JPH03153653A - Ｎ―（１―アルコキシカルボニルスチリル）フマルアミド酸およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす）で示されるＮ−
（１−アルコキシカルボニルスチリル）フマルアミド酸
およびその製造方法に関する。

本発明によシ提供される一般式（１）で示されるＮ−（
１−フルコキシカルボニルスチリル）フマルアミド酸は
１人工甘味料として用いられているα−Ｌ−７スバルテ
ルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテ
ーム）に代表されるα−Ｌ−７スパルチルーＬ−フェニ
ルアラニン低級アルキルエステルの前駆体である一般式
（式中、Ｒは前記定義のとおシである）で示されるＮ　
−（（Ｅ）　−２−カルボキシエテンカルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニン低級アルキルエステルを製造するた
めの合成中間体として有用である。

〔従来の技術〕

フマルｍとＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを、
ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中で
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、クロロギ
酸エチルおよびジエチルリン酸シアニドのごとき脱水試
薬の存在下に縮合させることによってＮ−Ｃ（Ｅ）−２
−カルボキシエテンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルが得られることが知られている（特開
昭６２−４８６５６号公報参照）。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述のフマル酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステル
との縮合反応によるＮ−（（Ｅ）−２−カルボキシエテ
ンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の製造方法は、ｙＩ料であるし一フェニルアラニンメチ
ルエステルなちヒＫＮ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、クロロギ酸エチルおよびジエチルリン酸シア
ニドのごとき脱水試薬が高価であることから工業的に有
利であるとは言い難い。

しかして、本発明の目的のｌりは、Ｎ−（（Ｅ）−２−
カルボキシエテンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン
低級アルキルエステルを安価な工業原料および試薬を使
用して製造する方法における合成中間体として有用な新
規な化合物を提供する辷とにある。また本発明の他の目
的は、その新規な化合物を安価な工業原料および試薬を
使用して製造することが可能な方法を提供することにあ
る。

ＣＨＭを解決する之めＯ手段〕 本発明によれば、上記の目的の１つは、前記−取代（■
）で示されるＮ−（１−アルコキシカルボニルスチリル
）フマルアミド酸（以下、これをＦＣＥと記す）を提供
することによって達成され、ま九上記の他の目的は、フ
マルアミド酸と一般式 （式中、Ｒは前記定義のとおシである）で示すれるフェ
ニルピルビン酸エステルとを酸の存在下に脱水縮合させ
ることを特徴とするＰＣＢの製造方法を提供することに
よって達成される。

上記−取代（１）および（ＩＩ）におけるＲが表わす低
級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イングロビル基、ブデル基、インプデル基、　　５
ｅｃ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、
インペンチル基などの炭素数１〜５のアル中ル基などが
例示される。

本発明の方法に従う脱水縮合反応におけるフマルアミド
酸の使用量はフェニルピルビン酸エステルの１モルに対
して好ましくは３モル以下、より好ましくは１．０〜２
．５モル、特に好ましくは１．０５〜２．０モルである
。フマルアミド酸の使用量は化学量論的にはフェニルピ
ルビン酸エステルの１モルに対して１モルであればよい
が、フマルアミド酸をフェニルピルビン酸エステルに対
して過剰量で使用する場合には反応速度が向上する傾向
がある。しかしながら、フマルアミド酸のフェニルピル
ビン酸エステルに対する相対使用量が多すぎる場合には
、フマルアミド酸がフェニルピルビン酸エステルのα−
位のカルボニル基部分と反応するのみならず、アルコキ
シカルボニル基部分とモ反応するようになり、ＦＣＥへ
の選択率が低下する。

マ念、フェニルピルビン酸エステルの自己縮合反応を抑
制する九めに、反応系中のフェニルピルビン酸エステル
の濃度を反応混合液１！に対して１．０モル以下に維持
することが好ましい。この濃度調整を行うために、フェ
ニルピルビン酸エステルを反応混合液中に連続的または
断続的に添加してもよい。

