EP3142686A2 - Composition a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique - Google Patents

Composition a action rapide d'insuline comprenant un compose anionique substitue et un compose polyanionique

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EP3142686A2
EP3142686A2 EP15726556.2A EP15726556A EP3142686A2 EP 3142686 A2 EP3142686 A2 EP 3142686A2 EP 15726556 A EP15726556 A EP 15726556A EP 3142686 A2 EP3142686 A2 EP 3142686A2
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EP
European Patent Office
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radical
anionic compound
compound
substituted anionic
formula
Prior art date
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Pending
Application number
EP15726556.2A
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German (de)
English (en)
Inventor
Olivier Soula
Richard Charvet
Bertrand Alluis
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Adocia SAS
Original Assignee
Adocia SAS
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Publication date
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    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
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    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic

Definitions

  • the present invention relates to a fast-acting insulin composition
  • a fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound.
  • One of the problems to be solved to improve the health and comfort of diabetic patients is to provide them with insulin formulations which make it possible to provide a hypoglycemic response that is faster than that of human insulin and, if possible, approaching the physiological response of the healthy person.
  • the secretion of endogenous insulin in the healthy individual is immediately triggered by the increase in blood glucose.
  • the goal is to minimize the time between insulin injection and the start of the meal.
  • the principle of fast analogous insulins is to form hexamers at a concentration of 100 IU / mL to ensure the stability of insulin in the commercial product while promoting the very rapid dissociation of these hexamers into monomers after injection sub- cutaneous to obtain rapid action.
  • Human insulin as formulated in its commercial form, does not allow to obtain a close hypoglycemic response in terms of kinetics of the physiological response generated by the start of a meal (increase in blood sugar), because at the concentration of use (100 IU / mL), in the presence of zinc and other excipients such as phenol or m-cresol, it assembles in hexamer form while it is active in the form of monomer and dimer.
  • Human insulin is prepared in the form of hexamers to be stable for 2 years at 4 ° C because in the form of monomers, it has a very high propensity to aggregate and fibrillate which makes it lose its activity. Moreover, in this aggregated form, it presents an immunological risk for the patient.
  • polysaccharides described in applications WO 2010 / 122385A1 and US 2012 / 094902A1 as excipients are compounds consisting of chains whose lengths are statistically variable and which have a great wealth of possible interaction sites with protein active ingredients. This richness could induce a lack of specificity in terms of interaction and a smaller and better defined molecule could allow to be more specific on this subject.
  • a molecule with a well-defined skeleton is generally more easily traceable (MS / MS for example) in biological media during pharmacokinetic or ADME experiments (administration, distribution, metabolism, elimination) by compared to a polymer that generally gives a very diffuse and noisy signal in mass spectrometry.
  • the Applicant has, however, succeeded in developing formulations that can accelerate insulin using a substituted anionic compound in combination with a polyanionic compound.
  • the hexameric nature of the insulin is not affected, so the stability of the formulations is not affected, as is confirmed by the examples of a combination state of human insulin or lispro analog insulin in circular dichroism in the presence of substituted anionic compounds according to the invention, and optionally of polyanionic compound.
  • the present invention solves the various problems described above, in whole or in part, since it can in particular to achieve an insulin formulation, human or the like, capable after administration, to accelerate the passage of human insulin or its analogues in the blood and reduce blood sugar more rapidly compared to the corresponding commercial insulin products.
  • the invention consists of a composition, in the form of an aqueous solution, comprising insulin in hexameric form, at least one substituted anionic compound of non-saccharide structure and at least one polyanionic compound different from said substituted anionic compound.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • aqueous solution is meant a solution within the meaning of the European Pharmacopoeia.
  • the solution according to the invention can thus meet the European Pharmacopoeia 8.0 which defines an injectable preparation of soluble insulin has the characteristics of colorless liquid, non-opalescent, free of foreign substances; of the traces of very fine sediments that can be deposited during storage (01/2008: 0834).
  • the solution according to the invention may be a non-opalescent liquid, or even clear.
  • a liquid is considered limpid when it has an opalescence which is not more pronounced than that of the control suspension I, which has an opalescence value of 3 NTU.
  • the opalescence of the solution can be determined by the visual method and / or by the instrumental method, called turbidimetry. These methods are defined in European Pharmacopoeia 8.0 under 2.2.1.
  • the solution according to the invention has a turbidity less than or equal to 3 NTU according to the different methods described in European Pharmacopoeia 8.0 in section 2.2.1.
  • non-saccharide structure is meant that these compounds do not contain in their saccharide unit structure, whether in cyclic form or in open, reduced or oxidized form.
  • saccharide unit is meant pentoses, hexoses, uronic acids, and N-acetylhexosamines in cyclic form or in open form, oxidized or reduced.
  • compositions according to the invention are sterilized by 0.22 ⁇ m membrane filtration, for example by filtration on a SLGV033RS membrane, Millex-GV from Millipore, 0.22 ⁇ m PVDF membrane.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound of non-saccharide structure comprises a hydrocarbon radical R at least monovalent comprising from 3 to 12 carbon atoms, optionally comprising at least one a function chosen from ether, alcohol and carboxylic acid functions,
  • said hydrocarbon radical R carrying at least one AA radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or a substituted or unsubstituted indole group, or an aromatic amino acid derivative comprising a phenyl group or an indole group, substituted or unsubstituted, said AA radical being attached to the hydrocarbon radical R:
  • a function F chosen from amide, carbamate or urea functions, resulting from a reaction between the amine of the amino acid aromatic and a function of the precursor of the hydrocarbon radical R chosen from carboxylic acid, amine and alcohol functions,
  • spacer E which is an at least divalent radical, comprising from 2 to 6 carbon atoms, E being linked on the one hand to the hydrocarbon radical R by a function F 'chosen from amide, carbamate or urea functions, and linked on the other hand to the AA radical by a function F "chosen from amide, carbamate and urea functions, resulting from a reaction between the amine of the aromatic amino acid and a function of the spacer E selected from the functions carboxylic acid, amine and alcohol,
  • said substituted anionic compound comprising at least two carboxylic acid functions in the form of alkali metal salt salts selected from the group consisting of Na + and K
  • E is an at least divalent radical, linear or branched alkyl.
  • E represents a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical comprising from 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising at least one functional group chosen from alcohol and carboxylic acid functional groups.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound of non-saccharide structure comprises a hydrocarbon radical R at least monovalent comprising from 3 to 12 carbon atoms, optionally comprising at least one a function chosen from ether, alcohol and carboxylic acid functions,
  • said hydrocarbon radical R carrying at least one AA radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or a substituted or unsubstituted indole group, or an aromatic amino acid derivative comprising a phenyl group or an indole group, substituted or unsubstituted, said AA radical being attached to the hydrocarbon radical R:
  • a function F chosen from amide, carbamate or urea functions, resulting from a reaction between the amine of the aromatic amino acid and a function of the precursor of the hydrocarbon radical R chosen from carboxylic acid, amine and alcohol,
  • spacer E which is a divalent radical comprising from 2 to 6 carbon atoms, E being linked on the one hand to the hydrocarbon radical R by a function F 'chosen from amide, carbamate or urea functions, and linked to other part of the AA radical by a function F "chosen from amide, carbamate and urea functions, resulting from a reaction between the amine of the aromatic amino acid and a function of the spacer E selected from the carboxylic acid, amine and alcohol functions,
  • said substituted anionic compound comprising at least two carboxylic acid functions in the form of alkali metal salt salts selected from the group consisting of Na + and K *.
  • composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound corresponds to the following Formula I:
  • R represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical comprising from 3 to 12 carbon atoms, optionally comprising at least one functional group chosen from ether, alcohol and carboxylic acid functions,
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or a substituted or unsubstituted indole group, or an aromatic amino acid derivative containing a substituted or unsubstituted phenyl or indole, said AA radical having at least one free acid function,
  • E represents an at least divalent radical, comprising from 2 to 6 carbon atoms
  • F, F ', F independently of one another represent a function chosen from amide, carbamate or urea functions, F and F" being functions resulting from a reaction involving the amine of the aromatic amino acid, precursor of the AA radical, F 'being a function involving a reactive function of the precursor of R and a reactive function of the precursor of E,
  • p being an integer from 1 to 3
  • n is an integer from 0 to 6
  • m + n is an integer from 1 to 6;
  • said compound comprising at least 2 carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt selected from Na + and K + .
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least 2 carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radicals R, AA or E.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of a metal salt. alkali are carried by radicals R and E.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of a metal salt. alkali are carried by the radicals R and AA.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of a metal salt. alkaline are carried by the radicals AA and E.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of a metal salt. alkali are carried by the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms,.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of a metal salt. alkaline are carried by the radical AA.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of a metal salt. alkaline are carried by the radical E.
  • composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which, E is an at least divalent radical, linear or branched alkyl.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which, E represents a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical comprising from 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising at least one functional group chosen from alcohol and carboxylic acid functions,
  • composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F is chosen from amide or carbamate functions.
  • composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F is an amide function.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which F is a carbamate function.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F 'is a urea function.
  • F ' is an amide function
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which F 'is a carbamate function.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F and F 'are chosen from amide or carbamate functions.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F and F 'are amide functions.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F and F 'are carbamate functions.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F "is a urea function.
  • F is an amide function
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F "is a carbamate function. In one embodiment, the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which F 'is an amide function and F "is a carbamate function.
  • composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the anionic compound known as:
  • R represents a hydrocarbon radical comprising from 3 to 12 carbon atoms, optionally comprising at least one functional group chosen from ether, alcohol and carboxylic acid functions,
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or a substituted or unsubstituted indole group, or an aromatic amino acid derivative containing a substituted or unsubstituted phenyl or indole, said AA radical having a free acid function,
  • E represents a radical comprising from 2 to 6 carbon atoms
  • F, F ', F "independently of one another represent a function chosen from amide, carbamate or urea functions, F and F" being functions resulting from a reaction involving the amine of the aromatic amino acid, precursor of a radical AA,
  • p being an integer from 1 to 3
  • n is an integer from 0 to 6
  • m + n is an integer from 1 to 6;
  • said compound comprising at least 2 carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt selected from Na + and K + .
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radicals R, AA or E.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are carried by the radicals R and E.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radicals R and AA.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radicals AA and E.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms,
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radical AA.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radical E.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which E is an at least divalent radical, linear or branched alkyl.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which E represents a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical containing from 2 to 6 carbon atoms. , optionally comprising at least one functional group chosen from alcohol and carboxylic acid functions,
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the radical R may comprise from 4 to 10 carbon atoms, in particular from 4 to 6 atoms. of carbon.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be a linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, and may be saturated or unsaturated.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is a saturated linear hydrocarbon radical.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the substituted anionic compound, when it is bisubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which radical -R- is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms,
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is equal to 0 or 1, when the groups R qt , R q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, or -COOH and at least two groups R q or R r are -COOH.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the substituted anionic compound, when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in wherein the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms, of formula IV:
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a 3 ⁇ q + r * t ⁇ 12, a is 0 or 1, when q R i, R q2, R r and R i r2 are independently of each other, selected from -H, -OH or -COOH; 2 ⁇ q + r * t ⁇ 12, a is 0 or 1, when the groups R q1 , R q2 , R r1 and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH, or -COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • a is 0 or 1, where the groups R ql, q2 R, R and R rl r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the substituted anionic compound, when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in wherein the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms, of formula IV ": Formula IV "in which, q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is 0 or 1, when the groups R q1 , R q2 , R r1 and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH, - COOH; 1 ⁇ q + r * t ⁇ 11, a is 0 or 1, when the groups R q , R q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH, or -COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the substituted anionic compound, when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in wherein the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms, of formula IV ":
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is 0 or 1 where the groups R ql, q2 R, R r and R i r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or -COOH and at least two groups R q or R r are -COOH.
  • q is an integer between 3 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, -COOH;
  • - q is an integer between 2 and 12, when the R i groups and R q q2 are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is -COOH.
