WO2015173373A1 - Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué et un composé polyanionique - Google Patents

Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué et un composé polyanionique Download PDF

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WO2015173373A1
WO2015173373A1 PCT/EP2015/060716 EP2015060716W WO2015173373A1 WO 2015173373 A1 WO2015173373 A1 WO 2015173373A1 EP 2015060716 W EP2015060716 W EP 2015060716W WO 2015173373 A1 WO2015173373 A1 WO 2015173373A1
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radical
saccharide
cooh
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chosen
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Application number
PCT/EP2015/060716
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Olivier Soula
Richard Charvet
Guilhem MORA
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Adocia
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • Fast-acting insulin formulation comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
  • the present invention relates to a rapid-acting formulation of insulin comprising at least one substituted anionic compound and at least one polyanionic compound, and said substituted anionic compound as such.
  • One of the problems to be solved to improve the health and comfort of diabetic patients is to provide them with insulin formulations which make it possible to provide a hypoglycemic response that is faster than that of human insulin and, if possible, approaching the physiological response of the healthy person after taking a meal.
  • the secretion of endogenous insulin in the healthy individual is immediately triggered by the increase in blood glucose.
  • the goal is to minimize the time between insulin injection and the start of the meal.
  • the principle of fast analogous insulins is to form hexamers at a concentration of 100 IU / mL to ensure the stability of insulin in the commercial product while promoting the very rapid dissociation of these hexamers into monomers after injection sub- cutaneous to obtain rapid action.
  • Human insulin as formulated in its commercial form, does not allow to obtain a close hypoglycemic response in terms of kinetics of the physiological response generated by the start of a meal (increase in blood sugar), because at the concentration of use (100 IU / mL), in the presence of zinc and other excipients such as phenol or m-cresol, it assembles in the form of hexamers while it is active in the form of monomer and dimer.
  • Human insulin is prepared in the form of hexamers to be stable for nearly 2 years at 4 ° C because in the form of monomers, it has a very high propensity to aggregate and fi lter which makes it lose its activity. Moreover, in this aggregated form, it presents an immunological risk for the patient.
  • PCT / FR2013 / 052736 filed on November 13, 2013 in the name of the applicant which describes human insulin formulations or the like and which also solves the various problems mentioned above by the addition of a substituted anionic compound.
  • polysaccharides described in applications WO 2010 / 122385A1 and US 2012 / 094902A1 as excipients are compounds consisting of chains whose lengths are statistically variable and which have a great wealth of possible interaction sites with protein active ingredients. This richness could induce a lack of specificity in terms of interaction and a smaller and better defined molecule could allow to be more specific on this subject.
  • a molecule with a well-defined skeleton is generally more easily traceable (MS / MS for example) in biological media during pharmacokinetic or ADME experiments (administration, distribution, metabolism, elimination) by compared to a polymer that generally gives a very diffuse and noisy signal in mass spectrometry.
  • the Applicant has developed formulations that can accelerate insulin using a substituted anionic compound in combination with a polyanionic compound.
  • the present invention like that described in application PCT / FR2013 / 052736, makes it possible to solve the various problems described above.
  • the invention consists of a composition, in aqueous solution, comprising insulin in hexameric form, at least one substituted anionic compound and a polyanionic compound.
  • the invention consists of a composition, in aqueous solution, comprising insulin in hexameric form, at least one substituted anionic compound and at least one polyanionic compound,
  • said substituted anionic compound being constituted by a discrete number n between 1 and 8 of identical or different saccharide unit (s), linked by identical or different glycosidic bonds, said saccharide unit or one of said saccharide units being in open, oxidized or reduced form, said compound having salifiable carboxyl groups and said substituted anionic compound bearing at its reducing end at least one AA radical derived from an aromatic amino acid having a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted substituted, or an aromatic amino acid derivative having a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the discrete number n between 1 and 8 of saccharide unit (s) has a single value selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • Said substituted anionic compound consisting of a discrete number n between 1 and 8 identical or different saccharide unit (s), linked by identical or different glycoside bonds, said saccharide unit or one of said saccharide units being in open form, oxidized or reduced is derived from a compound consisting of a discrete number n between 1 and 8 identical or different saccharide unit (s), linked by identical or different glycosidic bonds and carrying at its end a reducing chain end.
  • open saccharide unit means a saccharide unit derived from a saccharide unit carrying a reducing end.
  • reducing end group means the end of the chain formed by a defined number of saccharide units carrying a hemi-acetal or aldehyde function. It behaves as a reducing agent in the Tollens test, for example, which measures the chain ends carrying an aldehyde in sugars:
  • oxidized form is meant that the aldehyde function is in amide form, represented -C (O) N-.
  • reduced form is meant that the aldehyde function is in amino form, represented -CH2-N-.
  • Said substituted anionic compound consisting of a discrete number n between 1 and 8 identical or different saccharide unit (s), linked by identical or different glycoside bonds comprises a saccharide unit in open form, oxidized or reduced, the n-1 other saccharide units being in closed form, also called cyclic form.
  • the AA radical carried by the reducing chain end is directly connected thereto.
  • the AA radical carried by the reducing chain end is connected thereto via a connecting arm E, at least divalent.
  • the linking arm E is derived from an amino acid, a diamine or an amino alcohol.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, said formula I representing the saccharide unit in open form in which at most one of R2, R3, F, R & represents a saccharide skeleton formed of a discrete number of closed saccharide units:
  • R2, R3, R, R6, which are identical or different, are chosen from the group consisting of the radicals -OH, -f- [A] -COOH and at most one of R2, R3, R4, R6 is a radical derived from a saccharide backbone formed of a discrete n-1 number between 1 and 7 (1 ⁇ n-1 ⁇ 7) of identical or different closed saccharide units whose hydroxyl functions are substituted or not substituted with a radical -f- [A] -COOH,
  • - [A] - is an at least divalent radical comprising from 1 to 4 carbon atoms selected from the group consisting of alkyl radicals - (CH2) x-1 ⁇ x ⁇ 4, the radicals comprising at least one chosen heteroatom among
  • N and S and the radicals bearing carboxylic functions and / or -f- [A] -COOH is derived from an amino acid or an alcoholic acid, comprising from 2 to 5 carbon atoms, and is linked to the units saccharides of the compound by a function f;
  • f is selected from the group consisting of ether, carbamate, or amide functions
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u) t or -N (L) S [AA]
  • the linking arm -E- is an at least divalent radical comprising from 1 to 10 carbon atoms optionally comprising at least one heteroatom chosen from O, N and S, and optionally carrying carboxyl functions, and / or -N (L s - ([E] - (o-) u ) is derived from an amino acid, a diamine, an amino alcohol, a diacid amine, a triamine, a tetraamine, an amino-diol or an amino-triol comprising from 2 to 12 carbon atoms whose amino functions are primary and / or secondary;
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid having a substituted or unsubstituted phenyl or indole, or an aromatic amino acid derivative having a substituted or unsubstituted phenyl or indole,
  • o is an amide, carbamate or carbamide function
  • u 1, 2 or 3 and
  • R1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t and
  • o L is chosen from the group consisting of
  • L is selected from the group consisting of
  • L is selected from the group consisting of:
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • an alkyl radical linear or branched comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is selected from the group consisting of:
  • L is chosen from the group consisting of
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • the degree of substitution, represented by p is the number of carboxylate functions per saccharide unit, said carboxylate functions possibly being carboxylate functions naturally present on the saccharide units, resulting from the substitution by radicals - [A] - COOH and / or radicals - [AA] and 6> p> 0.1,
  • alkali metal salt salts selected from the group consisting of Na + and K + .
  • radicals - [AA] may be identical or different.
  • the amine functions may or may not be in the form of ammonium salts.
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein f is an ether function, and
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t and N (L) s - ([E] - (o-) u ) is derived from a amino acid, a diamine or an amino alcohol bearing primary amine functions:
  • the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I, in which f is a carbamate function, and
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t and N (L) s - ([E] - (o-) u ) is derived from a amino acid, a diamine or an amino alcohol bearing primary amine functions:
  • L is H and / or -CO-NH- [A] -COOH
  • L is -H, or L is H and -CO-NH- [A] -COOH when R1 is a radical -N (L) S [AA] and
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which when R 1 is a radical -N (L) S ([E] - (o- [AA]) u ) t and N (L) s - ([E] - (o-) u) is derived from an amino acid, a diamine or an amino alcohol carrying secondary amine functions:
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is selected from the group consisting of:
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • alkyl radical linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -H
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or - [A] -COOH if f is an ether function
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -CO-NH- [A] -COOH if f is a carbamate function
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is selected from the group consisting of:
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • alkyl radical linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -H, and
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or - [A] -COOH if f is an ether function
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -CO-NH- [A] -COOH if f is a carbamate function
  • the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, or an aromatic amino acid derivative containing a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted .
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted
  • a compound comprising from 7 to 20 carbon atoms, a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted, at least one amine function and at least one acid function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole.
  • the radical - [AA] is linked to the radical -E- or -X- following a reaction of the amine of the precursor of - [AA], aromatic amino acid or aromatic amino acid derivative, with a precursor of the radical -E- or with the reducing end of the saccharide chain, optionally oxidized.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, selected from alpha- or beta-amino acids.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole comprising a unique amino function and a unique acid function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted chosen in the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine, 3,5-phenylglycine, tyrosine, alpha-methyl tyrosine, O-methyl tyrosine and tryptophan.
  • the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted chosen in the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine, 3,5-phenylg
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted chosen in the group consisting of natural amino acids.
  • the natural amino acids are selected from the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the natural amino acid is phenylalanine.
  • aromatic amino acid comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole, and its derivatives may be in the levorotatory, dextrorotatory or racemic form.
  • it is in laevorotatory form.
  • aromatic amino acid derivative is meant the decarboxylated derivatives, amino-alcohol derivatives, or amino-amides corresponding to aromatic amino acids having a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted.
  • the "aromatic amino acid derivative" having a substituted or unsubstituted phenyl or indole is selected from the group consisting of amino alcohols and amino amides.
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein the function f is an ether function.
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein the function f is a carbamate function. In one embodiment, the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the function f is an amide function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the -f- [A] -COOH radical is chosen from the group consisting of the following sequences, f having the meaning given. above:
  • alkali metal salt salts selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the radical -f- [A] -COOH comprises a radical - [A] - comprising 1 or 2 carbon atoms, in particular said radical - [A] - is linked to a saccharide unit by a function f ether.
  • the anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical -f- [A] -COOH is -f-CH 2 -COOH and f is an ether function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical -f- [A] -COOH is derived from an amino acid comprising from 2 to 5 carbon atoms; and -f- is an amide or carbamate function.
  • f is an amide function
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the amino acid comprising from 2 to 5 carbon atoms is glycine.
  • the substituted anionic compound comprises at least one carboxylate function.
  • the carboxylate function can be present naturally on the saccharide, cyclic or open units, or come from a radical - - [A] -COOH or a radical - [AA].
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which at most one of R2, R3, R4, R6 is a radical derived from a skeleton formed of a discrete number n -1 between 1 and 6, that is 1 ⁇ n-1 ⁇ 6.
  • n-1 is equal to 1.
  • n-1 is equal to 2.
  • n-1 is equal to 3.
  • n-1 is equal to 4.
  • n-1 is equal to 5.
  • n-1 is equal to 6.
  • n-1 is equal to 7.
  • skeleton or saccharide skeleton a radical, formed of a discrete number n-1 between 1 and 7 closed, identical or different closed saccharide units.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which at least one of R 2, R 3, R 4 and R 6 is a radical derived from a saccharide skeleton formed of a discrete number. -1 identical or different saccharide units and said saccharide units are selected from the group consisting of pentoses, hexoses, uronic acids and N-acetylhexosamines. In one embodiment, at least one saccharide unit of the saccharide skeleton is selected from the group of pentoses.
  • the pentoses are selected from the group consisting of arabinose, ribulose, xylulose, lyxose, ribose, xylose and deoxyribose.
  • At least one saccharide unit of the saccharide skeleton is selected from the group of uronic acids.
  • the uronic acids are selected from the group consisting of glucuronic acid, iduronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, mucic acid, gluconic acid, glucaric acid and galactonic acid.
  • At least one saccharide unit of the saccharide backbone is selected from the group of N-acetylhexosamines.
  • the N-acetylhexosamine is selected from the group consisting of N-acetylgalactosamine, N-acetylglucosamine and N-acetylmannosamine.
  • the saccharide units of the saccharide backbone which are identical or different, are linked by identical or different glycoside bonds, in particular by glycoside bonds of (1,1), (1,2), (1) type. , 3), (1,4) and / or (1,6).
  • the glycoside bonds of the saccharide backbone are of (1,4) or (1,6) types.
  • the glycoside bonds of the saccharide backbone are of (1,4) types.
  • At least one saccharide unit of the saccharide backbone is selected from the group of hexoses.
  • all the saccharide units of the saccharide skeleton are hexoses.
  • the hexoses are chosen from the group consisting of mannose, glucose, fructose, sorbose, tagatose, psicose, galactose, allose, altrose and talose. , idose, gulose, fucose, fuculose and rhamnose.
  • the saccharide backbone of the substituted anionic compound is formed of a discrete number of 3 ⁇ n-1 ⁇ 8 of identical or different saccharide units.
  • At least one of the same or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed of a discrete number 3 ⁇ n-1 ⁇ 8 of saccharide units is selected from the group consisting of linked hexoses. by identical or different glycosidic bonds.
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,2).
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,3).
  • the same or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,4).
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,6).
  • the saccharide backbone is formed of a discrete number n-1-3 of identical or different saccharide units.
  • the three saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • two of the three saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the saccharide units of the saccharide skeleton are identical or different and are chosen from hexoses, the central hexose being linked to the other two saccharide units by a glycoside bond of (1,2) type and by a glycoside bond of (1,4) type.
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of the (1,3) type and by a link glycoside type (1,4).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,2) type and by a link glycoside type (1,6).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,2) type and by a link glycoside type (1,3).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,4) type and by a link glycoside type (1,6).
  • the three saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide skeleton is maltotriose.
  • the saccharide backbone of the substituted anionic compound is isomaltotriose.
  • the four saccharide units of the substituted saccharide backbone are identical.
  • three of the four saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the four saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide skeleton is maltotetraose.
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide skeleton are chosen from hexoses, a hexose terminal is linked to a saccharide unit by a glycoside bond of type (1,2) and the others are linked together by a glycoside bond type (1,6).
  • the identical or different saccharide units of the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of (1,6) type.
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of the (1,4) type.
  • the five saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the five saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the identical or different saccharide units of the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of (1,4) type.
  • the saccharide skeleton is maltopentaose.
  • the six saccharide units of the saccharide backbone are identical. In one embodiment, the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of the (1,4) type.
  • the six identical or different saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide skeleton is maltohexaose.
  • the seven saccharide units of the saccharide backbone are identical. In one embodiment, the identical or different saccharide units of the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of (1,4) type.
  • the seven saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide backbone of the substituted anionic compound is maltoheptaose.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the saccharide unit in open form is derived from a saccharide unit chosen from the group consisting of pentoses, hexoses, uronic acids and the like. N-acetylhexosamine.
  • the pentose is selected from the group consisting of arabinose, ribulose, xylulose, lyxose, ribose, xylose, and deoxyribose.
  • the hexose is selected from the group consisting of mannose, glucose, fructose, sorbose, tagatose, psicose, galactose, allose, altrose, talose, idose, gulose, fucose, fuculose and rhamnose.
  • the uronic acid is selected from the group consisting of glucuronic acid, iduronic acid, gaiacturonic acid, gluconic acid, mucic acid, glucaric acid and galactonic acid.
  • N-acetylhexosamine is selected from the group consisting of N-acetylgalactosamine, N-acetylglucosamine and N-acetylmannosamine.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which one of R 2, R 3, R 4 , R 6 which is a radical derived from a saccharide skeleton is linked to the saccharide unit opened by a glycoside linkage of (1,2), (1,3), (1,4) or (1,6) type.
  • one of R2, R3, R4, R6 which is a radical derived from a saccharide backbone is linked to the open saccharide unit by a glycoside linkage of (1,4) type or (1.6).
  • one of R2, R3, R4, Re which is a radical derived from a saccharide backbone is linked to the open saccharide unit by a glycoside linkage of (1,4) type.
  • the saccharide units of the saccharide backbone and the saccharide unit from which the open saccharide unit is derived are identical.
  • the saccharide units of the saccharide backbone and the saccharide unit from which the open saccharide unit is derived are hexoses.
  • the saccharide chain that is to say the n unit (s) saccharide (s), of the substituted anionic compound is derived from a natural compound.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a synthetic compound.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a compound obtained by enzymatic degradation of a polysaccharide followed by purification.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a compound obtained by chemical degradation of a polysaccharide followed by purification.
  • the saccharide linkage of the substituted anionic compound is derived from a compound obtained chemically, by covalent coupling of precursors of lower molecular weight.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from an oligosaccharide selected from the group consisting of sophorose, lactulose, maltulose, leucrose, rutinose, isomaltulose, fucosyllactose and panose.
  • the substituted anionic compound is derived from a compound carrying a reducing end chain in closed or cyclic form.
  • the substituted anionic compound has at one of its ends an open saccharide unit, in reduced form following a reductive amination reaction.
  • a reductive amination reaction As described for example in the publications M. Yalpani et al., Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition 1985, 23, 1395-1405, or BT Chao et al., Tetrahedron 2005, 61, 5725-5734) or under oxidized form following an oxidation of the hemiacetal function followed by the opening of the oxidized ring by reaction with a molecule carrying an amino function (as described for example in T. Zhang et al., Macromolecules 1994, 27, 7302- 7308 or S. Takeoka et al., Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1998, 94 (15), 2151-2158).
  • the radical R 1 is chosen from radicals of formula -N (L) s - ([E] - (o- [AA] ") t.
  • E comprises 1 to 8 carbon atoms.
  • E comprises 1 to 6 carbon atoms.
  • E comprises 1 to 4 carbon atoms.
  • E comprises 1 or more heteroatoms selected from O, N and S.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o- [AA] u ) t is chosen from radicals in which -N (L) s - ([E] - (o-) u ) - is an at least divalent radical derived from an amino acid comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the amino acid comprises from 2 to 10 carbon atoms.
  • the amino acid is selected from the group consisting of glycine, leucine, phenylalanine, lysine, isoleucine, alanine, valine, serine, threonine, aspartic acid and glutamic acid.
  • the amino acid is selected from the group consisting of aspartic acid or glutamic acid.
  • the amino acid can be either levorotatory, dextrorotatory or racemic.
  • the amino acid is levorotatory.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a diamine, a triamine or a tetraamine. , an amino alcohol, an amino diol or an amino triol.
  • the amino functions of these compounds are primary amines.
  • the amine functions of these compounds are secondary amines carrying a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a mono- or polyethylene glycol amine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a mono- or polyethylene glycol amine chosen from the group consisting of by ethanolamine, diethylene glycol amine and triethylene glycol amine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a mono- or polyethylene glycol diamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from ethylenediamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u) is an at least divalent radical derived from a polyethylene glycol diamine chosen from the group consisting of diethylene diamine glycol and triethylene glycol diamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u) is a trivalent radical, especially -N (L) s - ([E] - (o- ) u ) is from a triamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is a trivalent radical, especially -N (L) s - ([E] - (o- ) u ) is derived from a triamine, especially -N (L) S -
  • ([E] - (o-) u) is derived from an amino acid carrying two amino functions, such as lysine or ornithine, amidated by a diamine, such as ethylenediamine.
  • -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is a tetravalent radical, especially -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is derived from trishydroxymethylaminomethane, also called 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, or TRIS.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which:
  • X is a radical -CH 2 -
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t, L, E, AA, s, t, u and o being as defined above.
  • L is -H and / or - [AJ-COOH if f is an ether function.
  • s 1.
