FR2997857A1 - Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue - Google Patents
Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue Download PDFInfo
- Publication number
- FR2997857A1 FR2997857A1 FR1260855A FR1260855A FR2997857A1 FR 2997857 A1 FR2997857 A1 FR 2997857A1 FR 1260855 A FR1260855 A FR 1260855A FR 1260855 A FR1260855 A FR 1260855A FR 2997857 A1 FR2997857 A1 FR 2997857A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- insulin
- formulation
- solution
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 332
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 265
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 212
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 175
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 163
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 163
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 157
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 title description 165
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 211
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 196
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 40
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims abstract description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 169
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 168
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 117
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 claims description 115
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 110
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 46
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 40
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 38
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 31
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 31
- -1 cation salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims description 23
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,5-dihydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- AXEOMQHKTSGLGS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O AXEOMQHKTSGLGS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229930190071 lycoside Natural products 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 387
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 217
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 167
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 108
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 95
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 71
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 52
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 48
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 46
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 46
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 45
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 43
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 40
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 37
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 29
- ZRVUAXXSASAVFG-QRPNPIFTSA-M sodium;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical group [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZRVUAXXSASAVFG-QRPNPIFTSA-M 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 19
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 19
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 19
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 18
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 18
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 17
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 17
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 17
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 17
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 17
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 17
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 17
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 15
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 15
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 14
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 13
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 13
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 13
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 11
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 10
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 9
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 9
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 8
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 8
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 8
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 8
- KYKFCSHPTAVNJD-UHFFFAOYSA-L sodium adipate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCC([O-])=O KYKFCSHPTAVNJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 description 8
- 235000011049 sodium adipate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 8
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 8
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 8
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 8
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 8
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 8
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 8
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 8
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 8
- WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 description 7
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 7
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940127095 analogue insulin Drugs 0.000 description 5
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 5
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 4
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- FTNIPWXXIGNQQF-UHFFFAOYSA-N UNPD130147 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(OC3C(OC(OC4C(OC(O)C(O)C4O)CO)C(O)C3O)CO)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FTNIPWXXIGNQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-UHFFFAOYSA-N UNPD55895 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)C(O)C2O)CO)C(O)C1O LUEWUZLMQUOBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- BNABBHGYYMZMOA-AHIHXIOASA-N alpha-maltoheptaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O[C@@H]5[C@H](O[C@H](O[C@@H]6[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]6O)CO)[C@H](O)[C@H]5O)CO)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O BNABBHGYYMZMOA-AHIHXIOASA-N 0.000 description 2
- OCIBBXPLUVYKCH-QXVNYKTNSA-N alpha-maltohexaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O[C@@H]5[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]5O)CO)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O OCIBBXPLUVYKCH-QXVNYKTNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-AXAHEAMVSA-N galactotriose Natural products OC[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H](O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H](CO)[C@@H]3O)[C@@H]2O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-AXAHEAMVSA-N 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 2
- FBJQEBRMDXPWNX-FYHZSNTMSA-N isomaltotriose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)C(O)O2)O)O1 FBJQEBRMDXPWNX-FYHZSNTMSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DJMVHSOAUQHPSN-UHFFFAOYSA-N malto-hexaose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 DJMVHSOAUQHPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJCUPROCOFFUSR-UHFFFAOYSA-N malto-pentaose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 FJCUPROCOFFUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYQJCPNSAVWAFU-UHFFFAOYSA-N malto-tetraose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UYQJCPNSAVWAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJILUJOOCOSRO-WJMYNTJYSA-N maltooctaose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O[C@@H]5[C@H](O[C@H](O[C@@H]6[C@H](O[C@H](O[C@@H]7[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]7O)CO)[C@H](O)[C@H]6O)CO)[C@H](O)[C@H]5O)CO)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O RUJILUJOOCOSRO-WJMYNTJYSA-N 0.000 description 2
- FJCUPROCOFFUSR-GMMZZHHDSA-N maltopentaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 FJCUPROCOFFUSR-GMMZZHHDSA-N 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-OUBHKODOSA-N maltotetraose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-OUBHKODOSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- DXALOGXSFLZLLN-WTZPKTTFSA-N (3s,4s,5r)-1,3,4,6-tetrahydroxy-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexan-2-one Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DXALOGXSFLZLLN-WTZPKTTFSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGJYVCQYDKYDW-UHFFFAOYSA-N 3-O-alpha-D-mannopyranosyl-D-mannopyranose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(CO)OC(O)C1O QIGJYVCQYDKYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLAHGAZPPEVDX-UHFFFAOYSA-N D-panose Natural products OC1C(O)C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC1COC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 ZCLAHGAZPPEVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013457 Dissociation Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- RTVRUWIBAVHRQX-PMEZUWKYSA-N Fucosyllactose Chemical group C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H]1O)O)OC)O[C@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O RTVRUWIBAVHRQX-PMEZUWKYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N Gentianose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- OKPQBUWBBBNTOV-UHFFFAOYSA-N Kojibiose Natural products COC1OC(O)C(OC2OC(OC)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O OKPQBUWBBBNTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- QZNPNKJXABGCRC-LFRDXLMFSA-N L-fuculose Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO QZNPNKJXABGCRC-LFRDXLMFSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFGFRMPGVDDGE-UHFFFAOYSA-N Leucrose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)(CO)OC1 JPFGFRMPGVDDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N Robinobiose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N 0.000 description 1
- HIWPGCMGAMJNRG-ACCAVRKYSA-N Sophorose Natural products O([C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-ACCAVRKYSA-N 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N beta-sophorose Natural products OC1C(O)C(CO)OC(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N gentianose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 229940084769 humulin r Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940127560 insulin pen Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- PZDOWFGHCNHPQD-OQPGPFOOSA-N kojibiose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PZDOWFGHCNHPQD-OQPGPFOOSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002099 lactulose group Chemical group 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGJYVCQYDKYDW-LCOYTZNXSA-N laminarabiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1O QIGJYVCQYDKYDW-LCOYTZNXSA-N 0.000 description 1
- 125000003211 maltulose group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical group O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical group [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCLAHGAZPPEVDX-MQHGYYCBSA-N panose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZCLAHGAZPPEVDX-MQHGYYCBSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000000953 rutinose group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 125000003152 sophorose group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/02—Dextran; Derivatives thereof
Abstract
L'invention concerne une composition en solution aqueuse, comprenant de l'insuline et au moins un composé anionique substitué choisi parmi les composés anioniques substitués constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 ≤ u ≤ 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par, les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. Elle concerne également une formulation pharmaceutique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes.
Description
Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué [0001] La présente invention concerne une formulation à action rapide d'insuline. [0002] Depuis la production d'insuline par génie génétique, au début des années 80, les patients diabétiques bénéficient d'insuline humaine pour se traiter. Ce produit a grandement amélioré cette thérapie puisque les risques immunologiques liés à l'utilisation d'insuline non humaine en particulier de porc se trouvent éliminés. Cependant, l'insuline humaine injectée par voie sous-cutanée a un effet hypoglycémiant seulement après 60 minutes, ce qui implique que les patients diabétiques traités avec l'insuline humaine doivent procéder à l'injection 30 minutes avant le repas. [0003] Un des problèmes à résoudre pour améliorer la santé et le confort des patients diabétiques est de mettre à leur disposition des formulations d'insuline qui permettent d'apporter une réponse hypoglycémiante plus rapide que celle de l'insuline humaine et si possible s'approchant de la réponse physiologique de la personne saine. La sécrétion d'insuline endogène chez l'individu sain est immédiatement déclenchée par l'augmentation de la glycémie. L'objectif est de réduire le plus possible le délai entre l'injection d'insuline et le début du repas. [0004] Aujourd'hui, il est admis que la mise à disposition de telles formulations est utile pour que la prise en charge de la maladie soit la meilleure possible. [0005] Le génie génétique a permis d'apporter une réponse avec le développement d'insulines analogues rapides. Ces insulines sont modifiées sur un ou deux acides aminés pour être plus rapidement absorbées dans le compartiment sanguin après une injection sous-cutanée. Ces insulines lispro (1-lumalog®, Lilly), aspart (Novolog®,Novo) et glulisine (Apidra®, SanofiAventis) sont des solutions stables d'insuline avec une réponse hypoglycémiante plus rapide que celle de l'insuline humaine. Dès lors, les patients traités avec ces insulines analogues rapides peuvent procéder à l'injection d'insuline seulement 15 minutes avant le repas. [0006] Le principe des insulines analogues rapides est de former des hexamères à la concentration de 100 UI/mL pour assurer la stabilité de l'insuline dans le produit commercial tout en favorisant la dissociation très rapide de ces hexamères en monomères après injection sous-cutanée afin d'obtenir une action rapide. [0007] L'insuline humaine telle que formulée sous sa forme commerciale, ne permet pas d'obtenir une réponse hypoglycémiante proche en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas (hausse de la glycémie), car à la concentration d'usage (100 UI/mL), en présence de zinc et d'autres excipients tels que le phénol ou le m-crésol, elle s'assemble sous forme d'hexamère alors qu'elle est active sous forme de monomère et de dimère. L'insuline humaine est préparée sous forme d'hexamères pour être stable près de 2 ans à 4°C car sous forme de monomères, elle a une très forte propension à s'agréger puis à fibriller ce qui lui fait perdre son activité. De plus sous cette forme agrégée, elle présente un risque immunologique pour le patient. [0008] Les dissociations des hexamères en dimères et des dimères en monomères retardent son action de près de 20 minutes comparativement à une insuline analogue rapide (Brange 3., et al, Advanced Drug Delivery Review, 35,1999, 307-335). [0009] En outre, la cinétique de passage des insulines analogues dans le sang, ainsi que leur cinétique de réduction de la glycémie, ne sont pas optimales et il existe un réel besoin d'une formulation ayant un temps d'action encore plus court afin de s'approcher des cinétiques de sécrétion d'insuline endogène chez les personnes saines. [00010] La société Biodel a proposé une solution à ce problème avec une formulation d'insuline humaine comprenant de l'EDTA et de l'acide citrique telle que décrite dans la demande de brevet US200839365. L'EDTA par sa capacité à complexer les atomes de zinc et l'acide citrique par ses interactions avec les zones cationiques présentes à la surface de l'insuline sont décrits comme déstabilisant la forme hexamèrique de l'insuline et réduisant ainsi son temps d'action. [00011] Cependant, une telle formulation présente notamment comme inconvénient de dissocier la forme hexamèrique de l'insuline qui est la seule forme stable 20 susceptible de répondre aux exigences de stabilité de la réglementation pharmaceutique. [00012] On connait également au nom de la demanderesse, la demande PCT W02010/122385 qui décrit des formulations d'insuline humaine ou analogue et qui permet de résoudre les différents problèmes évoqués ci-dessus par l'addition d'un 25 polysaccharide substitué comprenant des groupes carboxyles. [00013] Cependant, les exigences entraînées par l'usage chronique et intensif voire l'usage pédiatrique de telles formulations conduisent l'homme de l'art à rechercher à utiliser des excipients dont la masse molaire et la taille soient les plus réduites possibles pour en faciliter l'élimination. 