  • q is an integer between 1 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of each other, chosen from -H, -OH and -COOH and at least two R q are -COOH.
  • q is an integer between 3 and 12, when the groups q 1 and R q 2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, -COOH;
  • - q is an integer between 2 and 12, when the groups R qi and R q2 are, independently of each other, selected from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is a -COOH.
  • - q is an integer between 1 and 12, where R q] and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH, and at least two R q are -COOH .
  • - q is an integer between 2 and 11, when the R qi and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH, -COOH;
  • R q is an integer between 1 and 11, when the groups R q1 and R q2 are, independently of each other, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one R q is a -COOH.
  • - q is an integer between 3 and 12, when the groups R i and R q2 q are independently of each other, selected from -H, -OH, -COOH;
  • R q is an integer between 2 and 12, when the groups R qi and R q2 are, independently of each other, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one R q is a -COOH.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R- is a radical derived from a compound comprising 3 to 12 + (m + n) carbon atoms.
  • -X and -Y are the same or different reactive functions that react with the precursor of E or AA to form F 'or F, respectively, and are selected from -COOH, -OH, -IMH2,
  • R q i and R q ⁇ are, independently of one another, selected from -H, -OH, -COOH,
  • -X and -Y are the same or different reactive functions that react with the precursor of E or AA to form F 'or F, respectively, and are selected from -COOH, -OH, -IMH2,
  • -X and -Y are the reactive functions which react with the precursor of E or AA to form F 'or F, respectively.
  • the precursor of R is chosen from the precursors of formula VI or VII in which -X and -Y, identical or different, are chosen from -COOH, -OH.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may comprise at least one function, in particular chosen from alcohol and carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises o carboxylic acid functions, o being an integer between 1 and 3, in particular o being equal to 1 or 2, and in particular o is 1.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is devoid of carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises at least one alcohol function, in particular it comprises from 1 to 4 alcohol functions, in particular 1 or 2 alcohol functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is devoid of alcohol function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises 1 or 2 alcohol functions and 1 carboxylic acid function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may come from a polycarboxylic acid, especially a dicarboxylic acid.
  • all the carboxylic acid functions of the polycarboxylic acid are involved in the functions F and F '.
  • all the carboxylic acid functions of the precursor of R are involved in the functions F and F '.
  • all the carboxylic acid functions of the polycarboxylic acid are not involved in the functions F and F '.
  • 1 or 2 carboxylic acid functions are not involved in the functions F and F ', especially 1 carboxylic acid function is not involved in the functions F and F'.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), tartaric acid, malic acid, pentanedioic acid, hexanedioic acid (or adipic acid), heptanedioic acid, octanedioic acid, nonanedioic acid, butenedioic acid, pentenedioic acid, and hexadienedioic acid.
  • a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), tartaric acid, malic acid, pentanedioic acid, hexanedioic acid (or adipic acid), heptanedioic acid, octanedioic acid, nonanedioic acid, butenedioic acid, pentenedioic acid, and he
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), tartaric acid, malic acid, and acid. pentanedioic acid and hexanedioic acid (or adipic acid).
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid) or tartaric acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from an amino acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from an amino acid selected from glutamic acid and aspartic acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from a diol.
  • the diol may be chosen from diethylene glycol, triethylene glycol and tetraethylene glycol, propane diol, butanediol, pentanediol, hexanediol, heptane diol and octane diol.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, of the substituted anionic compound is derived from a dicarboxylic acid, an amino acid or a diol.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole, or an aromatic amino acid derivative.
  • FIRE I LLE OF REM PLACEM ENT (RULE 26) having substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the radical AA is linked to the radical E or the radical R by a function F or F "involving the amine of the aromatic amino acid or an aromatic amino acid derivative.
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole
  • a compound comprising from 7 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl or indole, an amine function and a functional group. acid.
  • aromatic amino acid derivative is meant the decarboxylated derivatives, amino-alcohol derivatives, or amino-amides corresponding to aromatic amino acids having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole.
  • the derivatives of said aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole may in particular be chosen from amino-alcohols and amino-amides.
  • AA is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or not, chosen from alpha or beta amino acids.
  • the aromatic amino acids having a substituted or unsubstituted phenyl or indole may be selected from the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine 3,5-dihydroxyphenylglycine, tyrosine, alpha-methyl tyrosine, O-methyl tyrosine and tryptophan.
  • the aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted is a natural amino acid, especially chosen from phenylalanine, tyrosine and tryptophan, especially phenylalanine.
  • aromatic amino acids comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole and their derivatives may, where appropriate, be in laevorotatory, dextrorotatory or racemic form. In particular they are in laevorotic form.
  • the substituted anionic compound comprises from 1 to 6 AA radicals, and in particular from 1 to 3 AA radicals.
  • the composition is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound comprising at least two functions chosen from the group consisting of -OH, -COOH, -NH 2 .
  • the radical E is derived from a compound comprising from 2 to 6 carbon atoms, and optionally comprising 1 or 2 carboxylic acid functions and / or 1, 2 or 3 alcohol functions.
  • the radical E is a radical at least divalent, in particular divalent, trivalent or tetravalent.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound, optionally carrying one or two carboxylic acid functions.
  • the radical E may be derived from an amino alcohol, an amino-diol or an amino-triol, in particular chosen from the group consisting of trishydroxymethylaminomethane, also called 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3. propanediol or TRIS, serinol, and threoninol.
  • radical E when the radical E is derived from an amino-diol or an amino-triol, it is respectively substituted with 2 or 3 AA radicals.
  • the radical E may be derived from an amino acid comprising two carboxylic acid functions, in particular aspartic acid or glutamic acid.
  • the radical E can be linked to one or two AA radicals.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of the radical E does not comprise an -NH 2 function.
  • composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical E is different from the radical R.
  • composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of the radical E is different from the precursor of the radical R.
  • the composition according to the invention is characterized in that the substituted anionic compound comprises from 2 to 8, in particular from 2 to 6, or even from 2 to 4 carboxylic acid functions.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via a spacer E.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via the F function to the radical R.
  • the radical R comprising 3 to 12 atoms of carbon, is derived from tartaric or succinic acid and comprises an acid function where R is a radical derived from a diol.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from tartaric or succinic acid and comprises an acid function or the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms, is a radical derived from a diol.
  • the composition is characterized in that the molar ratios of substituted anionic compound / insulin are between 0.6 and 300.
  • the composition is characterized in that the molar ratios of substituted anionic compound / insulin are between 0.6 and 120.
  • the composition is characterized in that the molar ratios substituted anionic compound / insulin are between 0.7 and 80.
  • the composition is characterized in that the molar ratios of substituted anionic compound / insulin are from 1.4 to 60.
  • the composition is characterized in that the molar ratios of substituted anionic compound / insulin are between 1.9 and 40.
  • the composition is characterized in that the molar ratios substituted anionic compound / insulin are between 2.3 and 40.
  • the composition is characterized in that the molar ratio of substituted anionic compound / insulin is equal to 8, 12 or 16.
  • the number of moles of insulin is understood as the number of moles of insulin monomer.
  • the composition is characterized in that the weight ratios substituted anionic compound / insulin are between 0.5 and 30.
  • the composition is characterized in that the mass ratios substituted anionic compound / insulin are between 0.5 and 20.
  • the composition is characterized in that the mass ratios substituted anionic compound / insulin are between 0.5 and 10.
  • the composition is characterized in that the weight ratios substituted anionic compound / insulin are between 0.6 and 7.
  • the composition is characterized in that the mass ratios substituted anionic compound / insulin are between 1.2 and 5.
  • the composition is characterized in that the mass ratios substituted anionic compound / insulin are between 1.6 and 4.
  • the composition is characterized in that the mass ratios substituted anionic compound / insulin are between 2 and 4.
  • the composition is characterized in that the weight ratio substituted anionic compound / insulin is 2, 3, 4 or 6.
  • the composition is characterized in that the insulin is human insulin.
  • human insulin insulin obtained by synthesis or recombination whose peptide sequence is the sequence of human insulin, including allelic variations and homologues.
  • the composition is characterized in that the insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the composition is characterized in that the insulin is a similar insulin.
  • insulin analog is meant a recombinant insulin whose primary sequence contains at least one modification with respect to the primary sequence of human insulin.
  • the insulin analogue is selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin aspart (Novolog ®, Novorapid ®) and insulin glulisine (Apidra).
  • the composition is characterized in that the insulin analog is insulin lispro (Humalog ® ).
  • the composition is characterized in that the insulin analogue is insulin aspart (Novolog®, Novorapid®).
  • the composition is characterized in that the insulin analog is insulin glulisine (Apidra ® ).
  • the composition is characterized in that the insulin is in hexameric form.
  • the composition is characterized in that the pharmaceutical composition is characterized in that the insulin concentration is between 240 and 3000 ⁇ (40 to 500 IU / ml).
  • the composition is characterized in that the pharmaceutical composition is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 3000 ⁇ (100 to 500 IU / ml).
  • the composition is characterized in that the pharmaceutical composition is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 2400 ⁇ (100 to 400 IU / mL).
  • the composition is characterized in that the pharmaceutical composition is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 1800 ⁇ (100 to 300 IU / ml).
  • the composition is characterized in that the pharmaceutical composition is characterized in that the insulin concentration is between 600 and 1200 ⁇ (100 to 200 IU / ml).
  • the composition is characterized in that it relates to a pharmaceutical composition characterized in that the insulin concentration is 600 ⁇ (100 IU / ml), 1200 ⁇ (200 IU / ml), 1800 ⁇ (300 IU / mL), 2400 ⁇ M (400 IU / mL) or 3000 ⁇ M (500 IU / mL).
  • This dissociation constant is the reaction constant associated with the dissociation of the complex (PNP compound) r - (Ca 2+ ) s , that is to say at the following reaction: (PNP compound) r- ( Ca 2+ ) s r (PNP compound) + sCa 2+ .
  • the dissociation constants (Kd) of the various polyanionic compounds with respect to the calcium ions are determined by external calibration using a specific electrode for Calcium ions (Mettler Toledo) and a reference electrode. All measurements are carried out in 150 mM NaCl at pH 7. Only the concentrations of free calcium ions are determined; the calcium ions bound to the polyanionic compound do not induce electrode potential.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound is selected from the group consisting of polycarboxylic acids and their Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound is an anionic molecule.
  • the composition is characterized in that the anionic molecule is selected from the group consisting of citric acid, aspartic acid, glutamic acid, malic acid and tartaric acid.
  • the composition is characterized in that the anionic molecule is citric acid and its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ .
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound is chosen from anionic compounds consisting of a saccharide skeleton formed of a discrete number u of between 1 and 8 (1 ⁇ u ⁇ 8). saccharide units, said saccharide units being selected from the group consisting of hexoses, cyclic form or open reduced form, identical or different, linked by identical or different glycosidic linkages substituted by carboxyl groups, and their salts.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound consisting of a saccharide skeleton formed by a discrete number of saccharide units is obtained from a disaccharide compound selected from the group consisting of trehalose, maltose, lactose, sucrose, cellobiose, isomaltose, maltitol and isomaltitol.
  • a disaccharide compound selected from the group consisting of trehalose, maltose, lactose, sucrose, cellobiose, isomaltose, maltitol and isomaltitol.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound consisting of a saccharide backbone formed by a discrete number of saccharide units is obtained from a compound consisting of a skeleton formed of a discrete number of saccharide units selected from the group consisting of maltotriose, maltotetraose, maltopentaose, maltohexaose, maltoheptaose, maltooctaose and iso maltotriose
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound consisting of a saccharide skeleton formed by a discrete number of saccharide units is chosen from the group consisting of carboxymethylmaltotriose, carboxymethylmaltotetraose and carboxymethylmaltopentaose. carboxymethyl maltohexaose, carboxymethylmaltoheptaose, carboxymethylmaltooactose and carboxymethylisomaltotriose.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 100 mg / mL. 3
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 50 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36.5 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 2.1 and 25 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 4.2 and 18 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 5.6 and 15 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is between 7 and 15 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is 7.3 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is 10.5 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is 14.6 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of substituted anionic compound is 21.9 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound concentration is between 2 and 150 mM.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound concentration is between 2 and 100 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 2 and 75 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 2 and 50 mM.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound concentration is between 2 and 30 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 2 and 20 mM.