  • t 1.
  • E is derived from an amino acid, a diacid amine, a diamine, a triamine, an amine alcohol or an amino-diol.
  • E is derived from an amino acid, ethylene diamine or ethanolamine.
  • [AA] is derived from phenylalanine, phenylglycine, tyrosine or tryptophan. In one embodiment, [AA] is derived from phenylalanine.
  • u 1 or 2.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which:
  • X is a radical -CO-
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u) t, L, E, AA, s, t, u and o being as defined above.
  • L is -H.
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • s 1.
  • t 1.
  • E is derived from an amino acid, a diacid amine, a diamine, a triamine, an amine alcohol or an amino-diol.
  • E is derived from an amino acid, ethylene diamine or ethanolamine.
  • [AA] is derived from phenylalanine, phenylglycine, ty rosi ne or tryptophan.
  • [AA] is derived from phenylalanine.
  • u 1 or 2.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a -CH 2 - radical and X is a -CH 2 - radical and is chosen from the compounds of Formula II:
  • R2, R3, R4, R5, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • L is chosen from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH, -H and a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms, and
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a radical -CH 2 - and X is a radical -CH 2 - and is chosen from compounds of Formula II
  • R2, R3, R4, R5, Re, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • L is selected from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH, and
  • L is selected from H or -H and / or - [AJ-COOH.
  • R2, R3, R4, R5, R8, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a radical -CH 2 - and X is a radical -CH 2 - and is chosen from the compounds of Formula II: Formula II
  • R2, R3, R4, R6, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and 1) f is an ether function, and
  • L is selected from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH and an alkyl radical, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a -CH 2 - radical and X is a -CH 2 - radical and is chosen from the compounds of Formula II:
  • R2, R3, R4, R6, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t, with -N ((L) s - ([E] - (o-) u ) is derived an amino acid, an amine diacid, a diamine, a triamine, an amine alcohol or an amino diol, 0 is an amide, carbamate or carbamide function;
  • L is selected from the group consisting of -H, and -H and / or - [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a radical -CH 2 - and X is a radical -C (O) - and is chosen from the compounds of Formula III: R 6 ⁇ ⁇ 2 Formula III
  • R2, R3, R 4, R 6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • R2, R3, R 4, Rs, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid, and more particularly from phenylalanine.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which Z is a radical -CH 2 - and R 4 is derived from a saccharide skeleton formed of a discrete number n-1 d saccharide glucose units and is represented by formula IV;
  • R1, R2, R3, R6, R6, X, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R5, R6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2-
  • f is an ether function
  • L is chosen from H, -H and / or - [A] -COOH, a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted anionic compounds correspond to Formula IV:
  • R2, R3, R5, R6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • - R is -OH or -f
  • X is a radical -CH2-
  • L is selected from H or -H and / or - [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R5, Re, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • f is an ether function
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV; Form IV
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2-
  • f is an ether function
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R5, Re, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2- f is an ether function
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV;
  • R2, R3, R5, R6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2- f is an ether function
  • L is selected from the group consisting of -H, and -H and / or ⁇ [A] -COOH,
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R6, Re, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • the - [AA] radical is derived from an aromatic amino acid, and more particularly from phenylalanine.
  • the substituted anionic compounds comprise at least one -f- [A] -COOH radical.
  • the radical (s) -f- [A] -COOH may be introduced on the saccharide units by random grafting.
  • the substituted anionic compounds are chosen from substituted anionic compounds in which the -f- [A] -COOH radicals are obtained by grafting at precise positions on the saccharide units by a process employing protection / deprotection steps of the alcohol or carboxylic acid groups naturally carried by the saccharide units.
  • This strategy leads to a selective grafting, in particular regioselective, of the substituents on the saccharide units.
  • Protecting moieties include without limitation those described in the work (Wuts, PGM et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 2007).
  • the saccharide precursor of the substituted anionic compound can be obtained by degradation of a high molecular weight polysaccharide. Degradation pathways include, without limitation, chemical degradation and / or enzymatic degradation.
  • the saccharide precursor of the substituted anionic compound may also be obtained by formation of glycosidic bonds between monosaccharide or oligosaccharide molecules using a chemical or enzymatic coupling strategy, the saccharide then obtained has a reducing end.
  • the coupling strategies include those described in the publication (Smooth, JT et al., Ad van ces in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62, 162-236) and in the book (Lindhorst, TK, Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2007, 157-209).
  • the coupling reactions can be carried out in solution or on solid support. Saccharide molecules before coupling can carry substituents of interest and / or be functionalized once coupled together statistically or regioselectively.
  • substituted anionic compounds can be obtained according to one of the following processes:
  • substituted anionic compounds isolated or in a mixture, can be separated and / or purified in various ways, in particular after obtaining them by the processes described above.
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • RP-HPLC RP-HPLC
  • reverse phase HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • the substituted anionic compound / insulin molar ratios are between 0.6 and 75.
  • the substituted anionic compound / insulin molar ratios are between 0.7 and 50.
  • the substituted anionic compound / insulin molar ratios are between 1.4 and 35.
  • the substituted anionic compound / insulin molar ratios are between 1.9 and 30.
  • the substituted anionic compound / insulin molar ratios are between 2.3 and 30.
  • the substituted anionic compound / insulin molar ratio is equal to 8, 12 or 16.
  • the number of moles of insulin is understood as the number of moles of insulin monomer.
  • the weight ratios substituted anionic compound / insulin are between 0.5 and 10. In one embodiment, the substituted anionic / insulin mass ratios are between 0.6 and 7.
  • the substituted anionic compound / insulin mass ratios are between 1.2 and 5.
  • the substituted anionic compound / insulin mass ratios are between 1.6 and 4.
  • the weight ratios substituted anionic compound / insulin are between 2 and 4.
  • the weight ratio substituted anionic compound / insulin is 2, 3, 4 or 6.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36 mg / mL.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 2.1 and 25 mg / mL.
  • the concentration of substituted anionic compound is 4.2 to 18 mg / mL.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 5.6 and 14 mg / mL.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 7 and 14 mg / mL.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 150 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 100 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 75 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 50 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 30 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 20 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 10 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 1 and 30 mg / ml. In one embodiment, the concentration of polyanionic compound is between 1.5 and 25 mg / mL.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 25 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 10 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 8 mg / ml.
  • the insulin is human insulin.
  • human insulin an insulin obtained by synthesis or recombination whose peptide sequence is the sequence of human insulin, including allelic variations and homologues.
  • insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • insulin is a similar insulin.
  • Insulin analog is a recombinant insulin whose primary sequence contains at least one modification relative to the primary sequence of human insulin.
  • the insulin analog is selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog®), insulin aspart (Novolog®, Novorapid®) and insulin glulisine (Apidra®).
  • the insulin analog is insulin lispro (Humalog®).
  • the insulin analog is insulin aspart (Novolog®, Novorapid®).
  • the insulin analog is insulin glulisine (Apidra®).
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pharmaceutical formulation is characterized in that the insulin concentration is between 240 and 3000 ⁇ (40 to 500 IU / mL).
  • the pharmaceutical formulation is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 3000 ⁇ (100 to 500 IU / mL). [000291] In one embodiment, the pharmaceutical formulation is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 2400 ⁇ (100 to 400 IU / mL).
  • the pharmaceutical formulation is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 1800 ⁇ (100 to 300 IU / mL).
  • the pharmaceutical formulation is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 1200 ⁇ (100 to 200 IU / ml).
  • the insulin concentration is 600 ⁇ (100 IU / ml), 1200 ⁇ (200 IU / ml), 1800 ⁇ (300 IU / ml), 2400 ⁇ (400 IU / mL) or 3000 ⁇ (500 IU / mL).
  • This dissociation constant is the reaction constant associated with the dissociation of the complex (PNP compound) r - (Ca 2+ ) s , ie the following reaction: (PNP compound) r - ( Ca 2+ ) s - - r (PNP compound) + sCa 2+ .
  • the dissociation constants (Kd) of the various polyanionic compounds with respect to the calcium ions are determined by external calibration using a specific electrode for calcium ions (Mettler Toledo) and a reference electrode. All measurements are carried out in 150 mM NaCl at pH 7. Only the concentrations of free calcium ions are determined; the calcium ions bound to the polyanionic compound do not induce electrode potential.
  • the polyanionic compound is an anionic molecule selected from the group consisting of citric acid, aspartic acid, glutamic acid, malic acid, tartaric acid, acid, and the like.
  • the anionic molecule is citric acid and its Na + K + , Ca + 2 or Mg + 2 salts.
  • the polyanionic compound is chosen from anionic compounds consisting of a saccharide skeleton formed of a discrete number u between 1 and 8 (1 ⁇ u ⁇ 8) of saccharide units, said units saccharides being chosen from the group consisting of hexoses, in cyclic form or in open reduced form, identical or different, linked by identical or different glycoside bonds substituted with carboxyl groups, and their salts.
  • the polyanionic compound consisting of a saccharide backbone formed by a discrete number of saccharide units is obtained from a disaccharide compound selected from the group consisting of trehalose, maltose, lactose, sucrose, cellobiose, isomaltose, maltitol and isomaltitol.
  • the polyanionic compound consisting of a saccharide skeleton formed of a discrete number of saccharide units is obtained from a compound consisting of a skeleton formed of a discrete number of units.
  • saccharide chosen from the group consisting of maltotriose, maltotetraose, maltopentaose, maltohexaose, maltoheptaose, maltooctaose and isomaltotriose
  • the polyanionic compound consisting of a saccharide skeleton formed of a A discrete number of saccharide units is selected from the group consisting of carboxymethyl maltose, carboxymethyl maltetetose, carboxymethyl malopentaose, carboxymethyl maltohexaose, carboxymethyl maltoheptaose, carboxymethyl maltactose and carboxymethyl isomaltotriose.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound as defined above, and citric acid or its salts of Na +, K +, Ca 2+ or Mg 2+, in particular as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula I as defined above, and citric acid or its Na +, K +, Ca 2+ or Mg 2+, in particular as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula II as defined above, and from citric acid or its Na +, K +, Ca 2+ or Mg 2+, in particular as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula III as defined above, and citric acid or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , especially as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula IV as defined above, and citric acid or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , especially as defined above.
  • the invention also relates to the use of a substituted anionic compound of formula I, optionally combined with at least one polyanionic compound, for the preparation of pharmaceutical formulations. It is known to those skilled in the art that the time of action of insulins is dependent on the insulin concentration. Only the action time values of the formulations at 100 IU / mL are documented.
  • Insulin analog formulations fast on the market at a concentration of 600 ⁇ have an action time of between 30 and 60 minutes and an end of action of about 240-300 minutes in humans.
  • the time to reach the maximum insulin concentration in the blood is between 50 and 90 minutes in humans.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of between 240 and 3000 ⁇ (40 and 500 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference formulation at the same insulin concentration in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of between 600 and 1200 ⁇ (100 and 200 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference formulation at the same insulin concentration in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of 600 ⁇ (100 IU / ml), whose action time in humans is less than 60 minutes. characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of 1200 ⁇ (200 IU / ml), the action time of which in humans is less than 10% less than that of the formulation of human insulin at the same concentration (200 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of 1800 ⁇ (300 IU / ml), the action time of which in humans is less than 10% less than that of the formulation of human insulin at the same concentration (300 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of 2400 ⁇ (400 IU / ml), the action time of which in humans is less than 10% less than that of the formulation of human insulin at the same concentration (400 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation having an insulin concentration of 3000 ⁇ (500 IU / ml), the action time of which in humans is less than 10% less than that of the formulation of human insulin at the same concentration (500 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention consists in the preparation of a so-called rapid human insulin formulation characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin formulation at a concentration of 600 ⁇ (100 IU / ml) whose action time in humans is less than 60 minutes, preferably less than 45 minutes, and more preferably less than 30 minutes, characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound, and (2) a step of addition to said formulation of at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing an insulin analog formulation having an insulin concentration of between 240 and 3000 ⁇ (40 and 500 IU / ml), the action time of which in humans is inferior to that of the reference formulation at the same concentration of insulin in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin formulation having an insulin concentration of between 600 and 1200 ⁇ (100 and 200 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference formulation at the same concentration of insulin analog in the absence of substituted anionic compound substituted anionic compound and polyanionic compound, characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the analog insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin formulation having an insulin concentration of 600 pmol / L (100 IU / mL), the action time of which in humans is less than 30 minutes, characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one substituted anionic compound and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the analog insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing an insulin analog formulation having an insulin concentration of 1200 ⁇ (200 IU / ml), the action time of which in humans is less than at least 10% to that of the formulation of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one anionic compound substituted and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the analog insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing an insulin analog formulation having an insulin concentration of 1800 ⁇ (300 IU / ml), the action time of which in humans is less than at least 10% to that of the formulation of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one anionic compound substituted and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the analog insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing an insulin analog formulation having an insulin concentration of 2400 ⁇ (400 IU / ml), the action time of which in humans is less than at least 10% to that of the formulation of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one anionic compound substituted and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the analog insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin formulation having an insulin concentration of 3000 ⁇ (500 IU / ml), the action time of which in humans is less than at least 10% to that of the formulation of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said formulation at least one anionic compound substituted and (2) a step of adding to said formulation at least one polyanionic compound.
  • the analog insulin is in hexameric form.
  • the invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • compositions according to the invention also comprise the addition of zinc salts at a concentration of between 0 and 500 ⁇ , in particular between 0 and 300 ⁇ , and in particular between 0 and 200 ⁇ .
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM, preferably between 0 and 50 mM, and even between 15 and 50 mM.
  • the buffer is Tris.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol alone or in admixture.
  • the concentration of the preservatives is between 10 and 50 mM, especially between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents such as glycerine, sodium chloride (NaCl), mannitol and glycine.
  • tonicity agents such as glycerine, sodium chloride (NaCl), mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may further comprise pharmacopoeial additives such as surfactants, for example polysorbate.
  • compositions according to the invention may further comprise all the excipients according to the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • the mode of administration is the subcutaneous route.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention for the formulation of a human insulin solution or the like of concentration of 100 IU / ml, 200 IU / ml or 300 IU / ml intended implantable or transportable insulin pumps.
  • the invention also relates to the substituted anionic compounds of formula I as defined below:
  • the invention relates to a substituted anionic compound chosen from compounds of formula I, said formula I representing the saccharide unit in open form wherein at most one of R2, R3, R4, Re represents a saccharide backbone formed of a discrete number of closed saccharide units:
  • R2, R3, R4, Re which are identical or different, are chosen from the group consisting of the radicals -OH, -f- [A] -COOH and at most one of R2, R3, R4, R6 is a radical derived from a saccharide skeleton formed of a discrete n-1 number between 1 and 7 (1 ⁇ n-1 ⁇ 7) of identical or different closed saccharide units whose hydroxyl functions are substituted or unsubstituted by a radical -f- [ A] -COOH,
  • - [A] - is an at least divalent radical comprising from 1 to 4 carbon atoms selected from the group consisting of alkyl radicals - (CH2) x-1 ⁇ x ⁇ 4, the radicals comprising at least one chosen heteroatom among
  • N and S and the radicals bearing carboxylic functions and / or -f- [A] -COOH is derived from an amino acid or an alcoholic acid, comprising from 2 to 5 carbon atoms, and is linked to the units saccharides of the compound by a function f;
  • f is selected from the group consisting of ether, carbamate, or amide functions
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t or -N (L) S [AA]
  • the linking arm -E- is an at least divalent radical comprising from 1 to 10 carbon atoms optionally comprising at least one heteroatom selected from O, N and S, and optionally carrying carboxyl functions, and / or -N (L s - ([E] - (o-) u ) is derived from an amino acid, a diamine, an amino alcohol, a diacid amine, a triamine, a tetraamine, an amino-diol or an amino-triol comprising from 2 to 12 carbon atoms whose amino functions are primary and / or secondary;
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid having a substituted or unsubstituted phenyl or indole, or an aromatic amino acid derivative having a substituted or unsubstituted phenyl or indole,
  • 0 is an amide, carbamate or carbamide function
  • u 1, 2 or 3
  • R1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t and
  • o L is chosen from the group consisting of
  • L is selected from the group consisting of
  • L is selected from the group consisting of:
  • an alkyl radical linear or branched comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is selected from the group consisting of:
  • -H and / or -CO-NH- [A] -COOH if f as defined in point 6) is a carbamate function, and ⁇ an alkyl, linear or branched comprising from 1 to 4 carbon atoms, and
  • L is chosen from the group consisting of
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • the degree of substitution, represented by p is the number of carboxylate functions per saccharide unit, said carboxylate functions possibly being carboxylate functions naturally present on the saccharide units, resulting from the substitution by radicals - [A] - COOH and / or radicals - [AA] and 6> p> 0.1,
  • alkali metal salt salts selected from the group consisting of Na + and K + .
  • radicals - [AA] may be identical or different.
  • -N (L) S [AA] is in the form of quaternary ammonium, that is to say in the form - N + (L) 2 [AA].
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein f is an ether function, and
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t and N (L) s - ([E] - (o-) u ) is derived from an acid amine, a diamine or an amino alcohol bearing primary amine functions:
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein f is a carbamate function, and
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t and N (L) s - ([E] - (o-) u ) is derived from a amino acid, a diamine or an amino alcohol bearing primary amine functions:
  • L is -H, or L is H and -CO-NH- [A] -COOH - when R1 is a radical -N (L) S [AA] and
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which when R 1 is a radical -N (L) S ([E] - (o- [AA]) u ) t and N (L) s - ([E] - (o-) u) is derived from an amino acid, a diamine or an amino alcohol carrying secondary amine functions:
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is selected from the group consisting of:
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -CO-NH- [A] -COOH if f is a carbamate function
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • L is selected from the group consisting of:
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms
  • alkyl radical linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -H, and
  • alkyl radical linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or - [Aj-COOH if f is an ether function, and
  • a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms and / or -CO-NH- [A] -COOH if f is a carbamate function
  • the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole, or an aromatic amino acid derivative containing a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted .
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted
  • a compound comprising from 7 to 20 carbon atoms, a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted, at least one amine function and at least one acid function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole.
  • the radical - [AA] is linked to the radical -E- or -X- following a reaction of the amine of the precursor of - [AA], aromatic amino acid or aromatic amino acid derivative, with a precursor of the radical -E- or with the reducing end of the saccharide chain, optionally oxidized.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, selected from alpha- or beta-amino acids.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole comprising a unique amino function and a unique acid function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted chosen in the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine, 3,5-phenylglycine, tyrosine, alpha-methyl tyrosine, O-methyl ty rosine and tryptophan.
  • the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted chosen in the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine, 3,5-phenylg
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted chosen in the group consisting of natural amino acids.
  • the natural amino acids are selected from the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
  • the natural amino acid is phenylalanine.
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted, and its derivatives may be levorotatory, dextrorotatory or in racemic form.
  • it is in the form of a levorotatory.
  • aromatic amino acid derivative is meant the decarboxylated derivatives, amino-alcohol derivatives, or amino-amides corresponding to aromatic amino acids having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole.
  • the "aromatic amino acid derivative" having a substituted or unsubstituted phenyl or indole is selected from the group consisting of amino alcohols and amino amides.
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein the function f is an ether function.
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein the function f is a carbamate function. In one embodiment, the substituted anionic compound is selected from compounds of formula I wherein the function is an amide function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical -f- [A] -COOH is chosen from the group consisting of the following sequences, f having the meaning given. above:
  • alkali metal salt salts selected from the group consisting of Na + and K + .
  • the -f- [A] -COOH radical comprises a radical - [A] - comprising 1 or 2 carbon atoms, in particular said radical - [A] - is linked to a saccharide unit by a function f ether.
  • the anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical -f- [A] -COOH is -f-CH 2 -COOH and f is an ether function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which the radical -f- [A] -COOH is derived from an amino acid comprising from 2 to 5 carbon atoms; and -f- is an amide or carbamate function.