30 [00014] Les polysaccharides décrits dans les demandes WO 2010/122385A1 et US 2012/094902A1 comme excipients sont des composés constitués de chaînes dont les longueurs sont statistiquement variables et qui présentent une grande richesse de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. Cette richesse pourrait induire un manque de spécificité en terme d'interaction et une molécule plus 35 petite et mieux définie pourrait permettre d'être davantage spécifique à ce sujet. [00015] En outre, une molécule avec un squelette bien défini est en général plus facilement traçable (MS/MS par exemple) dans les milieux biologiques lors d'expériences de pharmacocinétique ou d'ADME (administration, distribution, métabolisme, élimination) par rapport à un polymère qui donne généralement un signal très diffus et bruité en spectrométrie de masse. [00016] A contrario, il n'est pas exclu qu'une molécule bien définie et plus courte puisse présenter un déficit de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. En effet, en raison de leur taille réduite ils ne présentent pas les mêmes propriétés que les polymères de type polysaccharide car il y a perte de l'effet polymère comme cela est démontré dans les exemples comparatifs de la partie expérimentale, voir notamment les essais de solubilisation de l'insuline au point isoélectrique et les essais d'interaction avec une protéine modèle telle que l'albumine. [00017] En dépit de ces résultats décourageants, la demanderesse a réussi à mettre au point des formulations susceptibles d'accélérer l'insuline en utilisant un composé anionique substitué en combinaison avec un composé polyanionique. [00018] De plus comme dans le cas de l'utilisation de polysaccharides, la nature hexamèrique de l'insuline n'est pas affectée, donc la stabilité des formulations n'est pas affectée, comme cela est d'ailleurs confirmé par les exemples d'état d'association d'insuline humaine et analogue en dichroïsme circulaire en présence de composé anionique substitué selon l'invention. [00019] La présente invention permet de résoudre les différents problèmes ci- dessus exposés puisqu'elfe permet notamment de réaliser une formulation d'insuline, humaine ou analogue, capable après administration, d'accélérer le passage de l'insuline humaine ou de ses analogues dans le sang et de réduire plus rapidement la glycémie en comparaison des produits commerciaux d'insuline correspondants. [00020] L'invention consiste en une composition, en solution aqueuse, comprenant de l'insuline et au moins un composé anionique substitué. On entend par « composé anionique substitué » des composés constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [00021] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un composé polyanionique. [00022] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. [00023] Dans un mode de réalisation, l'insuline est l'insuline humaine. [00024] On entend par insuline humaine une insuline obtenue par synthèse ou recombinaison dont la séquence peptidique est la séquence de l'insuline humaine, incluant les variations alléliques et les homologues. [00025] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée Américaine. [00026] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue. [00027] On entend par insuline analogue une insuline recombinante dont la séquence primaire contient au moins une modification par rapport à la séquence primaire de l'insuline humaine. [00028] Dans un mode de réalisation l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (Hurnalog ), aspart (Novolog®, Novorapid®) et l'insuline glulisine (Apidra ). [00029] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline lispro (1-lumalog®). [00030] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline aspart (Novologc), Novorapid®). [00031] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline glulisine (Apidra®). [00032] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques substitués constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies parmi les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés : a) en ce qu'ils sont substitués de façon statistique par : au moins un substituant de formule générale I : -[Rih-[AA]rn Formule I tes substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : le radical -[AA]- désigne un résidu d'acide aminé, ledit acide aminé étant choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl- phénylalanine, la 3,4 dihydroxyphénylalanine la tyrosine, l'alpha-méthyl- tyrosine, la 0-méthyl-tyrosine, l'alpha-phénylglycine, Fa 4-hydroxyphényiglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine et leurs sels de cations alcalins, lesdits dérivés étant de configuration absolue L ou D, -[AA]- est fixé sur le squelette de fa molécule par l'intermédiaire d'un bras de liaison -R1- ou directement lié au squelette par une fonction G, - -R1- étant : - soit une liaison G, et alors a = 0, - soit une chaîne carbonée, et alors a = 1, en Cl à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et portant au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d'acide aminé -[AA]- une liaison amide, et est fixée sur le squelette saccharidique à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de R1, F est une fonction éther, ester ou carbamate, - G est une fonction ester ou carba mate, - m est égal à 1 ou 2, - le degré de substitution, j, en -[Ri],-[AA], étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 < j 6, et, éventuellement, :-;-. un ou plusieurs substituants -R'1 - -R`1 étant une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que 0, N et S) et portant au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaine étant fixée sur le squelette saccharidique par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R'1, F' est une fonction éther, ester ou carba mate, le degré de substitution i, en -R'1, étant compris entre 0 et 6-j, 0 i 6-j, et, - identique ou différent de -R1, - F et F' identiques ou différentes, - F' et G identiques ou différentes - Les fonctions acides salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, b) lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta, c) +j 5 6 [00033] Dans un mode de réalisation, m est égal à 1. [00034] Dans un mode de réalisation, -Ri et -R'1, identiques ou différents sont une chaîne carbonée en Cl à C8. [00035] Dans un mode de réalisation, -R1 et -RI, identiques ou différents sont une chaîne carbonée en Cl à C4. [00036] Dans un mode de réalisation, -R1 et -R'1, identiques ou différents sont une chaîne carbonée en Cl à C2. [00037] i et j sont des degrés de substitution statistiques et représentent le nombre moyen de substituants par unité saccharidique. Chaque unité saccharidique possédant plusieurs fonctions hydroxyles de réactivité différente, !a distribution des substituants sur !es composés anioniques substitués peut être différente d'une molécule à une autre. [00038] Dans un mode de réalisation, on a i et j tels que 0 < i + j < 6-j. [00039] Dans un mode de réalisation, 0 5 i + j 5 5. [00040] Dans un mode de réalisation, 0 i + j 4. [00041] Dans un mode de réalisation, 0 i + j 5 3. [00042] Dans un mode de réalisation, 0 i j 2,5. [00043] Dans un mode de réalisation, 0 + j 5 2. [00044] Dans un mode de réalisation, 0,5 i + j 5 3. [00045] Dans un mode de réalisation, 0,5 5 i j 5 2,5. [00046] Dans un mode de réalisation, 0,5 + j 5 2. [00047] Dans un mode de réalisation, 0,7 5 i + j 2,5. [00048] Dans un mode de réalisation, 0,7 i + j 2. [00049] [00050] Dans un mode de réalisation, 1 < i j s 2,5, [00051] Dans un mode de réalisation, 1 < i + j 5 2. [00052] Dans un mode de réalisation, -R1 et -R11 sont fixés au squelette par une liaison éther. [00053] Dans un mode de réalisation lorsque -R1- est une chaîne carbonée elle est directement fixée sur le squelette par une liaison éther, [00054] Dans un mode de réalisation, lorsque -R1- est une chaîne carbonée elle comporte éventuellement un hétéroatome choisi dans le groupe constitué de 0, N et S. [00055] Dans un mode de réalisation, -R1- forme avec le résidu d'acide aminé AA une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette par une fonction F éther. [00056] Dans un mode de réalisation, -R1- forme avec le résidu d'acide aminé AA une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette par une fonction F carbamate, [00057] Dans un mode de réalisation, -R1- forme avec le résidu d'acide aminé AA une liaison amide, et est directement fixé sur le squelette par une fonction F ester. [00058] Dans un mode de réalisation, -R1- et-R1 sont choisis parmi les radicaux de formules II et III C 000H Formule II Formule III, dans lesquelles : - o et p identiques ou différents, supérieurs ou égaux à 1 et inférieurs ou égaux à 12, et - -R3, _R'3, -R4 et -R'4 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un alkyle saturé ou insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique en Cl à C6, un benzyle, un alkyle-aryle et comportant éventuellement des hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par 0, N et/ou S, ou des fonctions choisies dans le groupe constitué par les fonctions acide carboxylique, amine, alcool ou thiol. [00059] Dans un mode de réalisation,-R1- est -CH2-. [00060] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques substitués selon l'invention, sont caractérisés en ce que le radical -R1 est -0-12-COOH. [00061] Dans un mode de réalisation, -R1- avant rattachement éventuel à -AA-, est issu de l'acide citrique. [00062] Dans un mode de réalisation, -R1- avant rattachement éventuel à -AA-, est issu de l'acide malique. [00063] Dans un mode de réalisation, -R11 avant rattachement éventuel à -AA-, est issu de l'acide citrique. [00064] Dans un mode de réalisation, avant rattachement éventuel à -AA-, est issu de l'acide malique. [00065] Dans un mode de réalisation, avant rattachement à -AA-, est choisi parmi les groupes suivants, dans lesquels * représente le site de rattachement à F : OH OH OH OH OH ou leurs sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na + ou K. [00066] Dans un mode de réalisation, est choisi parmi les groupes suivants, dans lesquels * représente le site de rattachement à F OH OH OH OH OH ou leurs sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na + ou K+. [00067] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de la phénylalanine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00068] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu d'alpha- méthyl-phénylalanine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique D. [00069] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de la 3,4 dihydroxyphénylalanine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00070] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA],- est un résidu de la tyrosine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00071] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de l'alpha- methyl-tyrosine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00072] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de la O- méthyl-tyrosine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00073] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de l'alpha- phénylglycine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L,. D ou racémique. [00074] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de la 4- hydroxyphénylglycine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00075] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu de la 3,5- dihydroxyphényiglycine et de ses sels de cations alcalins de configuration absolue L, D ou racémique. [00076] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu d'acide aminé sous forme de mélange racémique. [00077] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu d'acide aminé sous forme d'isomères de configuration absolue D, isolés. [00078] Dans un mode de réalisation, le radical -[AA]- est un résidu d'acide aminé sous forme de d'isomères de configuration absolue L, isolés. [00079] Dans un mode de réalisation, u est compris entre 1 et 5. [00080] Dans un mode de réalisation, u est compris entre 3 et 5. [00081] [00082] [00083] [00084] [00085] [00086] [00087] [00088] Dans un mode de Dans un mode de Dans un mode de Dans un mode de Dans un mode de Dans un mode de Dans un mode de Dans un mode de réalisation, u = 8. réalisation, u = 7. réalisation, u = 6. réalisation, u = 5. réalisation, u = 4. réalisation, u = 3. réalisation, u = 2. réalisation, u = 1. [00089] Dans un mode de réalisation, les hexoses sont choisis dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose, du rhamnose, du mannitol, du sorbitol et du galactitoi (dulcitol). [00090] Dans un mode de réalisation, les liaisons glycosidiques sont de types (1,4) ou (1,6). [00091] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,1). [00092] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques différentes choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,1), ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué du tréhalose et du sucrose, [00093] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2), [00094] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2), ledit squelette saccharidique étant le kojibiose, [00095] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3). [00096] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3), ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué du nigeriose et du laminaribiose. [00097] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [00098] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4), ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué du maltose, du lactose et de la cellobiose. [00099] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6). [000100] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué de l'isomaltose, du mélibiose et de la gentiobiose. [000101] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), ledit squelette saccharidique étant Visomaltose. [000102] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques dont l'une est sous forme cyclique et l'autre sous forme réduite ouverte. [000103] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u=2 d'unités saccharidiques dont l'une est sous forme cyclique et l'autre sous forme réduite ouverte, ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué du maltitof et de l'isomartitol. [000104] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret 3 5 u 5 8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000105] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce qu'au moins une des unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, est choisie dans le groupe constitué de motifs hexose reliés par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes. [000106] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,2). [000107] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 S u _5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,3). [000108] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,4), [000109] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 5 u 5 8 d'unités saccharidiques, sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,6). [000110] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon 90 l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret u=3 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000111] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce qu'ils comportent au moins une unité saccharidique choisie dans le groupe constitué des hexoses sous forme cyclique et au moins une 25 unité saccharidique choisie dans le groupe constitué des hexoses sous forme ouverte. [000112] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les trois unités saccharidiques sont identiques. [000113] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que deux des trois unités saccharidiques sont 30 identiques. [000114] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques sont choisies parmi les hexoses dont deux sont sous forme cyclique et une sous forme réduite ouverte et liées par des liaisons glycosidique de type (1,4). 35 [000115] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques sont choisies parmi les hexoses dont deux sont sous forme cyclique et une sous forme réduite ouverte et liées par des liaisons glycosidique de type (1,6). [000116] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,4). [000117] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,3) et par une liaison glycosidique de type (1,4). [000118] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,6). [000119] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,3). [000120] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et que l'hexose central est lié par une liaison glycosidique de type (1,4) et par une liaison glycosidique de type (1,6). [000121] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est Verlose. [000122] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les trois unités saccharidiques identiques ou différentes sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000123] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltotriose. [000124] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est l'isomaltotriose. [000125] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret u=4 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000126] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les quatre unités saccharidiques sont identiques. [000127] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que trois des quatre unités saccharidiques sont identiques. [000128] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les quatre unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000129] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltotétraose. [000130] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et qu'un hexose terminal est lié par une liaison glycosidique de type (1,2) et que les autres sont liés entre eux par une liaison glycosidique de type (1,6). [000131] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,6). [000132] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon 90 l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret u=5 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000133] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les cinq unités saccharidiques sont identiques. [000134] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon 25 l'invention, est caractérisé en ce que les cinq unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000135] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de 30 type (1,4). [000136] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltopentaose. [000137] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon 35 l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret u--.6 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000138] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les six unités saccharidiques sont identiques. [000139] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000140] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les six unités saccharidiques identiques ou différentes sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose, [000141] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltohexaose. [000142] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret u=7 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000143] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les sept unités saccharidiques sont identiques. [000144] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000145] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les sept unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose, [000146] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltoheptaose. [000147] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret u=8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes. [000148] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les huit unités saccharidiques sont identiques. [000149] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les unités saccharidiques identiques ou différentes sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000150] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que les huit unités saccharidiques sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose. [000151] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltooctaose. [000152] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué comportant un nombre discret de motifs saccharidiques est un composé naturel. [000153] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué comportant un nombre discret de motifs saccharidiques est un composé synthétique. [000154] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce qu'il est obtenu par dégradation enzymatique d'un polysaccharide suivie d'une purification. [000155] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce qu'ils est obtenu par dégradation chimique d'un polysaccharide suivie d'une purification. [000156] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce qu'ils est obtenu par voie chimique, par couplage covalent de précurseurs de plus bas poids moléculaire. [000157] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le sophorose. [000158] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le saccharose. [000159] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le lactulose. [000160] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le maltulose. [000161] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le leucrose. [000162] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est la Nacétyllactosamine. [000163] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est la Nacétylaliolactosamine. [000164] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le rutinose. [000165] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le isomaltulose. [000166] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le fucosyllactose. [000167] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le gentianose. [000168] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le raffinose. [000169] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le mélézitose. [000170] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le panose. [000171] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le kestose. [000172] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué selon l'invention, est caractérisé en ce que le squelette saccharidique est le stachyose. [000173] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend en outre un composé polyanionique. [000174] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est une molécule anionique. [000175] Dans un mode de réalisation, la molécule anionique est choisie dans le groupe constitué de l'acide citrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide oxalique, le phosphate et le triphosphate et leur sels de Na, K+, Ca2*ou Mg2+. [000176] Dans un mode de réalisation, la molécule anionique est l'acide citrique et ses sels de Na, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000177] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est un polymère anionique. [000178] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est choisi dans le groupe constitué de l'acide dextraneméthylcarboxylique, l'acide polyglutamique, l'acide polyaspartique, le PAA (acide polyacrylique), l'alginate, l'acide hyaluronique, les polymères à base d'acide glucuronique ou à base d'acide galacturonique et leur sels de Na, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000179] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique a une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 kg/mol et 15 kg/mol. [000180] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique a une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 kg/mol et 10 kg/mol. [000181] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique a une masse molaire moyenne en nombre comprise entre 1 kg/mol et 8 kg/mol. [000182] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un dextrane synthétique porteur de fonctions carboxyles. [000183] Dans un mode de réalisation, le dextrane synthétique porteur de fonctions carboxyles est choisi dans le groupe constitué des carboxyméthyldextrane, carboxyéthyldextrane, acide dextrane succinique, acide dextrane 2-butanedioique, acide dextrane propanedioique. [000184] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un carboxyméthyldextrane avec un degré de substitution en carboxyméthyl compris entre 0,5 et 3. [000185] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un carboxyméthyldextrane avec un degré de substitution en carboxyméthyl compris entre 0,5 et 2,5. [000186] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un carboxyméthyldextrane avec un degré de substitution en carboxyméthyl compris entre 1,0 et 2,0. [000187] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane succinique avec un degré de substitution en acide succinique compris entre 0,5 et 3. [000188] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane succinique avec un degré de substitution en acide succinique compris entre 0,5 et 2,5. [000189] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane succinique avec un degré de substitution en acide succinique compris entre 1,0 et 2,0, [000190] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane 2-butanedioique avec un degré de substitution en acide 2-butanedioique compris entre 0,2 et 3. [000191] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane 2-butanediolque avec un degré de substitution en acide 2-butanedioique compris entre 0,5 et 2,5. [000192] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane 2-butanedioique avec un degré de substitution en acide 2-butanedioique compris entre 1,0 et 2,0. [000193] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane propanedioique avec un degré de substitution en acide propanedioique compris entre 0,2 et 3. [000194] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane propanedioique avec un degré de substitution en acide propanedioique compris entre 0,5 et 2,5. [000195] Dans un mode de réalisation, le polymère anionique est un acide dextrane propanedioique avec un degré de substitution en acide propanedioique compris entre 1,0 et 2,0. [000196] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionlque est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette sacharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 <u 8) d'unités saccharidiques, lesdites unités saotaridiques étant choisies dans le groupe constitué par, les hexoses, sous forme cydique ou sous forme réduite ouverte, identiques ou différenbas, liées par des liaisons giyeasidiques identiques ou différenbas substitués par des groupes carbowles, et leurs sels. Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe oanstitué des molécules anioniques, des polymères anioniques et des composés constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 3(1 5 u 53) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, Nées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes naturellement porteurs de groupes carboxyles ou substitués par des groupes 20 carboxyles. [000197] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est obtenu à partir d'un composé disaccharide choisi dans le groupe constitué par le tréhalose, le 25 maltose, le lactose, le saccharose, le cellobiose, l'isomaltose, le martitol et l'isomaltitol. [000198] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est obtenu à partir d'un composé constitué d'un squelette formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques choisi dans le groupe constitué par le maltotriose, le maltotétraose, le 30 maltopentaose, le maltohexaose, le maltoheptaose, le maltooctaose et l'isomaltotriose [000199] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est choisi dans le groupe constitué par le carboxyméthyimaitotriose, le carboxyméthylmaltotétraose, le carboxyméthylnnaltopentiose, le carboxyméthylmaitoheeose, le carboxyméthylmaltoheptaose, le carboxyméthylmaltooactose et le 35 carboxyméthylisomattotiose. [000200] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 75. [000201] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires sont compris entre 0,7 et 50. [000202] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires sont compris entre 1,4 et 35. [000203] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires sont compris entre 1,9 et 30. [000204] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires sont compris entre 2,3 et 30. [000205] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire composé anionique substitué/insuline est égal à 8. [000206] un mode de réalisation, le ratio molaire composé anionique substitué/insuline est égal à 12. [000207] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire composé anionique substitué/insuline est égal à 16. [000208] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,5 et 10. [000209] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques sont compris entre 0,6 et 7. [000210] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques sont compris entre 1,2 et 5. [000211] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques sont compris entre 1,6 et 4. [000212] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques sont compris entre 2 et 4. [000213] Dans un mode de substitué/insuline est 2. [000214] Dans un mode de substitué/insuline est 3. [000215] Dans un mode de substitué/insuline est 4. [000216] Dans un mode de substitué/insuline est 6 réalisation, le ratio massique composé anionique réalisation, le ratio massique composé anionique réalisation, le ratio massique composé anionique réalisation, le ratio massique composé an ionique [000217] Dans un mode de réalisation, la substitué est comprise entre 1,8 et 36 mg/mL. concentration en composé anionique [000218] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 2,1 et 25 mg/mL. [000219] Dans un mode de réalisation, la substitué est comprise entre 4,2 et 18 mg/m1.... concentration en composé anionique [000220] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 5,6 et 15 mg/mL. [000221] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 7 et 15 mg/mL. [000222] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 7,3 mg/mL. [000223] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 10,5 mg/mL. [000224] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 14,6 mg/mL. [000225] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 21,9 mg/mL. [000226] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 150 mM. [000227] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 100 mM. [000228] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 75 mM. [000229] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 50 mM. [000230] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 30 mM. [000231] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 20 mM. [000232] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 10 mM. [000233] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 30 mg/mL. [000234] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1,5 et 25 mg/mL. [000235] Dans un mode de réalisation, fa concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 25 mg/mL. [000236] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 10 mg/mL. [000237] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 8 mg/mL. [000238] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de sodium, u= 3, i = 0,65, j = 1,0. [000239] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de sodium, u = 3, i = 1,0, j = 0,65. [000240] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de sodium, u = 3, i = 0,46, j = 1,2. [000241] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium modifié par le phénylalaninate de sodium, p = 3, i = 0,35, j = 0,65. [000242] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est le maltotrioseméthylcarboxylate de sodium. [000243] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est le dextraneméthylcarboxylate de sodium. [000244] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est le citrate de 20 sodium. [000245] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique d'insuline comprenant une composition selon l'invention. [000246] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. 25 [000247] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 pM (40 à 500 UI/mL). [000248] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 30 600 et 1200 pM (100 à 200 UI/mL). [000249] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 pM (100 UI/mL). [000250] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation 35 pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 1200 pM (200 UI/mL). [000251] L'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé étant constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 5 u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables pour préparer une formulation pharmaceutique d'insuline humaine, seul ou en combinaison avec un composé polyanionique, permettant, après administration, d'accélérer le passage de l'insuline dans le sang et de réduire plus rapidement la glycémie par rapport à une formulation exempte de composé anionique substitué. Dans un mode de réalisation, l'utilisation est caractérisée en ce que le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés dans lesquels u est compris entre 1 et 3(1 5 u 5 3). [000252] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables, pour préparer une formulation pharmaceutique d'insuline humaine, seul ou en combinaison avec un composé polyanionique, permettant, après administration, d'aolérer le passage de l'insuline humaine dans le sang et de réduira plus rapidement la glycémie par rapport à une formulation exempta de composé anionique substitué. [000253] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables, pour préparer une formulation d'insuline analogue, seule ou en combinaison avec un composé polyanionique, permettant, après administration, d'accélerer le passage de l'insuline analogue dans le sang et de réduire plus rapidement la glycémie par rapport à une formulation exempte de composé anionique substitué. Dans un mode de réalisation, l'utilisation est caractérisé en ce que le composé anionique fonctionnalisé est en mélange avec un composé polyanionique. [000254] Dans un mode de réalisation, l'insuline est l'insuline humaine. [000255] On entend par insuline humaine une insuline obtenue par synthèse ou recombinaison dont la séquence peptidique est la séquence de l'insuline humaine, induant les variations alléliques et les homologues. [000256] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. [000257] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue. [000258] On entend par insuline analogue une insuline recombinante dont la séquence primaire contient au moins une modification par rapport à la séquence primaire de l'insuline humaine. [000259] Dans un mode de réalisation l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (Humaloge), l'insuline aspart (Novolog®, Novorapicic)) et glulisine (Apidrae). [000260] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline lispro (Hurnalog ). [000261] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline aspart (Novolog , Novorapide). [000262] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline glulisine (Apidrae). [000263] Dans un mode de réalisation, l'utilisation est caractérisée en ce que le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques substitués constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies parmi les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés d) en ce qu'ils sont substitués de façon statistique par : au moins un substituant de formule générale I -[Ri]a-[AA]m Formule I - les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel - le radical -[AA]- désigne un résidu d'acide aminé, ledit acide aminé étant choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthylphénylalanine, la 3,4 clihydroxyphénylalanine la tyrosine, l'alpha-méthyl- tyrosine, la 0-méthyl-tyrosine, l'alpha-phénylglycine, la 4- hydroxyphényiglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine et leurs sels de cations alcalins, lesdits dérivés étant de configuration absolue L ou D, -[AA]- est fixé sur le squelette de la molécule par l'intermédiaire d'un bras de liaison -R1- ou directement lié au squelette par une fonction G, - -R1- étant : soit une liaison G, et alors a = 0, soit une chaîne carbonée, et alors a = 1, en Cl à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et portant au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d'acide aminé -[AA]- une liaison amide, et est fixée sur le squelette saccharidique à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de R1, - F est une fonction éther, ester ou carbamate, - G est une fonction ester ou carbamate, - m est égal à 1 ou 2, - le degré de substitution, j, en -[Ri],-[AA]', étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 < j 6, et, éventuellement, - un ou plusieurs substituants -FUI étant une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que 0, N et S) et portantau moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaine étant fixée sur le squelette saccharidique par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R'1, - F' est une fonction éther, ester ou carba mate, - le degré de substitution i, en -R'1, étant compris entre 0 et 6-j, 0 S I < 6-j, et, - identique ou différent de -R1, - F et F' identiques ou différentes, - F' et G identiques ou différentes - Les fonctions acides salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, e) lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta, f) 5. 6 [000264] Dans un mode de réalisation, m est égal à 1. [000265] Dans un mode de réalisation, -R1 et -1211, identiques ou différents sont une chaîne carbonée en Cl à C8. [000266] Dans un mode de nialisation, -R1 et -R'1, identiques ou différents sont une chaîne carbonée en Cl à C4. [000267] Dans un mode de réalisation, -R1 et -ln, identiques ou différents sont une chaîne carbonée en Cl à C2.