  • the composition is characterized in that the polyanionic compound concentration is between 2 and 10 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 150 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 100 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 75 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 50 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 30 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 20 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 5 and 10 mM.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 30 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 25 mg / mL.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 10 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 8 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 1 and 30 mg / ml. In one embodiment, the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 1.5 and 25 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 2 and 25 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 2 and 10 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the concentration of polyanionic compound is between 2 and 8 mg / ml.
  • the composition is characterized in that the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound as defined above, and citric acid or its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts, in particular as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula I as defined above, and citric acid or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , especially as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula III as defined above, and citric acid or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , especially as defined above.
  • the composition according to the invention comprises insulin, in particular as defined above, at least one substituted anionic compound corresponding to Formula IV as defined above, and citric acid or its salts of Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ , especially as defined above.
  • the "regular" human insulin compositions on the market at a concentration of 600 ⁇ (100 IU / ml) have an action time of between 50 and 90 minutes and an end of action of about 360 to 420 minutes in humans.
  • the time to reach the maximum insulin concentration in the blood is between 90 and 180 minutes in humans.
  • the fast analogous insulin compositions on the market at a concentration of 600 ⁇ have an action time of between 30 and 60 minutes and an end of action of approximately 240-300 minutes. in humans.
  • the time to reach the maximum insulin concentration in the blood is between 50 and 90 minutes in humans.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of between 240 and 3000 ⁇ (40 and 500 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference composition at the same insulin concentration in the absence
  • FIRE I LLE OF REM PLACEM ENT (RULE 26) substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition of at least one least one polyanionic compound.
  • the composition is characterized in that the insulin is in hexameric form.
  • the composition is characterized in that the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of between 600 and 1200 ⁇ (100 and 200 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference composition at the same insulin concentration in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of 600 ⁇ (100 IU / ml), whose action time in humans is less than 60 minutes characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of 1200 ⁇ (200 IU / ml), the action time of which in humans is less than 10% less than that of the composition of human insulin at the same concentration (200 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of 1800 ⁇ (300 IU / ml), the action time of which in humans is less than 10% less than that of the composition of human insulin at the same concentration (300 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of 2400 ⁇ (400 IU / ml), whose action time in humans is less than 10% less than that of the composition of human insulin at the same concentration (400 IU / ml) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition having an insulin concentration of 3000 ⁇ (500 IU / ml), the action time of which in humans is less than minus 10% to that of the composition of human insulin at the same concentration (500 IU / mL) and in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention consists in the preparation of a so-called rapid human insulin composition characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) ) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a human insulin composition at a concentration of 600 ⁇ (100 IU / ml) whose action time in humans is less than 60 minutes, preferably less than 45 minutes, and even more preferably less than 30 minutes, characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of addition to said composition of at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin composition having an insulin concentration of between 240 and 3000 ⁇ (40 and 500 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference composition at the same insulin concentration in the absence of substituted anionic compound and polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin composition having an insulin concentration of between 600 and 1200 ⁇ (100 and 200 IU / ml), the action time of which in humans is lower than that of the reference composition at the same concentration of insulin analog in the absence of substituted anionic compound substituted anionic compound and polyanionic compound, characterized in that it comprises (1) a step of addition to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin composition having an insulin concentration of 600 ⁇ / L (100 IU / mL), the action time of which in humans is less than 30 minutes, characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin composition having an insulin concentration of 1200 ⁇ (200 IU / ml), the action time of which in humans is less than less than 10% to that of the composition of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and of a polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one anionic compound substituted, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin composition having an insulin concentration of 1800 ⁇ (300 IU / ml), the action time of which in humans is less than less than 10% to that of the composition of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and of a polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one anionic compound substituted, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing an insulin-like composition having an insulin concentration of 2400 ⁇ (400 IU / ml), the action time of which in humans is less than less than 10% to that of the composition of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and of a polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one anionic compound substituted, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a method for preparing a similar insulin composition having an insulin concentration of 3000 ⁇ (500 IU / ml), the action time of which in humans is less than less than 10% to that of the composition of the insulin analogue in the absence of substituted anionic compound and of a polyanionic compound characterized in that it comprises (1) a step of adding to said composition at least one anionic compound substituted, and (2) a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention consists in the preparation of a so-called fast-acting analog insulin composition characterized in that it comprises a step of adding to said composition at least one substituted anionic compound, said compound comprising groups partially substituted carboxyl functional groups, unsubstituted carboxyl-functional groups being salifiable
  • the preparation further comprises a step of adding to said composition at least one polyanionic compound.
  • the insulin is in hexameric form.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention relates to the use of at least one substituted anionic compound, in combination with a polyanionic compound, to prepare a pharmaceutical composition of human insulin, which, after administration, makes it possible to accelerate the passage of human insulin into the blood and to reduce blood glucose more quickly compared to a composition free of substituted anionic compound.
  • the invention relates to the use of at least one substituted anionic compound, in combination with a polyanionic compound, to prepare a similar insulin composition, allowing, after administration, to accelerate passage of the insulin analogue into the blood and to reduce blood glucose more rapidly compared to a composition free of substituted anionic compound.
  • the pH of the composition is between 6 and 8.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • compositions according to the invention also comprise the addition of zinc salts at a concentration of between 0 and 500 ⁇ , in particular between 0 and 300 ⁇ , and in particular between 0 and 200 ⁇ . .
  • compositions according to the invention comprise buffers at concentrations of between 0 and 100 mM, preferably between
  • the buffer is Tris.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are selected from the group consisting of m-cresol and phenol alone or in admixture.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM, especially between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention may further comprise additives such as tonicity agents such as glycerine, sodium chloride (NaCl), mannitol and glycine.
  • tonicity agents such as glycerine, sodium chloride (NaCl), mannitol and glycine.
  • compositions according to the invention may further comprise additives according to the pharmacopoeia such as surfactants, for example polysorbate.
  • surfactants for example polysorbate.
  • compositions according to the invention may furthermore comprise all excipients compatible with the pharmacopoeia and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • the mode of administration is the subcutaneous route.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention for the composition of a human insulin solution or the like of a concentration of 100 IU / ml or 200 IU / ml intended for implantable insulin pumps. or transportable.
  • the invention also relates to the substituted anionic compounds as defined above.
  • the substituted anionic compound corresponds to the following Formula I:
  • R represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical containing from 3 to 12 carbon atoms, comprising at least one functional group chosen from ether and alcohol functions, and possibly comprising a carboxylic acid function
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or a substituted or unsubstituted indole group, or an aromatic amino acid derivative containing a substituted or unsubstituted phenyl or indole, said AA radical having at least one free acid function
  • - E represents an at least divalent radical, linear or branched alkyl, comprising from 2 to 6 carbon atoms,
  • F, F ', F "independently of one another represent a function chosen from amide, carbamate or urea functions, F and F" being functions resulting from a reaction involving the amine of the aromatic amino acid, precursor of a AA radical, F 'being a function involving a reactive function of the precursor of R and a reactive function of the precursor of E, p being an integer between 1 and 3,
  • n is an integer from 0 to 6
  • m + n is an integer from 1 to 6;
  • said compound comprising at least 2 carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt selected from Na + and K + ,
  • the at least 2 carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by radicals R, AA or E.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are borne by the radicals R and E.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radicals R and AA.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are borne by the AA and E radicals.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the AA radical.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are carried by the radical E.
  • R comprises at least one carboxylic acid function. * represents the mathematical sign multiplication.
  • F is chosen from amide or carbamate functions.
  • F is an amide function
  • F is a carbamate function
  • F ' is a urea function
  • F ' is an amide function
  • F ' is a carbamate function.
  • F and F ' are chosen from amide or carbamate functions.
  • F and F 'are amide functions.
  • F and F 'are carbamate functions.
  • F is a urea function
  • F is an amide function
  • F is a carbamate function
  • F ' is an amide function and F "is a carbamate function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be a linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, and may be saturated or unsaturated.
  • the radical R is a saturated linear hydrocarbon radical.
  • m + n 6.
  • m + n 5.
  • m + n 3.
  • m + n 2.
  • m + n 1.
  • the substituted anionic compound when bisubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R- is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms, of formula IV, comprising at least one function chosen from ether and alcohol functions:
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and: 3 ⁇ q + r * t ⁇ 12, a is 0 or 1, when the groups R q1 , R q2 , R r1 and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH or - COOH; 2 ⁇ q + r * t ⁇ 12, a is 0 or 1, when the groups RR q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH, or -COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • a is equal to 0 or 1, when the groups RR q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, or -COOH and at least two groups R q or R r are -COOH.
  • a is equal to 1.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms, of formula IV, comprising at least one function selected from the ether functions
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is 0 or 1 when R qi, R q2, rl R and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • a is equal to 1.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms, of formula IV ", comprising at least one functional group chosen from ether and alcohol functions:
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is equal to 0 or 1, when the groups R q i, R q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, -COOH;
  • a is 0 or 1 where the groups R qlj R q2, R r and R i r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • a is equal to 1.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from compounds of formula I in which the radical -R- comprising 3 to 12 carbon atoms is chosen from radicals comprising 3. to 12 carbon atoms of formula IV ", comprising at least one function selected from the functions
  • a is 0 or 1 when q R i, R q2, R r and R i r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or -COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • a is equal to 1.
  • q is an integer between 3 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, and COOH,
  • - q is an integer between 2 and 12, when the R gl and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH and at least one R q is -COOH,
  • R q is an integer between 1 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least two R q are -COOH and at least one R q1 or R q2 is -OH.
  • - q is an integer between 3 and 12, when the R qi and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH, and -COOH
  • - q is an integer between 2 and 12, when the groups R q and R q2 are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is -COOH,
  • R q is an integer between 1 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least two R q are -COOH and at least one R q1 or R q2 is -OH.
  • - q is an integer between 2 and 11, when the groups R i and R q2 q are independently of each other, selected from -H, -OH, and -COOH
  • - q is an integer between 1 and 11, when the groups R i and R q2 q are, independently from each other selected from -H, -OH and -COOH and at least one R q is -COOH and at least one R q1 or R q2 is -OH.
  • - q is an integer between 3 and 12, when the R qi and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH, and -COOH,
  • R q is an integer between 2 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of each other, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one R q is a -COOH,
  • R q is an integer between 1 and 12, when the groups R qi and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least two R q are -COOH and at least one R q1 or R q2 is -OH.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R- is a radical derived from a compound comprising 3 to 12 + (m + n) carbon atoms.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises o carboxylic acid functions, o being an integer between 1 and 3, in particular o being equal to 1 or 2, and in particular o is 1.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is free of carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises 1 to 4 alcohol functions, in particular 1 or 2 alcohol functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises 1 or 2 alcohol functions and 1 carboxylic acid function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, can come from a polycarboxylic acid, especially a dicarboxylic acid. According to one embodiment, all the carboxylic acid functions of the polyoxycarboxylic acid are involved in the functions F and F '.
  • all the carboxylic acid functions of the polyoxycarboxylic acid are not involved in the functions F and F '.
  • 1 or 2 carboxylic acid functions are not involved in the functions F and F ', especially 1 carboxylic acid function is not involved in the functions F and F'.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from malic acid or tartaric acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from tartaric acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from a diol.
  • the diol may be chosen from diethylene glycol, triethylene glycol and tetraethylene glycol, propane diol, butanediol, pentanediol, hexanediol, heptane diol and octane diol.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, of the substituted anionic compound is derived from a carboxylic diacid, an amino acid or a diol.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, or an aromatic amino acid derivative having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the radical AA is linked to the radical E or the radical R by a function F or F "involving the amine of the aromatic amino acid or an aromatic amino acid derivative.