  • f is an amide function.
  • the substituted anionic compound is selected from the compounds of formula I, wherein the amino acid comprising from 2 to 5 carbon atoms is glycine.
  • the substituted anionic compound comprises at least one carboxylate function.
  • the carboxylate function can be present naturally on the saccharide, cyclic or open units, or come from a radical -f- [A] -COOH or a radical - [AA].
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which at most one of R 2 , F, R 4 and R 4 is a radical derived from a skeleton formed of a discrete number n-1 between 1 and 6, that is 1 ⁇ n-1 ⁇ 6.
  • n-1 is equal to 1.
  • n-1 is equal to 2.
  • n-1 is equal to 3.
  • n-1 is equal to 4.
  • n-1 is equal to 5.
  • n-1 is equal to 6.
  • n-1 is equal to 7.
  • the substituted anionic compound is selected from compounds of formula I wherein at most one of R2, R3, R 4, R e is a radical derived from a saccharide skeleton formed of a discrete number n-1 of identical or different saccharide units and said saccharide units are selected from the group consisting of pentoses, hexoses, uronic acids and N-acetylhexosamines.
  • At least one saccharide unit of the saccharide backbone is selected from the group of pentoses.
  • the pentoses are selected from the group consisting of arabinose, ribulose, xylulose, lyxose, ribose, xylose and deoxyribose.
  • at least one saccharide unit of the saccharide backbone is selected from the group of uronic acids.
  • the uronic acids are selected from the group consisting of glucuronic acid, iduronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, mucic acid, gluconic acid, glucaric acid and galactonic acid.
  • At least one saccharide unit of the saccharide backbone is selected from the group of N-acetylhexosamines.
  • N-acetylhexosamine is selected from the group consisting of N-acetylgalactosamine, N-acetylglucosamine, and N-acetylmannosamine.
  • the saccharide units of the saccharide backbone which are identical or different, are linked by identical or different glycoside bonds, in particular by glycoside bonds of (1,1), (1,2), (1) type. , 3), (1,4) and / or (1,6).
  • the glycoside bonds of the saccharide backbone are of (1,4) or (1,6) types.
  • the glycosidic linkages of the saccharide backbone are of (1,4) types.
  • At least one saccharide unit of the saccharide skeleton is selected from the group of hexoses.
  • all the saccharide units of the saccharide backbone are hexoses.
  • the hexoses are chosen from the group consisting of mannose, glucose, fructose, sorbose, tagatose, psicose, galactose, allose, altrose and talose. , idose, gulose, fucose, fuculose and rhamnose.
  • the saccharide backbone of the substituted anionic compound is formed of a discrete number 3 n-1 8 8 of identical or different saccharide units.
  • At least one of the same or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed of a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units is selected from the group consisting of linked hexoses. by identical or different glycosidic bonds.
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,2).
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide skeleton formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,3).
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide skeleton formed of a discrete number 3 ⁇ n-1 ⁇ 8 of saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,4).
  • the identical or different saccharide units that make up the saccharide backbone formed by a discrete number of n-1 ⁇ 8 saccharide units are chosen from hexoses and linked by at least one linkage. glycoside type (1,6).
  • the three saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • two of the three saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the saccharide units of the saccharide backbone are identical or different and are chosen from hexoses, the central hexose being linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,2) type and by a glycoside bond of type (1,4).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of the (1,3) type and by a link glycoside type (1,4).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,2) type and by a link glycoside type (1,6).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,2) type and by a link glycoside type (1,3).
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and the central hexose is linked to the other two saccharide units by a glycoside linkage of (1,4) type and by a link glycoside type (1,6).
  • the three saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide skeleton is maltotriose.
  • the saccharide backbone of the substituted anionic compound is isomaltotriose.
  • the four saccharide units of the substituted saccharide backbone are identical.
  • three of the four saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the four saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide skeleton is maltotetraose.
  • the identical or different saccharide units of the saccharide backbone are chosen from hexoses, a terminal hexose is linked to a saccharide unit by a glycoside linkage of (1,2) type and the others are linked between them by a glycoside bond of type (1,6).
  • the five saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the five saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the identical or different saccharide units of the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of (1,4) type.
  • the saccharide skeleton is maltopentaose.
  • the six saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside bond of the (1,4) type.
  • the six saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide skeleton is maltohexaose.
  • the seven saccharide units of the saccharide backbone are identical.
  • the saccharide units that are identical or different from the saccharide backbone are chosen from hexoses and linked by a glycoside linkage of (1,4) type.
  • the seven saccharide units of the saccharide backbone are hexose units selected from the group consisting of mannose and glucose.
  • the saccharide backbone of the substituted anionic compound is maltoheptaose.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which ["saccharide unit in open form is derived from a saccharide unit selected from the group consisting of pentoses, hexoses, uronic acids and the like. N-acetylhexosamine.
  • the pentose is selected from the group consisting of arabinose, ribulose, xylulose, lyxose, ribose, xylose, and deoxyribose.
  • the hexose is chosen from the group consisting of mannose, glucose, fructose, sorbose, tagatose, psicose, galactose, allose, altrose, talose, idose, gulose, fucose, fuculose and rhamnose.
  • the uronic acid is selected from the group consisting of glucuronic acid, iduronic acid, galacturonic acid, gluconic acid, mucic acid, glucaric acid and galactonic acid.
  • N-acetylhexosamine is selected from the group consisting of N-acetylgalactosamine, N-acetylglucosamine and N-acetylmannosamine.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I, in which one of R2, R3, R4, Re which is a radical derived from a saccharide skeleton is bonded to the saccharide unit opened by a glycoside linkage of (1,2), (1,3), (1,4) or (1,6) type.
  • one of R 2, R 3, R 4, R 6 which is a radical derived from a saccharide backbone is linked to the open saccharide unit by a glycoside linkage of (1,4) type or (1.6).
  • one of R2, R3, R4, Re which is a radical derived from a saccharide backbone is linked to the open saccharide unit by a glycoside linkage of (1,4) type.
  • the saccharide units of the saccharide backbone and the saccharide unit from which the open saccharide unit is derived are identical.
  • the saccharide units of the saccharide backbone and the saccharide unit from which the open saccharide unit is derived are hexoses.
  • the saccharide linkage that is to say the n (s) saccharide unit (s), of the substituted anionic compound is derived from a natural compound.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a synthetic compound.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a compound obtained by enzymatic degradation of a polysaccharide followed by purification.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a compound obtained by chemical degradation of a polysaccharide followed by purification.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from a compound obtained chemically, by covalent coupling of precursors of lower molecular weight.
  • the saccharide sequence of the substituted anionic compound is derived from an oligosaccharide selected from the group consisting of sophorose, lactulose, maltulose, leucrose, rutinose, isomaltulose, fucosyllactose and panose.
  • the substituted anionic compound is derived from a compound carrying a reducing end chain in closed or cyclic form.
  • the substituted anionic compound has at one of its ends an open saccharide unit, in reduced form following a reductive amination reaction (as described, for example, in the publications M. Yalpani et al., Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition 1985, 23, 1395-1405, or BT Chao et al., Tetrahedron 2005, 61, 5725-5734) or in oxidized form following oxidation of the hemiacetal function followed by the opening of the oxidized ring by reaction with a molecule carrying an amino function (as described for example in T. Zhang et al., Macromolecules 1994, 27, 7302-7308 or S. Takeoka et al. , Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1998, 94 (15), 2151-2158).
  • a reductive amination reaction as described, for example, in the publications M. Yalpani et al., Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition 1985, 23, 1395-1405,
  • the radical R 1 is chosen from radicals of formula -N (L) s - ([E] - (o- [AA] u ) t.
  • E comprises 1 to 8 carbon atoms.
  • E comprises 1 to 6 carbon atoms.
  • E comprises 1 to 4 carbon atoms.
  • E comprises one or more heteroatoms selected from O, IM and S.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o- [AA] u ) t is chosen from radicals in which -N (L) s - ([E] - (o-) u ) - is an at least divalent radical derived from an amino acid comprising from 2 to 12 carbon atoms.
  • the amino acid comprises from 2 to 10 carbon atoms.
  • the amino acid is selected from the group consisting of glycine, leucine, phenylalanine, lysine, isoleucine, alanine, valine, serine, threonine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
  • the amino acid is selected from the group consisting of aspartic acid or glutamic acid.
  • the amino acid can be either levorotatory or dextrorotatory or in racemic form.
  • the amino acid is levorotatory.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a diamine, a triamine or a tetraamine. , an amino alcohol, an amino diol or an amino triol.
  • the amino functions of these compounds are primary amines.
  • the amine functions of these compounds are secondary amines carrying a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a mono- or polyethylene glycol amine. In one embodiment, the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a mono- or polyethylene glycol amine chosen from the group consisting of by ethanolamine, diethylene glycol amine and triethylene glycol amine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a mono- or polyethylene glycol diamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u) is an at least divalent radical derived from ethylenediamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is an at least divalent radical derived from a polyethylene glycol diamine selected from the group consisting of diethylene diamine glycol and triethylene glycol diamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is a trivalent radical, especially -N (L) s - ([E] - (o- ) u ) is from a triamine.
  • the radical -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is a trivalent radical, especially -N (L) s - ([E] - (o- ) u) is derived from a triamine, especially -N (L) S - ([E] - (o-) u) is derived from an amino acid carrying two amino functions, such as lysine or ornithine, amidified by a diamine, such as ethylenediamine.
  • -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is a tetravalent radical, especially -N (L) s - ([E] - (o-) u ) is derived from trishydroxymethylaminomethane, also called 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, or TRIS.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which:
  • X is a radical -CH2-
  • R 1 is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t, L, E, AA, s, t, u and O being as defined above.
  • L is -H and / or - [AJ-COOH if f is an ether function.
  • s 1.
  • t 1.
  • E is derived from an amino acid, a diacid amine, a diamine, a triamine, an amine alcohol or an amino diol.
  • E is derived from an amino acid, ethylene diamine or ethanolamine.
  • [AA] is derived from phenylalanine, phenylglycine, tyrosine or tryptophan.
  • [AA] is derived from phenylalanine.
  • u 1 or 2.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which;
  • X is a radical -CO-
  • Ri is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u) t, L, E, AA, s, t, u and o being as defined above.
  • L is -H.
  • L is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • s 1.
  • t 1.
  • E is derived from an amino acid, a diacid amine, a diamine, a triamine, an amine alcohol or an amino-diol.
  • E is derived from an amino acid, ethylene diamine or ethanolamine.
  • [AA] is derived from phenylalanine, phenylglycine, tyrosine or tryptophan.
  • - [AA] is derived from phenylalanine.
  • u 1 or 2.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a radical -CH 2 - and X is a radical -CH 2 - and is chosen from the compounds of Formula II:
  • R2, R3, R4, R5, RO, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • L is chosen from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH, -H and a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms, and
  • L is chosen from -H, -H and / or - [AJ-COOH, a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a -CH 2 - radical and X is a -CH 2 - radical and is chosen from compounds of Formula II. % 3 ⁇ 4 R 2 Formula II
  • R2, R3, R4, R5, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • L is selected from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH, and
  • L is selected from H or -H and / or - [A] -COOH.
  • R2, R3, R 4, Rs, Re, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a -CH 2 - radical and X is a -CH 2 - radical and is chosen from the compounds of Formula II:
  • R2, R3, R4, R5, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • L is selected from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH and an alkyl radical, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a -CH 2 - radical and X is a -CH 2 - radical and is chosen from the compounds of Formula II:
  • R2, R3, R4, R5, R6, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • L is selected from the group consisting of -H, and -H and / or - [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula I in which Z is a -CH 2 - radical and X is a -C (O) - radical and is chosen from the compounds of Formula III:
  • Ri is a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t, with -N ((L) s - ([E] - (o-) u ) is derived an amino acid, an amine diacid, a diamine, a triamine, an amine alcohol or an amino diol; o is an amide, carbamate or carbamide function;
  • R2, R3, R4, R5, RO, A and p have the values given in the definition of formula I, and
  • f is an ether function
  • the radical - [AA] is derived from an aromatic amino acid, and more particularly from phenylalanine.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which Z is a radical -CH 2 - and R 4 is derived from a saccharide skeleton formed of a discrete number n-1 d saccharide glucose units and is represented by the formula IV:
  • R 1, R 2, R 3, R 5, R 6, X, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R6, R6, A and n have the values given in the definition of the formula
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2- - f is an ether function
  • L is chosen from H, -H and / or - [A] -COOH, a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted anionic compounds correspond to Formula I
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2-
  • f is an ether function
  • L is selected from H or -H and / or - [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R6, Re, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, Rs, and R are the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2-
  • f is an ether function
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • X is a radical -CH2-
  • f is an ether function
  • L is selected from the group consisting of -H, -H and / or - [A] -COOH and an alkyl radical, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R6, R6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or - - [A] -COOH
  • - X is a radical -CH2-
  • f is an ether function
  • L is selected from the group consisting of -H, and -H and / or - [A] -COOH.
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R6, R6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • the substituted anionic compound corresponds to Formula IV:
  • R2, R3, R6, R6, A and n have the values given in the definition of formula I, and
  • R is -OH or -f- [A] -COOH
  • the - [AA] radical is derived from an aromatic amino acid, and more particularly from phenylalanine.
  • the substituted anionic compounds comprise at least one -f- [A] -COOH radical.
  • the radical (s) -f- [A] -COOH may be introduced on the saccharide units by random grafting.
  • the substituted anionic compounds are chosen from substituted anionic compounds in which the -f- [A] -COOH radicals are obtained by grafting at precise positions on the saccharide units by a process that implements protection / deprotection steps of the alcohol or carboxylic acid groups naturally carried by the saccharide units.
  • This strategy leads to a selective grafting, in particular regioselective, of the substituents on the saccharide units.
  • Protecting moieties include without limitation those described in the work (Wuts, PGM et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 2007).
  • the saccharide precursor of the substituted anionic compound can be obtained by degradation of a high molecular weight polysaccharide.
  • Degradation pathways include, without limitation, chemical degradation and / or enzymatic degradation.
  • the saccharide precursor of the substituted anionic compound can also be obtained by formation of glycosidic bonds between monosaccharide or oligosaccharide molecules by using a chemical or enzymatic coupling strategy, the saccharide then obtained having a reducing end.
  • the coupling strategies include those described in the publication (Smooth, JT et al., Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62, 162-236) and in the book (Lindhorst, TK, Essentials of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2007, 157-209).
  • the coupling reactions can be carried out in solution or on solid support. Saccharide molecules before coupling can carry substituents of interest and / or be functionalized once coupled together statistically or regioselectively.
  • the substituted anionic compounds can be obtained according to one of the following processes:
  • a reducing chain end guard step present on the precursor of the substituted anionic compound, a step of introducing radicals f- [A] -COOH on the saccharide units, a deprotection step after reducing chain then a step introducing a radical -N (L) s ([E] - (o- [AA]) u ) t or -N (L) S [AA] by reaction with the reducing chain end.
  • the substituted anionic compounds isolated or in a mixture, can be separated and / or purified in various ways, in particular after obtaining them by the methods described above.
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • RP-HPLC RP-HPLC
  • reverse phase HPLC High Performance Liquid Chromatography
  • Compound 1 product obtained by reductive amination reaction between the reducing end-point of maltotriose and the methyl ester of L-phenylalanine according to the modified procedure of Sisu, E. et al, Central European Journal of Chemistry 2008 , 7 (1), 66-73.
  • reaction medium After stirring for 20 minutes, an additional 16 mL of 10N NaOH is added dropwise. After 60 minutes of stirring, the reaction medium is diluted with the water, neutralized by addition of acetic acid, and then purified by ultrafiltration on PES membrane 1 kDa against NaCl (0.9%) and water.
  • the concentration of substituted anionic compound Al of the final solution is determined by dry extract.
  • the degree of substitution with sodium methylcarboxylate per saccharide unit is determined by relative integration of the carbonyl signal of the methyl carboxylate pattern signals with the carbons of the aromatic ring of phenylalanine NMR t3 C.
  • the degree of substitution of methylcarboxylate sodium per saccharide unit is 1.9.
  • the concentration of substituted anionic compound A2 of the final solution is determined by dry extract.
  • [Substituted anionic compound A2] 13.1 mg / g
  • the degree of substitution of sodium methylcarboxylate per saccharide unit is determined by relative integration of the carbonyl signal of the methyl carboxylate unit with the Carbone signals of the aromatic cycle of phenylalanine by 13 C NMR.
  • the degree of substitution of sodium methylcarboxylate per saccharide unit is 1.56.
  • Part B Preparation of solutions Bl. Novolog® rapid analogue insulin solution at 100 IU / mL
  • This solution is a Novo Nordisk commercial insulin aspart solution sold under the Novolog ® name. This product is a fast analog insulin.
  • This solution is a commercial solution of insulin lispro Eli Lilly sold under the name of Humalog ®. This product is a fast analog insulin. B3. Humulln® R Human Insulin Solution at 100 IU / L
  • This solution is a commercial human insulin solution from Eli Lilly sold under the name Humulin® R.
  • This product is a human insulin formulation.
  • This solution is a commercial solution of insulin glulisin from Sanofi sold under the name of Apidra®. This product is a fast analog insulin.
  • the sodium citrate solution is obtained by solubilizing 9.0811 g of sodium citrate (30.9 mmol) in 25 mL of water in a volumetric flask. The pH is adjusted to 7.4 by adding 1 mL of 1M HCl. The solution is filtered on 0.22 ⁇ .
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • Example Bii Preparation of a solution of substituted anionic compound A1 at 315 mg / mL
  • the substituted anionic compound A1 obtained in Example A1 is freeze-dried.
  • a quantity of lyophilizate is solubilized in water for injection so as to obtain a 360 mg / mL solution at pH 7.5 of substituted anionic compound A1.
  • Example B12 Preparation of a solution of insulin lispro at 100 IU / ml in the presence of the substituted anionic compound A2
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • Part C Solubilization test of human insulin at its isoelectric point
  • Human insulin has an isoelectric point of 5.3. At a pH of 5.3, human insulin precipitates at a concentration greater than or equal to 10 IU / ml (0.36 mg / ml). A test demonstrating an interaction between human insulin and anionic compounds substituted for the isoelectric point has been performed. If an interaction exists between the human insulin and the substituted anionic compound, it is then possible to solubilize the human insulin at its isoelectric point.
  • a solution of human insulin at 500 IU / mL is prepared.
  • a mixture between a solution of human insulin and the solution of the substituted anionic compound A1 prepared in Example B1 is carried out to lead to a solution containing 100 IU / ml of human insulin and the desired concentration of anionic compound A1.
  • the pH is adjusted to pH 5.3 by adding hydrochloric acid or sodium hydroxide a function of the pH reached as a result of mixing the substituted anionic compound Al with the human insulin solution.
  • Insulin injection at a dose of 0.09 IU / kg for insulin lispro is performed subcutaneously in the neck, under the ear of the animal with the aid of the pen. Novopen insulin equipped with a 31G needle.
  • Blood samples are then taken every 4 minutes for 20 minutes and then every 10 minutes up to 3 hours. After each sample, the catheter is rinsed with a dilute solution of heparin.
  • a drop of blood is taken to determine the blood glucose by means of a glucometer.
  • the glucose pharmacodynamics curves expressed in delta of the basal glucose level (Delta Glucose) are then plotted and the time required to reach the minimum level of glucose in the blood for each pig is determined and reported as Tmin glucose. The average glucose Tmin is then calculated.
  • the remaining blood is collected in a dry tube and is centrifuged to isolate the serum.
  • the insulin levels in the serum samples are measured by ELISA sandwich enzyme immunoassay for each pig.
  • the pharmacokinetic curves expressed as delta of the basal glucose level (Delta Glucose) are then plotted.