Dans un mode de réalisation, l'utilisation est caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des molécules anioniques, des polymères anioniques et des composés constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 3 (1 .É u É 3) d'unités saoeharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes naturellement porteurs de groupes carboxyles ou substitués par des groupes carboxyles. [000268] Il est connu de l'homme de l'art que le délai d'action des insulines est dépendant de la concentration en insuline. Seules les valeurs de délai d'action des formulations à 100 Ul/mL sont documentées. [000269] Les formulations d'insuline humaine « regular » sur le marché à une concentration de 600 pM (100 LJI/mL) ont un délai d'action compris entre 50 et 90 minutes et une fin d'action d'environ 360 à 420 minutes chez l'humain. Le temps pour atteindre la concentration maximale en insuline dans le sang est compris entre 90 et 180 minutes chez l'humain. [000270] Les formulations d'insulines analogues rapides sur le marché à une concentration de 600 pM (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 30 et 60 minutes et une fin d'action d'environ 240-300 minutes chez l'humain. Le temps pour atteindre la concentration maximale en insuline dans le sang est compris entre 50 et 90 minutes chez l'humain. [000271] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 pM (40 et 500 Ul/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite brmulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyfes non substitués étant salifiables [000272] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000273] L'invention concerne égaiement une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 600 et 1200 pM (100 et 200E11/nt), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000274] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000275] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 600 pM (100 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 60 minutes caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000276] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000277] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexarnèrique. [000278] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 1200 pM (200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline humaine à la même concentration (200 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000279] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. 95 [000280] L'invention consiste en la préparation d'une formulation d'insuline humaine dite rapide caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels 30 carboxyles non substitués étant salifiables. [000281] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000282] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. 35 [000283] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration de 600 pM (100 UI/mL) dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 60 minutes, de préférence inférieur à 45 minutes, et encore de préférence inférieur à 30 minutes caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000284] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outreune étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000285] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamerique. [000286] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 pM (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000287] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000288] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 600 et 1200 pM (100 et 200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué composé anionique substitué, caractérisée en ce qu'elfe comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables [000289] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000290] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 600 pmol/L (100 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 30 minutes, caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000291] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000292] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. [000293] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 1200 pM (200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables. [000294] Dans un mode de réalisation, la méthode comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000295] L'invention consiste en la préparation d'une formulation d'insuline analogue dite très rapide caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables [000296] Dans un mode de réalisation, la préparation comprend en outre une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique. [000297] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. [000298] Dans un mode de réalisation l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (HumalogC)), l'insuline aspart (Novologe, Novorapid()) et l'insuline glulisine (Apidra0). [000299] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline lispro (HumalogC)). [000300] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline aspart (Novolog®, Novorapid®). [000301] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline glulisine (Apidra®). [000302] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. [000303] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (HumalogQ), l'insuline aspart (Novolog0 Novorapid()) et l'insuline glulisine (Apidra()). [000304] La composition peut de plus être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline humaine ou analogue et d'une solution aqueuse de composé anionique substitué en mélange avec un composé polyanionique. [000305] Dans un mode de réalisation, la composition peut être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline humaine ou analogue, d'une solution aqueuse de composé anionique substitué et de composé polyanionique en solution ou sous forme de lyophilisat. [000306] Dans un mode de réalisation, la composition peut être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline humaine ou analogue, de composé anionique substitué sous forme de lyophilisat et de composé polyanionique en solution ou sous forme de lyophilisat. [000307] De préférence cette composition est sous forme d'une solution injectable. [000308] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline humaine ou analogue est comprise entre 240 et 3000 pM (40 à 500 UI/mL). [000309] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline humaine ou analogue est comprise entre 600 et 1200 pM (100 à 200 UI/mL). [000310] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline humaine ou analogue est 600 pM (100 UI/mL). [000311] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline humaine ou analogue est 1200 pM (200 UI/mL). [000312] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline humaine ou analogue de 600 uM (100 UI/mL) peut être réduite par simple dilution, en particulier pour les applications pédiatriques. [000313] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation. [000314] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre l'addition de sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 pM. [000315] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre l'addition de sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 300 pM. [000316] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre l'addition de sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 200 pM. [000317] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre 0 et 50 mM ou entre 15 et 50 mM. [000318] Dans un mode de réalaistion le tampon est le Tris. [000319] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000320] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange. [000321] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM. [000322] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. [000323] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité comme la glycérine, le chlorure de sodium (NaCI), le mannitol et la glycine. [000324] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des 90 additifs conformes aux pharmacopées comme des tensioactifs par exemple du polysorbate. [000325] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. 25 [000326] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000327] Les voies d'administration trarrsdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées. 30 [000328] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la formulation d'une solution d'insuline humaine ou analogue de concentration de 100 UI/mL destinée aux pompes à insuline implantables ou transportables. [000329] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition selon 35 l'invention pour la formulation d'une solution d'insuline humaine ou analogue de concentration de 200 UI/mL destinée aux pompes à insuline implantables ou transportables. [000330] L'invention est illustrée par les exemples suivants. 32 Exemptes AA Composés anioniques sub Composé i j Enchaînement saccharidique Substituant Substituant -R'1 -[Ri]e-[AAlm 1 0,65 1,0 ,--../,' r ' ..,...., 0P,Ja o L>7.,_*---\ o H N 0 Na 0 111 2 1,0 0,65 ,',:.-\ ---''';'' ONa le0 Fi 0 \ >:_:^-<\''' ONa 3 0,46 1,2 r --;-,-->f'7"--5-(_ .,-- , o C)1\13 o H 0 L,,,-----, -.,/"--,, .', N ONa .111 4 0,35 0,65 k..,/,' ,,,_- V, o ON a o H N o ONa 0 AM- Composé 1 Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium [000331] A 8 g (143 mmol de fonctions hydroxyles) de maltotriose (CarboSynth) dissouts dans de l'eau à 65°C est ajouté 0,6 g (16 mmol) de borohydrure de sodium Après 30 min d'agitation, 28 g (238 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. A cette solution sont ensuite ajoutés goutte à goutte 24 mL de NaOH 10 N (24 mmol) puis le mélange est chauffé à 65°C pendant 90 minutes. 16,6 g (143 mmol) de chloroacétate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 14 mL de NaOH lON (14 mmol) au goutte à goutte. Après 1h de chauffage, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé avec de l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en molécule de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000332] D'après l'extrait sec : [composé] = 32,9 mg/g [000333] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 1,65 par unité saccharidique. [000334] La solution de maltotrioseméthylcarboxylate de sodium est acidifiée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir l'acide maltotrioseméthylcarboxylique qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures. [000335] 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique (63 mmol de fonctions acide méthylcarboxylique) sont solubilisés dans le DMF puis refroidis à 0°C. Un mélange de phénylalaninate d'éthyle, sel d'hydrochlorure (8,7 g, 38 mmol) dans du DMF est préparé. 3,8 g de triéthylamine (38 mmol) sont ajoutés à ce mélange. Une solution de NMM (6,3 g, 63 mmol) et de EtOCOCI (6,8 g, 63 mmol) est ensuite ajoutée au mélange à 0°C. La solution de phénylalaninate d'éthyle est ensuite ajoutée et le mélange agité à 10°C. Une solution aqueuse d'imidazole est ajoutée puis le mélange chauffé à 30°C. Le milieu est dilué avec de l'eau puis la solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaOH 0,1 N, NaCI 0,9% et de l'eau. La concentration en molécule de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1H dans D20 pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium. [000336] D'après l'extrait sec : [composé 1] = 29,4 mg/g [000337] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate par unité saccharidique est de 0,65. [000338] D'après la RMN 11-I : le degré de substitution en méthyicarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 1,0.
AA2. Composé 2: Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium [000339] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du composé 1, un maltotriosecarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium est obtenu. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 1,0. [000340] D'après l'extrait sec : [composé 2] = 20,2 mg/g [000341] D'après la RMN : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,65. AA3. Composé 3: Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium [000342] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du composé 1, un maltotriosecarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium est obtenu. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 0,46. [000343] D'après l'extrait sec : [composé 3] = 7,2 mg/g [000344] D'après la RMN 11-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phényialaninate de sodium par unité saccharidique est de 1,2. AA4. Composé 4: Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium [000345] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du composé 1, un maltotriosecarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium est obtenu. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 0,35. [000346] D'après l'extrait sec [composé 4] = 3,1 mg/g [000347] D'après la RMN 1-1-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,65. AB Polysaccharides contre-exemples ABL Polysaccharide 1. Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phényialaninate de sodium. [000348] Le polysaccharide 1 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids 10 kg/mol (DP = 39, Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans fa demande de brevet FR 07/02316. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 0,6. [000349] D'après la RMN 'I-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalises par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,46. [000350] Ce polysaccharide correspond au polysaccharide 1 de la demande FR0901478. AB2. Polysaccharide 2: Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium. [000351] Le polysaccharide 2 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids 5 kg/mol (DP = 19, Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 07/02316. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 1,01. [000352] D'après la RMN 1.1-1 le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,64. AB3. Polysaccharide 3: Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium. [000353] Le polysaccharide 3 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids 5 kg/mol (DP = 19, Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 07/02316. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 0,65. [000354] D'après la RMN : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,45. AB4. Polysaccharide 4: Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium. [000355] Le polysaccharide 4 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids 10 kg/mol (DP = 39, Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans fa demande de brevet FR 07/02316. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 1,01. [000356] D'après la RMN 11-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phényialaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,64.
ABS. Polysaccharide 5 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium. [000357] Le polysaccharide 5 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium fonctionnalisé par le L-phénylalaninate de sodium obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids 5 kg/mol (DP = 19, Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR 07/02316. D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 0,45. [000358] D'après la RMN '1-1 : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 0,65.
AC Composé polyanioniques Composé polyanionique 1 : Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium [000359] A 8 g (143 mmol de fonctions hydroxyles) de maltotriose (CarboSynth) dissouts dans de l'eau à 65°C est ajouté 0,6 g (16 mmol) de borohydrure de sodium. Après 30 min d'agitation, 28 g (238 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. A cette solution sont ensuite ajoutés goutte à goutte 24 mL de NaOH 10 N (24 mmol) puis le mélange est chauffé à 65°C pendant 90 minutes. 16,6 g (143 mmol) de chloroacétate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 14 mL de NaOH 10 N (14 mmol) au goutte à goutte. Après 1h de chauffage, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé avec de l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en molécule de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000360] D'après l'extrait sec : [Composé polyanionique 1] = 32,9 mg/g [000361] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 1,65. AC2. Composé polyanionique 2 : Dextraneméthylcarboxylate de sodium. [000362] 40 g (0,74 mol de fonctions hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids 1 kg/mol (DP = 4, Pharmacosmos) et 144 g (1,23 mol) de chloroacétate de sodium sont dissouts dans l'eau à 60°C. A cette solution sont ajoutés goutte à goutte 123 mL de NaOH 10 N (1,23 mol) puis le mélange est chauffé à 60°C pendant 90 minutes. 86,3 g (0,74 mol) de chloroacétate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 74,1 mL de NaOH 10 N (0,74 mol) au goutte à goutte. Après 1h de chauffage, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé avec del'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en oligosaccharide de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate. [000363] D'après l'extrait sec : [Composé polyanionique 2] = 34,4 mg/g [000364] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 1,65. B Préparation des solutions Bi. Solution d'insuline analogue rapide Novolog® à 100 UI/mL. [000365] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart de Novo Nordisk vendue sous le nom de NovoiogC). Ce produit est une insuline aspart analogue rapide. B2. Solution d'insuline analogue rapide Humaloge à 100 UI/mL. [000366] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro d'El Lilly vendue sous le nom de HumalogC). Ce produit est une insuline analogue rapide. B3. Solution d'insuline humaine régulière Actrapid à 100 UI/mL. [000367] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de Novo Nordisk vendue sous le nom d'ActrapidC). Ce produit est une insuline humaine régulière.
B4. Solution d'insuline humaine régulière Humulin Re à 100 UI/mL. [000368] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine d'Eli Lilly vendue sous le nom de Humulin RCD. Ce produit est une insuline humaine régulière.