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole
  • a compound comprising from 7 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl or indole, an amino function and a functional group. acid.
  • aromatic amino acid derivative is intended to mean the decarboxylated derivatives, the amino-alcohol derivatives, or amino-amides corresponding to the aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the derivatives of said aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole may in particular be chosen from amino-alcohols and amino-amides.
  • AA is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or not, chosen from alpha or beta amino acids.
  • Aromatic amino acids having a substituted or unsubstituted phenyl or indole may be selected from the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine 3,5-dihydroxyphenylglycine, tyrosine, alpha-methyl tyrosine, O-methyl tyrosine and tryptophan.
  • the aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole is a natural amino acid, especially chosen from phenylalanine, tyrosine and tryptophan, especially phenylalanine.
  • aromatic amino acids comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, and their derivatives may, where appropriate, be in laevorotatory, dextrorotatory or racemic form. In particular they are in laevorotic form.
  • the substituted anionic compound comprises from 1 to 6 AA radicals, and in particular from 1 to 3 AA radicals.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound comprising at least two functions selected from the group consisting of -OH, -COOH, -NH 2 .
  • radical E is derived from a compound comprising from 2 to 6 carbon atoms, and optionally comprising 1 or 2 carboxylic acid functions and / or 1, 2 or 3 alcohol functions.
  • the radical E is an at least divalent radical, in particular divalent, trivalent or tetravalent radical.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound, optionally carrying one or two carboxylic acid functions.
  • the radical E may be derived from an amino alcohol, an amino-diol or an amino-triol, in particular chosen from the group consisting of trishydroxymethylaminomethane, also called 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3. propanediol or TRIS, serinol, and threoninol. According to one embodiment, when the radical E is derived from an amino-diol or an amino-triol, it is respectively substituted with 2 or 3 AA radicals.
  • the radical E may be derived from an amino acid comprising two carboxylic acid functions, in particular aspartic acid or glutamic acid.
  • the radical E can be linked to one or two AA radicals.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of the radical E does not comprise an -NH 2 function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical E is different from the radical R.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of the radical E is different from the precursor of the radical R.
  • the substituted anionic compound comprises from 2 to 8, in particular from 2 to 6, or even from 2 to 4 carboxylic acid functions.
  • m + n ⁇ P 1.
  • n + n * P 2.
  • m + n 5 P 6.
  • m + n "* p 7.
  • m + n * p gives the number of carboxylate functions provided by AA.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises free carboxylate functions, then the total number of free carboxylate functions is greater than m + n * p.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via a spacer E.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical linked via a spacer E
  • the substituted anionic compound can have the formula I in which n 0 and corresponds to formula II:
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via the F function to the radical R.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via the F moiety to the R radical, the substituted anionic compound can meet the Form and corresponds to the formula III: Formula III
  • the substituted anionic compound corresponds to the following Formula I:
  • R represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical comprising from 6 to 12 carbon atoms, optionally comprising at least one functional group chosen from ether, alcohol and carboxylic acid functions;
  • F, F ', F independently of one another represent a function chosen from amide, carbamate or urea functions, F and F" being functions resulting from a reaction involving the amine of the aromatic amino acid, precursor of a AA radical, F 'being a function involving a reactive function of the precursor of R and a reactive function of the precursor of E,
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or an indole group, substituted or unsubstituted, or an aromatic amino acid derivative having a substituted or unsubstituted phenyl or indole, said AA radical having at least one free acid function
  • E represents an at least divalent radical, linear or branched alkyl, comprising from 2 to 6 carbon atoms,
  • p being an integer from 1 to 3
  • n is an integer from 0 to 6
  • m + n is an integer from 1 to 6;
  • said compound comprising at least 2 carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt selected from Na * and K + .
  • R comprises at least one carboxylic acid function. * represents the mathematical sign multiplication.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are borne by the R, AA or E radicals.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radicals R and E.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the radicals R and AA.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are borne by the AA and E radicals.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are carried by the AA radical.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radical E.
  • F is chosen from amide or carbamate functions.
  • F is an amide function
  • F is a carbamate function
  • F ' is a urea function
  • F ' is an amide function.
  • F ' is a carbamate function.
  • F and F ' are chosen from amide or carbamate functions.
  • F and F 'are amide functions.
  • F and F 'are carbamate functions.
  • F " is a urea function.
  • F " is an amide function.
  • F is a carbamate function
  • F ' is an amide function and F "is a carbamate function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be a linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, and may be saturated or unsaturated.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is a saturated linear hydrocarbon radical.
  • m + n 6.
  • m + n 5.
  • m + n 4.
  • m + n 3.
  • m + n 2.
  • m + n 1.
  • the substituted anionic compound when bisubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R- is chosen from carbon radicals of formula IV:
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is 0 or 1 where the groups R ql, q2 R, R r and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • a is equal to 1.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 6 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms,
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is 0 or 1 where the groups R ql / q2 R, R r and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • a is equal to 1.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 6 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms of formula IV ":
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and: 5 ⁇ q + r * t ⁇ 11, a is 0 or 1 when the groups R q1; R q2 , R r and R r2 are, independently of each other, selected from -H, -OH, -COOH; 4 ⁇ q + r * t ⁇ 11, a is 0 or 1, where the groups R qi, q2 R, R r and R i r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or -COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • a is equal to 1.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from compounds of formula I in which the radical -R- comprising 6 to 12 carbon atoms is chosen from radicals comprising 3. to 12 carbon atoms of formula IV ":
  • a is 0 or 1
  • R i, R q2, R r and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or -COOH and at least two groups R q or R r are -COOH.
  • a is equal to 1.
  • - q is an integer between 6 and 12, when the groups R q i and R q2 are, independently of each other, selected from -H, -OH and -COOH;
  • - q is an integer between 5 and 12, when the R i groups and R q q2 are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is -COOH.
  • - q is an integer between 4 and 12, when the R qi and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH, and at least two R q are -COOH.
  • the -R- radical when monosubstituted, is chosen from radicals comprising 6 to 12 carbon atoms, of formula IV in
  • - q is an integer between 6 and 12, when the R qi and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH;
  • R q is an integer between 5 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is a -COOH.
  • R q is an integer between 4 and 12, when the groups R q i and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least two R q are -COOH .
  • - q is an integer between 5 and 11, when the groups R i and R q2 q are, independently from each other selected from -H, -OH;
  • R q is an integer between 4 and 11, when the groups R q i and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one R q is a -COOH .
  • q is an integer between 6 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH;
  • - q is an integer between 5 and 12, when the groups R and R qI q2 are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH and at least one R q is -COOH.
  • - q is an integer between 4 and 12, when the R ql and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH, and at least two R q are -COOH.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R- is a radical. derived from a compound comprising 6 to 12 + (m + n) carbon atoms.
  • q and r are integers between 0 and 12, groups R ql, q2 R, R and R rl r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, -COOH,
  • -X and -Y are the same or different reactive functions which react with the precursor of E or AA to form respectively F 'or F, and are chosen from -COOH, -OH, -NH 2 ,
  • the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, -COOH,
  • -X and -Y are the same or different reactive functions that react with the precursor of E or AA to form F 'or F, respectively, and are selected from -COOH, -OH, -NH 2 ,
  • the precursor of R is chosen from the precursor of formula VI or VII in which -X and -Y, identical or different, are chosen from -COOH, -OH.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, may comprise at least one function, in particular chosen from the alcohol and carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises o carboxylic acid functions, o being an integer between 1 and 3, in particular o being equal to 1 or 2, and in particular o is 1.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, is free of carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, comprises at least one alcohol function, in particular it comprises 1 to 4 alcohol functions, in particular 1 or 2 alcohol functions. According to another embodiment, the radical R, comprising 6 to 12 carbon atoms, is devoid of alcohol function.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, comprises 1 or 2 alcohol functions and 1 carboxylic acid function.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, may come from a polycarboxylic acid, especially a dicarboxylic acid.
  • all the carboxylic acid functions of the polycarboxylic acid are involved in the functions F and F '.
  • all the acid functional groups of the polycarboxylic acid are not involved in the functions F and F '.
  • 1 or 2 carboxylic acid functions are not involved in the functions F and F ', especially 1 carboxylic acid function is not involved in the functions F and F'.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, may be derived from a dicarboxylic acid selected from heptanedioic acid, octanedioic acid, nonanedioic acid.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, may be derived from a diol.
  • the diol may be chosen from triethylene glycol and tetraethylene glycol, hexanediol, heptane diol and octane diol.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, of the substituted anionic compound is derived from a dicarboxylic acid, an amino acid or a diol.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, or an aromatic amino acid derivative having a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • AA radical is bonded to the radical E or to the radical R by a function F or F 1 involving the amine of the aromatic amino acid or an aromatic amino acid derivative.
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole is meant a compound comprising from 7 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl or indole, an amino function and a functional group. acid.
  • aromatic amino acid derivative is intended to mean the decarboxylated derivatives, the amino-alcohol derivatives, or amino-amides corresponding to the aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the derivatives of said aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole may in particular be chosen from amino-alcohols and amino-amides.
  • AA is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or not, chosen from alpha or beta amino acids.
  • Aromatic amino acids having a substituted or unsubstituted phenyl or indole may be selected from the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine 3,5-dihydroxyphenylglycine, tyrosine, alpha-methyl tyrosine, O-methyl tyrosine and tryptophan.
  • the aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted is a natural amino acid, especially chosen from phenylalanine, tyrosine and tryptophan, especially phenylalanine.
  • aromatic amino acids comprising a phenyl or an indole, substituted or not, and their derivatives may, where appropriate, be levorotatory, dextrorotatory or in racemic form. In particular they are in laevorotic form.
  • the substituted anionic compound comprises from 1 to 6 AA radicals, and in particular from 1 to 3 AA radicals.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound comprising at least two functions chosen from the group consisting of -OH, -COOH, -NH 2 .
  • radical E is derived from a compound comprising from 2 to 6 carbon atoms, and optionally comprising 1 or 2 carboxylic acid functions and / or 1, 2 or 3 alcohol functions.
  • the radical E is an at least divalent radical, in particular divalent, trivalent or tetravalent radical.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound, optionally carrying one or two carboxylic acid functions.
  • the radical E may be derived from an amino alcohol, an amino-diol or an amino-triol, in particular chosen from the group consisting of trishydroxymethylaminomethane, also called 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3 propanediol or TRIS, serinol, and threoninol.
  • radical E when the radical E is derived from an amino-diol or an amino-triol, it is respectively substituted with 2 or 3 AA radicals.
  • the radical E may be derived from an amino acid comprising two carboxylic acid functions, in particular aspartic acid or glutamic acid.
  • the radical E can be linked to one or two AA radicals.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of the radical E does not comprise an -NH 2 function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical E is different from the radical R.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of radical E is different from the precursor of radical R.
  • the substituted anionic compound comprises from 2 to 8, in particular from 2 to 6, or even from 2 to 4 carboxylic acid functions.
  • n + n * * P 2.
  • m + n * f P 3.
  • the radical R comprising 6 to 12 carbon atoms, comprises free carboxylate functions
  • the total number of free carboxylate functions is greater than m + n * p.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via a spacer E.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical linked via a spacer E
  • the substituted anionic compound can correspond to formula I in which n formula II:
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via the F function to the radical R.
  • the substituted anionic compound does not comprise an AA radical bonded via the F function to the R radical, the substituted anionic compound can meet the Form and corresponds to the formula III: Formula III
  • the substituted anionic compound corresponds to the following Formula I:
  • R represents a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical comprising from 3 to 12 carbon atoms, optionally comprising at least one functional group chosen from ether, alcohol and carboxylic acid functions
  • F ', F "independently of one another represent a function chosen from amide, carbamate or urea functions, F" being a function resulting from a reaction involving the amine of the aromatic amino acid, precursor of the radical AA, F being a function involving a reactive function of the precursor of R and a reactive function of the precursor of E,
  • AA is a radical derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl group or a substituted or unsubstituted indole group, or an aromatic amino acid derivative containing a substituted or unsubstituted phenyl or indole, said AA radical having at least one free acid function, - E represents an at least divalent radical, linear or branched alkyl, comprising from 2 to 6 carbon atoms,
  • p being an integer from 1 to 3
  • n is an integer from 1 to 6;
  • said compound comprising at least 2 carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt selected from Ma + and K + .