  • the time required to reach the maximum insulin concentration in the serum for each pig is determined and reported as Tmax insulin.
  • the average Tmax insulin is then calculated.

Abstract

Composition, en solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué et au moins un composé polyanionique, - ledit composé anionique substitué étant constitué d'un nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, ladite unité saccharidique ou l'une desdites unités saccharidiques étant sous forme ouverte, oxydée ou réduite, ledit composé comportant des groupes carboxyles salifiables et ledit composé anionique substitué portant sur son bout de chaîne réducteur au moins un radical AA issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.

Description

Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué et un composé polyanionique
[0001] La présente invention concerne une formulation à action rapide d'insuline comprenant au moins un composé anionique substitué et au moins un composé polyanionique, et ledit composé anionique substitué en tant que tel.
[0002] Depuis la production d'insuline par génie génétique, au début des années 80, les patients diabétiques bénéficient d'insuline humaine pour se traiter. Ce produit a grandement amélioré cette thérapie puisque les risques immunologiques liés à l'utilisation d'insuline non humaine en particulier de porc se trouvent éliminés. Cependant, l'insuline humaine injectée par voie sous-cutanée a un effet hypoglycémiant seulement après 60 minutes, ce qui implique que les patients diabétiques traités avec l'insuline humaine doivent procéder à l'injection 30 minutes avant le repas.
[0003] Un des problèmes à résoudre pour améliorer la santé et le confort des patients diabétiques est de mettre à leur disposition des formulations d'insuline qui permettent d'apporter une réponse hypoglycémiante plus rapide que celle de l'insuline humaine et si possible s'approchant de la réponse physiologique de la personne saine après la prise d'un repas. La sécrétion d'insuline endogène chez l'individu sain est immédiatement déclenchée par l'augmentation de la glycémie. L'objectif est de réduire le plus possible le délai entre l'injection d'insuline et le début du repas.
[0004] Aujourd'hui, il est admis que la mise à disposition de telles formulations est utile pour que la prise en charge de la maladie soit la meilleure possible.
[0005] Le génie génétique a permis d'apporter une réponse avec le développement d'insulines analogues rapides. Ces insulines sont modifiées sur un ou deux acides aminés pour être plus rapidement absorbées dans le compartiment sanguin après une injection sous-cutanée. Ces insulines lispro (Humalog®, Eli Lilly), aspart (Novolog®,Novo Nordisk) et glulisine (Apidra®, Sanofi Aventis) sont des solutions stables d'insuline avec une réponse hypoglycémiante plus rapide que celle de l'insuline humaine. Dès lors, les patients traités avec ces insulines analogues rapides peuvent procéder à l'injection d'insuline seulement 15 minutes avant le repas.
[0006] Le principe des insulines analogues rapides est de former des hexamères à la concentration de 100 UI/mL pour assurer la stabilité de l'insuline dans le produit commercial tout en favorisant la dissociation très rapide de ces hexamères en monomères après injection sous-cutanée afin d'obtenir une action rapide.
[0007] L'insuline humaine telle que formulée sous sa forme commerciale, ne permet pas d'obtenir une réponse hypoglycémiante proche en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas (hausse de la glycémie), car à la concentration d'usage (100 UI/mL), en présence de zinc et d'autres excipients tels que le phénol ou le m-crésol, elle s'assemble sous forme d'hexamères alors qu'elle est active sous forme de monomère et de dimère. L'insuline humaine est préparée sous forme d'hexamères pour être stable près de 2 ans à 4°C car sous forme de monomères, elle a une très forte propension à s'agréger puis à fi briller ce qui lui fait perdre son activité. De plus sous cette forme agrégée, elle présente un risque immunologique pour le patient.
[0008] Les dissociations des hexamères en dimères et des di mères en monomères retardent son action de près de 20 minutes comparativement à une insuline analogue rapide (Brange J., et al, Advanced Drug Delivery Review, 35,1999, 307-335).
[0009] En outre, la cinétique de passage des insulines analogues dans le sang, ainsi que leur cinétique de réduction de la glycémie, ne sont pas optimales et il existe un réel besoin d'une formulation ayant un temps d'action encore plus court afin de s'approcher des cinétiques de sécrétion d'insuline endogène chez les personnes saines.
[00010] La société Biodel a proposé une solution à ce problème avec une formulation d'insuline humaine comprenant de l'EDTA et de l'acide citrique telle que décrite dans la demande de brevet US200839365. L'EDTA par sa capacité à complexer les atomes de zinc et l'acide citrique par ses interactions avec les zones cationiques présentes à la surface de l'insuline sont décrits comme déstabilisant la forme hexamèrique de l'insuline et réduisant ainsi son temps d'action.
[00011] Cependant, une telle formulation présente notamment comme inconvénient de dissocier dans la forme pharmaceutique la forme hexamèrique de l'insuline qui est la seule forme stable susceptible de répondre aux exigences de stabilité de la réglementation pharmaceutique.
[00012] On connait également au nom de la demanderesse, les demandes PCT WO2010/122385 et WO2013/064787 qui décrivent des formulations d'un polysaccharide ou d'un oligosaccharide substitué comprenant des groupes carboxyles.
[00013] On connaît encore la demande PCT/FR2013/052736 déposée le 13 novembre 2013 au nom de la demanderesse qui décrit des formulations d'insuline humaine ou analogue et qui permet également de résoudre les différents problèmes évoqués ci- dessus par l'addition d'un composé anionique substitué.
[00014] Les polysaccharides décrits dans les demandes WO 2010/122385A1 et US 2012/094902A1 comme excipients sont des composés constitués de chaînes dont les longueurs sont statistiquement variables et qui présentent une grande richesse de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. Cette richesse pourrait induire un manque de spécificité en termes d'interaction et une molécule plus petite et mieux définie pourrait permettre d'être davantage spécifique à ce sujet. [00015] En outre, une molécule avec un squelette bien défini est en général plus facilement traçable (MS/MS par exemple) dans les milieux biologiques lors d'expériences de pharmacocinétique ou d'ADME (administration, distribution, métabolisme, élimination) par rapport à un polymère qui donne généralement un signal très diffus et bruité en spectrométrie de masse.
[00016] A contrario, il n'est pas exclu qu'une molécule bien définie et plus courte puisse présenter un déficit de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. En effet, en raison de leur taille réduite ils ne présentent pas les mêmes propriétés que les polymères de type polysaccharide car il y a perte de l'effet polymère.
[00017] En dépit de ces inconvénients potentiels, la demanderesse a mis au point des formulations susceptibles d'accélérer l'insuline en utilisant un composé anionique substitué en combinaison avec un composé poiyanionique.
La présente invention comme celle décrite dans la demande PCT/FR2013/052736 permet de résoudre les différents problèmes ci-dessus exposés.
[00018] L'invention consiste en une composition, en solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué et un composé poiyanionique. [00019] L'invention consiste en une composition, en solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué et au moins un composé poiyanionique,
ledit composé anionique substitué étant constitué d'un nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, ladite unité saccharidique ou l'une desdites unités saccharidiques étant sous forme ouverte, oxydée ou réduite, ledit composé comportant des groupes carboxyles salifiables et ledit composé anionique substitué portant sur son bout de chaîne réducteur au moins un radical AA issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[00020] Pour un composé anionique substitué, le nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) a une valeur unique choisie dans le groupe constitué par 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8.
[00021] Ledit composé anionique substitué, constitué d'un nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, ladite unité saccharidique ou l'une desdites unités saccharidiques étant sous forme ouverte, oxydée ou réduite est issu d'un composé constitué d'un nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes et portant à son extrémité un bout de chaîne réducteur.
[00022] On entend par « unité saccharidique ouverte » une unité saccharidique issue d'une unité saccharidique portant une extrémité réductrice.
[00023] On entend par « reducing end group », « bout de chaîne réducteur », ou « extrémité réductrice », l'extrémité de la chaîne formée d'un nombre défini d'unités saccharidiques portant une fonction hémi-acétal ou aldéhyde. Il se comporte comme un agent réducteur dans le test de Tollens, par exemple, qui permet de doser les bouts de chaîne portant un aldéhyde chez les sucres :
Sucre-CHO + 2Ag+(aq> + 3HO → Sucre-COO" + 2Ag<S) + 2h O
[00024] On entend par « forme oxydée » que la fonction aldéhyde est sous forme amide, représentée -C(0)N-.
[00025] On entend par « forme réduite » que la fonction aldéhyde est sous forme aminé, représentée -CH2-N-.
[00026] Ledit composé anionique substitué constitué d'un nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes comprend une unité saccharidique sous forme ouverte, oxydée ou réduite, les n-1 autres unités saccharidiques étant sous forme fermée, encore appelée forme cyclique. [00027] Selon un mode de réalisation, le radical AA porté par le bout de chaîne réducteur est lié directement à celui-ci .
[00028] Selon un autre mode de réalisation, le radical AA porté par le bout de chaîne réducteur est lié à celui-ci via un bras de liaison E, au moins divalent.
[00029] Dans un mode de réalisation, le bras de liaison E est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool .
[00030] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, ladite formule I représentant l'unité saccharidique sous forme ouverte dans laquelle au plus l'un des R2, R3, F , R& représente un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques fermées :
Figure imgf000006_0001
Formule I
dans laquelle :
1) Z est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
2) X est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
3) Rs est soit un radical -OH, soit un radical -f-[A]-COOH,
4) R2, R3, R , R6 identiques ou différents sont choisis dans le grou e constitué par les radicaux -OH, -f-[A]-COOH et au plus un des R2, R3, R4, R6 est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 (1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques fermées identiques ou différentes dont les fonctions hydroxyles sont substituées ou non substituées par un radical -f- [A]-COOH,
5) -[A]- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles -(CH2)x- 1 < x < 4, les radicaux comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi
0, N et S et les radicaux porteurs de fonctions carboxyles et/ou -f-[A]- COOH est issu d'un acide aminé ou d'un alcoolacide, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et est lié aux unités saccharidiques du composé par une fonction f ;
6) f est choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, carbamate, ou amide ;
7) Ri est un radical -N (L)s([E]-(o-[AA])u)t ou -N(L)S[AA]
- le bras de liaison -E- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S, et éventuellement porteur de fonctions carboxyle, et/ou -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'un amino-alcool, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino-diol ou d'un amino-triol comprenant de 2 à 12 atomes de carbone dont les fonctions aminés sont primaires et/ou secondaires;
- -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué,
- o est une fonction amide, carbamate ou carbamide, u = 1, 2 ou 3 et
lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t et
- lorsque X est un radical -C-O- alors
o s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ;
o L est choisi dans le groupe constitué de
• -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -Chh-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou -CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
• -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H,
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
• -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et ■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de
« -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
8) le degré de substitution, représenté par p, est le nombre de fonctions carboxylates par unité saccharidique, lesdites fonctions carboxylates étant éventuellement des fonctions carboxylates naturellement présentes sur les unités saccharidiques, étant issues de la substitution par des radicaux -[A]- COOH et/ou des radicaux -[AA] et 6 > p > 0,1 ,
et les fonctions acides étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[00031] Quand u est supérieur ou égal à 2, alors les radicaux -[AA] peuvent être identiques ou différents.
[00032] Quand t est égal à 2, alors les -([E]-(o-[AA])u) peuvent être identiques ou différents.
[00033] Quand s est égal à 2, alors :
- soit t = 1 et l'atome d'azote de -N(L)s([E]-(o-[AA])u) est sous forme d'ammonium quaternaire, c'est-à-dire sous forme -N+(L)2([E]-(o-[AA])u), et
- soit -N(L)S[AA] est sous forme d'ammonium quaternaire, c'est-à-dire sous forme -
N+(L)2[AA].
[00034] En fonction du pH, les fonctions aminés peuvent ou non être sous forme de sels d'ammonium.
[00035] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle f est une fonction éther, et
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool porteur de fonctions aminé primaire :
lorsque X est un radical -C=0- alors
- s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 et L est -H, et lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 et L est H et/ou - [A]-COOH
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est -H, lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et L est H et/ou -[A]- COOH.
[00036] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle f est une fonction carbamate, et
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool porteur de fonctions aminé primaire :
- lorsque X est un radical -C=0- alors
« s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 et L -H, et lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
- si s = 1, L est H et/ou-CO-NH-[A]-COOH, et
■ si s = 2, L est -H, ou L est H et -CO-NH-[A]-COOH lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est -H,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et, L est -H et/ou -CO-
NH-[A]-COOH,.
[00037] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle lorsque Ri est un radical -N(L)S([E]- (o-[AA])u)t et N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool porteur de fonctions aminé secondaire :
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors
■ s = 1, t = 1 et L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
o si s = 1, L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -H, et ■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -CO-NH-[A]-COOH si f est une fonction carbamate
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -OO- alors s = 1 et L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2
o si s = 1, L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -CO-NH-[A]-COOH si f est une fonction carbamate
[00038] Le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[00039] Par « acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué », on entend un composé comprenant de 7 à 20 atomes de carbone, un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, au moins une fonction aminé et au moins une fonction acide.
[00040] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[00041] Le radical -[AA] est lié au radical -E- ou à -X- suite à une réaction de l'amine du précurseur de -[AA], acide aminé aromatique ou dérivé d'acide aminé aromatique, avec un précurseur du radical -E- ou avec l'extrémité réductrice de la chaîne saccharidique, éventuellement oxydée. [00042] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, choisi parmi les acides alpha- ou béta-aminés.
[00043] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué comprenant une unique fonction aminé et une unique fonction acide.
[00044] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué choisi dans le groupe constitué par la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxy phénylglycine, la 3,5- phénylglycine, la tyrosine, l'alpha-méthyl tyrosine, la O-méthyl tyrosine et le tryptophane.
[00045] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué choisi dans le groupe constitué par les acides aminés naturels.
[00046] Dans un mode de réalisation, les acides aminés naturels sont choisis dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[00047] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé naturel est la phénylalanine.
[00048] L'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, et ses dérivés peuvent, être sous forme lévogyre, dextrogyre ou sous forme racémique.
[00049] Dans un mode de réalisation, il est sous forme lévogyre.
[00050] Par « dérivé d'acide aminé aromatique », on entend les dérivés décarboxylés, les dérivés amino-alcools, ou amino-amides correspondant aux acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[00051] Dans un mode de réalisation, le « dérivé d'acide aminé aromatique », comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, est choisi dans le groupe constitué par les amino-alcools et les amino-amides.
[00052] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle la fonction f est une fonction éther.
[00053] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle la fonction f est une fonction carbamate. [00054] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle la fonction f est une fonction amide.
[00055] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -f-[A]-COOH est choisi dans le groupe constitué par les enchaînements suivants, f ayant la signification donnée ci- dessus :
Figure imgf000012_0001
ou leur sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na+ et K+.
[00056] Dans un mode de réalisation, le radical -f-[A]-COOH comprend un radical - [A]- comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier ledit radical - [A]- est lié à une unité saccharidique par une fonction f éther.
[00057] Dans un mode de réalisation, le composé anionique est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -f-[A]-COOH est -f-CH2-COOH et f est une fonction éther.
[00058] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -f-[A]-COOH est issu d'un acide aminé comprenant de 2 à 5 atomes de carbone ; et -f- est une fonction amide ou carbamate.
[00059] Dans un mode de réalisation, f est une fonction amide.
[00060] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle l'acide aminé comprenant de 2 à 5 atomes de carbone est la glycine.
[00061] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué comprend au moins une fonction carboxylate. La fonction carboxylate peut être présente naturellement sur les unités saccharidiques, cycliques ou ouverte, ou provenir d'un radical - -[A]-COOH ou d'un radical -[AA] .
[00062] Selon un mode de réalisation p > 0, 1.
[00063] Selon un mode de réalisation p > 0,2.
[00064] Selon un mode de réalisation p > 0,3.
[00065] Selon un mode de réalisation p > 0,5.
[00066] Selon un mode de réalisation p > 0,7.
[00067] Selon un mode de réalisation p > 0,9. [00068] Selon un mode de réalisation 3,5 > p.
[00069] Selon un mode de réalisation 3,2 > p.
[00070] Selon un mode de réalisation 3 > p.
[00071] Selon un mode de réalisation 2,8 > p.
[00072] Selon un mode de réalisation 2,5 > p.
[00073] Selon un mode de réalisation 2 > p.
[00074] Selon un mode de réalisation 3,5 > p > 0,1.
[00075] Selon un mode de réalisation 3,2 > p > 0,2.
[00076] Selon un mode de réalisation 3 > p > 0,3.
[00077] Selon un mode de réalisation 2,8 > p > 0,5.
[00078] Selon un mode de réalisation 2,5 > p > 0,7.
[00079] Selon un mode de réalisation 2 > p > 0,9.
[00080] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle au plus un des R2, R3, R4, R6 est un radical issu d'un squelette formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 6, soit 1 < n-1 < 6.
[00081] Dans un mode de réalisation, 1 < n-1 < 5.
[00082] Dans un mode de réalisation, 2 < n-1 < 4.
[00083] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 1.
[00084] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 2.
[00085] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 3.
[00086] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 4.
[00087] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 5.
[00088] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 6.
[00089] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 7.
[00090] On entend par squelette ou squelette saccharidique, un radical, formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 d'unités saccharidiques fermées, identiques ou différentes.
[00091] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle au plus un des R2, R3, R4, R6 est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 d'unités saccharidiques identiques ou différentes et lesdites unités saccharidiques sont choisies dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques et les N- acétylhexosamines. [00092] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des pentoses.
[00093] Dans un mode de réalisation, les pentoses sont choisis dans le groupe constitué de l'arabinose, du ribulose, du xylulose, du lyxose, du ribose, du xylose et du désoxyribose.
[00094] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des acides uroniques.
[00095] Dans un mode de réalisation, les acides uroniques sont choisis dans le groupe constitué de l'acide glucuronique, de l'acide iduronique, de l'acide galacturonique, de l'acide gluconique, de l'acide mucique, de l'acide glucarique et de l'acide galactonique.
[00096] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des N-acétylhexosamines.
[00097] Dans un mode de réalisation, la N-acétylhexosamine est choisie dans le groupe constitué de la N-acétylgalactosamine, de la N-acétylglucosamine et de la N- acétylmannosamine.
[00098] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique, identiques ou différentes sont liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, notamment par des liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) et/ou (1,6).
[00099] Dans un mode de réalisation, les liaisons glycosidiques du squelette saccharidique sont de types (1,4) ou (1,6).
[000100] Dans un mode de réalisation, les liaisons glycosidiques du squelette saccharidique sont de types (1,4).
[000101] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des hexoses.
[000102] Tout particulièrement, toutes les unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des hexoses.
[000103] Dans un mode de réalisation, les hexoses sont choisis dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose et du rhamnose.
[000104] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l = l unité saccharidique choisies parmi les hexoses. Plus particulièrement choisi dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose et du rhamnose. [000105] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1, 1).
[000106] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques différentes choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1, 1), ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué du tréhalose et du sucrose.
[000107] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2).
[000108] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2), ledit squelette saccharidique étant le kojibiose.
[000109] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3).
[000110] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3), ledit squelette saccharidique étant du nigeriose ou du laminaribiose.
[000111] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000112] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4), ledit squelette saccharidique étant un dissacharide choisi dans le groupe constitué du maltose, du lactose et de la cellobiose.
[000113] Dans un mode de réalisation le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000114] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-l = 2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), ledit squelette saccharidique étant un dissacharide choisi dans le groupe constitué de l'isomaltose, du mélibiose et de la gentiobiose. [000115] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), ledit squelette saccharidique étant l'isomaltose.
[000116] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000117] Dans un mode de réalisation, au moins une des unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 ≤ n-1 ≤ 8 d'unités saccharidiques est choisie dans le groupe constitué des hexoses reliés par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes.
[000118] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,2).
[000119] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,3).
[000120] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,4).