本発明の方法において反応系中に存在させる酸としては
・　ｐＫａ値が３以下の酸を使用することが反応速度を
充分に高められる点から好ましい。かかるｐＫａ値は酸
ｓｍ定数であり、各種の酸のｐＫａ値は１例えば１日本
化学会編「化学便覧基礎編」改訂２１版（昭和５０年）
丸善株式会社、第９９４〜９９８頁およびｌ’（、Ｃ，
Ｗｅａｓｔ、　”　シー　・７−ｋ　・’／−ハンドブ
ック・オブ・ケミストリイ・アンド・フィジックス（Ｃ
Ｉ（ＣＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ　）　”第６２版（１９８１−１
９８２）　、　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、（米）、
第Ｄ−１４２〜Ｄ−１４４頁などに記載さ九でいる。ｐ
Ｋａ値が３以下の酸としては、リン酸〔第ｘｍ解離定数
（以下ｐＫａ　ｔと称する）２．１５：］、亜り：／　
ｆｉｌ　（ｐＫａｌ　２．００　）−ビロリン酸（ｐＫ
ａｔ　１．７）、硫酸（ｐＫａｉ約−３）、亜硫酸（ｐ
Ｋａｔ　１．７６　）　　などの無機酸；ベンゼンスル
ホン＠　（ｐＫａ　０．７０　）％　ｐ−トルエンスル
ホンｆｉ　（ｐＫａ−１，３）、ナフタレンスルホン酸
（ｐＫａ　０．５７　）などの有機スルホン酸；トリク
ｏｏ酢酸（ｐＫａ（１７）　ｓ　　ジクｏｏ酢酸（ｐＫ
ａｌ、２９）、ｏ−二）Ｏ安息香（１！　（ｐＫａ　２
．１７０　）、シュウ酸（ｐＫａｉ　１．２７１　）な
どの有機カルボン酸ＨｐＫａ値が３以下のスルホン酸型
カチオン交換樹脂などが例示される。これらの酸の中で
も、特に硫酸、リン酸、有機スルホン酸、スルホン酸型
カチオン交換樹脂などが好ましい。これらの酸は、反応
混合液ｌｉ、においで核酸の解離に関与する水素原子に
換算して通常線０．５〜１００ミリグラム原子の範囲内
の量で使用される。

本発明の方法に従う脱水縮合反応は好ましくは１００〜
２００℃の温度範囲内、よシ好ましくは１１０〜１８０
°Ｃの温度範囲内、特に好ましくは１２０〜１７０°Ｃ
（Ｄ温度範囲内で行われる。反応温度が高いほど反応速
度が向上する傾向があるが、反応温度が高すぎる場合に
はフェニルピルビン酸エステルの自己縮合反応が起ｆｉ
、ＦＣＥへの選択率が低下することがある。

本発明の方法に従う脱水縮合反応では、生成する水を反
応系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。生成
する水を除去しながら反応を行うことによってフェニル
ピルビン酸エステルおよびＦＣＥのエステル部分の加水
分解反応が抑制され、目的とするｌｉ’ｃｇへの選択率
が向上するのみならず１反応速度も向上する。生成する
水の反応系外への除去は通常生成する水を反応系外に留
去しながら行われる有機化学反応において採用される方
法により簡便に行われる。特に１反応系に水と共沸混合
物を形成しうる溶媒を共存させ、反応に伴って生成する
水を該溶媒との共沸混合物として反応系外に留去する方
法を採用することが好ましい。

かかる方法によれば生成する水をすみやかに反応系外に
除去することができ、また反応によって発生する熱の一
部を気化熱として除去することが可能となり、反応温度
の制御が容易と々る。かかる水と共沸混合物を形成しう
る溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン、メシチ
レン、エチルベンゼン、クメンなどの芳香族炭化水素；
ジプチルエーテル、アニソール、フエネトールなどのエ
ーテル；酢酸ブチル、酪酸エチル、吉草酸メチル、安息
香酸メチル、マロン酸ジメチルなどのカルボン酸エステ
ル；ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素などが使
用される。なお、フェニルピルビン酸エステルを上記溶
媒に溶解させて得られた溶液へのフマルアミド酸の溶解
性を高めて反応速度を同上させる念めに、ジメデルアセ
トアミド。

ジメチルホルムアミドなどＯＮ、Ｎ−ジアルキルカルボ
ン酸アミドな反応系に存在させることが望ましい。

反応圧力としては反応温度、生成する水の除去の容易さ
、ならびに使用するフェニルピルビン酸エステル、フマ
ルアミド酸および溶媒の沸点などを考直することによっ
て、常圧、減圧ま之は加圧のいずれかを任意に選ぶこと
ができる。本発明の方法に従う脱水縮合反応は回分方式
まｔは連続方式のいずれでも行うことが可能である。

反応終了後１反応混合液を必要に応じて中和したのち、
反応混合液から未反応の原料および溶媒を留去し、その
残留物を再結晶ま九はクロマトグラフィーに付するなど
の方法によって本発明のＦＣＥを分離取得することがで
きる。

本発明のＦＣＥは、例えば、次の方法によシ高い立体選
択率および位置選択率でＮ−（（Ｅ）−２−カルボ中シ
エテンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキ
ルエステルに変換される。

（１） （各式中、Ｒは前記定義のとおりである）すなわち、Ｆ
ＣＥを、シクロオクタジエン−１゜５（（ＲＴＬ）−ｔ
、２−エタンジイルビス〔（〇−メトキシフェニル）フ
ェニルホスフィン〕ロジウム　テトラフルオロボラート
などの不斉ホスフィンを配位子とするロジクム錯体の存
在下に、約０．１〜５０気圧（絶対圧力）の水素分圧と
なる雰囲気下、約１０〜１００℃の範囲内の温度で不斉
水素化することによってＮ−（：（Ｅ）−２−カルボキ
シェテンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン低級アル
キルエステルが得られる。この不斉水素化反応は、不活
性溶媒中で行うことが好ましい。かかる不活性溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコ
ールの単独溶媒；該低級アルコールとベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素との混合溶媒々どが
使用される。