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the R, AA or E radicals.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radicals R and E.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are borne by the radicals R and AA.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are borne by the AA and E radicals.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms.
  • the at least two carboxylic acid functions in the form of an alkali metal salt are carried by the AA radical.
  • the at least two carboxylic acid functional groups in the form of an alkali metal salt are carried by the radical E.
  • R comprises at least one carboxylic acid function. * represents the mathematical sign multiplication.
  • F ' is a urea function
  • F ' is an amide function.
  • F ' is a carbamate function.
  • F " is a urea function.
  • F is an amide function
  • F is a carbamate function.
  • F ' is an amide function and F "is a carbamate function.
  • the radical R may comprise from 4 to 10 carbon atoms, in particular from 4 to 6 carbon atoms.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be a linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, and may be saturated or unsaturated.
  • the radical R is a saturated linear hydrocarbon radical.
  • n 6.
  • n 5.
  • n 4.
  • n 3.
  • n 2.
  • n 1.
  • the substituted anionic compound when bisubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R- is chosen from carbon radicals of formula IV:
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is equal to 0 or 1, when the groups R q1 ( R q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH or - COOH; 2 ⁇ q + r * t ⁇ 12, a is 0 or 1, where the groups R qli R q2, R r and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or -COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • a is 0 or 1, when the groups R q1 , R q2 , R r1 and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH, or -COOH and at least two groups R q or R r are -COOH.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms,
  • q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and:
  • a is 0 or 1, when q R i, R q2, rl R and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH or - COOH;
  • a is 0 or 1, when the groups R q1 , R q2 , r i and R r2 are, independently of one another, selected from -H, -OH, or - COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • a is 0 or 1 where the groups R ql, q2 R, R and R rl r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms of formula IV ":
  • Formula IV "in which, q and r are integers between 0 and 12, r is an integer between 0 and 3 and: 2 q q + r * t 11 11, a is equal to 0 or 1, when the groups R q1, R q2 , R r and R r2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, - COOH; 1 ⁇ q + r * t ⁇ 11, a is equal to 0 or 1, when the groups R qi ⁇ R q2 , R r i and R r2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH, or -COOH and at least one R q or R r is -COOH.
  • the substituted anionic compound when monosubstituted, is chosen from the compounds of formula I in which the radical -R-, comprising 3 to 12 carbon atoms, is chosen from radicals comprising 3 to 12 carbon atoms of formula IV ":
  • a is 0 or 1 when q R groups (R q2, rl R and R r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, or - COOH and at least two R q or R r groups are -COOH.
  • - q is an integer between 3 and 12, when the R qi and q2 R groups are independently from each other selected from -H, -OH, and -COOH;
  • R q is an integer between 2 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of each other, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is a -COOH.
  • - q is an integer between 1 and 12, when the groups R i and R q2 q are, independently from each other selected from -H, -OH and -COOH, and at least two R q are -COOH .
  • q is an integer between 3 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH;
  • - q is an integer between 2 and 12, when the groups R qi and R q2 are, independently of each other, selected from -H, -OH and -COOH and at least one Rq is a -COOH.
  • - q is an integer between 1 and 12, when the groups R i and R q2 q are, independently from each other selected from -H, -OH and -COOH, and at least two R q are -COOH .
  • - q is an integer between 2 and 11, where R q, and R q2 groups are independently from each other selected from -H, -OH and -COOH;
  • - q is an integer between 1 and 11, when the groups R qi and R q2 are, independently of each other, selected from -H, -OH and -COOH and at least one R q is a -COOH.
  • q is an integer between 3 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH;
  • R q is an integer between 2 and 12, when the groups R q1 and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least one R q is a -COOH.
  • R q is an integer between 1 and 12, when the groups R q) and R q2 are, independently of one another, chosen from -H, -OH and -COOH and at least two R q are -COOH .
  • the substituted anionic compound is chosen from compounds of formula I in which the radical -R- is a radical derived from a compound comprising 3 to 12 + n carbon atoms.
  • q and r are integers between 0 and 12, groups R qi, q2 R, R r and R i r2 are independently of each other, selected from -H, -OH, -COOH,
  • -X and -Y are the same or different reactive functions which react with the precursor of E or AA to form respectively F 'or F, and are chosen from -COOH, -OH, -NH 2 ,
  • the radical -R- comprising 3 to 12 carbon atoms
  • R q1 and R q2 groups are, independently of one another, chosen from -H, -OH, -COOH, -X and -Y are the same or different reactive functions which react with the precursor of E or AA to form respectively F 'or F, and are chosen from -COOH, -OH, -NH 2 ,
  • the precursor of R is chosen from the precursor of formula VI or VII in which -X and -Y, which are identical or different, are chosen from -COOH, -OH.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may comprise at least one function, in particular chosen from the alcohol and carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises o carboxylic acid functions, o being an integer between 1 and 3, in particular o being equal to 1 or 2, and in particular o is 1.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is free of carboxylic acid functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises at least one alcohol function, in particular it comprises 1 to 4 alcohol functions, in particular 1 or 2 alcohol functions.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is devoid of alcohol function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises 1 or 2 alcohol functions and 1 carboxylic acid function.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, can come from a polycarboxylic acid, especially a dicarboxylic acid.
  • all the carboxylic acid functions of the polybasic carboxylic acid are involved in the functions F '.
  • all the carboxylic acid functions of the precursor of R are involved in the functions F '.
  • all the acid functions of the polycarboxylic acid are not involved in the functions F '.
  • 1 or 2 carboxylic acid functions are not involved in the functions F ', especially 1 carboxylic acid function is not involved in the functions F'.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), tartaric acid, malic acid, hexanedioic acid ( or adipic acid), heptanedioic acid, octanedioic acid, nonanedioic acid, pentanedioic acid, butenedioic acid, pentenedioic acid, and hexadienedioic acid (or adipic acid).
  • a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), tartaric acid, malic acid, hexanedioic acid ( or adipic acid), heptanedioic acid, octanedioic acid, nonanedioic acid, pentanedioic acid, butenedioic acid, pentenedi
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), tartaric acid, malic acid, and acid. pentanedioic acid and hexanedioic acid (or adipic acid).
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid), malic acid or tartaric acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, is derived from a dicarboxylic acid chosen from butanedioic acid (or succinic acid) or tartaric acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from an amino acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from an amino acid selected from glutamic acid and aspartic acid.
  • the radical R comprising 3 to 12 carbon atoms, may be derived from a diol.
  • the diol may be chosen from diethylene glycol, triethylene glycol and tetraethylene glycol, propane diol, butanediol, pentanediol, hexanediol, heptane diol and octane diol.
  • the radical R, comprising 3 to 12 carbon atoms, of the substituted anionic compound is derived from a dicarboxylic acid, an amino acid or a diol.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a phenyl or a substituted or unsubstituted indole, or an aromatic amino acid derivative having a phenyl or an indole, substituted or unsubstituted.
  • the AA radical is derived from an aromatic amino acid having a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the AA radical is linked to the radical E by a function F "involving the amine of the aromatic amino acid or an aromatic amino acid derivative.
  • aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole
  • a compound comprising from 7 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl or indole, an amine function and a functional group. acid.
  • aromatic amino acid derivative is intended to mean the decarboxylated derivatives, the amino-alcohol derivatives, or amino-amides corresponding to the aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole.
  • the derivatives of said aromatic amino acids comprising a substituted or unsubstituted phenyl or indole may in particular be chosen from amino-alcohols and amino-amides.
  • AA is derived from an aromatic amino acid comprising a phenyl or an indole, substituted or not, chosen from alpha or beta amino acids.
  • Aromatic amino acids having a substituted or unsubstituted phenyl or indole may be selected from the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl phenylalanine, 3,4-dihydroxyphenylalanine, alpha phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine 3,5-dihydroxyphenylglycine, tyrosine, alpha-methyl tyrosine, O-methyl tyrosine and tryptophan.
  • the aromatic amino acid comprising a phenyl or a substituted or unsubstituted indole is a natural amino acid, especially chosen from phenylalanine, tyrosine and tryptophan, especially phenylalanine.
  • aromatic amino acids comprising a phenyl or an indole, substituted or not, and their derivatives may, where appropriate, be levorotatory, dextrorotatory or in racemic form. In particular they are in laevorotic form.
  • the substituted anionic compound comprises from 1 to 6 AA radicals, and in particular from 1 to 3 AA radicals.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound comprising at least two functions selected from the group consisting of -OH, -COOH, -NH 2 .
  • radical E is derived from a compound comprising from 2 to 6 carbon atoms, and optionally comprising 1 or 2 carboxylic acid functions and / or 1, 2 or 3 alcohol functions.
  • the radical E is an at least divalent radical, in particular divalent, trivalent or tetravalent radical.
  • the radical E is derived from a linear or branched alkyl compound, optionally carrying one or two carboxylic acid functions.
  • the radical E may be derived from an amino alcohol, an amino-diol or an amino-triol, in particular chosen from the group consisting of trishydroxymethylaminomethane, also called 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3 propanediol or TRIS, serinol, and threoninol.
  • radical E when the radical E is derived from an amino-diol or an amino-triol, it is respectively substituted with 2 or 3 AA radicals.
  • the radical E may be derived from an amino acid comprising two carboxylic acid functions, in particular aspartic acid or glutamic acid.
  • the radical E can be linked to one or two AA radicals.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of the radical E does not comprise an -NH 2 function.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the radical E is different from the radical R.
  • the substituted anionic compound is chosen from the compounds of formula I in which the precursor of radical E is different from the precursor of radical R.
  • the substituted anionic compound comprises of
  • n * p 1.
  • n * p 2.
  • n * p 3.
  • n * p 4.
  • n * p 5.
  • n * p 6.
  • n * p 7.
  • n * p 8.
  • n * p gives the number of carboxylate functions provided by AA.
  • the radical comprising 3 to 12 carbon atoms, comprises free carboxylate functions, then the total number of free carboxylate functions is greater than n * p.
  • Table 1 below shows, without limitation, examples of compounds according to the invention.
  • the substituted anionic compound Al or N- (3-carboxy-1-oxopropyl) -L-phenylalanine is obtained according to a modification of the process described in the application WO 96/33699 (Milstein, S.) starting from l ethyl ester of L-phenylalanine and
  • Molecule 1 isocyanate of L-phenylalanine ethyl ester
  • Molecule 2 product obtained by reaction between tris (hydroxymethyl) aminomethane and mono-methylsuccinate
  • the substituted anionic compound A2 in acid form is dissolved in water and the solution is neutralized by gradual addition of 10N sodium hydroxide to give an aqueous solution of substituted anionic compound A2 which is then lyophilized.
  • the substituted anionic compound A5 in acid form is dissolved in water and the solution is neutralized by progressive addition of ION sodium hydroxide to give an aqueous solution of substituted anionic compound A5 or N- (-carboxypropionyl) -L-phenylalanine which is then lyophilized.
  • the molecule 9 is obtained according to the method described in patent WO2008 / 30119 starting from 20 g of tris (hydroxymethyl) aminomethane.
  • Molecule 11 Hydrochloride salt of the product obtained by deprotection of the Boc group of the molecule 10
  • Molecule 12 product obtained by reaction between molecule 11 and ⁇ , ⁇ '-diacetyl-tartaric anhydride
  • the molecule 11 (5.7 g, 7.4 mmol) is solubilized in dichloromethane (50 mL) and a saturated solution of NaHCO 3 (30 mL) is added.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to a volume of approximately 20 ml.