[000121] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,6). [000122] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-1-3 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000123] Dans un mode de réalisation, les trois unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000124] Dans un mode de réalisation, deux des trois unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000125] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques ou différentes et sont choisies parmi les hexoses, l'hexose central étant lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000126] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,3) et par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000127] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000128] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,3).
[000129] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,4) et par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000130] Dans un mode de réalisation, les trois unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000131] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est le maltotriose.
[000132] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est l'isomaltotriose.
[000133] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=4 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000134] Dans un mode de réalisation, les quatre unités saccharidiques du squelette saccharidique substitué sont identiques.
[000135] Dans un mode de réalisation, trois des quatre unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000136] Dans un mode de réalisation, les quatre unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000137] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est du maltotétraose.
[000138] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses, un hexose terminal est lié à une unité saccharidique par une liaison glycosidique de type (1,2) et les autres sont liés entre eux par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000139] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000140] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000141] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=5 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000142] Dans un mode de réalisation, les cinq unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000143] Dans un mode de réalisation, les cinq unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000144] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000145] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est du maltopentaose.
[000146] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est formé d'un nombre discret n-l=6 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000147] Dans un mode de réalisation, les six unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques. Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000148] Dans un mode de réalisation, les six unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000149] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est du maltohexaose.
[000150] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l =7 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000151] Dans un mode de réalisation, les sept unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques. [000152] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000153] Dans un mode de réalisation, les sept unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000154] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est du maltoheptaose. [000155] Le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle l'unité saccharidique sous forme ouverte est issue d'une unité saccharidique choisie dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques et les les N-acétylhexosamines.
[000156] Dans un mode de réalisation, le pentose est choisi dans le groupe constitué de l'arabinose, du ribulose, du xylulose, du lyxose, du ribose, du xylose et du désoxyribose.
[000157] Dans un mode de réalisation, l'hexose est choisi dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose et du rhamnose.
[000158] Dans un mode de réalisation, l'acide uronique est choisi dans le groupe constitué de l'acide glucuronique, de l'acide iduronique, de l'acide gaiacturonique, de l'acide gluconique, de l'acide mucique, de l'acide glucarique et de l'acide galactonique.
[000159] Dans un mode de réalisation, la N-acétylhexosamine est choisie dans le groupe constitué de la N-acétylgalactosamine, de la N-acétylglucosamine et de la N- acétylmannosamine
[000160] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle aucun des Rz, S¾, R4, RÔ n'est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 (1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques identiques ou différentes. Dans ce mode de réalisation n= l et le composé anionique substitué est constitué de la seule unité saccharidique ouverte.
[000161] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle l'un des R2, R3, R4, RÔ qui est un radical issu d'un squelette saccharidique est lié à l'unité saccharidique ouverte par une liaison glycosidique de type (1,2), (1,3), (1,4) ou ( 1,6). [000162] Dans un mode de réalisation, l'un des R2, R3, R4, R6 qui est un radical issu d'un squelette saccharidique est lié à l'unité saccharidique ouverte par une liaison glycosidique de type (1,4) ou (1,6).
[000163] Dans un mode de réalisation, l'un des R2, R3, R4, Re qui est un radical issu d'un squelette saccharidique est lié à l'unité saccharidique ouverte par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000164] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique et l'unité saccharidique dont est issue l'unité saccharidique ouverte sont identiques.
[000165] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique et l'unité saccharidique dont est issue l'unité saccharidique ouverte sont des hexoses.
[000166] Dans un mode de réalisation l'enchaînement saccharidique, c'est-à-dire les n unité(s) saccharidique(s), du composé anionique substitué est issu d'un composé naturel.
[000167] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé synthétique.
[000168] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé obtenu par dégradation enzymatique d'un polysaccharide suivie d'une purification.
[000169] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé obtenu par dégradation chimique d'un polysaccharide suivie d'une purification.
[000170] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé obtenu par voie chimique, par couplage covalent de précurseurs de plus bas poids moléculaire.
[000171] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un oligosaccharide choisi parmi le sophorose, le lactulose, le maltulose, le leucrose, le rutinose, l'isomaltulose, le fucosyllactose, le panose.
[000172] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est issu d'un composé portant un bout de chaîne réducteur sous forme fermée ou cyclique.
[000173] Le composé anionique substitué comporte à une de ses extrémités une unité saccharidique ouverte, sous forme réduite suite à une réaction d'amination réductrice (tel que décrit par exemple dans les publications M. Yalpani et al ., Journal of Polymer Science ; Polymer Chemistry Edition 1985, 23, 1395-1405, ou B.T. Chao et al ., Tetrahedron 2005, 61, 5725-5734) ou sous forme oxydée suite à une oxydation de la fonction hémiacétal suivie de l'ouverture du cycle oxydé par réaction avec une molécule portant une fonction aminé (tel que décrit par exemple dans les publications T. Zhang et al ., Macromolecules 1994, 27, 7302-7308 ou S. Takeoka et al., Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1998, 94(15), 2151-2158) .
[000174] Dans un mode de réalisation, le radical Ri est choisi parmi les radicaux de formule -N(L)s-([E]-(o-[AA]„)t.
[000175] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 à 8 atomes de carbone.
[000176] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 à 6 atomes de carbone.
[000177] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 à 4 atomes de carbone.
[000178] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi O, N et S.
[000179] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-[AA]u)t est choisi parmi les radicaux dans lesquels -N(L)s-( [E]-(o-)u)- est un radical au moins divalent issu d'un acide aminé comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000180] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé comprend de 2 à 10 atomes de carbone.
[000181] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé est choisi dans le groupe constitué par la glycine, la leucine, la phénylalanine, la lysine, l'isoleucine, l'alanine, la valine, la sérine, la thréonine, l'acide aspartique et l'acide glutamique.
[000182] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé est choisi dans le groupe constitué de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique.
[000183] L'acide aminé peut être soit lévogyre, soit dextrogyre, soit sous forme racémique.
[000184] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé est lévogyre. [000185] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'une diamine, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino- alcool, d'un amino-diol ou d'un amino-triol.
[000186] Dans un mode de réalisation les fonctions aminés de ces composés sont des aminés primaires.
[000187] Dans un mode de réalisation les fonctions aminés de ces composés sont des aminés secondaires porteuses d'un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. [000188] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol aminé.
[000189] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol aminé choisi dans le groupe constitué par l'éthanolamine, le diéthylène glycol aminé et le triéthylène glycol aminé.
[000190] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol diamine.
[000191] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu de l'éthylènediamine.
[000192] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un polyéthylène glycol diamine choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol diamine et le triéthylène glycol diamine.
[000193] Selon un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical trivalent, notamment -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'une triamine.
[000194] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical trivalent, notamment -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'une triamine, notamment -N(L)S-
([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé portant deux fonctions aminés, comme la lysine ou l'ornithine, amidifié par une diamine, comme l'éthylènediamine.
[000195] Dans un mode de réalisation -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical tétravalent, notamment -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu du trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé 2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol, ou TRIS.
[000196] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle :
1) X est un radical -CH2-,
2) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, L, E, AA, s, t, u et o étant tels que définis ci-dessus.
[000197] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[AJ-COOH si f est une fonction éther.
[000198] Dans un mode de réalisation, s = 1.
[000199] Dans un mode de réalisation, t = 1.
[000200] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol.
[000201] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine.
[000202] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine ou du tryptophane. [000203] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine.
[000204] Dans un mode de réalisation, u = 1 ou 2.
[000205] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne et du tryptophane.
[000206] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ; E est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol, ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine et du tryptophane.
[000207] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine et du tryptophane.
[000208] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[AJ-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol; -[AA] est issu de la phénylalanine. [000209] Dans un mode de réalisation, -Ri est choisi parmi les radicaux de formule - N(L)s([E]-(o-[AA])u)t dans laquelle L, E, AA, s, t, u et o ont les significations données ci-dessus, et X est un radical -C=0-.
[000210] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle :
1) X est un radical -CO-,
2) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, L, E, AA, s, t, u et o étant tels que définis ci-dessus.
[000211] Dans un mode de réalisation, L est -H.
[000212] Dans un mode de réalisation, L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000213] Dans un mode de réalisation, s= 1.
[000214] Dans un mode de réalisation, t= 1.
[000215] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol.
[000216] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine. [000217] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne ou du tryptophane.
[000218] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine.
[000219] Dans un mode de réalisation, u = 1 ou 2.
[000220] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol ; AA est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne ou du tryptophane.
[000221] Dans un mode de réalisation, L est -H s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ; E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne ou du tryptophane.
[000222] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine ; - [AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine ou du tryptophane.
[000223] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine. [000224] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II :
Figure imgf000024_0001
Formule II dans laquelle
R2, R3, R4, R5, Rô, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
1) f est une fonction éther ;
2) Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et
a. si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]- COOH, -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
b. si s = 2, L est choisi parmi -H, -H et/ou ~[A]-COOH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. [000225] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II
Figure imgf000025_0001
Formule II dans laquelle
R2, R3, R4, R5, Re, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
1) f est une fonction éther, et
2) Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique;, s = 1 ou 2 ; et
a. si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]- COOH, et
b. si s = 2, L est choisi parmi H ou -H et/ou -[AJ-COOH.
[000226] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -C=0- et est choisi parmi les composés
Figure imgf000025_0002
Formule III dans laquelle
R2, R3, R4, R5, R&, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
1) f est une fonction éther, et
2) Ri est un radical -N(L)s[AA], avec -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; s = 1 ; et L est choisi dans le groupe constitué par -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000227] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II :
Figure imgf000026_0001
Formule II
dans laquelle
R2, R3, R.4, Rs, R6, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et 1) f est une fonction éther, et
2) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]-COOH et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000228] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II :
Figure imgf000026_0002
Formule II dans laquelle
R2, R3, R4, Rs, Rô, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
1) f est une fonction éther, et
2) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, et -H et/ou -[A] -COOH .
[000229] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -C(O)- et est choisi parmi les composés de Formule III : R6 ^ ^2 Formule III
dans laquelle
R2, R3, R4, Rs, 6, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
1) fest une fonction éther, et
2) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ; et l_ est choisi parmi -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000230] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -C=0- et est choisi parmi les composés de Formule III :
Figure imgf000027_0001
Formule III dans laquelle
R2, R3, R4, Rs, R6, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
1) est une fonction éther, et
2) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ; etL est -H.
[000231] Tout particulièrement, dans les sept modes de réalisation précédents le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique, et plus particulièrement de la phénylalanine. [000232] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et R4 est issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 d'unités saccharidiques glucose et est représenté par la formule IV ;
Figure imgf000028_0001
Formule IV
dans laquelle
Ri, R2, R3, Rs, R6, X, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
R est -OH ou -f- [A]-COOH .
[000233] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000028_0002
Formule IV
dans laquelle
R2, R3, R5, Rô, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -CH2-
- f est une fonction éther ;
Ri est un radical -N(L)s[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et a . si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]- COOH, -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
b. si s = 2, L est choisi parmi H, -H et/ou -[A]-COOH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000234] Selon un mode de réalisation, les composés anioniques substitués répondent à la Formule IV :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle
R2, R3, R5, Rô, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f
- -[A]-COOH, et
X est un radical -CH2-,
est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et a. si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]- COOH, et
b. si s = 2, L est choisi parmi H ou -H et/ou -[A]-COOH .
[000235] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000029_0002
Formule IV dans laquelle
R2, R3, R5, Re, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
- X est un radical -C=0-
- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; s = 1 ; et L est choisi dans le groupe constitué par -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000236] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV ;
Figure imgf000030_0001
Formule IV
dans laquelle
R2, R3, Rs, et Reont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
- n = 3,
-[A]- est un radical -CH2-,
X est un radical -CH2-,
- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] est un radical issu de la phénylalanine ; s = 1 ou 2 ; et L est -H et/ou -[A]-COOH.
[000237] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à I Formule IV :
Figure imgf000030_0002
Formule IV dans laquelle
R2, R3, R5, Re, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f- [A]-COOH, et
- X est un radical -CH2- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s([E]-(o- [AA] )u)t, avec -N ((L)s-([E] -(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; - [AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ou 2 ; et L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]-COOH et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. [000238] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV ;
Figure imgf000031_0001
Formule IV dans laquelle
R2, R3, R5, RÔ, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -CH2- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, et -H et/ou ~[A]-COOH ,
[000239] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000031_0002
Formule IV dans laquelle
R2, R3, Rs, Re, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f- [A]-COOH, et
X est un radical -C=0- - f est u ne fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s( [E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ; et L est choisi parmi -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. [000240] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000032_0001
Formule IV dans laquelle
F , R3, R5, Ô, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
- X est un radical -C=0- - est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ; et L est -H.
Tout particulièrement, dans les huit modes de réalisation précédents le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique, et plus particulièrement de la phénylalanine. [000241] Les composés anioniques substitués comportent au moins un radical -f-[A]- COOH. Le ou les radicaux -f-[A]-COOH peuvent être introduits sur les unités saccharidiques par greffage statistique.
[000242] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques substitués sont choisis parmi les composés anioniques substitués dans lesquels les radicaux -f-[A]- COOH sont obtenus par greffage à des positions précises sur les unités saccharidiques par un procédé mettant en uvre des étapes de protection/déprotection des groupements alcool ou acide carboxylique naturellement portés par les unités saccharidiques. Cette stratégie conduit à un greffage sélectif, notamment régiosélectif, des substituants sur les unités saccharidiques. Les groupements protecteurs incluent sans limitation ceux décrits dans l'ouvrage (Wuts, PGM et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 2007) .
[000243] Le précurseur saccharidique du composé anionique substitué peut être obtenu par dégradation d'un polysaccharide de haut poids moléculaire. Les voies de dégradation incluent sans limitation la dégradation chimique et/ou la dégradation enzymatique. [000244] Le précurseur saccharidique du composé anionique substitué peut également être obtenu par formation de liaisons glycosidiques entre des molécules monosacchariques ou oligosaccharidiques en utilisant une stratégie de couplage chimique ou enzymatique, le saccharide alors obtenu comporte une extrémité réductrice. Les stratégies de couplage comptent celles décrites dans la publication (Smooth, JT et al., Ad van ces in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62, 162-236) et dans l'ouvrage (Lindhorst, TK, Essentiels of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2007, 157-209). Les réactions de couplage peuvent être effectuées en solution ou sur support solide. Les molécules saccharidiques avant couplage peuvent porter des substituants d'intérêt et/ou être fonctionnalisées une fois couplées entre elles de façon statistique ou régiosélective.
[000245] Ainsi, à titre d'exemples, les composés anioniques substitués peuvent être obtenus selon l'un des procédés suivants :
■ le greffage de radicaux -f-[A]-COOH par greffage statistique sur le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA]
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des radicaux -f-[A]-COOH et le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA]
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre une ou des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des radicaux - -[A]-COOH et une ou des molécules mono-saccharidiques ou oligosaccharidiques et le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA]
■ une ou plusieurs étapes d'introduction de groupements protecteurs sur des alcools ou acides naturellement portés par le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA] suivie d'une ou plusieurs réactions de greffage pour introduire des radicaux -f-[A]-COOH et enfin une étape d'élimination des groupements protecteurs
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre une ou des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des groupements protecteurs sur des alcools ou acides naturellement portés par les unités saccharidiques, un de ces saccharides portant un radical -[AA], une ou des étapes de greffage pour introduire des radicaux -f-[A]-COOH sur le squelette obtenu puis une étape d'élimination des groupements protecteurs,
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre une ou des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des groupements protecteurs sur des alcools ou acides naturellement portés par les unités saccharidiques, et une ou des molécules mono-saccharidiques ou oligosaccharidiques, une de ces molécules portant un radical -[AA], une ou des étapes de greffage pour introduire des -f-[A]-COOH puis une étape d'élimination des groupements protecteurs,
■ une étape de protection du bout de chaîne réducteur présent sur le précurseur du composé anionique substitué, une étape d'introduction de radicaux -f-[A]-COOH sur les unités saccharidiques, une étape de déprotection du bout de chaîne réducteur puis une étape d'introduction d'un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t ou -N(L)S[AA] par réaction avec le bout de chaîne réducteur.
[000246] Les composés anioniques substitués, isolés ou en mélange, peuvent être séparés et/ou purifiés de différentes manières, notamment après leur obtention par les procédés ci-dessus décrits.
[000247] On peut en particulier citer les méthodes chromatographiques, notamment celles dites « préparatives » ou « préparatrices » comme :
■ les chromatographies éclairs ou « flash chromatography », notamment sur silice, et
■ les chromatographies du type HPLC (high performance liquid chromatography) (Chromatographie liquide haute performance), en particulier RP-HPLC ou « reverse phase HPLC » (Chromatographie liquide haute performance en phase inverse).
[000248] Des méthodes de précipitation sélective peuvent également être utilisées.
[000249] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 75.
[000250] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,7 et 50.
[000251] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,4 et 35.
[000252] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,9 et 30.
[000253] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 2,3 et 30.
[000254] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire composé anionique substitué/insuline est égal à 8, 12 ou 16.
[000255] Dans les ratios molaires ci-dessus, le nombre de moles d'insuline s'entend comme le nombre de moles de monomère d'insuline.
[000256] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,5 et 10. [000257] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 7.
[000258] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,2 et 5.
[000259] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,6 et 4.
[000260] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 2 et 4.
[000261] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé anionique substitué/insuline est 2, 3, 4 ou 6.
[000262] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36 mg/mL.
[000263] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 2,1 et 25 mg/mL.
[000264] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise 4,2 et 18 mg/mL.
[000265] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 5,6 et 14 mg/mL.
[000266] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 7 et 14 mg/mL.
[000267] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 150 mM.
[000268] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 100 mM.
[000269] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 75 mM.
[000270] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 50 mM.
[000271] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 30 mM.
[000272] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 20 mM.
[000273] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 10 mM.
[000274] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 30 mg/mL. [000275] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1,5 et 25 mg/mL.
[000276] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 25 mg/mL.
[000277] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 10 mg/mL.
[000278] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 8 mg/mL.
[000279] Dans un mode de réalisation, l'insuline est l'insuline humaine.
[000280] On entend par insuline humaine une insuline obtenue par synthèse ou recombinaison dont la séquence peptidique est la séquence de l'insuline humaine, incluant les variations alléliques et les homologues.
[000281] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000282] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue.
[000283] On entend par insuline analogue une insuline recombinante dont la séquence primaire contient au moins une modification par rapport à la séquence primaire de l'insuline humaine.
[000284] Dans un mode de réalisation l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline aspart (Novolog®, Novorapid®) et l'insuline glulisine (Apidra®) .
[000285] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline lispro (Humalog®) .
[000286] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline aspart (Novolog®, Novorapid®).
[000287] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est l'insuline glulisine (Apidra®).
[000288] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000289] Dans un mode de réalisation, la formulation pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 à 500 UI/mL) .
[000290] Dans un mode de réalisation, la formulation pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 μΜ (100 à 500 UI/mL) . [000291] Dans un mode de réalisation, la formulation pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 μΜ (100 à 400 UI/mL).
[000292] Dans un mode de réalisation, la formulation pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 μΜ (100 à 300 UI/mL).
[000293] Dans un mode de réalisation, la formulation pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 à 200 UI/mL).
[000294] Dans un mode de réalisation, elle concerne une formulation pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 μΜ (100 UI/mL), 1200 μΜ (200 UI/mL), 1800 μΜ (300 UI/mL), 2400 μΜ (400 UI/mL) ou 3000 μΜ (500 UI/mL).
[000295] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique (PNP) présente une affinité pour le zinc inférieure à l'affinité de l'insuline pour le zinc et une affinité pour le calcium définie par une constante de dissociation Kdca = [composé PNP]r [Ca2+]7[(composé PNP)r-(Ca2+)s] est inférieure ou égale à 10 1-5.