B5. Préparation des solutions d'excipients [000369] Préparation d'une solution de citrate de sodium à 1,188 M. [000370] Une solution de citrate de sodium est obtenue en solubilisant 9,0811 g de citrate de sodium (30,9 mmol) dans 25 mL d'eau dans une fiole jaugée. Le pH est ajusté exactement à 7,4 par ajout de 1 mL d'HO 1 M. La solution est filtrée sur 0,22 [m. Préparation d'une solution de m-crésol 130 mM. [000371] Une solution de m-crésol est obtenue en solubilisant 14,114 g de m-crésol (130 mmol) dans 986,4 mL d'eau dans une fiole jaugée de 1 L.35 Préparation d'une solution de m-crésol et glycérine (96,6 mM m-crésol et 566 mM glycérine). [000372] 73,3 g de la solution de m-crésol à 130 mM sont ajoutés à 5,26 g de glycérine et ensuite dilués par ajout de 22,25 g d'eau. La solution obtenue de m-crésol et glycérine est homogénéisée pendant 30 minutes puis filtrée sur une membrane 0,22 pm. Préparation d'une solution de Tween 20 à 32,7 mM. [000373] Une solution de Tween 20 est obtenue en solubilisant 2,0079 g de Tween 20 (1,636 mmop dans 50 mL d'eau dans une fiole jaugée. La solution est filtrée sur une membrane 0,22 pm, B6. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL. [000374] 15 g d'eau sont ajoutés à 563,6 mg d'insuline humaine, puis le pH est abaissé à pH acide par ajout de 5,98 g d'HCI 0,1 N. Après solubilisation complète de l'insuline à pH acide, la solution est neutralisée à pH 7,2 par ajout de 8,3 mL de NaOH 0,1 N. La concentration est ensuite ajustée à 500 UI/mL par ajout de 0,76 g d'eau. La solution est enfin filtrée sur une membrane 0,22 pm. 87. Préparation d'une solution d'insuline iispro à 100 UI/ml en présence du composé 1 [000375] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[lispro] de 2,0, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 1 lyophilisée 730 mg Solution commerciale Flumalog 100 UI/ml 100 mL [000376] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000377] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B8. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 1 et de citrate [000378] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 1 lyophilisé 730 mg Solution commerciale Flumalogc) 100 UI/ml 100 mL Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL [000379] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000380] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000381] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B9. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 1 et du composé polyanionique 1 [000382] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 1 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg Solution commerciale Humalog®100 UT/mi 100 mL [000383] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000384] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B10. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 1 et du composé polyanionique 1 [000385] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant Composé 1 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg Solution commerciale Humaloge 100 UI/ml 100 mL [000386] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000387] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B11. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 2 et de citrate [000388] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 rnM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 2 lyophilisé 730 mg Solution commerciale Humalog 100 UI/ml 100 mL Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL [000389] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000390] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000391] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B12. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 2 et du composé polyanionique 1 [000392] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 1]/[lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 2 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg Solution commerciale Humaloge100 Ut/mi 100 mL [000393] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000394] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B13. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UT/ml en présence du composé 2 et du composé polyanionique 1 [000395] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 1]/[lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 2 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/ml 100 mL [000396] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000397] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B14. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 1 et du composé polyanionique 2 [000398] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 2]/[lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 1 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 2 lyophilisé 2000 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/ml 100 mL [000399] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000400] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C, B15. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/ml en présence du composé 2 et du composé polyanionique 2 [000401] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 2]/[lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant : Composé 2 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 2 lyophilisé 2000 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/ml 100 mL [000402] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000403] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B16. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL. [000404] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 4, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées : Composé 1 sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humaiog® 100 UI/ml 100 mL [000405] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B17. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL. [000406] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 4, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées : Composé 2 sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humaloge 100 UI/ml 100 mL [000407] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B18. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 80 mM de tartrate de sodium. [000408] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 80 mM de tartrate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 U1/ml 100 mL Tartrate de sodium 1,552 g [000409] Pour le tartrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000410] Le pH final est ajusté à 7,4 E 0,4. [000411] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B19. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 tii/mL en présence du composé 1 et de 60 mM de phosphate. [000412] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 60 mM de phosphate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 UI/ml 100 mL Na2HPO4,12H-20 2,148 g [000413] Pour le phosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000414] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. [000415] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B20. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UT/mL en présence du composé 1 et de 80 mM d'aspartate de sodium. [000416] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 80 mM d'aspartate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/m1 100 mL Aspartate de sodium 1,416 g [000417] Pour l'aspartate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000418] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000419] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B21. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 100 mM de glutamate de sodium. [000420] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro} de 2,0 et une concentration de 100 mM de glutamate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 UI/ml 100 mL Glutamate de sodium 1,691 g [000421] Pour le glutamate, on peut utiliser, la forme acide ou fa forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000422] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000423] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B22. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 60 mM d'acide malique. [000424] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 60 mM d'acide malique, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 UT/mi 100 mL Acide malique 0,805 g [000425] Pour l'acide malique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000426] Le pH final est ajusté à 7,4 ± [000427] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B23. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UT/mL en présence du composé 1 et de 80 mM de succinate de sodium. [000428] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 80 mM de succinate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 UT/mi 100 mL Succinate de sodium 1,296 g [000429] Pour le succinate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000430] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000431] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 [1M et stockée à 4°C. B24. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 50 mM d'adipate de sodium. [000432] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 50mM d'adipate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humaloge 100 UI/ml 100 mL Adipate de sodium 0,951g [000433] Pour l'adipate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000434] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000435] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B25. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 10 mM d'oxalate de sodium. [000436] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 10 mM d'oxalate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 UT/mi 100 mL Oxalate de sodium 134 mg [000437] Pour l'oxalate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000438] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000439] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.35 B26. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL d'acide polyglutamique. [000440] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [Composé 1]/[acide polyglutamique]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Acide polyglutamique sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humalog° 100 UI/ml 100 mL [000441] Pour l'acide polyglutamique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000442] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B27. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL d'acide polyaspartique. [000443] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [Composé 1]/[acide polyaspartique]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Acide poiyaspartique sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humalog° 100 UI/ml 100 mL [000444] Pour l'acide poryaspartique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000445] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B28. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL de composé polyanionique 1. [000446] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humalog° 100 UT/mi 100 mL [000447] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000448] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B29. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 7,3 mg/mL de triphosphate de sodium. [000449] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[triphosphate]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Triphosphate ou polyphosphatede sodium 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/m1 100 mL [000450] Pour le triphosphate ou polyphosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000451] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4, La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B30. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL de pory(acide acrylique). [000452] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[poly(acide acrylique)]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Poly(acide acrylique) sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humalog® 100 U1/ml 100 mL [000453] Pour le poly(acide acrylique), on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000454] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B31. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé let de 14,6 mg/mL d'alginate de sodium (bas poids moléculaire). [000455] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[alginate de sodium]/rinsuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Alginate de sodium 1460 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/m1 100 mL [000456] Pour l'alginate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000457] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 prn et stockée à 4°C. B32. Préparation d'une solution d'insuline iispro à 100 UT/mL en présence du composé 1 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide glucuronique. [000458] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[polymère à base d'acide glucuronique]/[insuline lispro] de 2/6/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Polymère à base d'acide glucuronique 2190 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/ml 100 mL [000459] Pour les polymères à base d'acide glucuronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000460] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B33. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 U1/mL en présence du composé 1 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide galacturonique. [000461] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[polymère à base d'acide galacturonique]/[insuline lispro] de 2/6/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Polymère à base d'acide galacturonique 2190 mg Solution commerciale Humalog 100 UI/mi 100 mL [000462] Pour les polymères à base d'acide galacturonique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000463] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B34. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 Ul/mL en présence du composé 1 et de 21,9 mg/mL polymère à base d'acide hyaluronique. [000464] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 1]/[polymère à base d'acide hyaluronique]/[insuline lispro] de 2/6/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 1 sous forme lyophilisée 730 mg Polymère à base d'acide hyaluronique 2190 mg Solution commerciale Humaloge 100 UI/m1 100 mL [000465] Pour les polymères à base d'acide hyaluronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000466] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B35. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UT/mL en présence de composé 2 et de 80 mM de tartrate de sodium. [000467] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 80 mM de tartrate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 UT/m1 100 mL Tartrate de sodium 1,552 g [000468] Pour le tartrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000469] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B36. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 U1/mL en présence du composé 2 et de 60 mM de phosphate. [000470] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 60 mM de phosphate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humaloe 100 UT/mi 100 mL Na,1-1PO4,12H20 2,148 g [000471] Pour le phosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000472] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B37. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 80 mM d'aspartate de sodium. [000473] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 80 mM d'aspartate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 Ur/mi 100 mL Aspartate de sodium 1,416 g [000474] Pour l'aspartate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000475] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B38. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 100 mM de glutamate de sodium. [000476] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 100 mM de glutamate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 Ul/m1 100 mL Glutamate de sodium 1,691 g [000477] Pour le glutamate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000478] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B39. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 60 mM d'acide malique. [000479] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 60 mM d'acide malique, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 UT/mi 100 mL Acide malique 0,805 g [000480] Pour l'acide malique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000481] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B40. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 80 mM de succinate de sodium. [000482] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 80 mM de succinate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/ml 100 mL Succinate de sodium 1,296 g [000483] Pour le succinate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000484] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B41. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 50 mM d'adipate de sodium. [000485] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 50 mM d'adipate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog 100 UI/ml 100 mL Adipate de sodium 0,951 g [000486] Pour l'adipate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000487] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.35 B42. Préparation d'une solution d'insuline analogue lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 10 mM d'oxalate de sodium. [000488] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 10 mM d'oxalate de sodium, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Solution commerciale Humalog® 100 LJI/m1 100 mL Oxalate de sodium 134 mg [000489] Pour l'oxalate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000490] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 urn et stockée à 4°C.
B43. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL d'acide polyglutamique. [000491] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[acide polyglutamique]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous ; Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Acide polyglutamique sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humalog® 100 Ul/m1 100 mL [000492] Pour l'acide polyglutamique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000493] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um et stockée à 4°C. B44. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL d'acide polyaspartique. [000494] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[acide polyaspartique]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Acide polyaspartique sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/m1 100 mL [000495] Pour l'acide polyaspartique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000496] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B45. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL de composé polyanionique 1. [000497] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 1]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humaloge 100 LII/m1 100 mL [000498] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000499] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4 La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B46. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 7,3 mg/mL de triphosphate de sodium. [000500] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[triphosphate]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Triphosphate ou polyphosphate de sodium 730 mg Solution commerciale Humaloge 100 in/mi 100 mL [000501] Pour le triphosphate ou polyphosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000502] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 [IM et stockée à 4°C. B47. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL de poly(acide acrylique). [000503] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[poly(acide acrylique)]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Poly(acide acrylique) sous forme lyophilisée 1460 mg Solution commerciale Humaloge 100 UI/ml 100 mL [000504] Pour le poly(acide acrylique), on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000505] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B48. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 Ur/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL d'alginate de sodium (bas poids moléculaire). [000506] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[alginate de sodium]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Alginate de sodium 1460 mg Solution commerciale Humalog° 100 Ur/mi 100 mL [000507] Pour l'alginate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000508] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B49. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide glucuronique. [000509] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[polymère à base d'acide glucuronique]/[insuline lispro] de 2/6/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Polymère à base d'acide glucuronique 2190 mg Solution commerciale Hurnalog 100 UT/m1 100 mL [000510] Pour les polymères à base d'acide glucuronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000511] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B50. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 Ur/mL en présence du composé 2 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide galacturonique. [000512] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[polymère à base d'acide galacturonique]/[insuline lispro] de 2/6/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous : Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Polymère à base d'acide galacturonique 2190 mg Solution commerciale Humaloge 100 UI/mi 100 mL [000513] Pour les polymères à base d'acide galacturonique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000514] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B51. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 21,9 mg/mL polymère à base d'acide hyaluronique. [000515] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé 2]/[polymère à base d'acide hyaluronique]/[insuline lispro] de 2/6/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous Composé 2 sous forme lyophilisée 730 mg Polymère à base d'acide hyaluronique 2190 mg Solution commerciale Humalog® 100 LlI/m1 100 mL [000516] Pour les polymères à base d'acide hyaluronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000517] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B52, Préparation d'une solution d'insuline analogue (insuline lispro) à 200 UI/mL. [000518] La formulation commerciale d'insuline lispro (Humalog(D) a été concentrée en utilisant des tubes de centrifugation AMICON Ultra-15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon ont tout d'abord été rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale ont été centrifugés pendant 35 minutes à 4000 g à 20°C. Le volume du rétentat a été mesuré et la concentration estimée par le volume de rétentat.
Tous les rétentats ont été mis en commun et la concentration globale a été estimée (> 200 UI/mL). [000519] La concentration de cette solution de lispro concentrée a été ajustée à 200 UI/mL par addition de la formulation commerciale d'insuline lispro (Humalog()). La formulation concentrée d'insuline lispro concentrée présente les mêmes concentrations en excipients (m-crésol, glycérine, phosphate) que la formulation commerciale à 100 UI/mL. [000520] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B53. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et de 18,6 mM de citrate. [000521] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[Lispro] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat de composé 1 1460 mg Solution de citrate de sodium à 1,188 M 1570 pL [000522] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B54. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et de composé polyanionique 1 à 14,6 mg/mL. [000523] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat de composé 1 1460 mg Lyophilisat de composé polyanionique 1 1460 mg [000524] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B55. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 1 à 29,2 mg/mL. [000525] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[lispro1 de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous. Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat de composé 1 1460 mg Lyophilisat de composé polyanionique 1 2920 mg [000526] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um et stockée à 4°C. B56. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 2 à 29,2 mg/mL. [000527] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 2]/[lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat de composé 1 1460 mg Lyophilisat de composé polyanionique 2 2920 mg [000528] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B57. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 1 à 29,2 mg/mL. [000529] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 1]/[lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous. Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat de composé 2 1460 mg Lyophilisat de composé polyanionique 1 2920 mg [000530] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B58. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 2 à 29,2 mg/mL. [000531] Pour un volume final de 100 mi_ de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 2]/[lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous. Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat de composé 2 1460 mg Lyophilisat de composé polyanionique 2 2920 mg [000532] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B59. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 80 mM de tartrate. [000533] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM de tartrate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Tartrate de sodium 1,552 g [000534] Pour le tartrate, on peut utiliser, fa forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000535] Le pH final est de 7,4 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B60. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 80 mM de phosphate. [000536] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM de phosphate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Na,HPO4,121-f20 2,864 g [000537] Pour le phosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000538] Le pH final est de 7,4 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B61. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 80 mM d'aspartate [000539] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM d'aspartate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Aspartate de sodium 1,416 g [000540] Pour l'aspartate, on peut utiliser, fa forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000541] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C.