  • This solution is poured onto a solution of ⁇ , ⁇ '-diacetyl tartaric anhydride (1.6 g, 7.4 mmol) in THF (35 mL) at 0 ° C. After stirring for 4 h, the medium is concentrated in vacuo to give a white foam.
  • the product is purified by flash chromatography (dichloromethane / methanol) to give a white foam.
  • the substituted anionic compound A6 (3.8 g) in acid form is suspended in water and 1.0025M sodium hydroxide is gradually added to pH 7.18. After lyophilization, the desired product is obtained as a white solid.
  • Molecule 13 product obtained by reaction between the molecule 5 and ⁇ , ⁇ '-diacetyl-tartaric anhydride
  • the substituted anionic compound A7 (3.24 g) in acid form is suspended in 50 ml of water and 0.521M sodium hydroxide is added dropwise to pH 7.08. After lyophilization, the desired product is obtained as a white solid.
  • the mixture After heating for 1 hour, the mixture is diluted with water, neutralized with acetic acid and then purified by ultrafiltration on a PES membrane of 1 kDa against water.
  • the compound concentration of the final solution is determined by dry extract, and then an acid / base assay in a 50/50 water / acetone (V / V) mixture is carried out to determine the degree of substitution of sodium methylcarboxylate.
  • the degree of substitution of sodium methylcarboxylates per saccharide unit is 1.65.
  • the polyanionic compounds are selected by measuring their dissociation constant with respect to the calcium ions and their property of not destabilizing the hexameric form of the insulin.
  • Novolog® Nordisk sold as Novolog®. This product is a fast analog insulin.
  • This solution is a commercial solution of Eli Lilly lispro insulin sold under the name of Humalog®. This product is a fast analog insulin. B3. Human insulin solution Humulin® R at 100 IU / mL
  • This solution is a commercial solution of human insulin Eli Lilly sold under the name Humulin® R.
  • This product is a human insulin composition.
  • This solution is a commercial solution of insulin glulisin from Sanofi sold under the name of Apidra®. This product is a fast analog insulin.
  • the sodium citrate solution is obtained by solubilizing 9.0811 g of sodium citrate (30.9 mmol) in 25 ml of water in a volumetric flask. The pH is adjusted to 7.4 by adding 1 ml of HCl 1. The solution is filtered through 0.22 ⁇ m.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • Humuîin® R commercial solution 100 mL
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the polyanionic compound 1 can be used in the acid form or the basic form in the form of sodium salt, potassium salt or another salt compatible with an injectable formulation.
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the polyanionic compound 1 can be used in the acid form or the basic form in the form of sodium salt, potassium salt or another salt compatible with an injectable formulation.
  • the polyanionic compound 1 can be used in the acid form or the basic form in the form of sodium salt, potassium salt or other salt compatible with an injectable formulation .
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.
  • the clear solution is filtered through a 0.22 ⁇ m membrane and stored at 4 ° C.
  • the polyanionic compound 1 can be used in the acid form or the basic form in the form of sodium salt, potassium salt or other salt compatible with an injectable formulation .
  • the final pH is adjusted to 7.4 ⁇ 0.4.

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Abstract

L'invention concerne une composition, sous forme de solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué de structure non saccharidique et au moins un composé polyanionique différent dudit composé anionique substitué.

Description

Composition à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué et un composé polyanionique [0001] La présente invention concerne une composition à action rapide d'insuline comprenant un ccomposé anionique substitué et un composé polyanionique.
[0002] Depuis la production d'insuline par génie génétique, au début des années 80, les patients diabétiques bénéficient d'insuline humaine pour se traiter. Ce produit a grandement amélioré cette thérapie puisque les risques immunologiques liés à l'utilisation d'insuline non humaine en particulier de porc se trouvent éliminés. Cependant, l'insuline humaine injectée par voie sous-cutanée a un effet hypoglycémiant seulement après 60 minutes, ce qui implique que les patients diabétiques traités avec l'insuline humaine doivent procéder à l'injection 30 minutes avant le repas.
[0003] Un des problèmes à résoudre pour améliorer la santé et le confort des patients diabétiques est de mettre à leur disposition des formulations d'insuline qui permettent d'apporter une réponse hypoglycémiante plus rapide que celle de l'insuline humaine et si possible s'approchant de la réponse physiologique de la personne saine. La sécrétion d'insuline endogène chez l'individu sain est immédiatement déclenchée par l'augmentation de la glycémie. L'objectif est de réduire le plus possible le délai entre l'injection d'insuline et le début du repas.
[0004] Aujourd'hui, il est admis que la mise à disposition de telles formulations est utile pour que la prise en charge de la maladie soit la meilleure possible.
[0005] Le génie génétique a permis d'apporter une réponse avec le développement d'insulines analogues rapides. Ces insulines sont modifiées sur un ou deux acides aminés pour être plus rapidement absorbées dans le compartiment sanguin après une injection sous-cutanée. Ces insulines lispro (Humalog®, Lilly), aspart (Novolog®, Novo Nordisk) et glulisine (Apidra®, Sanofi Aventis) sont des solutions stables d'insuline avec une réponse hypoglycémiante plus rapide que celle de l'insuline humaine. Dès lors, les patients traités avec ces insulines analogues rapides peuvent procéder à l'injection d'insuline seulement 15 minutes avant le repas.
[0006] Le principe des insulines analogues rapides est de former des hexamères à la concentration de 100 UI/mL pour assurer la stabilité de l'insuline dans le produit commercial tout en favorisant la dissociation très rapide de ces hexamères en monomères après injection sous-cutanée afin d'obtenir une action rapide.
[0007] L'insuline humaine telle que formulée sous sa forme commerciale, ne permet pas d'obtenir une réponse hypoglycémiante proche en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas (hausse de la glycémie), car à la concentration d'usage (100 UI/mL), en présence de zinc et d'autres excipients tels que le phénol ou le m-crésol, elle s'assemble sous forme d'hexamère alors qu'elle est active sous forme de monomère et de dimère. L'insuline humaine est préparée sous forme d'hexamères pour être stable près de 2 ans à 4°C car sous forme de monomères, elle a une très forte propension à s'agréger puis à fibriller ce qui lui fait perdre son activité. De plus sous cette forme agrégée, elle présente un risque immunologique pour le patient.
[0008] Les dissociations des hexamères en dimères et des dimères en monomères retardent son action de près de 20 minutes comparativement à une insuline analogue rapide (Brange J ., et al, Advanced Drug Delivery eview, 35,1999, 307-335).
[0009] En outre, la cinétique de passage des insulines analogues dans le sang, ainsi que leur cinétique de réduction de la glycémie, ne sont pas optimales et il existe un réel besoin d'une formulation ayant un temps d'action encore plus court afin de s'approcher des cinétiques de sécrétion d'insuline endogène chez les personnes saines.
[00010] La société Biodel a proposé une solution à ce problème avec une formulation d'insuline humaine comprenant de l'EDTA et de l'acide citrique telle que décrite dans la demande de brevet US200839365. L'EDTA par sa capacité à complexer les atomes de zinc et l'acide citrique par ses interactions avec les zones cationiques présentes à la surface de l'insuline sont décrits comme déstabilisant la forme hexamèrique de l'insuline et réduisant ainsi son temps d'action.
[00011] Cependant, une telle formulation présente notamment comme inconvénient de dissocier la forme hexamèrique de l'insuline qui est la seule forme stable susceptible de répondre aux exigences de stabilité de la réglementation pharmaceutique.
[00012] On connaît également au nom de la demanderesse, la demande PCT WO2010/122385 et WO2013/064787 qui décrivent des formulations d'insuline humaine ou analogue et d'un polysaccharide ou d'un oligosaccharide substitué comprenant des groupes carboxyles.
[00013] Cependant, les exigences entraînées par l'usage chronique et intensif voire l'usage pédiatrique de telles formulations conduisent l'homme de l'art à rechercher à utiliser des excipients dont la masse molaire et la taille soient les plus réduites possibles pour en faciliter l'élimination.
[00014] Les polysaccharides décrits dans les demandes WO 2010/122385A1 et US 2012/094902A1 comme excipients sont des composés constitués de chaînes dont les longueurs sont statistiquement variables et qui présentent une grande richesse de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. Cette richesse pourrait induire un manque de spécificité en termes d'interaction et une molécule plus petite et mieux définie pourrait permettre d'être davantage spécifique à ce sujet. [00015] En outre, une molécule avec un squelette bien défini est en général plus facilement traçable (MS/MS par exemple) dans les milieux biologiques lors d'expériences de pharmacocinétique ou d'ADME (administration, distribution, métabolisme, élimination) par rapport à un polymère qui donne généralement un signal très diffus et bruité en spectrométrie de masse.
[00016] A contrario, il n'est pas exclu qu'une molécule bien définie et plus courte puisse présenter un déficit de sites d'interaction possibles avec des principes actifs protéiques. En effet, en raison de leur taille réduite ils ne présentent pas les mêmes propriétés que les polymères de type polysaccharide car il peut y avoir perte de l'effet polymère.
[00017] La demanderesse a cependant réussi à mettre au point des formulations susceptibles d'accélérer l'insuline en utilisant un composé anionique substitué en combinaison avec un composé polyanionique.
[00018] De plus, comme dans le cas de l'utilisation de polysaccharides, la nature hexamèrique de l'insuline n'est pas affectée, donc la stabilité des formulations n'est pas affectée, comme cela est d'ailleurs confirmé par les exemples d'état d'association d'insuline humaine ou d'insuline analogue lispro en dichroïsme circulaire en présence de composés anioniques substitués selon l'invention, et éventuellement de composé polyanionique.
[00019] La présente invention permet de résoudre les différents problèmes ci-dessus exposés, en tout ou partie, puisqu'elle peut permettre notamment de réaliser une formulation d'insuline, humaine ou analogue, capable après administration, d'accélérer le passage de l'insuline humaine ou de ses analogues dans le sang et de réduire plus rapidement la glycémie en comparaison des produits commerciaux d'insuline correspondants.
[00020] L'invention consiste en une composition, sous forme de solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué de structure non saccharidique et au moins un composé polyanionique différent dudit composé anionique substitué.
[00021] Dans un mode de réalisation, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[00022] Par « solution aqueuse » on entend une solution au sens de la Pharmacopée Européenne.
[00023] La solution selon l'invention peut ainsi répondre à la Pharmacopée Européenne 8.0 qui définit qu'une préparation injectable d'insuline soluble présente les caractères de liquide incolore, non opalescent, exempt de substances étrangères ; des traces de sédiments très fins pouvant se déposer durant la conservation (01/2008 : 0834).
[00024] La solution selon l'invention peut être un liquide non opalescent, voire limpide.
[00025] Selon la Pharmacopée Européenne 8.0 au point 2.2.1. un liquide est considéré comme limpide lorsqu'il présente une opalescence qui n'est pas plus prononcée que celle de la suspension témoin I, qui présente une valeur d'opalescence de 3 UTN. L'opalescence de la solution peut être déterminée par la méthode visuelle et/ou par la méthode instrumentale, dite turbidimétrie. Lesdites méthodes étant définies dans Pharmacopée Européenne 8.0 au point 2.2.1.
[00026] Tout particulièrement, la solution selon l'invention présente une turbidité inférieure ou égale à 3 UTN selon les différentes méthodes décrites dans la Pharmacopée Européenne 8.0 au point 2.2.1.
[00027] Par « structure non saccharidique », on entend que ces composés ne contiennent pas dans leur structure d'unité saccharidique, que ce soit sous forme cyclique ou sous forme ouverte, réduite ou oxydée.
[00028] Par « unité saccharidique », on désigne les pentoses, les hexoses, les acides uroniques, et les N-acétylhexosamines sous forme cyclique ou sous forme ouverte, oxydée ou réduite.
[00029] Dans un mode de réalisation les compositions selon l'invention sont stérilisées par filtration sur membrane 0.22 pm par exemple par filtration sur une membrane SLGV033RS, Millex-GV de Millipore, membrane de 0,22 pm en PVDF.