なお、Ｎ−（（Ｅ）−２−カルボキシエテンカルボニル
）−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエステルカラ対
応スルα−Ｌ−７スノシルチルーし一フェニルアラニン
低級アルキルエステルへの変換は１％開昭６３−１８５
３９５号公報に記載され九方法またはそれに準じた方法
で、Ｎ−（（Ｅ）−２−カルボキシエテンカルポニル）
−Ｌ−フェニルアラニン低級アルキルエステルとアンモ
ニアまたはアンモニア供与体に微生物を作用させること
によって行うことができる。

以下余白 （各式中、Ｒは前記定義のとおりである。）〔実施例〕 以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ 温度計、共沸脱水装置および攪拌機をそなえ九内容２０
０ｄの三クロフラスコにフェニルピルビン酸メチルエス
テル３．５６Ｆ（２０ミリモル）、フマルアミド酸２．
５３　ｆ　（２２ミリモル）、ｐ−キシレン（共沸脱水
用溶媒）６０１Ｉ７およびジメチルアセトアミド２５ｄ
を仕込み、反応系内の雰囲気を窒素ガスにて充分に置換
した。その後、三つロフラスコをオイルパス中に装填し
、加熱を開始した。内温か１４５℃に維持され、溶液が
均一相を形成し、溶媒が還流される状態において、ｇ１
素雰囲気下にて濃硫酸０．４９Ｆ（５ミリモル）を添加
して反応を開始させ、この温度東件下で反応を７時間行
つ比。この間、反応に伴って生成する水を共沸脱水装置
によシ遅続的に反応系から除去し念。反応混合液を高速
液体クロマトグラフィーで分析し念結果、反応開始よシ
フ時間後でのフェニルピルビン酸メチルエステルの転［
ヒ率は８５憾でアシ、また転化したフェニルピルビン酸
メチルエステル基準で０Ｎ−（１−メトキシカルボニル
スチリル）フマルアミド酸への選択率は８０モル俤であ
ることが判明した。反応終了後、得られた反応混合液を
冷却し、トリエチルアミンで中和した後、減圧下に溶媒
を留去した。得られた油状の留出残分をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開液：トルエン／酢酸メチル混合液
）を用いて分離精製することにより、Ｎ−（１−メトキ
シカルボニルスチリル）フマルアミド酸の淡黄色結晶を
３．２２得た（転化したフェニルピルビン酸メチルエス
テル基準での単離収率＝６８モルチ）。

該Ｎ−（１−メトキシカルボニルスチリル）フマルアミ
ド酸の同定データを次に示す。

”Ｈ−ＮＭＲ，スヘク）　ル（９０ＭＨｚ）δＴＭＳ。

ＣＤａＯＤ’ ３．６　（ｓ、　３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３）。

６．７　（ｄ、　ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ，−ＣＨ＝ＣＨ
−（ｔｒａｎｓ）　）　。

７．０　（（Ｌ　ｊ＝１５Ｈｚ、　ＬＨ，−ＣＨ＝ＣＨ
−（ｔｒａｎｓ）　）。

７．０〜７．６　（ｒｎ、　６Ｈ，Ｃ’ｇＨｓ−ｅＨ＝
ｃ＜）Ｉ　Ｒスペクトル（ＫＢｒ） １６５０〜１６６０．１２８０６Ｒ−’（第２アミド）
ＦＤマススペクトル ＣＭ”）２７５ 実施例２〜６ 実施例１において、フェニルピルビン酸エステルの種類
、フマルアミド酸の使用量、酸の種類および使用量、共
沸脱水用溶媒の種類、反応温度ならびに反応時間を質え
念以外は同様にして反応および分離精製を行うことによ
り、それぞれ使用し九フェニルピルビン酸エステルに対
応ＩＮ−（１−アルコキシカルボニルステリル）フマル
アミド酸を白色ないし淡黄色の結晶として得念。得られ
た結果を第１表にまとめて示す。

以下余白 〔発明の効果〕 本発明０ＦＣＤは、上記の実施例から明らかなとおシ、
安価な工業原料および試薬を使用して好収率で容易に製
造することができる。本発明のＦＣＥはＮ−［（Ｅ）−
２−カルボキシエテンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン低級アルキルエステルを製造するための合成中間体
として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示されるＮ−（１−アルコキシカルボニルスチリル）
   フマルアミド酸。 ２、フマルアミド酸と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を表わす） で示されるフェニルピルビン酸エステルとを酸の存在下
   に脱水縮合させることを特徴とする請求項１記載のＮ−
   （１−アルコキシカルボニルスチリル）フマルアミド酸
   の製造方法。