[000296] Cette constante de dissociation est la constante de réaction associée à la dissociation du complexe (composé PNP)r-(Ca2+)s, c'est-à-dire à la réaction suivante : (composé PNP)r-(Ca2+)s - - r( composé PNP) + sCa2+.
[000297] Les constantes de dissociation (Kd) des différents composés polyanioniques vis à vis des ions de calcium sont déterminées par calibration externe à l'aide d'une électrode spécifique aux ions Calcium (Mettler Toledo) et d'une électrode de référence. Toutes les mesures sont effectuées dans 150 mM de NaCI à pH 7. Seules les concentrations en ions calcium libres sont déterminées ; les ions calcium liés au composé polyanionique n'induisent pas de potentiel d'électrode.
[000298] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est une molécule anionique choisie dans le groupe constitué de l'acide citrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide oxalique, le phosphate, les polyacides phosphoriques, comme le triphosphate et leur sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+. [000299] Dans un mode de réalisation, la molécule anionique est l'acide citrique et ses sels de Na\ K+, Ca2+ ou Mg2+. [000300] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 ( 1 < u < 8) d'unités saccharidiques, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par, les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes substitués par des groupes carboxyles, et leurs sels.
[000301] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est obtenu à partir d'un composé disaccharide choisi dans le groupe constitué par le tréhalose, le maltose, le lactose, le saccharose, le cellobiose, l'isomaltose, le maltitol et l'isomaltitol .
[000302] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est obtenu à partir d'un composé constitué d'un squelette formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques choisi dans le groupe constitué par le maltotriose, le maltotétraose, le maltopentaose, le maltohexaose, le maltoheptaose, le maltooctaose et l'isomaltotriose [000303] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est choisi dans le groupe constitué par le carboxyméthylmaltotriose, le carboxyméthylmaltotétraose, le carboxyméthylmaltopentaose, le carboxyméthylmaltohexaose, le carboxyméthylmaltoheptaose, le carboxyméthylmaltooactose et le carboxyméthylisomaltotriose. [000304] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué tel que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2 + ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus. [000305] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule I telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2 + ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus. [000306] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule II telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2 + ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus. [000307] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule III telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus.
[000308] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule IV telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus.
[000309] L'invention concerne également l'utilisation d'un composé anionique substitué de formule I, éventuellement combiné avec au moins un composé polyanionique, pour la préparation de formulations pharmaceutiques. [000310] Il est connu de l'homme de l'art que le délai d'action des insulines est dépendant de la concentration en insuline. Seules les valeurs de délai d'action des formulations à 100 UI/mL sont documentées.
[000311] Les formulations d'insuline humaine « regular » sur le marché à une concentration de 600 μΜ (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 50 et 90 minutes et une fin d'action d'environ 360 à 420 minutes chez l'humain. Le temps pour atteindre la concentration maximale en insuline dans le sang est compris entre 90 et 180 minutes chez l'humain.
[000312] Les formulations d'insulines analogues rapides sur le marché à une concentration de 600 μΜ (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 30 et 60 minutes et une fin d'action d'environ 240-300 minutes chez l'humain. Le temps pour atteindre la concentration maximale en insuline dans le sang est compris entre 50 et 90 minutes chez l'humain.
[000313] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000314] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. [000315] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 et 200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000316] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000317] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 600 μΜ ( 100 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 60 minutes caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000318] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000319] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 1200 μΜ (200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline humaine à la même concentration (200 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend ( 1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000320] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000321 ] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 1800 μΜ (300 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline humaine à la même concentration (300 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000322] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique. [000323] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 2400 μΜ (400 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline humaine à la même concentration (400 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000324] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000325] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 3000 μΜ (500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline humaine à la même concentration (500 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000326] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000327] L'invention consiste en la préparation d'une formulation d'insuline humaine dite rapide caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000328] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000329] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration de 600 μΜ (100 UI/mL) dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 60 minutes, de préférence inférieur à 45 minutes, et encore de préférence inférieur à 30 minutes caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000330] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000331] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000332] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000333] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 et 200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué composé anionique substitué et de composé polyanionique, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000334] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est sous forme hexamèrique.
[000335] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 600 pmol/L (100 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 30 minutes, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000336] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est sous forme hexamèrique.
[000337] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 1200 μΜ (200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000338] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est sous forme hexamèrique. [000339] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 1800 μΜ (300 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000340] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est sous forme hexamèrique.
[000341] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 2400 μΜ (400 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend ( 1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000342] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est sous forme hexamèrique.
[000343] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 3000 μΜ (500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la formulation de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend ( 1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
[000344] Dans un mode de réalisation, l'insuline analogue est sous forme hexamèrique.
[000345] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000346] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre l'addition de sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 μΜ, notamment entre 0 et 300 μΜ, et en particulier entre 0 et 200 μΜ.
[000347] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre 0 et 50 mM, voire entre 15 et 50 mM. [000348] Dans un mode de réalisation le tampon est le Tris.
[000349] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.
[000350] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000351] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM, notamment entre 10 et 40 mM .
[000352] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité comme la glycérine, le chlorure de sodium (NaCI), le mannitol et la glycine.
[000353] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs conformes aux pharmacopées comme des tensioactifs, par exemple du polysorbate.
[000354] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000355] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. Tout particulièrement, le mode d'administration est la voie sous- cutanée.
[000356] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000357] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la formulation d'une solution d'insuline humaine ou analogue de concentration de 100 UI/mL, 200 UI/mL ou 300 Ul/ml destinée aux pompes à insuline implantables ou transportables.
[000358] Selon un autre de ses aspects, l'invention porte également sur les composés anioniques substitués de formule I tels que définis ci-dessous : [000359] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un composé anionique substitué choisi parmi les composés de formule I, ladite formule I représentant l'unité saccharidique sous forme ouverte dans laquelle au plus l'un des R2, R3, R4, Re représente un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques fermées :
Figure imgf000045_0001
Formule I
dans laquelle :
1) Z est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
2) X est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
3) Rs est soit un radical -OH, soit un radical - - [A]-COOH,
4) R2, R3, R4, Re identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux -OH, -f-[A]-COOH et au plus un des R2, R3, R4, R6 est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 (1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques fermées identiques ou différentes dont les fonctions hydroxyles sont substituées ou non substituées par un radical -f- [A] -COOH,
5) -[A]- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles -(CH2)x- 1 < x < 4, les radicaux comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi
0, N et S et les radicaux porteurs de fonctions carboxyles et/ou -f- [A]- COOH est issu d'un acide aminé ou d'un alcoolacide, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et est lié aux unités saccharidiques du composé par une fonction f ;
6) f est choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, carbamate, ou amide ;
7) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t ou -N(L)S[AA]
- le bras de liaison -E- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S, et éventuellement porteur de fonctions carboxyle, et/ou -N(L)s-( [E] -(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'un amino-alcool, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino-diol ou d'un amino-triol comprenant de 2 à 12 atomes de carbone dont les fonctions aminés sont primaires et/ou secondaires;
- - [AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué,
- 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide, u = 1, 2 ou 3 et
lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors
o s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ;
o L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
- -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6 est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
« -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est choisi dans le groupe constitué de :
■ "H,
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
- -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et ■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
8) le degré de substitution, représenté par p, est le nombre de fonctions carboxylates par unité saccharidique, lesdites fonctions carboxylates étant éventuellement des fonctions carboxylates naturellement présentes sur les unités saccharidiques, étant issues de la substitution par des radicaux -[A]- COOH et/ou des radicaux -[AA] et 6 > p > 0,1 ,
et les fonctions acides étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K+.
[000360] Quand u est supérieur ou égal à 2, alors les radicaux -[AA] peuvent être identiques ou différents.
[000361] Quand t est égal à 2, alors les -([E]-(o-[AA])u) peuvent être identiques ou différents.
[000362] Quand s est égal à 2, alors :
- soit t = 1 et l'atome d'azote de -N(L)s([E]-(o-[AA])u) est sous forme d'ammonium quaternaire, c'est-à-dire sous forme -N+(L)2([E]-(o-[AA])u), et
- soit -N(L)S[AA] est sous forme d'ammonium quaternaire, c'est-à-dire sous forme - N+(L)2[AA] .
[000363] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle f est une fonction éther, et
lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool porteur de fonctions aminé primaire :
lorsque X est un radical -C=0- alors
s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 et L est -H, et lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 et L est H et/ou - [A]-COOH
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est -H, lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et L est H et/ou -[A]- COOH .
[000364] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle f est une fonction carbamate, et
- lorsque Ri est un radical -N(L)s( [E]-(o-[AA])u)t et N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool porteur de fonctions aminé primaire :
- lorsque X est un radical -C=0- alors
« s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 et L -H, et lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
■ si s = 1, L est H et/ou-CO-NH-[A]-COOH, et
■ si s = 2, L est -H, ou L est H et -CO-NH-[A]-COOH - lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est -H,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et, L est -H et/ou -CO- NH-[A]-COOH .
[000365] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle lorsque Ri est un radical -N(L)S([E]- (o-[AA])u)t et N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine ou d'un amino-alcool porteur de fonctions aminé secondaire :
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors
■ s = 1, t = 1 et L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
o si s = 1 , L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -H, et ■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1
à 4 atomes de carbone et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -CO-NH-[A]-COOH si f est une fonction carbamate
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2
o si s = 1, L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -[Aj-COOH si f est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et/ou -CO-NH-[A]-COOH si f est une fonction carbamate
[000366] Le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000367] Par « acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué », on entend un composé comprenant de 7 à 20 atomes de carbone, un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, au moins une fonction aminé et au moins une fonction acide.
[000368] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000369] Le radical -[AA] est lié au radical -E- ou à -X- suite à une réaction de l'aminé du précurseur de -[AA], acide aminé aromatique ou dérivé d'acide aminé aromatique, avec un précurseur du radical -E- ou avec l'extrémité réductrice de la chaîne saccharidique, éventuellement oxydée. [000370] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, choisi parmi les acides alpha- ou béta-aminés.
[000371] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué comprenant une unique fonction aminé et une unique fonction acide.
[000372] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué choisi dans le groupe constitué par la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxy phénylglycine, la 3,5- phénylglycine, la tyrosine, l'alpha-méthyl tyrosine, la O-méthyl ty rosi ne et le tryptophane.
[000373] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué choisi dans le groupe constitué par les acides aminés naturels.
[000374] Dans un mode de réalisation, les acides aminés naturels sont choisis dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.
[000375] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé naturel est la phénylalanine.
[000376] L'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, et ses dérivés peuvent, être sous forme lévogyre, dextrogyre ou sous forme racémique.
[000377] Dans un mode de réalisation, il est sous forme lévogyre.
[000378] Par « dérivé d'acide aminé aromatique », on entend les dérivés décarboxylés, les dérivés amino-alcools, ou amino-amides correspondant aux acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000379] Dans un mode de réalisation, le « dérivé d'acide aminé aromatique », comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, est choisi dans le groupe constitué par les amino-alcools et les amino-amides.
[000380] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle la fonction f est une fonction éther.
[000381] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle la fonction f est une fonction carbamate. [000382] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle la fonction est une fonction amide.
[000383] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -f-[A]-COOH est choisi dans le groupe constitué par les enchaînements suivants, f ayant la signification donnée ci- dessus :
Figure imgf000051_0001
ou leur sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na+ et K+.
[000384] Dans un mode de réalisation, le radical -f-[A]-COOH comprend un radical - [A]- comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, en particulier ledit radical -[A]- est lié à une unité saccharidique par une fonction f éther.
[000385] Dans un mode de réalisation, le composé anionique est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -f-[A]-COOH est -f-CH2-COOH et f est une fonction éther.
[000386] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -f-[A]-COOH est issu d'un acide aminé comprenant de 2 à 5 atomes de carbone ; et -f- est une fonction amide ou carbamate.
[000387] Dans un mode de réalisation, f est une fonction amide.
[000388] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle l'acide aminé comprenant de 2 à 5 atomes de carbone est la glycine.
[000389] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué comprend au moins une fonction carboxylate. La fonction carboxylate peut être présente naturellement sur les unités saccharidiques, cycliques ou ouverte, ou provenir d'un radical -f-[A]-COOH ou d'un radical -[AA] .
[000390] Selon un mode de réalisation p > 0, 1.
[000391] Selon un mode de réalisation p > 0,2.
[000392] Selon un mode de réalisation p > 0,3.
[000393] Selon un mode de réalisation p > 0,5.
[000394] Selon un mode de réalisation p > 0,7.
[000395] Selon un mode de réalisation p > 0,9. [000396] Selon un mode de réalisation 3,5 > p.
[000397] Selon un mode de réalisation 3,2 > p.
[000398] Selon un mode de réalisation 3 > p.
[000399] Selon un mode de réalisation 2,8 > p.
[000400] Selon un mode de réalisation 2,5 > p.
[000401] Selon un mode de réalisation 2 > p.
[000402] Selon un mode de réalisation 3,5 > p > 0,1.
[000403] Selon un mode de réalisation 3,2 > p > 0,2.
[000404] Selon un mode de réalisation 3 > p > 0,3.
[000405] Selon un mode de réalisation 2,8 > p > 0,5.
[000406] Selon un mode de réalisation 2,5 > p > 0,7.
[000407] Selon un mode de réalisation 2 > p > 0,9.
[000408] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle au plus un des R2, F , R.4, Re est un radical issu d'un squelette formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 6, soit 1 < n-1 < 6.
[000409] Dans un mode de réalisation, 1 < n-1 < 5.
[000410] Dans un mode de réalisation, 2 < n-1 < 4.
[000411] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 1.
[000412] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 2.
[000413] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 3.
[000414] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 4.
[000415] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 5.
[000416] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 6.
[000417] Dans un mode de réalisation n-1 est égal à 7.
[000418] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle au plus un des R2, R3, R4, Re est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 d'unités saccharidiques identiques ou différentes et lesdites unités saccharidiques sont choisies dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques et les N- acétylhexosamines.
[000419] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des pentoses.
[000420] Dans un mode de réalisation, les pentoses sont choisis dans le groupe constitué de l'arabinose, du ribulose, du xylulose, du lyxose, du ribose, du xylose et du désoxyribose. [000421] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des acides uroniques.
[000422] Dans un mode de réalisation, les acides uroniques sont choisis dans le groupe constitué de l'acide glucuronique, de l'acide iduronique, de l'acide galacturonique, de l'acide gluconique, de l'acide mucique, de l'acide glucarique et de l'acide galactonique.
[000423] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des N-acétylhexosamines.
[000424] Dans un mode de réalisation, la N-acétylhexosamine est choisie dans le groupe constitué de la N-acétylgalactosamine, de la N-acétylglucosamine et de la N- acétylmannosamine.
[000425] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique, identiques ou différentes sont liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, notamment par des liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) et/ou (1,6).
[000426] Dans un mode de réalisation, les liaisons glycosidiques du squelette saccharidique sont de types (1,4) ou (1,6).
[000427] Dans un mode de réalisation, les liaisons glycosidiques du squelette saccharidique sont de types (1,4).
[000428] Dans un mode de réalisation, au moins une unité saccharidique du squelette saccharidique est choisie dans le groupe des hexoses.
[000429] Tout particulièrement, toutes les unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des hexoses.
[000430] Dans un mode de réalisation, les hexoses sont choisis dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose et du rhamnose.
[000431] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l = l unité saccharidique choisies parmi les hexoses. Plus particulièrement choisi dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose et du rhamnose.
[000432] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1, 1).
[000433] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l = 2 d'unités saccharidiques différentes choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1, 1), ledit squelette saccharidique étant choisi dans le groupe constitué du tréhalose et du sucrose.
[000434] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2).
[000435] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,2), ledit squelette saccharidique étant le kojibiose.
[000436] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3).
[000437] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l = 2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,3), ledit squelette saccharidique étant du nigeriose ou du laminaribiose.
[000438] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000439] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,4), ledit squelette saccharidique étant un dissacharide choisi dans le groupe constitué du maltose, du lactose et de la cellobiose.
[000440] Dans un mode de réalisation le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l = 2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000441] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), ledit squelette saccharidique étant un dissacharide choisi dans le groupe constitué de l'isomaltose, du mélibiose et de la gentiobiose.
[000442] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-l=2 d'unités saccharidiques identiques ou différentes choisies parmi les hexoses liées par une liaison glycosidique de type (1,6), ledit squelette saccharidique étant l'isomaltose. [000443] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est formé d'un nombre discret 3 < n-1≤ 8 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000444] Dans un mode de réalisation, au moins une des unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques est choisie dans le groupe constitué des hexoses reliés par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes.
[000445] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,2).
[000446] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,3).
[000447] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 ≤ n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,4).
[000448] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes, qui composent le squelette saccharidique formé d'un nombre discret 3 < n-1 < 8 d'unités saccharidiques sont choisies parmi les hexoses et liées par au moins une liaison glycosidique de type (1,6). [000449] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n- l=3 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000450] Dans un mode de réalisation, les trois unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000451] Dans un mode de réalisation, deux des trois unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000452] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques ou différentes et sont choisies parmi les hexoses, l'hexose central étant lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000453] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,3) et par une liaison glycosidique de type (1,4). [000454] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000455] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,2) et par une liaison glycosidique de type (1,3).
[000456] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et l'hexose central est lié aux deux autres unités saccharidiques par une liaison glycosidique de type (1,4) et par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000457] Dans un mode de réalisation, les trois unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000458] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est le maltotriose.
[000459] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est l'isomaltotriose. [000460] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=4 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000461] Dans un mode de réalisation, les quatre unités saccharidiques du squelette saccharidique substitué sont identiques.
[000462] Dans un mode de réalisation, trois des quatre unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000463] Dans un mode de réalisation, les quatre unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000464] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est du maltotétraose.
[000465] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses, un hexose terminal est lié à une unité saccharidique par une liaison glycosidique de type (1,2) et les autres sont liés entre eux par une liaison glycosidique de type (1,6).
[000466] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,6). [000467] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000468] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=5 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000469] Dans un mode de réalisation, les cinq unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000470] Dans un mode de réalisation, les cinq unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000471] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000472] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est du maltopentaose.
[000473] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est formé d'un nombre discret n-l=6 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000474] Dans un mode de réalisation, les six unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques. Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4).
[000475] Dans un mode de réalisation, les six unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000476] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est du maltohexaose.
[000477] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique est formé d'un nombre discret n-l=7 d'unités saccharidiques identiques ou différentes.
[000478] Dans un mode de réalisation, les sept unités saccharidiques du squelette saccharidique sont identiques.
[000479] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques identiques ou différentes du squelette saccharidique sont choisies parmi les hexoses et liées par une liaison glycosidique de type (1,4). [000480] Dans un mode de réalisation, les sept unités saccharidiques du squelette saccharidique sont des motifs hexose choisis dans le groupe constitué par le mannose et le glucose.
[000481] Dans un mode de réalisation, le squelette saccharidique du composé anionique substitué est du maltoheptaose.
[000482] Le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle ["unité saccharidique sous forme ouverte est issue d'une unité saccharidique choisie dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques et les les N-acétylhexosamines.
[000483] Dans un mode de réalisation, le pentose est choisi dans le groupe constitué de l'arabinose, du ribulose, du xylulose, du lyxose, du ribose, du xylose et du désoxyribose.
[000484] Dans un mode de réalisation, l'hexose est choisi dans le groupe constitué du mannose, du glucose, du fructose, du sorbose, du tagatose, du psicose, du galactose, de l'allose, de l'altrose, du talose, de l'idose, du gulose, du fucose, du fuculose et du rhamnose.
[000485] Dans un mode de réalisation, l'acide uronique est choisi dans le groupe constitué de l'acide glucuronique, de l'acide iduronique, de l'acide galacturonique, de l'acide gluconique, de l'acide mucique, de l'acide glucarique et de l'acide galactonique.