[00030] Dans un mode de réalisation le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[00031] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué de structure non saccharidique comprend un radical hydrocarboné R au moins monovalent comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool et acide carboxylique,
ledit radical hydrocarboné R portant au moins un radical AA issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA étant lié au radical hydrocarboné R :
soit directement via une fonction F choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, issue d'une réaction entre l'aminé de l'acide aminé aromatique et une fonction du précurseur du radical hydrocarboné R choisie parmi les fonctions acide carboxylique, aminé et alcool,
soit via un espaceur E qui est un radical au moins divalent, , comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, E étant lié d'une part au radical hydrocarboné R par une fonction F' choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, et lié d'autre part au radical AA par une fonction F" choisie parmi les fonctions amides, carbamate et urée, issue d'une réaction entre l'aminé de l'acide aminé aromatique et une fonction de l'espaceur E choisie parmi les fonctions acide carboxylique, aminé et alcool,
ledit composé anionique substitué comprenant au moins deux fonctions acide carboxylique sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na+ et K\
[00032] Dans un mode de réalisation, E est un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié.
[00033] Dans un mode de réalisation, E représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions alcool, et acide carboxylique. [00034] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué de structure non saccharidique comprend un radical hydrocarboné R au moins monovalent comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool et acide carboxylique,
ledit radical hydrocarboné R portant au moins un radical AA issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA étant lié au radical hydrocarboné R:
- soit directement via une fonction F choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, issue d'une réaction entre l'aminé de l'acide aminé aromatique et une fonction du précurseur du radical hydrocarboné R choisie parmi les fonctions acide carboxylique, aminé et alcool,
soit via un espaceur E qui est un radical divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, E étant lié d'une part au radical hydrocarboné R par une fonction F' choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, et lié d'autre part au radical AA par une fonction F" choisie parmi les fonctions amides, carbamate et urée, issue d'une réaction entre l'aminé de l'acide aminé aromatique et une fonction de l'espaceur E choisie parmi les fonctions acide carboxylique, aminé et alcool,
ledit composé anionique substitué comprenant au moins deux fonctions acide carboxylique sous forme de sels de cations alcalins choisis dans le groupe constitué par Na + et K* .
[00035] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que, le composé anionique substitué répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre,
E représente un radical au moins divalent, , comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'amine de l'acide aminé aromatique, précurseur du radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6. ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+.
[00036] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R, AA ou E.
[00037] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et E.
[00038] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et AA.
[00039] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux AA et E.
[00040] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, .
[00041] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical AA.
[00042] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical E.
[00043] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, si m + n*p = 1 alors R comprend au moins une fonction acide carboxylique. * représente le signe mathématique multiplication.
[00044] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, E est un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié.
[00045] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, E représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions alcool, et acide carboxylique,
[00046] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, F est choisie parmi les fonctions amide ou carbamate.
[00047] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, F est une fonction amide.
[00048] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F est une fonction carbamate.
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F' est une fonction urée.
[00050] Dans un mode de réalisation F' est une fonction amide.
[00051] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F' est une fonction carbamate.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F et F' sont choisies parmi les fonctions amide ou carbamate.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F et F' sont des fonctions amide.
[00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F et F' sont des fonctions carbamate.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F" est une fonction urée.
[00056] Dans un mode de réalisation F" est une fonction amide.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F" est une fonction carbamate. [00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle F' est une fonction amide et F" est une fonction carbamate.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que I composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquell le composé anionique su :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant une fonction acide libre,
E représente un radical comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur dun radical AA,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6 ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R, AA ou E.
[00061 ] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et E. [00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et AA.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux AA et E.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, .
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical AA.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical E.
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle E est un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle E représente un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions alcool, et acide carboxylique,
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical R peut comprendre de 4 à 10 atomes de carbone, en particulier de 4 à 6 atomes de carbone.
[00070] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, et être saturé ou insaturé. En particulier le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical hydrocarboné linéaire saturé. [00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 6.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 5.
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 4.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 3.
[00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 2.
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 1.
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone,
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, R,i et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rq l, Rq2, Rr- et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH . 1 < q + r*t ≤ 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqt, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t≥ 1, alors les Rq l et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV :
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 ≤ q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
1 ≤ q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1 , alors les Rq l et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radicai -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" : Formule IV" dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
2 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ; 1 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rqî, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH . 1 < q + r*t≤ 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rqi et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ;
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rq i et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rq l et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V :
dans laquelle ; - q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes ql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ;
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rq] et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V" :
Formule V"
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 2 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ;
- q est un entier compris entre 1 et 11, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V"
Formule V
dans laquelle : - q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ;
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH. [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 12 + (m + n) atomes de carbone.
[00086] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 6 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 18 atomes de carbone.
[00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 4 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 16 atomes de carbone.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 2 et le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 14 atomes de carbone, de formule VI :
Formule VI Dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH,
-X et -Y sont les fonctions réactives identiques ou différentes qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F, et sont choisies parmi -COOH, -OH, -IMH2,
- a est 0 ou 1, et
- 3 < q + r*t < 12, lorsque tous les X, Y, Rqi, Rq2, Rn et Rr2 sont différents de - COOH,
- 2 < q + r*t < 11, lorsqu'au moins un des X, Y, Rqi, Rq2, Rri et Rr2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
-1 < q + r*t < 11, lorsque au moins deux des X, Y, Rqi, Rq2, Rri et Rr2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rqi et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 1 et le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 13 atomes de carbone, de formule VI ci- dessus et si -X ou -Y est -NH2 alors il s'agit du groupe qui réagit avec le précurseur de E ou de AA pour former F' ou F.
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé de formule VI, dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule VII :
Dans laquelle, les groupes Rqi et Rq∑ sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH,
-X et -Y sont les fonctions réactives identiques ou différentes qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F, et sont choisies parmi -COOH, -OH, -IMH2,
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) - 3≤ q < 12, lorsque tous les X, Y, Rqi, Rq2 sont différents de -COOH,
- 2 < q < 11, lorsqu'au moins un des X, Y, Rql, Rq2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
-1 < q < 11, lorsque au moins deux des X, Y, Rql, Rq2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
[00091] -X et -Y sont les fonctions réactives qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F. [00092] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 1 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 13 atomes de carbone, de formule VI ci- dessus et si -X ou -Y est -NH2 alors il s'agit du groupe qui réagit avec le précurseur de E ou de AA pour former F' ou F.
[00093] Dans un mode réalisation, le précurseur de R est choisi parmi les précurseurs de formule VI ou VII dans lesquelles -X et -Y, identiques ou différents, sont choisis parmi -COOH, -OH. [00094] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut comprendre au moins une fonction, en particulier choisie parmi les fonctions alcool et acide carboxylique.
[00095] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend o fonctions acide carboxylique, o étant un nombre entier compris entre 1 et 3, notamment o étant égal à 1 ou 2, et en particulier o est égal à 1.
[00096] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonctions acide carboxylique.
[00097] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend au moins une fonction alcool, en particulier il comprend de 1 à 4 fonctions alcool, notamment 1 ou 2 fonctions alcool.
[00098] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonction alcool.
[00099] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend 1 ou 2 fonctions alcool et 1 fonction acide carboxylique.
[000100] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut provenir d'un polyacide carboxylique, notamment d'un diacide carboxylique.
[000101] Selon un mode de réalisation toutes les fonctions acide carboxylique du polyacide carboxylique sont impliquées dans les fonctions F et F'. [000102] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acide carboxylique du précurseur de R sont impliquées dans les fonctions F et F'.
[000103] Selon un autre mode de réalisation toutes les fonctions acide carboxylique du polyacide carboxylique ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F'.
[000104] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acide carboxylique du précurseur de R ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F'.
[000105] En particulier 1 ou 2 fonctions acide carboxylique ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F', tout particulièrement 1 fonction acide carboxylique n'est pas impliquée dans les fonction F et F'.
[000106] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique), l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide pentanedioique, l'acide hexanedioique (ou acide adipique), l'acide heptanedioique, l'acide octanedioique, l'acide nonanedioique, l'acide butènedioique, l'acide pentènedioique, et l'acide hexadiènedioique.
[000107] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique), l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide pentanedioique et l'acide hexanedioique (ou acide adipique).
[000108] Encore plus particulièrement, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique) ou l'acide tartrique.
[000109] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un acide aminé.
[000110] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un acide aminé choisi parmi l'acide glutamique et l'acide aspartique.
[000111] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diol. Le diol peut être choisi parmi le diéthylène glycol, le triéthylène glycol et le tétraéthylène glycol, le propane diol, le butanediol, le pentanediol, l'hexanediol, l'heptane diol et l'octane diol.
[000112] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, du composé anionique substitué est issu d'un diacide carboxylique, d'un acide aminé ou d'un diol.
[000113] Le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Tout particulièrement le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000114] Le radical AA est lié au radical E ou au radical R par une fonction F ou F" impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique.
[000115] Par « acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas », on entend un composé comprenant de 7 à 20 atomes de carbone, un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, une fonction aminé et une fonction acide.
[000116] Par « dérivé d'acide aminé aromatique », on entend les dérivés décarboxylés, les dérivés amino-alcools, ou amino-amides correspondant aux acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Les dérivés desdits acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent en particulier être choisis parmi les amino-alcools et les amino-amides.
[000117] Selon un mode de réalisation AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, choisi parmi les acide alpha ou béta aminés. Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent être choisis dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine, la tyrosine, l'alpha-méthyl tyrosine, la O-méthyl tyrosine et le tryptophane.
[000118] Selon un mode de réalisation, l'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, est un acide aminé naturel, notamment choisi parmi la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane, tout particulièrement la phénylalanine.
[000119] Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, et leurs dérivés peuvent, le cas échéant, être sous forme lévogyre, dextrogyre ou sous forme racémique. En particulier ils sont sous forme lévogyre.
[000120] Selon un mode de réalisation le composé anionique substitué comprend de 1 à 6 radicaux AA, et en particulier de 1 à 3 radicaux AA.
[000121 ] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié comprenant au moins deux fonctions choisies dans le groupe constitué de -OH, -COOH, -NH2. [000122] En particulier, le radical E est issu d'un composé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, et comprenant éventuellement 1 ou 2 fonctions acide carboxylique et/ou 1, 2 ou 3 fonctions alcool.
[000123] Le radical E est un radical au moins divalent, en particulier divalent, trivalent ou tétravalent.
[000124] Selon un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié, éventuellement portant une ou deux fonctions acide carboxylique.
[000125] Le radical E peut être issu d'un amino-alcool, un amino-diol ou un amino- triol, en particulier choisi dans le groupe constitué par le trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé 2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3- propanediol ou TRIS, du sérinol, et du thréoninol.
[000126] Selon un mode de réalisation lorsque le radical E est issu d'un amino-diol ou d'un amino-triol, il est respectivement substitué par 2 ou 3 radicaux AA.
[000127] Selon un autre mode de réalisation le radical E peut être issu d'un acide aminé comprenant deux fonctions acide carboxylique, en particulier l'acide aspartique ou l'acide glutamique. Dans ce mode de réalisation le radical E peut être lié à un ou deux radicaux AA.
[000128] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E ne comprend pas de fonction -N H2.
[000129] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical E est différent du radical R.
[000130] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E est différent du précurseur du radical R.
[000131] Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué comprend de 2 à 8, notamment de 2 à 6, voire de 2 à 4 fonctions acide carboxylique.
[000132] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 1.
[000133] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 2.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000134] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 3.
[000135] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 4.
[000136] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 5.
[000137] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 6.
[000138] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 7.
[000139] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle, m + n*p = 8,
[000140] Le calcul m + n*p donne le nombre de fonctions carboxylate apportées par AA. Lorsque le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend des fonction carboxylate libres, alors le nombre total de fonctions carboxylate libres est supérieur à m + n*p.
[000141] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via un espaceur E. Ainsi, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle n = 0.