B62. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 100 mM de glutamate. [000542] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 100 mM de glutamate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Glutamate de sodium 1,691 g [000543] Pour le glutamate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000544] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B63. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 60 mM d'acide malique. [000545] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 60 mM d'acide malique, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Acide malique 0,805 g [000546] Pour l'acide malique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000547] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B64. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 80 mM de succinate. [000548] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM de succinate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Succinate de sodium 1,296 g [000549] Pour le succinate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000550] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B65. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 50 mM d'adipate. [000551] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 50 mM d'adipate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Adipate de sodium 0,951 g [000552] Pour Vadipate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000553] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B66. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 10 mM d'oxalate. [000554] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 10 mM d'oxalate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Oxalate de sodium 134 mg [000555] Pour l'oxalate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000556] Le pH final est de 7,4 d 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B67. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL d'acide polyglutamique. [000557] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[acide polyglutamique]ninsuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Acide polyglutamique 1460 mg [000558] Pour l'acide polyglutarnique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000559] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B68. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UT/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL d'acide polyaspartique. [000560] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[acide polyaspartique]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésol/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Acide polyaspartique 1460 mg [000561] Pour l'acide polyaspartique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000562] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C.
B69. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL du composé polyanionique 2. [000563] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 2]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Composé polyanionique 2 1460 mg [000564] Le composé polyanionique 2 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000565] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B70, Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 7,3 mg/mL de triphosphate, [000566] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[triphosphate]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Triphosphate ou polyphosphate de sodium 730 mg [000567] Pour le triphosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000568] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B71. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL de poly(acide acrylique). [000569] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[poly(acide acrylique)]/[insuline] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Poly(acide acrylique) 1460 mg [000570] Pour le poly(acide acrylique), on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000571] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um puis est placée à +4°C. B72. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 14,6 mg/mL d'alginate de sodium (bas poids moléculaire). [000572] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[alginate]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésoi/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Alginate 1460 mg [000573] Pour l'alginate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000574] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B73. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide glucuronique. [000575] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[polymère à base d'acide glucuronique]/[insuline humaine] de 2/6/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Polymère à base d'acide glucuronique 2190 mg [000576] Pour le polymère à base d'acide glucuronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000577] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B74. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide galacturonique. [000578] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[polymère à base d'acide galacturonique]/[insuline humaine] de 2/6/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésol/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Polymère à base d'acide galacturonique 2190 mg [000579] Pour de polymère à base d'acide galacturonique, on peut utiliser, la forme acide ou fa forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000580] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 uni puis est placée à +4°C. B75. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide hyaluronique. [000581] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[polymère à base d'acide hyaluronique]/[insuline humaine] de 2/6/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Polymère à base d'acide hyaluronique 2190 mg [000582] Pour de polymère à base d'acide hyaluronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000583] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C.
B76. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 80 mM de tartrate. [000584] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM de tartrate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Tartrate de sodium 1,552 g [000585] Pour le tartrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000586] Le pH final est de 7,4 0,4. [000587] Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 urn puis est placée à +4°C. B77. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 80 mM de phosphate. [000588] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM de phosphate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Na,HPO4,121-170 2,864 g [000589] Pour le phosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000590] Le pH final est de 7,4 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um puis est placée à +4°C. B78. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 80 mM d'aspartate. [000591] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM d'aspartate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Aspartate de sodium 1,416 g [000592] Pour l'aspartate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000593] Le pH final est de 7,4 E 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B79, Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 100 mM de glutamate. [000594] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 100 mM de glutamate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 IJI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésol/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Glutamate de sodium 1,691 g [000595] Pour le glutamate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000596] Le pH final est de 7,4 J 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 jm puis est placée à +4°C. B80. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 60 mM d'acide malique. [000597] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 60 mM d'acide malique, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Acide malique 0,805 g [000598] Pour l'acide malique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000599] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B81. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 80 mM de succinate. [000600] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 80 mM de succinate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésol/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Succinate de sodium 1,296 g [000601] Pour le succinate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000602] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B82. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 50 mM d'adipate. [000603] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 50 mM d'adipate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Adipate de sodium 0,951 g [000604] Pour l'adipate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000605] Le pH final est de 7,4 ± 0,4, Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. 883. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 10 mM d'oxalate. [000606] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 10 mM d'oxalate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL IO Oxalate de sodium 134 mg [000607] Pour l'oxalate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000608] Le pH final est de 7,4 ± 0,4, Cette solution limpide est filtrée sur une 15 membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B84. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL d'acide polyglutamique. [000609] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique 20 [composé 2]/[acide polyglutamique]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL 25 Eau 28,95 mL Acide polyglutamique 1460 mg [000610] Pour l'acide polyglutamique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. 30 [000611] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 prn puis est placée à +4°C. B85. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL d'acide polyaspartique. 35 [000612] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[acide polyaspartiquejninsuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Acide polyaspartique 1460 mg [000613] Pour l'acide polyaspartique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000614] Le pH final est de 7,4 E 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C.
B86. : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL de composé polyanionique 2. [000615] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2J/[composé polyanionique 2]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Composé polyanionique 2 1460 mg [000616] Le composé polyanionique 2 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000617] Le pH final est de 7,4 0,4. [000618] Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à 25 +4°C. B87. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 7,3 mg/mL de triphosphate. [000619] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique 30 [composé 2]/[triphosphate]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL 35 Eau 28,95 mL Triphosphate ou polyphosphate de sodium 730 mg [000620] Pour le triophosphate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000621] Le pH final est de 7,4 + 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. 688. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL de poly(acide acrylique). [000622] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[poly(acide acrylique)]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mi_ Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésol/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Poly(acide acrylique) 1460 mg [000623] Pour le poly(acide acrylique), on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000624] Le pH final est de 7,4 + 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 [..IM puis est placée à +4°C. 889. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 14,6 mg/mL d'alginate de sodium (bas poids moléculaire). [000625] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[alginate]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésol/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Alginate 1460 mg [000626] Pour l'alginate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000627] Le pH final est de 7,4 + 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um puis est placée à +4°C.
B90. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide glucuronique. [000628] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[polymère à base d'acide glucuronique]/[insuline humaine] de 2/6/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Polymère à base d'acide glucuronique 2190 mg [000629] Pour le polymère à base d'acide glucuronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000630] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um puis est placée à +4°C. B91. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide galacturonique. [000631] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[polymère à base d'acide galacturonique]/[insuline humaine] de 2/6/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Polymère à base d'acide galacturonique 2190 mg [000632] Pour le polymère à base d'acide galacturonique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000633] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 um puis est placée à +4°C. B92. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 2 et de 21,9 mg/mL de polymère à base d'acide hyaluronique. [000634] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[polymère à base d'acide hyaluronique]/[insuline humaine] de 2/6/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution du composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-crésoI/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Polymère à base d'acide hyaluronique 2190 mg [000635] Pour le polymère à base d'acide hyaluronique, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000636] Le pH final est de 7,4 E 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B93. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL. [000637] La formulation commerciale d'insuline humaine (Humulin R(D) a été concentrée en utilisant des tubes de centrifugation AMICON Ultra-15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon ont tout d'abord été rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale ont été centrifugés pendant 35 minutes à 4000 g à 20°C. Le volume du rétentat a été mesuré et la concentration estimée par le volume de rétentat. Tous les rétentats ont été mis en commun et la concentration globale a été estimée (> 200 UI/mL). [000638] La concentration de cette solution d'insuline humaine concentrée a été ajustée à 200 UI/mL par addition de la formulation commerciale d'insuline humaine (Humulin Re). La formulation concentrée d'insuline humaine concentrée présente les mêmes concentrations en excipients (m-crésol, glycérine) que la formulation commerciale à 100 UI/mL. [000639] Le pH final est ajusté à 7,4 i 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 !Jrn et stockée à 4°C. B94. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et de 18,6 mM de citrate. [000640] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat du composé 1 1460 mg Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1570 pL [000641] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B95. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 1 à 14,6 mg/mL. [000642] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UT/mL 100 mL Lyophilisat du composé 1 1460 mg Lyophilisat du composé polyanionique 1 1460 mg [000643] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 [en et stockée à 4°C. B96. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 1 à 29,2 mg/mL. [000644] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 1]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat du composé 1 1460 mg Lyophilisat du composé polyanionique 1 2920 mg [000645] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B97. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 1 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 2 à 14,6 mg/mL.
Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[composé polyanionique 2]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat du composé 1 1460 mg Lyophilisat du composé polyanionique 2 1460 mg [000646] Le pH final est ajusté à 7,4 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B98. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL et de 18,6 mM de citrate. [000647] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat du composé 2 1460 mg Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1570 pL [000648] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B99. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 1 à 14,6 mg/mL. [000649] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 1]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat du composé 2 1460 mg Lyophilisat du composé polyanionique 1 1460 mg [000650] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B100. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 1 à 29,2 mg/mL. [000651] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 1]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilise du composé 2 1460 mg Lyophilisat du composé polyanionique 1 2920 mg [000652] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B101. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé 2 à 14,6 mg/mL et du composé polyanionique 2 à 14,6 mg/mL. [000653] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[composé polyanionique 2]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL Lyophilisat du composé 2 1460 mg Lyophilisat du composé polyanionique 2 1460 mg [000654] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B102. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence de composé 2 et de 9,3 mM de citrate. [000655] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 2]/[insuline humaine] de 2 et 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution du composé 2 à 36,01 mg/mL 20,27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pl_ [000656] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000657] Le pH final est de 7,4 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C. B103. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé 1 et de 9,3 mM de citrate. [000658] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé 1]/[insuline humaine] de 2 et 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous : Insuline humaine à 500 UI/mL 20 mL Solution de composé 1 à 36,01 mg/mL 27 mL Solution 96,6 mM m-créso1/566 mM glycérine 30 mL Eau 28,95 mL Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL [000659] Pour le citrate, on peut utiliser, fa forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000660] Le pH final est de 7,4 ± 0,4. Cette solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm puis est placée à +4°C.35 C Pharmacodynamie et pharmacocinétique Cl : Protocole de mesure de la Pharmacodynamie des solutions d'insuline [000661] 12 porcs domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2,5 heures avant le début de l'expérience, Dans l'heure précédant l'injection d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basal de glucose. [000662] L'injection d'insuline à la dose de 0,09 UI/kg pour l'insuline lispro et à la dose de 0,125 UI/kg pour l'insuline humaine est réalisée en sous-cutané au niveau du cou, sous l'oreille de l'animal à l'aide du stylo à insuline Novopen équipé d'une aiguille 31 G. [000663] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 4 minutes pendant 20 minutes puis toutes les 10 minutes jusqu'à 3 heures. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine. [000664] Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un 15 glucomètre, [000665] Les courbes de pharmacodynamie du glucose sont ensuite tracées et le temps nécessaire pour atteindre le taux minimum de glucose dans le sang pour chaque porc est déterminé et reporté comme Tmin glucose. La moyenne des Tmin glucose est ensuite calculée. 20 [000666] Le sang restant est collecté dans un tube sec et est centrifugé pour isoler le sérum. Les taux d'insuline dans les échantillons de sérum sont mesurés par la méthode immuno-enzymatique ELISA en sandwich pour chaque porc. [000667] Les coubes de pharmacocinétique sont ensuite tracées. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'insuline dans le sérum pour chaque porc est 25 déterminé et reporté comme Tmax insuline. La moyenne des Tmax insuline est ensuite calculée. C2 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples 52 et 58 Exemple Insuline Composé Excipient Nombre de cochons B2 Lispro - - 11 58 Lispro 1 Citrate 9,3 mM 10 30 [000668] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B2 et B8 sont présentés sur la figure 1. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montrent que la formulation de l'exemple B8 comprenant le composé 1 et le citrate à 9,3 mM comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B8, Tmin glucose = 30 ± 11 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la formulation commerciale Humalog® de l'exemple 132 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 44 ± 14 min). [000669] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B2 et B8 sont présentés sur la figure 2. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montrent que la formulation de l'exemple B8 comprenant le composé 1 et le citrate à 9,3 mM comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B8, Tmax insuline = 11 ± 6 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la formulation commerciale Humalog® de l'exemple 62 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple 62 , Tmax insuline = 18 ± 8 min). C3 Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples 62 et B10 Exemple Insuline Composé Excipient Nombre de porcs 52 Lispro - - 11 510 Lispro 1 Composé 11 polyanionique 1 [000670] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B2 et 610 sont présentés sur la figure 3. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montrent que la formulation de l'exemple B10 comprenant le composé 1 et le composé polyanionique 1 comme excipient à 20 mg/mL (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B10, Tmin glucose = 33 ± 13 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la formulation commerciale Flumalog®de l'exemple 52 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple 62, Tmin glucose = 44 I 14 min). [000671] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les formulations décrites dans les exemples 62 et B10 sont présentés sur la figure 4. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montrent que la formulation de l'exemple B10 comprenant le composé 1 et le composé polyanionique 1 comme excipient à 20 mg/mL (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B10, Tmax insuline = 15 ± 9 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline fispro que la formulation commerciale Humaloge de l'exemple 82 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple 62, Tmax insuline = 18 ± 8 min).