[000486] Dans un mode de réalisation, la N-acétylhexosamine est choisie dans le groupe constitué de la N-acétylgalactosamine, de la N-acétylglucosamine et de la N- acétylmannosamine
[000487] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle aucun des R2, R3, F , Re n'est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 ( 1 < n- 1 < 7) d'unités saccharidiques identiques ou différentes. Dans ce mode de réalisation n= l et le composé anionique substitué est constitué de la seule unité saccharidique ouverte.
[000488] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle l'un des R2, R3, R4, Re qui est un radical issu d'un squelette saccharidique est lié à l'unité saccharidique ouverte par une liaison glycosidique de type ( 1,2), ( 1,3), ( 1,4) ou (1,6) .
[000489] Dans un mode de réalisation, l'un des R2, R3, R4, RÔ qui est un radical issu d'un squelette saccharidique est lié à l'unité saccharidique ouverte par une liaison glycosidique de type ( 1,4) ou (1,6). [000490] Dans un mode de réalisation, l'un des R2, R3, R4, Re qui est un radical issu d'un squelette saccharidique est lié à l'unité saccharidique ouverte par une liaison glycosidique de type (1,4). [000491] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique et l'unité saccharidique dont est issue l'unité saccharidique ouverte sont identiques.
[000492] Dans un mode de réalisation, les unités saccharidiques du squelette saccharidique et l'unité saccharidique dont est issue l'unité saccharidique ouverte sont des hexoses.
[000493] Dans un mode de réalisation l'enchaînement saccharidique, c'est-à-dire les n unité(s) saccharidique(s), du composé anionique substitué est issu d'un composé naturel.
[000494] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé synthétique.
[000495] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé obtenu par dégradation enzymatique d'un polysaccharide suivie d'une purification.
[000496] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé obtenu par dégradation chimique d'un polysaccharide suivie d'une purification.
[000497] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un composé obtenu par voie chimique, par couplage covalent de précurseurs de plus bas poids moléculaire.
[000498] Dans un mode de réalisation, l'enchaînement saccharidique du composé anionique substitué est issu d'un oligosaccharide choisi parmi le sophorose, le lactulose, le maltulose, le leucrose, le rutinose, l'isomaltulose, le fucosyllactose, le panose
[000499] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est issu d'un composé portant un bout de chaîne réducteur sous forme fermée ou cyclique.
[000500] Le composé anionique substitué comporte à une de ses extrémités une unité saccharidique ouverte, sous forme réduite suite à une réaction d'amination réductrice (tel que décrit par exemple dans les publications M. Yalpani et al., Journal of Polymer Science : Polymer Chemistry Edition 1985, 23, 1395-1405, ou B.T. Chao et al., Tetrahedron 2005, 61, 5725-5734) ou sous forme oxydée suite à une oxydation de la fonction hémiacétal suivie de l'ouverture du cycle oxydé par réaction avec une molécule portant une fonction aminé (tel que décrit par exemple dans les publications T. Zhang et al ., Macromolecules 1994, 27, 7302-7308 ou S. Takeoka et al ., Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1998, 94( 15), 2151-2158).
[000501] Dans un mode de réalisation, le radical Ri est choisi parmi les radicaux de formule -N(L)s-([E]-(o-[AA]u)t.
[000502] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 à 8 atomes de carbone.
[000503] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 à 6 atomes de carbone.
[000504] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 à 4 atomes de carbone.
[000505] Dans un mode de réalisation, E comprend 1 ou plusieurs hétéroatomes choisi parmi O, IM et S.
[000506] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-( [E]-(o-[AA]u)t est choisi parmi les radicaux dans lesquels -N(L)s-([E]-(o-)u)- est un radical au moins divalent issu d'un acide aminé comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.
[000507] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé comprend de 2 à 10 atomes de carbone.
[000508] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé est choisi dans le groupe constitué par la glycine, la leucine, la phénylalanine, la lysine, l'isoleucine, l'alanine, la valine, la sérine, la thréonine, l'acide aspartique et l'acide glutamique.
[000509] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé est choisi dans le groupe constitué de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique.
[000510] L'acide aminé peut être soit lévogyre, soit dextrogyre, soit sous forme racémique.
[000511] Dans un mode de réalisation, l'acide aminé est lévogyre.
[000512] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-( [E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'une diamine, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino- alcool, d'un amino-diol ou d'un amino-triol.
[000513] Dans un mode de réalisation les fonctions aminés de ces composés sont des aminés primaires.
[000514] Dans un mode de réalisation les fonctions aminés de ces composés sont des aminés secondaires porteuses d'un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000515] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol aminé. [000516] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol aminé choisi dans le groupe constitué par l'éthanolamine, le diéthylène glycol aminé et le triéthylène glycol aminé.
[000517] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un mono- ou polyéthylène glycol diamine.
[000518] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu de l'éthylènediamine.
[000519] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical au moins divalent issu d'un polyéthylène glycol diamine choisi dans le groupe constitué par le diéthylène glycol diamine et le triéthylène glycol diamine.
[000520] Selon un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical trivalent, notamment -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'une triamine.
[000521] Dans un mode de réalisation, le radical -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical trivalent, notamment -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'une triamine, notamment -N(L)S- ([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé portant deux fonctions aminés, comme la lysine ou l'ornithine, amidifié par une diamine, comme l'éthylènediamine.
[000522] Dans un mode de réalisation -N(L)s-([E]-(o-)u) est un radical tétravalent, notamment -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu du trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé 2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3-propanediol, ou TRIS.
[000523] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle :
3) X est un radical -CH2-,
4) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, L, E, AA, s, t, u et 0 étant tels que définis ci-dessus.
[000524] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[AJ-COOH si f est une fonction éther.
[000525] Dans un mode de réalisation, s = 1.
[000526] Dans un mode de réalisation, t = 1.
[000527] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol.
[000528] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine.
[000529] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine ou du tryptophane.
[000530] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine.
[000531] Dans un mode de réalisation, u = 1 ou 2. [000532] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne et du tryptophane.
[000533] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ; E est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol, ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne et du tryptophane.
[000534] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine et du tryptophane.
[000535] Dans un mode de réalisation, L est -H et/ou -[A]-COOH si f est une fonction éther ; s = l ; t = l ; u = l ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine.
[000536] Dans un mode de réalisation, -Ri est choisi parmi les radicaux de formule - N(L)s([E]-(o-[AA])u)t dans laquelle L, E, AA, s, t, u et o ont les significations données ci-dessus, et X est un radical -C=0-.
[000537] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle ;
3) X est un radical -CO-,
4) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, L, E, AA, s, t, u et o étant tels que définis ci-dessus.
[000538] Dans un mode de réalisation, L est -H.
[000539] Dans un mode de réalisation, L est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000540] Dans un mode de réalisation, s= 1.
[000541] Dans un mode de réalisation, t= 1.
[000542] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol.
[000543] Dans un mode de réalisation, E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine.
[000544] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine ou du tryptophane.
[000545] Dans un mode de réalisation, -[AA] est issu de la phénylalanine. [000546] Dans un mode de réalisation, u = 1 ou 2.
[000547] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la ty rosi ne ou du tryptophane.
[000548] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ; E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine ou du tryptophane.
[000549] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, de l'éthylène diamine ou de l'éthanolamine ; -[AA] est issu de la phénylalanine, de la phénylglycine, de la tyrosine ou du tryptophane.
[000550] Dans un mode de réalisation, L est -H ; s = 1 ; t = 1 ; u = 1 ou 2 ; E est issu d'un acide aminé, d'une aminé diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou un amino-diol ; -[AA] est issu de la phénylalanine.
[000551] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II :
Figure imgf000063_0001
Formule II dans laquelle
R2, R3, R4, R5, Rô, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
3) f est une fonction éther ;
4) Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et
a. si s 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H , -H et/ou -[A]- COOH, -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
b. si s = 2, L est choisi parmi -H, -H et/ou -[AJ-COOH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000552] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II % ¾ R2 Formule II
dans laquelle
R2, R3, R4, R5, RÔ, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
3) f est une fonction éther, et
4) Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et
a. si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]- COOH, et
b. si s = 2, L est choisi parmi H ou -H et/ou -[A]-COOH.
[000553] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -C=0- et est choisi parmi les composés de Formule III :
Figure imgf000064_0001
Formule III dans laquelle
R2, R3, R4, Rs, Re, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
3) f est une fonction éther, et
4) Ri est un radical -N(L)s[AA], avec -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; s = 1 ; et L est choisi dans le groupe constitué par -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000554] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II :
Figure imgf000064_0002
Formule II dans laquelle
R2, R3, R4, R5, R6, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
3) f est une fonction éther, et
4) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]-COOH et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000555] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -CH2- et est choisi parmi les composés de Formule II :
Figure imgf000065_0001
Formule II dans laquelle
R2, R3, R4, R5, R6, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
3) est une fonction éther, et
4) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, et -H et/ou -[A]-COOH.
[000556] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -C(O)- et est choisi parmi les composés de Formule III :
Figure imgf000065_0002
Formule III dans laquelle R2, R3, R4, R5, RÔ, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
5) est une fonction éther, et
6) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ;
-[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ; et L est choisi parmi -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000557] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et X est un radical -C=0- et est choisi parmi les composés de Formule III :
Figure imgf000066_0001
Formule III dans laquelle
R2, R3, R4, R5, RÔ, A et p ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
3) f est une fonction éther, et
4) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t, avec -N(( L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine- alcool ou d'un amino-diol ; 0 est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ; et L est -H.
[000558] Tout particulièrement, dans les sept modes de réalisation précédents le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique, et plus particulièrement de la phénylalanine.
[000559] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de Formule I dans laquelle Z est un radical -CH2- et R4 est issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n- 1 d'unités saccharidiques glucose et est représenté par la formule IV :
Figure imgf000066_0002
Formule IV dans laquelle
Ri, R2, R3, Rs, RÔ, X, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
R est -OH ou -f-[A]-COOH.
[000560] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000067_0001
Formule IV dans laquelle
- R2, R3, Rs, R6, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule
I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -CH2- - f est une fonction éther ;
Ri est un radical -N(L)s[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et c. si s = 1 , L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]- COOH, -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
d. si s = 2, L est choisi parmi H, -H et/ou -[A]-COOH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000561] Selon un mode de réalisation, les composés anioniques substitués répondent à la Formule I
Figure imgf000067_0002
Formule IV dans laquelle
R2, R3, Rs, Rô, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -CH2-,
f est une fonction éther, et - Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] étant un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique; s = 1 ou 2 ; et c. si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]-
COOH, et
d. si s = 2, L est choisi parmi H ou -H et/ou -[A]-COOH .
[000562] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000068_0001
Formule IV dans laquelle
- R2, R3, Rs, Re, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -C=0- - f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; s = 1 ; et L est choisi dans le groupe constitué par -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000563] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000068_0002
Formule IV dans laquelle
- R2, R3, Rs, et Rôont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
n = 3,
-[A]- est un radical -CH2-,
X est un radical -CH2-,
- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)S[AA], avec -[AA] est un radical issu de la phénylalanine ; s = 1 ou 2 ; et L est -H . [000564] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000069_0001
Formule IV dans laquelle
- R2, R3, Rs, Rô, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule
I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -CH2-
- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, -H et/ou -[A]-COOH et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000565] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000069_0002
Formule IV dans laquelle
R2, R3, Rs, RÔ, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou - -[A]-COOH, et
- X est un radical -CH2-
- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s( [E] -(o- [AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'u dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ou 2 ; et
L est choisi dans le groupe constitué par -H, et -H et/ou -[A]-COOH.
[000566] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à I Formule IV :
Figure imgf000070_0001
Formule IV dans laquelle
R2, R3, Rs, R6, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
- X est un radical -C=0- f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = 1 ou 2 ; t = 1 ; s = 1 ; et L est choisi parmi -H et un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
[000567] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule IV :
Figure imgf000070_0002
Formule IV dans laquelle
R2, R3, Rs, R6, A et n ont les valeurs données dans la définition de la formule I, et
- R est -OH ou -f-[A]-COOH, et
X est un radical -C=0- - f est une fonction éther, et
- Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])„)t, avec -N((L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une amine-diacide, d'une diamine, d'une triamine, d'une amine-alcool ou d'un amino-diol ; o est une fonction amide, carbamate ou carbamide ; -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique ; u = l ou 2 ; t = l ; s = l ; et L est -H. Tout particulièrement, dans les huit modes de réalisation précédents le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique, et plus particulièrement de la phénylalanine.
[000568] Les composés anioniques substitués comportent au moins un radical -f-[A]- COOH. Le ou les radicaux -f-[A]-COOH peuvent être introduits sur les unités saccharidiques par greffage statistique.
[000569] Dans un mode de réalisation, les composés anioniques substitués sont choisis parmi les composés anioniques substitués dans lesquels les radicaux -f-[A]- COOH sont obtenus par greffage à des positions précises sur les unités saccharidiques par un procédé mettant en œuvre des étapes de protection/déprotection des groupements alcool ou acide carboxylique naturellement portés par les unités saccharidiques. Cette stratégie conduit à un greffage sélectif, notamment régiosélectif, des substituants sur les unités saccharidiques. Les groupements protecteurs incluent sans limitation ceux décrits dans l'ouvrage (Wuts, PGM et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 2007).
[000570] Le précurseur saccharidique du composé anionique substitué peut être obtenu par dégradation d'un polysaccharide de haut poids moléculaire. Les voies de dégradation incluent sans limitation la dégradation chimique et/ou la dégradation enzymatique.
[000571] Le précurseur saccharidique du composé anionique substitué peut également être obtenu par formation de liaisons glycosidiques entre des molécules monosacchariques ou oligosaccharidiques en utilisant une stratégie de couplage chimique ou enzymatique, le saccharide alors obtenu comporte une extrémité réductrice. Les stratégies de couplage comptent celles décrites dans la publication (Smooth, JT et al., Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2009, 62, 162-236) et dans l'ouvrage (Lindhorst, TK, Essentiels of Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 2007, 157-209). Les réactions de couplage peuvent être effectuées en solution ou sur support solide. Les molécules saccharidiques avant couplage peuvent porter des substituants d'intérêt et/ou être fonctionnalisées une fois couplées entre elles de façon statistique ou régiosélective. [000572] Ainsi, à titre d'exemples, les composés anioniques substitués peuvent être obtenus selon l'un des procédés suivants :
■ le greffage de radicaux -[A]-COOH par greffage statistique sur le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA]
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des radicaux f-[A]-COOH et le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA]
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre une ou des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des radicaux f-[A]-COOH et une ou des molécules mono-saccharidiques ou oligosaccharidiques et le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA]
■ une ou plusieurs étapes d'introduction de groupements protecteurs sur des alcools ou acides naturellement portés par le squelette saccharidique couplé à l'unité saccharidique ouverte portant un radical -[AA] suivie d'une ou plusieurs réactions de greffage pour introduire des radicaux f-[A]-COOH et enfin une étape d'élimination des groupements protecteurs
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre une ou des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des groupements protecteurs sur des alcools ou acides naturellement portés par les unités saccharidiques, un de ces saccharides portant un radical -[AA] , une ou des étapes de greffage pour introduire des radicaux f-[A]-COOH sur le squelette obtenu puis une étape d'élimination des groupements protecteurs,
■ une ou plusieurs étapes de glycosylation entre une ou des molécules mono- saccharidiques ou oligosaccharidiques portant des groupements protecteurs sur des alcools ou acides naturellement portés par les unités saccharidiques, et une ou des molécules mono-saccharidiques ou oligosaccharidiques, une de ces molécules portant un radical -[AA], une ou des étapes de greffage pour introduire des f-[A]-COOH puis une étape d'élimination des groupements protecteurs,
■ une étape de protection du bout de chaîne réducteur présent sur le précurseur du composé anionique substitué, une étape d'introduction de radicaux f-[A]-COOH sur les unités saccharidiques, une étape de déprotection du bout de chaîne réducteur puis une étape d'introduction d'un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t ou -N(L)S[AA] par réaction avec le bout de chaîne réducteur. [000573] Les composés anioniques substitués, isolés ou en mélange, peuvent être séparés et/ou purifiés de différentes manières, notamment après leur obtention par les procédés ci-dessus décrits.
[000574] On peut en particulier citer les méthodes chromatographiques, notamment celles dites « préparatives » ou « préparatrices » comme :
■ les chromatographies éclairs ou « flash chromatography », notamment sur silice, et
■ les chromatographies du type HPLC (high performance liquid chromatography) (Chromatographie liquide haute performance), en particulier RP-HPLC ou « reverse phase HPLC » (Chromatographie liquide haute performance en phase inverse).
[000575] Des méthodes de précipitation sélective peuvent également être utilisées.
Partie  : Synthèse des composés anioniques substitués
Exemple Ai : composé anionique substitué AI
[000576] Composé 1 : produit obtenu par réaction d'amination réductrice entre le bout de chaîne réducteur du maltotriose et l'ester méthylique de la L-phénylalanine suivant la procédure modifiée de Sisu, E. et al, Central European Journal of Chemistry 2008, 7 (1), 66-73.
[000577] A une solution d'ester méthylique de la L-phénylalanine (11,13 g, 62,18 mmol) dans le DMSO (210 mL) à 50 °C sont ajoutés successivement de l'acide paratoluènesulfonique monohydraté (11,83 g, 62,18 mmol), du maltotriose (Carbosynth) (10,45 g, 20,72 mmol), de l'acide acétique (2,1 mL) et du cyanoborohydrure de sodium (13,02 g, 207,18 mmol). Après agitation à 50 °C pendant 4 jours, de l'acétone est ajoutée au milieu réactionnel et le précipité formé est isolé par filtration. Le précipité obtenu est solubilisé dans un volume minimum d'eau et est à nouveau précipité par ajout d'acétone. Après filtration, le mélange est isolé puis séché sous vide.
[000578] Rendement : 11,78 g (85%)
[000579] Le produit est analysé par R N JH en conditions d'hydrolyse de l'ester méthylique.
RMN JH (D20 + NaOD + DCI , ppm) : 7,25-7,12 (m, 5H) ; 5,18 (d, 1H, J = 3,8 Hz) ; 4,89 (d, 1H, J = 3,8 Hz) ; 4,24 (dd, 1H, J = 6,6 et 6,6 Hz) ; 3,96 (m, 1H) ; 3,80-3,72 (m, 3H) ; 3,67-3,36 (m, 13H) ; 3,24-3,08 (m, 5H).
[000580] Seul le produit avec l'ester méthylique hydrolysé est observé en analyse LC/MS.
LC/MS (ESI-ES+) : 654,5 (calculé ([M+H]+) : 654,3). Composé anionique substitué Al
[000581] Le composé 1 (11,7 g) est solubilisé dans 20 mL d'eau et la solution est chauffée à 55 °C. A cette solution est ajouté 3 mL de NaOH 10N et le mélange est agité à 55 °C pendant 10 minutes puis le pH de la solution est ajusté à 7 par ajout de 2,2 mL d'une solution HCI (37 %). Le mélange réactionnel est ensuite porté à 65 °C puis du chloroacétate de sodium (36,7 g, 315,1 mmol) est ajouté. Après 60 minutes d'agitation, 32 mL de NaOH 10 N sont ajoutés au goutte à goutte. 3h après le début de l'ajout de NaOH, du chloroacétate de sodium (18,4 g, 157,5 mmol) est ajouté. Après 20 minutes d'agitation, 16 mL supplémentaires de NaOH 10N sont ajoutés au goutte à goutte. Après 60 minutes d'agitation, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau, neutralisé par ajout d'acide acétique, puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaCI (0,9%) et de l'eau.
[000582] La concentration en composé anionique substitué Al de la solution finale est déterminée par extrait sec.
[000583] D'après l'extrait sec ; [Composé anionique substitué Al] = 11,9 mg/g
[000584] Le degré de substitution en méthylcarboxylate de sodium par unité saccharidique est déterminé par intégration relative du signal du carbonyl du motif méthyl carboxylate avec les signaux des carbones du cycle aromatique de la phénylalanine par RMN t3C. Le degré de substitution en méthylcarboxylate de sodium par unité saccharidique est de 1,9.
