或者作用于肿瘤组织的特点有所差别。聚乙二醇(PEG)可以延缓药物清除的速率，延长药物的半衰期，增加抗肿瘤药物在肿瘤部位的蓄积，局部浓度可达5-10倍，进而发挥肿瘤组织被动靶向的作用。PEG可与多种药物通过共价键连接，从而合成不同的大分子前体药物，目前已广泛用于药物制剂及药物传递系统中。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿霉素前体药物的制备方法以及应用，将阿霉素与修饰的聚乙二醇相结合得到一种具有酸敏活性的阿霉素靶向前体药，可能会增强阿霉素的抗肿瘤作用，降低药物毒副作用，提高靶向性，为抗肿瘤药物的开发提供新的思路。
本发明的前体药是阿霉素与聚乙二醇结合得到的阿霉素前体药。
阿霉素的结构式如下：
Figure G2009100235523D00021
聚乙二醇的结构式如下：
HO-(CH2CH2O)n-H
通过高锰酸钾与聚乙二醇6000(PEG)氧化反应，生成聚乙二醇6000二酸；通过EDCI的催化作用，聚乙二醇6000二酸与肼基甲酸叔丁酯反应后并脱去BOC保护基生成聚乙二醇6000二酰肼(中间产物)；通过EDCI的催化作用，将中间产物引入阿霉素(DOX)的13-位羰基，得到目标化合物阿霉素-聚乙二醇6000二酸腙键连接物(PEG-DOX hydrazone)。
阿霉素-聚乙二醇6000二酸腙键连接物的合成路线：
附图说明
图1是阿霉素及其前体药物治疗荷瘤裸鼠后肿瘤体积的变化曲线图。
具体实施方法
阿霉素前体药物的体外抗肿瘤活性研究
1目的：
通过体内外实验，以阿霉素为阳性对照，评价前药抗肿瘤的活性。
2研究方法：
2.1前体药物体外细胞毒性评价
将待测的各种药物按设定浓度溶于不含血清的培养液中(DMSO低于0.1％)，用0.25％的胰酶消化生长至对数生长期的肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MCF-7、乳腺癌细胞MDA-MB-231，接种于96孔板中，密度为1×104，培养24h后分别加入0.001，0.01，0.1，1，10，100μM(均为阿霉素的浓度)的DOX、DOX-LNA、PEG-DOX amid、PEG-DOX hydrazone(其中不含血清的培养液为空白对照)，孵育48后加入20μL MTT继续孵育4h，弃去培养液，用150μL DMSO重新溶解紫色结晶，酶标仪于570nm下读取OD值，绘制细胞存活率曲线图，按公式计算细胞生长抑制率。细胞抑制率对剂量对数线性回归计算IC50值。
细胞生长抑制率(％)＝[1-(试验组OD值/空白对照组OD值)]×100％
2.2阿霉素前体药物体内抗肿瘤活性研究
2.2.1试验分组
雌性裸鼠随机分为6组：空白对照组；荷瘤模型组；DOX阳性药组(5mg/kg)；PEG-DOX hydrazone大、中、小剂量组(15、10、5mg/kg)。
2.2.2荷瘤动物模型的建立
常规用100mL培养瓶培养MDA-MB-231细胞，至对数生长期时用0.25％胰酶消化并计数，离心后，加入不含血清的DMEM溶液200μL，吹散制成细胞悬液(1×106个细胞)，于第0天将其接种于裸鼠腋下，建立荷瘤动物模型，对照组裸鼠皮下注射不含血清的DMEM溶液200μL。
空白对照组和荷瘤模型组动物，给予等量生理盐水；DOX阳性药组，PEG-DOX hydrazone大、中、小剂量组动物，于肿瘤可触及(tumor volume＝50-75mm2)时，按照分组，分别静脉注射给予不同剂量的药物，并于给药后七天再次分别给予相同剂量药物。给药剂量均以阿霉素的剂量计算。
2.2.3观察指标
①裸鼠的体重变化。通过记录动物体重变化，绘制体重变化曲线，观察药物对动物体重的影响。
②肿瘤的体积变化及肿瘤生长抑制率：每天观察肿瘤生长情况，根据公式计算肿瘤体积；试验结束后，处死动物，取下肿瘤组织，称重根据公式计算肿瘤生长抑制率。
Tumor Volume＝L×W2(L，W分别代表肿瘤最长直径和最短直径)
TI＝[(A-B)/A]×100％(A和B分别为对照组和治疗组肿瘤重量)
③裸鼠存活时间和存活数：试验过程中随时记录动物死亡情况，试验结束后计算裸鼠存活时间和存活数，绘制存活时间曲线图。
3实验结果：
表1游离阿霉素和阿霉素-聚乙二醇腙键连接物对不同癌细胞的IC50
Figure G2009100235523D00051
表2游离阿霉素和阿霉素-聚乙二醇腙键连接物对MDA-MB-231细胞的体内抗肿瘤活性
 剂量(以阿霉素给药量计算.mg/Kg)   存活时间(mean±S.D天数)   肿瘤生长抑制率(％)
  模型组   0   14.0±2.55   0
  阿霉素   5   23.8±5.76*   31.1±5.28
  PEG-DOX   5   25.8±3.03***   32.7±6.21
  PEG-DOX   10   26.8±2.68***   38.6±3.18
  PEG-DOX   15   27.4±1.34***   43.2±4.27#
*p＜0.05，***p＜0.001与模型组比较，#p＜0.05与阿霉素比较
4结论：
由以上细胞、动物实验结果可见，阿霉素-聚乙二醇腙键连接物与游离阿霉素相比对抗肿瘤活性更好，说明该前药可降低阿霉素的给药剂量，提高疗效，并具有一定的靶向性，有很好的开发前景。

Claims (3)

1、一种阿霉素前体药物的制备方法，其特征是将高锰酸钾与聚乙二醇氧化反应，生成聚乙二醇二酸；通过EDCI的催化作用，聚乙二醇二酸与肼基甲酸叔丁酯反应后并脱去BOC保护基生成聚乙二醇二酰肼中间产物；通过EDCI的催化作用，将中间产物引入阿霉素的13-位羰基，得到目标化合物阿霉素-聚乙二醇二酸腙键连接物。
2、一种阿霉素前体药物在治疗乳腺癌症中的应用。
3、一种阿霉素前体药物在治疗肝癌症中的应用。
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