C4 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B7 Exemple Insuline Composé Excipient Nombre de cochons 62 Lispro - - 12 B7 Lispro 1 12 [000672] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés figure 5. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montrent que la formulation de l'exemple B7 comprenant le composé 1 comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmin glucose = 41 ± 16 min) induit un début d'action plus rapide que celle de la formulation commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 50 14 min). [000673] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les formulations décrites dans les exemples 62 et B7 sont présentés figure 6. L'analyse de ces courbes montrent que la formulation comprenant le composé 1 comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 21 ± 10 min) n'induit pas une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la formulation commerciale Humalog® de l'exemple 62 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple 62 (Tmax insuline = 20 ± 9 min). Le composé 1 seul n'est donc pas suffisant pour induire une accélération significative de la pharmacocinétique de l'insuline lispro.
C5 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B1 et B3 Exemple Insuline Composé Excipient Nombre de cochons 61 Aspart _ _ 11 B3 Humaine - 11 [000674] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B1 et B3 sont présentés sur la figure 7. L'analyse de ces courbes montre que la formulation d'insuline humaine de l'exemple 63 (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple 63, Tmin glucose = 61 ± 31 min) a bien une action plus lente que celle de la formulation commerciale d'insuline aspart de l'exemple 131 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple 131, Tmin glucose = 44 ± 13 min). [000675] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B1 et 133 sont présentés sur la figure 8. L'analyse de ces courbes montre que la formulation d'insuline humaine seule de l'exemple 83 (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple 83, Tmax insuline = 36 33 min) induit bien une absorption plus lente que la formulation commerciale d'insuline aspart (Novologe) de l'exemple B1 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple Bl, Tmax insuline -= 28 ± 13 min). [000676] Ces résultats sont conformes à ceux de la littérature avec une accélération de la baisse de la glycémie et de l'absorption de l'insuline pour un analogue rapide d'insuline par rapport à une insuline humaine. C6 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B1 et B103 Exemple Insuline Composé Excipient Nombre de cochons B1 Aspart - 14 13103 Humaine 1 Citrate 9,3 mM 5 [000677] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les formulations décrites dans les exemples 131 et B103 sont présentés sur la figure 9. L'analyse de ces courbes montre que la formulation à base d'insuline humaine de l'exemple B103 comprenant le composé 1 et le citrate à 9,3 mM comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple 8103, Tmin glucose = 46 ± 9 min) permet d'obtenir une action similaire à celle de la formulation commerciale d'insuline aspart (Novologe) de l'exemple B1 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B1, Tmin glucose = 53 24 min). [000678] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B1 et B103 sont présentés sur la figure 10. L'analyse de ces courbes montre que la formulation de l'exemple B103 comprenant le composé 1 et le citrate à 9,3 mM comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple 13103, Tmax insuline = 20 ± 7 min) induit une absorption de l'insuline humaine similaire à celle de la formulation commerciale d'insuline aspart (Novologn de l'exemple 131 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B1, Tmax insuline = 22 10 min). [000679] Les paramètres de temps de l'insuline aspart (Novolog®) entre les exemples C5 et C6 étant similaires, on peut en déduire par extrapolation que la formulation de l'exemple B103 induit une accélération de la baisse de la glycémie et de l'absorption de l'insuline humaine par rapport à la formulation commerciale d'insuline humaine (exemple B3).
D Dichroïsme circulaire Dl : Etat d'association de l'insuline lispro en dichroïsme circulaire en présence du composé 1 [000680] Le dichroïsme circulaire permet d'étudier la structure secondaire et quaternaire de l'insuline. Les monomères d'insuline s'organisent en dimères et en hexamères. L'hexamère est la forme de l'insuline la plus stable physiquement et chimiquement. Il existe deux formes hexamèriques, la forme R6 et la forme T6. L'insuline lispro présente un signal CD fort à 251 nm caractéristique de la forme hexamèrique R6 (forme la plus stable). La perte du signal CD à 251 nm est reliée à une déstabilisation de l'hexamère (et donc le premier signe de transformation de l'hexamère en dimère). [000681] L'EDTA et le mélange EDTA/citrate déstructurent complètement la forme R6 de l'insuline lispro (figure 11). L'EDTA a donc un effet marqué sur l'hexamère. [000682] Au contraire, le citrate seul, le composé 1 seul ainsi que le mélange composé 1/citrate et composé 1/composé polyanionique 1 n'ont quasiment pas d'impact sur le signal CD à 251 nm. Ces composés n'ont donc quasiment aucun impact sur la structure R6 de l'hexamère et a fortiori sur la structure hexamèrique.
D2 : Etat d'association de l'insuline humaine en dichroïsme circulaire en présence du composé 1 [000683] Le dichroïsme circulaire permet d'étudier la structure secondaire et quaternaire de l'insuline. Les monomères d'insuline s'organisent en dimères et en hexamères. L'hexamère est la forme de l'insuline la plus stable physiquement et chimiquement. Le signal CD à 275 nm est caractéristique de la forme hexamèrique de (signal hexamère aux alentours de -300, signal du dimère entre -200 et -250 et signal du monomère en-dessous de -200). La perte du signal CD à 275 nm est donc caractéristique d'une déstabilisation de l'hexamère en dimères ou monomères. [000684] L'EDTA et la combinaison EDTA/citrate ont un impact très marqué sur la structure hexamèrique de l'insuline humaine (dissociation complète de l'hexamère en dimères, figure 12). Au contraire, le citrate seul, le composé 1 seul, le composé polyanionique 1 seul ainsi que les combinaisons composé 1/citrate et composé 1/composé polyanionique 1 n'ont pas d'impact sur fa structure hexamèrique de l'insuline humaine. Contrairement à l'EDTA, tes formulations d'insuline humaine comprenant le composé 1 et le citrate ou le composé polyanionique 1 ne présentent pas de dissociation de l'hexamère de l'insuline humaine.
E Solubilisation d'insulines humaine et analogue au point isoélectrique El. Solubilisation de l'insuline humaine à son point isoélectrique [000685] L'insuline humaine a un point isoélectrique à 5,3. A ce pH l'insuline humaine précipite. Un test démontrant la formation d'un complexe de l'insuline humaine avec les différents composés est exécuté au point isoélectrique. Si une interaction existe, il est possible de solubiliser l'insuline à son point isoélectrique. [000686] Une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL est préparée. Des solutions de composés à différentes concentrations (8, 30 ou 100 mg/mL) dans l'eau sont préparées. Un mélange équivolume (50/50) entre la solution d'insuline humaine et la solution de composé est effectué pour mener à une solution contenant 100 UI/mL d'insuline humaine et la concentration désirée en composé (4, 15 ou 50 mg/mL). Le pH des différentes solutions est ajusté à pH 5,3 par ajout d'acide acétique 200 mM. [000687] L'aspect de la solution est documenté. Si la solution est turbide, le composé à la concentration testée ne permet pas la solubilisation de l'insuline humaine. Si la solution est translucide, le composé permet la solubilisation de l'insuline humaine à la concentration testée. De cette façon, la concentration en composé nécessaire pour solubiliser l'insuline humaine à son point isoélectrique peut être déterminée. Plus cette concentration est basse plus l'affinité du composé pour l'insuline humaine est importante. Composé Solubilisation de Solubilisation de Solubilisation de l'insuline humaine l'insuline humaine l'insuline humaine à 100 UI/mL par le à 100 UI/mL par le à 100 UI/mL par le composé à 4 composé à 15 composé à 50 mg/mL mg/mL mg/mL Contre exemples Polysaccharide 1 Oui Oui Oui Polysaccharide 4 Oui Oui Oui Polysaccharide 3 Oui Oui Oui Polysaccharide 2 Oui Oui Oui Polysaccharide 5 Oui Oui Oui Exemples Composé 1 Non Non Oui Composé 2 Non Non Oui Composé 3 Non Non Oui E2.Solubilisation de l'insuline lispro à son point isoélectrique [000688] L'insuline lispro a un point isoélectrique à 5,3. A ce pH l'insuline lispro précipite. Un test démontrant la formation d'un complexe de l'insuline lispro avec les différents composés est exécuté au point isoélectrique. Si une interaction existe, il est possible de solubiliser l'insuline lispro à son point isoélectrique. [000689] La formulation commerciale de l'insuline lispro (Humaiog ) est dialysée contre du tampon PO4 1mM (pH 7). Après dialyse, la concentration en insuline lispro est d'environ 90 UI/mL. Le lyophilisat de composé est pesé et solubilisé dans la solution d'insuline lispro pour mener à des formulations contenant l'insuline lispro à 90 UI/mL et le composé aux concentrations désirées (4, 15 ou 50 mg/mL). Le pH des différentes solutions est ajusté à pH 5,3 par ajout d'acide acétique 200 mM. [000690] L'aspect de la solution est documenté. Si la solution est turbide, le composé à la concentration testée ne permet pas la solubilisation de l'insuline lispro. Si la solution est translucide, le composé permet la solubilisation de l'insuline lispro à la concentration testée. De cette façon, la concentration en composé nécessaire pour solubiliser l'insuline lispro à son point isoélectrique peut être déterminée. Plus cette concentration est basse plus l'affinité de composé pour l'insuline lispro est importante. Polysacharide ou Solubilisation de Solubilisation de Solubilisation de Composé l'insuline lispro à l'insuline lispro à l'insuline lispro à 90 UI/ml« par le 90 UI/mt. par le 90 UI/mt. par le composé à 4 composé à 15 composé à 50 mg/mL mg/m1., rrtgirn Contre exemples Polysaccharide 1 Oui Oui Oui Polysaccharide 3 Oui Oui Oui Polysaccharide 2 Oui Oui Oui Exemples Composé 1 Non Non Oui Composé 2 Non Non Oui Composé 3 Non Non Oui F Interaction avec l'albumine F1 Afin de déterminer les interactions entre les différents polysaccharides ou composés et une protéine modèle telle que l'albumine, un essai en Centricon (membrane de CutOff 50 kDa) a été effectué. Une solution de polysaccharide ou de composé à 7,3 mg/mL a été diluée au tiers dans une solution de BSA (albumine du sérum bovin) à 20 mg/mL dans le PBS (concentration dans le mélange : 2,43 mg/mL de polysaccharide ou de coposé, 13,3 mg/mL d'albumine et environ 100 mM de sels). [000691] Ce mélange a été centrifugé sur Centricon pour faire passer environ la moitié du volume à travers la membrane. L'albumine est retenue de façon quantitative sur la membrane du Centricon. Les polysaccharides et composés analysés seuls passent en grande partie à travers la membrane (pour les polysaccharides ayant des masses molaires les plus importantes, environ 20% du polysaccharide est retenu). [000692] Après centrifugation le polysaccharide ou composé est dosé par LN dans le filtrat. Le pourcentage de polysaccaride ou composé lié à l'albumine est calculé par l'équation suivante : [000693] (1-[polysaccharide ou composé dans le filtrat en présence d'albumine]/[polysaccharide ou composé dans le filtrat en absence d'albumine])*100 [000694] On observe très clairement que les polysaccharides de masse molaire 5-15 kDa sont fortement retenus par l'albumine dans cet essai. Au contraire, les composés de l'invention de plus faible masse molaire sont nettement moins retenus par l'albumine dans cet essai. Polysaccharide ou Composé % Polysaccharide ou % Composé lié à la BSA Contre exemples Polysaccharide 4 97 0/0 Polysaccharide 1 95 % Polysaccharide 3 77 % Polysaccharide 5 86 % Polysaccharide 2 82 % Exemples Composé 2 21 % Composé 1 20 % Composé 3 27 %20
Claims (19)
- REVENDICATIONS1. Composition en solution aqueuse, comprenant de l'insuline et au moins un composé anionique substitué choisi parmi les composés anioniques substitués constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 É u É 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharicliques étant choisies dans le groupe constitué par, les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables.
- 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un composé polyanionique.
- 3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline est une insuline humaine.
- 4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que l'insuline est une insuline analogue.
- 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro, l'insuline aspart et l'insuline glulisine.
- 6. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'insuline analogue est l'insuline lispro.
- 7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ratio massique composé anionique substitué/insuline est compris entre 0,5 et 10.
- 8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36 mg/mL.