Exemple A2 : composé anionique substitué A2
Composé anionique substitué A2
[000585] Le composé 1 (9 g) est solubilisé dans 12 mL d'eau et la solution est chauffée à 65 °C. Du chl oroacétate de sodium (18,2 g, 156 mmol) est ajouté. Après solubilisation complète du chloroacétate, 16 mL de NaOH 10N sont ajoutés au goutte à goutte. 3h après le début de l'ajout de NaOH, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau, neutralisé par ajout d'acide acétique, puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaCI (0,9%) et de l'eau.
[000586] La concentration en composé anionique substitué A2 de la solution finale est déterminée par extrait sec.
[000587] D'après l'extrait sec : [Composé anionique substitué A2] = 13,1 mg/g Le degré de substitution en méthylcarboxylate de sodium par unité saccharidique est déterminé par intégration relative du signal du carbonyl du motif méthyl carboxylate avec les signaux des carbones du cycle aromatique de la phénylalanine par RMN 13C. Le degré de substitution en méthylcarboxylate de sodium par unité saccharidique est de 1,56.
Partie B : Préparation des solutions Bl. Solution d'Insuline analogue rapide Novolog® à ÎOO UI/mL
[000588] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart de Novo Nordisk vendue sous le nom de Novolog®. Ce produit est une insuline analogue rapide.
B2. Solution d'insuline analogue rapide Humalog® à ÎOO UI/mL
[000589] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro de Eli Lilly vendue sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. B3. Solution d'insuline humaine Humulln® R à 100 UI/ L
[000590] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de Eli Lilly vendue sous le nom d'Humulin® R. Ce produit est une formulation d'insuline humaine. B4. Solution d'insuline analogue rapide Apidra® à 100 UI/mL
[000591] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine de Sanofi vendue sous le nom d'Apidra®. Ce produit est une insuline analogue rapide.
BS. Préparation d'une solution de citrate de sodium à 1,188 M
[000592] La solution de citrate de sodium est obtenue en solubilisant 9,0811 g de citrate de sodium (30,9 mmol) dans 25 mL d'eau dans une fiole jaugée. Le pH est ajusté à 7,4 par ajout de 1 mL d'HCI 1M. La solution est filtrée sur 0,22 μιτι.
B6. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al
[000593] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline lispro] de 2,0, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 mL
[000594] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000595] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22pm et stockée à 4°C. B7. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000596] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000597] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000598] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. BB. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000599] Pour un volume final de 100 ml_ de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Humulin® R 100 mi-
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 μΙ_
[000600] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000601] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μητι et stockée à 4°C.
B9. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000602] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci- dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000603] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000604] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μητι et stockée à 4°C. BÎO. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à ÎOO UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000605] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline glulisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Apidra® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188M 783 pL
[000606] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000607] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C Exemple Bii : préparation d'une solution de composé anionique substitué Al à 315 mg/mL
[000608] Le composé anionique substitué Al obtenu dans l'exemple Al est lyophilisé. Une quantité de lyophilisât est solubilisée dans l'eau pour injection de sorte à obtenir une solution à 360 mg/mL à pH 7,5 de composé anionique substitué Al.
Exemple B12 : Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2
[000609] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2,0, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 mL
[000610] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000611] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιτι et stockée à 4°C.
B13. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000612] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000613] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000614] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B14. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000615] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Humulin® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000616] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. [000617] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μηι et stockée à 4°C.
BIS. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000618] Pour un volume final de 100 ml_ de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 ITIM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci- dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1, 188 M 783 μ!_
[000619] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000620] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B16. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000621] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline glulisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Apidra® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1, 188M 783 pL
[000622] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000623] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
Partie C: Test de solubilisation de l'insuline humaine à son point isoélectrique
[000624] L'insuline humaine a un point isoélectrique de 5,3. A un pH de 5,3, l'insuline humaine précipite à une concentration supérieure ou égale à 10 Ul/ml (0,36 mg/mL) . Un test démontrant une interaction entre l'insuline humaine et les composés anioniques substitués au point isoélectrique a été effectué. Si une interaction existe entre l'insuline humaine et le composé anionique substitué, il est possible alors de solubiliser l'insuline humaine à son point isoélectrique.
[000625] Une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL est préparée. Un mélange entre une solution d'insuline humaine et la solution de composé anionique substitué Al préparée à l'exemple Bl l est effectué pour mener à une solution contenant 100 UI/mL d'insuline humaine et la concentration désirée en composé anionique Al . Le pH est ajusté à pH 5,3 par ajout d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium en fonction du pH atteint à la suite du mélange entre le composé anionique substitué Al et la solution d'insuline humaine.
[000626] L'aspect de la solution est documenté. Si la solution est turbide, le composé anionique substitué Al à la concentration testée ne permet pas la solubilisation de l'insuline humaine à son point isoélectrique. Si la solution est limpide, le composé anionique substitué Al permet la solubilisation de l'insuline humaine à la concentration testée. De cette façon, une estimation de la concentration en composé anionique substitué Al nécessaire pour solubiliser l'insuline humaine à son point isoélectrique peut être déterminée. Plus cette concentration est basse plus l'affinité du composé anionique substitué Al pour l'insuline humaine est importante. Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 1.
Figure imgf000080_0001
Tableau 1
[000627] Les résultats montrent que le composé anionique substitué Al permet la solubilisation de l'insuline humaine à son point isoélectrique à une concentration de 50 mg/mL signe de la formation d'un complexe entre l'insuline humaine à son point isoélectrique et le composé anionique substitué Al.
D Pharmacodynamie et pharmacocinétique Dl : Protocole de mesure de la pharmacodynamie et pharmacocinétique des solutions d'insuline
[000628] 12 porcs domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la veine jugulaire, sont mis à jeun 2,5 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basai de glucose et d'insuline.
[000629] L'injection d'insuline à la dose de 0,09 Ul/kg pour l'insuline lispro est réalisée en sous-cutané au niveau du cou, sous l'oreille de l'animal à l'aide du stylo à insuline Novopen équipé d'une aiguille 31 G. [000630] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 4 minutes pendant 20 minutes puis toutes les 10 minutes jusqu'à 3 heures. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine.
[000631] Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un glucomètre.
[000632] Les courbes de pharmacodynamie du glucose exprimées en delta du niveau basai de glucose (Delta Glucose) sont ensuite tracées et le temps nécessaire pour atteindre le taux minimum de glucose dans le sang pour chaque porc est déterminé et reporté comme Tmin glucose. La moyenne des Tmin glucose est ensuite calculée.
[000633] Le sang restant est collecté dans un tube sec et est centrifugé pour isoler le sérum. Les taux d'insuline dans les échantillons de sérum sont mesurés par la méthode immuno-enzymatique ELISA en sandwich pour chaque porc.
[000634] Les courbes de pharmacocinétique exprimées en delta du niveau basai de glucose (Delta Glucose) sont ensuite tracées. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale d'insuline dans le sérum pour chaque porc est déterminé et reporté comme Tmax insuline. La moyenne des Tmax insuline est ensuite calculée.
D2 : Résultats de pharmacodynamie et de pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B7
Figure imgf000081_0001
[000635] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés sur la figure 1. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montre que la formulation de l'exemple B7 comprenant le composé anionique substitué Al et le citrate à 9,3 mM comme excipients (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmin glucose = 31 ± 6 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la formulation commerciale Humalog® (insuline lispro) de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 43 ± 8 min).
[000636] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les formulations décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés sur la figure 2. Selon l'invention, l'analyse de ces courbes montre que la formulation de l'exemple B7 comprenant le composé anionique substitué Al et le citrate à 9,3 mM comme excipients (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmax insuline = 8 ± 4 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la formulation commerciale Humalog® (insuline lispro) de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 23 ± 9 min).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition, en solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué et au moins un composé polyanionique,
- ledit composé anionique substitué étant constitué d'un nombre discret n compris entre 1 et 8 d'unité(s) saccharidique(s) identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, ladite unité saccharidique ou l'une desdites unités saccharidiques étant sous forme ouverte, oxydée ou réduite, ledit composé comportant des groupes carboxyles saiifiables et ledit composé anionique substitué portant sur son bout de chaîne réducteur au moins un radical AA issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, ladite formule I représentant l'unité saccharidique sous forme ouverte dans laquelle au plus l'un des R2, R3, R4/ Re représente un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques fermées :
Figure imgf000083_0001
Formule I
dans laquelle :
1) Z est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
2) X est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
3) R5 est soit un radical -OH, soit un radical -f-[A]-COOH,
4) R2, R3, R4, Ô identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux -OH, -f"-[A]-COOH et au plus un des R2, R3, R4, Re est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n- 1 compris entre 1 et 7 ( 1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques fermées identiques ou différentes dont les fonctions hydroxyles sont substituées ou non substituées par un radical -f-[A]-COOH,
-[A]- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles -(CH2)x- 1 < x < 4, les radicaux comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et les radicaux porteurs de fonctions carboxyles et/ou -f-[A]- COOH est issu d'un acide aminé ou d'un alcoolacide, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et est lié aux unités saccharidiques du composé par une fonction f ;
6) f est choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, carbamate, ou amide ;
7) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t ou -N(L)S[AA]
- le bras de liaison -E- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S, et éventuellement porteur de fonctions carboxyle, et/ou -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'un amino-alcool, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino-diol ou d'un amino-triol comprenant de 2 à 12 atomes de carbone dont les fonctions aminés sont primaires et/ou secondaires;
- -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué,
- o est une fonction amide, carbamate ou carbamide,
- u = 1, 2 ou 3 et
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors
o s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ;
o L est choisi dans le groupe constitué de
« -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6 est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est choisi dans le groupe constitué de :
■ "H,
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
8) le degré de substitution, représenté par p, est le nombre de fonctions carboxylates par unité saccharidique, lesdites fonctions carboxylates étant éventuellement des fonctions carboxylates naturellement présentes sur les unités saccharidiques, étant issues de la substitution par des radicaux -[A]- COOH et/ou des radicaux -[AA] et 6 > p > 0,1 ,
et les fonctions acides étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K+.
2. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical -[AA] est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué choisi dans le groupe constitué par la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxy phénylglycine, la 3,5-phénylglycine, la tyrosine, l'alpha- méthyl tyrosine, la O-méthyl tyrosine et le tryptophane.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical - -[A]-COOH est choisi dans le groupe constitué par les enchaînements suivants, r" ayant la signification donnée ci-dessus :
Figure imgf000086_0001
ou leur sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué de Na+ et K+.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle 3,5 > p > 0, 1.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle au plus un des 2, R3, R4, Re est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n- 1 d'unités saccharidiques identiques ou différentes et lesdites unités saccharidiques sont choisies dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques et les N-acétylhexosamines.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle l"unité saccharidique sous forme ouverte est issue d'une unité saccharidique choisie dans le groupe constitué par les pentoses, les hexoses, les acides uroniques et les les N-acétylhexosamines.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle le radical RI est choisi parmi les radicaux de formule -N(L)s-([E]-(o-[AA]u)t.
9. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le radical -N(L)S-([E]- (o-[AA]u)t est choisi parmi les radicaux dans lesquels -N(L)s-([E]-(o-)u)- est un radical au moins divalent issu d'un acide aminé comprenant de 2 à 12 atomes de carbone
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que Le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, dans laquelle Ri est choisi parmi les radicaux de formule -N(L)S[AA] .
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule IV :
Figure imgf000087_0001
Formule IV dans laquelle
R est -OH ou -f~-[A]-COOH.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 75.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline est l'insuline humaine.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline est une insuline analogue.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé polyanionique présente une affinité pour le zinc inférieure à l'affinité de l'insuline pour le zinc et une affinité pour le calcium définie par une constante de dissociation Kdca = [composé PNP]r [Ca2+]s/[(composé PNP)r-(Ca2+)s] est inférieure ou égale à 10 1,5.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé polyanionique est une molécule anionique choisie dans le groupe constitué de l'acide citrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide oxalique, le phosphate, les polyacides phosphoriques, comme le triphosphate et leur sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 < u < 8) d'unités saccharidiques, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par, les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes substitués par des groupes carboxyles, et leurs sels.
18. Méthode de préparation d'une formulation d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend : (1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué,
caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, ladite formule I représentant l'unité saccharidique sous forme ouverte dans laquelle au plus l'un des R2, R3, R4, Re représente un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques fermées : Formule I dans laquelle
1) Z est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
2) X est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-, 3) R5 est soit un radical -OH, soit un radical -f-[A]-COOH,
4) R2, R3, R4, RÔ identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux -OH, -f-[A]-COOH et au plus un des R2, R3, R4, RÔ est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n- 1 compris entre 1 et 7 (1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques fermées identiques ou différentes dont les fonctions hydroxyles sont substituées ou non substituées par un radical -f-[A]-COOH,
5) -[A]- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles -(CH2)x- 1 < x < 4, les radicaux comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et les radicaux porteurs de fonctions carboxyles et/ou -f-[A]-
COOH est issu d'un acide aminé ou d'un alcoolacide, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et est lié aux unités saccharidiques du composé par une fonction f ;
6) f est choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, carbamate, ou amide ;
7) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t ou -N(L)S[AA]
- le bras de liaison -E- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi 0, M et S, et éventuellement porteur de fonctions carboxyle, et/ou -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'un amino-alcool, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino-diol ou d'un amino-triol comprenant de 2 à 12 atomes de carbone dont les fonctions aminés sont primaires et/ou secondaires;
- -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué,
- o est une fonction amide, carbamate ou carbamide, - u = 1, 2 ou 3 et
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors o s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ; o L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ; o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de
• -H, et
« -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
• -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6 est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
• -H, et
« -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est choisi dans le groupe constitué de : ■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
« -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
» -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
• un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et le degré de substitution, représenté par p, est le nombre de fonctions carboxylates par unité saccharidique, lesdites fonctions carboxylates étant éventuellement des fonctions carboxylates naturellement présentes sur les unités saccharidiques, étant issues de la substitution par des radicaux -[A]-COOH et/ou des radicaux -[AA] et 6 > p > 0, 1, et les fonctions acides étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na * et K+,
et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
19. Méthode de préparation d'une formulation d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la formulation de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend ( 1) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé anionique substitué, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I, ladite formule I représentant l'unité saccharidique sous forme ouverte dans laquelle au plus l'un des R2, R3, R4, R représente un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques fermées :
Figure imgf000092_0001
Formule I dans laquelle
1) Z est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
2) X est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
3) R5 est soit un radical -OH, soit un radical -f- [A]-COOH,
4) R2, R3, R4, R6 identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux -OH, -f-[A]-COOH et au plus un des R2, R3, R4, Re est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 (1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques fermées identiques ou différentes dont les fonctions hydroxyles sont substituées ou non substituées par un radical -f-[A]-COOH,
5) -[A]- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles -(CH2)x- 1 < x < 4, les radicaux comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et les radicaux porteurs de fonctions carboxyles et/ou -f- [A] - COOH est issu d'un acide aminé ou d'un alcoolacide, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et est lié aux unités saccharidiques du composé par une fonction f ;
6) f est choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, carbamate, ou amide ; est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA] )u)t ou -N(L)S[AA] - le bras de liaison -E- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S, et éventuellement porteur de fonctions carboxyle, et/ou -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'un amino-alcool, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une tétraamine, d'un amino-diol ou d'un amino-triol comprenant de 2 à 12 atomes de carbone dont les fonctions aminés sont primaires et/ou secondaires;
- -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué,
- o est une fonction amide, carbamate ou carbamide,
- u = 1, 2 ou 3 et
- lorsque Ri est un radical -IM(L)s([E]-(o-[AA])u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors o s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ; o L est choisi dans le groupe constitué de • -H, et
» un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ; o si s = 1 , L est choisi dans le groupe constitué de - -H, et
» -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6 est une fonction carbamate, et ■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
• -H, et
■ -H et/ou -[Aj-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
« un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s - 1 et L est choisi dans le groupe constitué de :
- -H,
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de ;
- -H, et
• -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
• -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
» -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
« un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et le degré de substitution, représenté par p, est le nombre de fonctions carboxylates par unité saccharidique, lesdites fonctions carboxylates étant éventuellement des fonctions carboxylates naturellement présentes sur les unités saccharidiques, étant issues de la substitution par des radicaux -[A]-COOH et/ou des radicaux -[AA] et 6 > p > 0, 1, et les fonctions acides étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K+. et (2) une étape d'addition à ladite formulation d'au moins un composé polyanionique.
20. Formulation pharmaceutique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 à 500 UI/mL) .
21. Composé anionique substitué choisi parmi les composés de formule I, ladite formule I représentant une unité saccharidique sous forme ouverte dans laquelle au plus l'un des R.2, R3, R4, Re représente un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques fermées :
Figure imgf000095_0001
Formule I
dans laquelle :
1) Z est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
2) X est soit un radical -C=0-, soit un radical -CH2-,
3) R5 est soit un radical -OH, soit un radical -f-[A]-COOH,
4) R2, R3, R4, ô identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux -OH, -f-[A]-COOH et au plus un des R2, R3, R4, Ô est un radical issu d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret n-1 compris entre 1 et 7 ( 1 < n-1 < 7) d'unités saccharidiques fermées identiques ou différentes dont les fonctions hydroxyles sont substituées ou non substituées par un radical -f-[A]-COOH,
5) -[A] - est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 4 atomes de carbone choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles -(CH2)x- 1 < x < 4, les radicaux comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et les radicaux porteurs de fonctions carboxyles et/ou -f-[A]- COOH est issu d'un acide aminé ou d'un alcoolacide, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone, et est lié aux unités saccharidiques du composé par une fonction f ;
6) f est choisie dans le groupe constitué par les fonctions éther, carbamate, ou amide ;
7) Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t ou -N(L)S[AA]
- le bras de liaison -E- est un radical au moins divalent comprenant de 1 à 10 atomes de carbone comprenant éventuellement au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S, et éventuellement porteur de fonctions carboxyle, et/ou -N(L)s-([E]-(o-)u) est issu d'un acide aminé, d'une diamine, d'un amino-alcool, d'une aminé diacide, d'une triamine, d'une tetraamine, d'un amino-diol ou d'un amino-triol comprenant de 2 à 12 atomes de carbone dont les fonctions aminés sont primaires et/ou secondaires;
- -[AA] est un radical issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué,
- o est une fonction amide, carbamate ou carbamide,
- u = 1, 2 ou 3 et
- lorsque Ri est un radical -N(L)s([E]-(o-[AA])u)t et
- lorsque X est un radical -C=0- alors
o s = 0 ou 1, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ;
o L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
- lorsque X est un radical -CH2-, alors
o s = 0, 1 ou 2, t = 1 ou 2 et s+t = 2 ou 3 ;
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6 est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
■ -H et/ou -[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
lorsque Ri est un radical -N(L)S[AA] et
- lorsque X est un radical -C=0- alors s = 1 et L est choisi dans le groupe constitué de :
■ "H,
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone,
- lorsque X est un radical -CH2-, alors s = 1 ou 2 et
o si s = 1, L est choisi dans le groupe constitué de :
■ -H, et
- -H et/ou -[AJ-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther,
■ -H et/ou-CO-NH-[A]-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction carbamate, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
o si s = 2, L est choisi dans le groupe constitué de
■ -H, et
- -H et/ou -[AJ-COOH si f telle que définie au point 6) est une fonction éther, et
■ un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
8) le degré de substitution, représenté par p, est le nombre de fonctions carboxylates par unité saccharidique, lesdites fonctions carboxylates étant éventuellement des fonctions carboxylates naturellement présentes sur les unités saccharidiques, étant issues de la substitution par des radicaux -[A]- COOH et/ou des radicaux -[AA] et 6 > p > 0,1 ,
et les fonctions acides étant sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K+ .
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