- 9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques substitués constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 _É u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liéespar des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies parmi les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés a) en ce qu'ils sont substitués de façon statistique par : au moins un substituant de formule générale I : Formule I - les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel - le radical -[AA]- désigne un résidu d'acide aminé, ledit acide aminé étant choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl-phénylalanine, la 3,4 dihydroxyphényfalanine la tyrosine, l'alpha-méthyl-tyrosine, la 0-méthyl- tyrosine, l'alpha-phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5- dihydroxyphénylglycine et leurs sels de cations alcalins, lesdits dérivés étant de configuration absolue L ou D, -[AA]- est fixé sur le squelette de la molécule par l'intermédiaire d'un bras de liaison -R1- ou directement lié au squelette par une fonction G, ^ -R1- étant : - soit une liaison G, et alors a = 0, - soit une chaîne carbonée, et alors a = 1, en Cl à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et portant au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d'acide aminé -[AAJ- une liaison amide, et est fixée sur le squelette saccharidique à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de R1, F est une fonction éther, ester ou carbamate, - G est une fonction ester ou carbamate, - m est égal à 1 ou 2, - le degré de substitution, j, en -[Rda-[AA], étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 < j .< 6, et, éventuellement, > un ou plusieurs substituants -R'1 - -R'1 étant une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que 0, N et S) et portantau moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaine étant fixée sur lesquelette saccharidique par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R'1, - F' est une fonction éther, ester ou carba mate, - le degré de substitution i, en -R'1, étant compris entre 0 et 6-j, i 5 6-j, et, - identique ou différent de -R1, - F et F' identiques ou différentes, - F' et G identiques ou différentes - Les fonctions acides salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, b) lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta, c) +j 5 6
- 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des molécules anioniques, des polymères anioniques et des composés constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 3 (1 5 u 5 3) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes naturellement porteurs de groupes carboxyles ou substitués par des groupes carboxyles.
- 11. Formulation pharmaceutique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes.
- 12. Formulation pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 pM (40 à 500 UI/mL).
- 13. Formulation pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 pM (100 et 200 UI/mL). 30
- 14. Utilisation d'au moins un composé anionique fonctionnalisé constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 5 u5 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par, 35 les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables pour préparer une formulation pharmaceutique d'insuline permettant, après administration, d'accélérer le passage del'insuline dans le sang et de réduire plus rapidement la glycémie par rapport à une formulation exempte de composé anionique substitué.
- 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé anionique fonctionnalisé est en mélange avec un composé polyanionique.
- 16. Utilisation selon l'une des revendications 14 ou 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué, est choisi parmi les composés anioniques substitués constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 u 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies parmi les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés : a) en ce qu'ils sont substitués de façon statistique par : au moins un substituant de formule générale I: Formule - les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : - le radical -[AA]- désigne un résidu d'acide aminé, ledit acide aminé étant choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl-phénylalanine, la 3,4 dihydroxyphényialanine la tyrosine, l'alpha-méthyl-tyrosine, la 0-méthyl- tyrosine, l'alpha-phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5- dihydroxyphénylglycine et leurs sels de cations alcalins, lesdits dérivés étant de configuration absolue L ou D, -[AA]- est fixé sur le squelette de la molécule par l'intermédiaire d'un bras de liaison -R1- ou directement lié au squelette par une fonction G, - -R1- étant : - soit une liaison G, et alors a = 0, - soit une chaîne carbonée, et alors a = 1, en Cl à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi Ci, N et S et portant au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d'acide aminé -[AA]- une liaison amide, et est fixée sur le squelette saccharidique à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de R1, - F est une fonction éther, ester ou carbamate, - G est une fonction ester ou carba mate, - m est égal à 1 ou 2,- le degré de substitution, j, en-[Ri],-(AA]r, étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 <j 5 6, et, éventuellement, un ou plusieurs substituants -R'1 - étant une chaîne carbonée en Cl à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que 0, N et S) et portant au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaine étant fixée sur le squelette saccharidique par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R'1, - F' est une fonction éther, ester ou carbamate, - le degré de substitution i, en -R'1, étant compris entre 0 et 6-j, 0 i 5_ 6-j, et, - -R'1- identique ou différent de -R1, - F et F' identiques ou différentes, - F' et G identiques ou différentes - Les fonctions acides salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, b) lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta, c) I +j 5 6
- 17. Utilisation selon l'une des revendications 15 à 16, caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des molécules anioniques, des polymères anioniques et des composés constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 3 (1 u 5 3) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes naturellement porteurs de groupes carboxyles ou substitués par des groupes carboxyles.
- 18. Méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 pM (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué, caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués.35
- 19. Méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 uM (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué, caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués.
Priority Applications (57)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1260855A FR2997857B1 (fr) | 2012-11-14 | 2012-11-14 | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue |
| MX2015005786A MX360107B (es) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido. |
| CN201711087798.8A CN107952065A (zh) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| JP2015542338A JP6322642B2 (ja) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 置換されたアニオン性化合物を含有する速効型インスリン製剤 |
| EP13801658.9A EP2919804B1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| EA201590937A EA201590937A1 (ru) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Замещенные анионные соединения, имеющие скелет, образованный из небольшого числа сахаридных звеньев |
| KR1020207029334A KR20200121381A (ko) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 개별 갯수의 사카라이드 단위로 이루어지는 백본으로 이루어지는 치환된 음이온성 화합물 |
| SG10201703742SA SG10201703742SA (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone consisting of a discrete number of saccharide units |
| JP2015542337A JP2016505523A (ja) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 離散数の糖単位から構成される主骨格から成る置換されたアニオン性化合物 |
| CA2889552A CA2889552C (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue |
| KR1020217001290A KR102367083B1 (ko) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 치환된 음이온성 화합물을 포함하는 속효성 인슐린 제형 |
| PCT/FR2013/052733 WO2014076422A1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques |
| KR1020157015765A KR20150084056A (ko) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 개별 갯수의 사카라이드 단위로 이루어지는 백본으로 이루어지는 치환된 음이온성 화합물 |
| KR1020207019459A KR102205512B1 (ko) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 치환된 음이온성 화합물을 포함하는 속효성 인슐린 제형 |
| SG10202112306UA SG10202112306UA (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone consisting of a discrete number of saccharide units |
| CA2889345A CA2889345A1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques |
| MX2015005423A MX2015005423A (es) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Compuestos anionicos sustituidos que consisten de un esqueleto formado por un numero discreto de unidades sacaridicas. |
| PL13801658T PL2919804T3 (pl) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Szybko działająca formulacja insuliny zawierająca podstawiony związek anionowy |
| EP18154006.3A EP3332810B1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| EA201590944A EA034393B1 (ru) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Состав инсулина быстрого действия, содержащий замещенное анионное соединение |
| KR1020157015793A KR20150082640A (ko) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 치환된 음이온성 화합물을 포함하는 속효성 인슐린 제형 |
| DK13801658.9T DK2919804T3 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Rapidly acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| PCT/FR2013/052736 WO2014076423A1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| CN201380059092.4A CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| CN202010210296.5A CN111494638A (zh) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物 |
| AU2013346623A AU2013346623A1 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone consisting of a discrete number of saccharide units |
| CN201380059136.3A CN104903341B (zh) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | 由离散数个糖单元组成的骨架组成的经取代阴离子化合物 |
| SG11201503598QA SG11201503598QA (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone consisting of a discrete number of saccharide units |
| BR112015010799-0A BR112015010799B1 (pt) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Composição em solução aquosa, e, formulação farmacêutica |
| AU2013346624A AU2013346624B2 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| ES13801658.9T ES2670969T3 (es) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido |
| US14/079,437 US20140187499A1 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone made up of a discrete number of saccharide units |
| EP13801655.5A EP2920200A1 (fr) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Composes anioniques substitues constitues d'un squelette forme d'un nombre discret d'unites saccharidiques |
| US14/079,516 US9700599B2 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| BR112015010797-4A BR112015010797A2 (pt) | 2012-11-13 | 2013-11-13 | compostos aniônicos substituídos, e, composição farmacêutica |
| IL238303A IL238303B (en) | 2012-11-13 | 2015-04-15 | Modified anionic compounds containing a skeleton composed of a distinct number of saccharide units |
| IL238446A IL238446B (en) | 2012-11-13 | 2015-04-26 | A fast-acting insulin composition comprising a modified anionic compound |
| SA515360428A SA515360428B1 (ar) | 2012-11-13 | 2015-05-12 | صيغة إنسولين سريعة المفعول تتضمن مركب أنيوني به استبدال |
| ZA2015/03293A ZA201503293B (en) | 2012-11-13 | 2015-05-12 | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| SA515360426A SA515360426B1 (ar) | 2012-11-13 | 2015-05-12 | مركبات أنيونية بها استبدال تكوِّن سلسلة رئيسية تتكون من عدد منفصل من وحدات سكاريد |
| HK16101604.8A HK1213493A1 (zh) | 2012-11-13 | 2016-02-15 | 包含經取代陰離子化合物的速效胰島素製劑 |
| HK16101679.8A HK1213907A1 (zh) | 2012-11-13 | 2016-02-17 | 由離散數個糖單元組成的骨架組成的經取代陰離子化合物 |
| US15/410,524 US20170143835A1 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-19 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone made up of a discrete number of saccharide units |
| US15/609,670 US10583175B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-05-31 | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| JP2017207105A JP2018021075A (ja) | 2012-11-13 | 2017-10-26 | 置換されたアニオン性化合物を含有する速効型インスリン製剤 |
| AU2018204764A AU2018204764A1 (en) | 2012-11-13 | 2018-06-29 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone consisting of a discrete number of saccharide units |
| AU2018208773A AU2018208773B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-07-30 | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| HK18111528.8A HK1252137A1 (zh) | 2012-11-13 | 2018-09-07 | 包含經取代陰離子化合物的速效胰島素製劑 |
| IL261726A IL261726A (en) | 2012-11-13 | 2018-09-12 | Modified anionic compounds containing a skeleton composed of a distinct number of saccharide units |
| JP2019087751A JP7332139B2 (ja) | 2012-11-13 | 2019-05-07 | 置換されたアニオン性化合物 |
| US16/687,339 US10646551B2 (en) | 2012-11-13 | 2019-11-18 | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| US16/848,640 US10881716B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-04-14 | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| IL274077A IL274077A (en) | 2012-11-13 | 2020-04-20 | A fast-acting insulin composition comprising a modified anionic compound |
| AU2020203078A AU2020203078A1 (en) | 2012-11-13 | 2020-05-10 | Substituted anionic compounds consisting of a backbone consisting of a discrete number of saccharide units |
| ZA2020/03132A ZA202003132B (en) | 2012-11-13 | 2020-05-27 | Quick-acting insulin formulation including a substituted anionic compound |
| US17/096,178 US11324808B2 (en) | 2012-11-13 | 2020-11-12 | Rapid-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound |
| JP2023088245A JP2023099873A (ja) | 2012-11-13 | 2023-05-29 | 置換されたアニオン性化合物を含有する速効型インスリン製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1260855A FR2997857B1 (fr) | 2012-11-14 | 2012-11-14 | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2997857A1 true FR2997857A1 (fr) | 2014-05-16 |
| FR2997857B1 FR2997857B1 (fr) | 2020-11-06 |
Family
ID=48128403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1260855A Active FR2997857B1 (fr) | 2012-11-13 | 2012-11-14 | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2997857B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100249020A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Adocia | Fast-acting insulin formulation |
| WO2013064787A1 (fr) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un oligosaccharide |
-
2012
- 2012-11-14 FR FR1260855A patent/FR2997857B1/fr active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100249020A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Adocia | Fast-acting insulin formulation |
| WO2013064787A1 (fr) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un oligosaccharide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BAUDYS M ET AL: "Extending insulin action in vivo by conjugation to carboxymethyl dextran", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, ACS, WASHINGTON, DC, US, vol. 9, no. 2, 5 February 1998 (1998-02-05), pages 176 - 183, XP002363506, ISSN: 1043-1802, DOI: 10.1021/BC970180A * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2997857B1 (fr) | 2020-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2919804B1 (fr) | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué | |
| EP2773675B1 (fr) | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un oligosaccharide | |
| EP2411037B1 (fr) | Formulation d'insuline a action rapide | |
| EP3053590A1 (fr) | Solution injectable d'au moins une insuline basale | |
| FR2940802A1 (fr) | Complexe entre l'insuline humaine et un polymere amphiphile et utilisation de ce complexe pour la preparation d'une formulation d'insuline humaine rapide. | |
| WO2015173373A1 (fr) | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué et un composé polyanionique | |
| EP3373953A1 (fr) | Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue | |
| FR2997857A1 (fr) | Formulation a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 4 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 5 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 6 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 7 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 8 |
|
| GC | Lien (pledge) constituted |
Effective date: 20191024 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 9 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 10 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 11 |
|
| RG | Lien (pledge) cancelled |
Effective date: 20231011 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 12 |