[000142] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via un espaceur E, le composé anionique substitué peut répondre à la formule I dans laquelle n = 0 et répond à la formule II :
A Formule II
AA, F et R ont les définitions données ci-dessus,
1 < m < 6.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000143] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule II dans laquelle m = 1 :
AA
\ F R Formule VIII
AA, F et R ont les définitions données ci-dessus,
[000144] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule II dans laquelle m = 2 :
AA, F et R ont les définitions données ci -dessus,
[000145] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via la fonction F au radical R. Ainsi, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle m = 0.
[000146] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via la fonction F au radical R, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle m = 0 et répond à la formule III :
Formule III
AA, E, F', F", p et R ont les définitions données ci-dessus,
1 < n < 6.
[000147] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III dans laquelle n = 1 : Formule X
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III dans laquelle n = 2 : Formule XI
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 1.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 2.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 3.
[000152] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III ou X dans laquelle n = 1 et p = 3.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III ou XI dans laquelle n = 2 et p = 3
[000154] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, et le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique, de l'acide succinique ou d'un acide aminé choisi parmi l'acide aspartique et l'acide glutamique, notamment le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique ou de l'acide succinique et n = 0 et m = 1.
[000155] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, et le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique, de l'acide tartrique ou d'un acide aminé choisi parmi l'acide aspartique et l'acide glutamique, n =
0 et m = 1.
[000156] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, n = 0, m = 1, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique ou de l'acide succinique, en particulier de l'acide tartrique, et porte une fonction acide.
[000157] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, p = 3, et E est issu du TRIS. En particulier le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique ou succinique et comprend une fonction acide ou R est un radical provenant d'un diol.
[000158] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, p = 2, et E est issu de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique. En particulier le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique ou succinique et comprend une fonction acide ou le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical provenant d'un diol.
[000159] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, 2 ou 3, notamment n = 3, p = 2, et E est issu de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique et le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide glutamique.
[000160] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, notamment n = 1, p = 2, et E est issu de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique et le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide aspartique.
[000161]
[000162] Tout particulièrement, le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 3, E est issu du TRIS, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction carbamate.
[000163] Tout particulièrement, le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 3, E est issu du TRIS, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction urée . [000164] Tout particulièrement, le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique et comprend un acide carboxylique, m = 1, n = 0, F est une fonction amide, et le radical AA est issu de la phénylalanine.
[000165] Tout particulièrement, le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique et comprend un acide carboxylique, m = 1, n = 0, F est une fonction amide, et le radical AA est issu de la phénylalanine.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000166] Tout particulièrement, le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 3, E est issu du TRIS, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction carbamate.
[000167] Tout particulièrement, le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 2, E est issu de l'acide aspartique, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction amide.
[000168] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 300.
[000169] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 120.
[000170] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,7 et 80.
[000171] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que ies ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,4 et 60.
[000172] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,9 et 40.
[000173] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 2,3 et 40.
[000174] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio molaire composé anionique substitué/insuline est égal à 8, 12 ou 16.
[000175] Dans les ratios molaires ci-dessus, le nombre de moles d'insuline s'entend comme le nombre de moles de monomère d'insuline.
[000176] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,5 et 30.
[000177] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,5 et 20.
[000178] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,5 et 10.
[000179] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 7.
[000180] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,2 et 5.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000181] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 1,6 et 4.
[000182] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 2 et 4.
[000183] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le ratio massique composé anionique substitué/insuline est 2, 3, 4 ou 6.
[000184] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est l'insuline humaine.
[000185] On entend par insuline humaine une insuline obtenue par synthèse ou recombinaison dont la séquence peptidique est la séquence de l'insuline humaine, incluant les variations alléliques et les homologues.
[000186] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.
[000187] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est une insuline analogue.
[000188] On entend par insuline analogue une insuline recombinante dont la séquence primaire contient au moins une modification par rapport à la séquence primaire de l'insuline humaine.
[000189] Dans un mode de réalisation l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline aspart (Novolog®, Novorapid®) et l'insuline glulisine (Apidra®).
[000190] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline analogue est l'insuline lispro (Humalog®).
[000191] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline analogue est l'insuline aspart (Novolog®, Novorapid®).
[000192] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline analogue est l'insuline glulisine (Apidra®).
[000193] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000194] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 à 500 UI/mL) .
[000195] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 3000 μΜ (100 à 500 UI/mL) .
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000196] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 2400 μΜ (100 à 400 UI/mL).
[000197] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1800 μΜ (100 à 300 UI/mL).
[000198] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique est caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 à 200 UI/mL).
[000199] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que elle concerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce que la concentration en insuline est 600 μΜ (100 UI/mL), 1200 μΜ (200 UI/mL), 1800 μΜ (300 UI/mL), 2400 μΜ (400 UI/mL) ou 3000 μΜ (500 UI/mL).
[000200] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé poiyanionique présente une affinité pour le zinc inférieure à l'affinité de l'insuline pour le zinc et une constante de dissociation Kdca = [composé PNP]1" [Ca2+]7[(composé PNP)r-(Ca2+)s] est inférieure ou égale à 10 l'5.
[000201] Cette constante de dissociation est la constante de réaction associée à la dissociation du complexe (composé PNP)r-(Ca2+)s, c'est-à-dire à la réaction suivante : (composé PNP)r-(Ca2+)s r(composé PNP) + sCa2+.
[000202] Les constantes de dissociation (Kd) des différents composés polyanioniques vis à vis des ions de calcium sont déterminées par calibration externe à l'aide d'une électrode spécifique aux ions Calcium (Mettler Toledo) et d'une électrode de référence. Toutes les mesures sont effectuées dans 150 mM de NaCI à pH 7. Seules les concentrations en ions calcium libres sont déterminées ; les ions calcium liés au composé poiyanionique n'induisent pas de potentiel d'électrode.
[000203] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé poiyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000204] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé poiyanionique est une molécule anionique.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) [000205] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la molécule anionique est choisie dans le groupe constitué de l'acide citrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide oxalique, le phosphate, les polyacides phosphoriques, comme le triphosphate et leur sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ .
[000206] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la molécule anionique est l'acide citrique et ses sels de Na+, K+ , Ca2+ ou Mg2+. [000207] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi parmi les composés anioniques constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 ( 1 < u < 8) d'unités saccharidiques, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par, les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes substitués par des groupes carboxyles, et leurs sels.
[000208] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est obtenu à partir d'un composé disaccharide choisi dans le groupe constitué par le tréhalose, le maltose, le lactose, le saccharose, le cellobiose, l'isomaltose, le maltitol et l'isomaltitol .
[000209] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est obtenu à partir d'un composé constitué d'un squelette formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques choisi dans le groupe constitué par le maltotriose, le maltotétraose, le maltopentaose, le maltohexaose, le maltoheptaose, le maltooctaose et l'iso maltotriose
[000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est choisi dans le groupe constitué par le carboxyméthylmaltotriose, le carboxyméthylmaltotétraose, le carboxyméthylmaltopentaose, le carboxyméthyl maltohexaose, le carboxyméthylmaltoheptaose, le carboxyméthylmaltooactose et le carboxyméthylisomaltotriose.
[000211] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 100 mg/mL. 3
[000212] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 50 mg/mL.
[000213] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36 mg/mL.
[000214] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36,5 mg/mL.
[000215] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 2, 1 et 25 mg/mL.
[000216] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 4,2 et 18 mg/mL.
[000217] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 5,6 et 15 mg/mL.
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 7 et 15 mg/mL.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est 7,3 mg/mL.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est 10,5 mg/mL.
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est 14,6 mg/mL.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est 21,9 mg/mL.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 150 mM.
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 100 mM.
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 75 mM.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 50 mM.
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 30 mM.
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 20 mM.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 10 mM.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000230] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 150 mM.
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 100 mM.
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 75 mM.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 50 mM.
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 30 mM.
[000235] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 20 mM.
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 10 mM.
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 30 mg/mL.
[000238] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 25 mg/mL.
[000239] [000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 10 mg/mL.
[000240] [000210] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 8 mg/mL.
[000241] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 30 mg/mL. [000242] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1,5 et 25 mg/mL.
[000243] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 25 mg/mL.
[000244] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 10 mg/mL.
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 8 mg/mL.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000246] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000247] Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué tel que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus.
[000248] Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule I telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus.
[000249] Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule III telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus.
[000250] Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention comprend de l'insuline, notamment telle que définie ci-dessus, au moins un composé anionique substitué répondant à la Formule IV telle que défini ci-dessus, et de l'acide citrique ou ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, notamment tels que définis ci-dessus.
[000251] Il est connu de l'homme de l'art que le délai d'action des insulines est dépendant de la concentration en insuline. Seules les valeurs de délai d'action des compositions à 100 UI/mL sont documentées.
[000252] Les compositions d'insuline humaine « regular » sur le marché à une concentration de 600 μΜ (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 50 et 90 minutes et une fin d'action d'environ 360 à 420 minutes chez l'humain. Le temps pour atteindre la concentration maximale en insuline dans le sang est compris entre 90 et 180 minutes chez l'humain.
[000253] Les compositions d'insulines analogues rapides sur le marché à une concentration de 600 μΜ (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 30 et 60 minutes et une fin d'action d'environ 240-300 minutes chez l'humain. Le temps pour atteindre la concentration maximale en insuline dans le sang est compris entre 50 et 90 minutes chez l'humain. [000254] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la composition de référence à la même concentration en insuline en l'absence
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000255] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000256] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000257] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 et 200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la composition de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000258] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000259] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000260] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 600 μΜ (100 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 60 minutes caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000261] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000262] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000263] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 1200 μΜ (200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline humaine à la même concentration (200 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000264] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000265] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000266] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 1800 μΜ (300 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline humaine à la même concentration (300 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000267] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000268] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000269] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 2400 μΜ (400 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline humaine à la même concentration (400 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000270] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000271] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000272] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine ayant une concentration en insuline de 3000 μΜ (500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline humaine à la même concentration (500 UI/mL) et en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000273] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000274] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000275] L'invention consiste en la préparation d'une composition d'insuline humaine dite rapide caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000276] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000277] Dans un mode de réalisation, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000278] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline humaine à une concentration de 600 μΜ (100 UI/mL) dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 60 minutes, de préférence inférieur à 45 minutes, et encore de préférence inférieur à 30 minutes caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000279] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000280] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000281] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 et 500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la composition de référence à la même concentration en insuline en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000282] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000283] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000284] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline comprise entre 600 et 1200 μΜ (100 et 200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à celui de la composition de référence à la même concentration en insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué composé anionique substitué et de composé polyanionique, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000285] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000286] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000287] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 600 μΓηοΙ/L (100 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur à 30 minutes, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000288] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000289] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000290] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 1200 μΜ (200 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000291] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000292] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000293] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 1800 μΜ (300 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000294] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000295] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000296] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 2400 μΜ (400 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000297] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000298] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000299] L'invention concerne également une méthode de préparation d'une composition d'insuline analogue ayant une concentration en insuline de 3000 μΜ (500 UI/mL), dont le délai d'action chez l'humain est inférieur d'au moins 10% à celui de la composition de l'insuline analogue en l'absence de composé anionique substitué et de composé polyanionique caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, et (2) une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000300] Dans un mode de réalisation de la méthode, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000301] Dans un mode de réalisation de la méthode, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000302] L'invention consiste en la préparation d'une composition d'insuline analogue dite très rapide caractérisée en ce qu'elle comprend une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé anionique substitué, ledit composé comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués, les groupes fonctionnels carboxyles non substitués étant salifiables
[000303] Dans un mode de réalisation, la préparation comprend en outre une étape d'addition à ladite composition d'au moins un composé polyanionique.
[000304] Dans un mode de réalisation, l'insuline est sous forme hexamèrique.
[000305] Dans un mode de réalisation, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000306] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé anionique substitué, en combinaision avec un composé polyanionique, pour préparer une composition pharmaceutique d'insuline humaine, permettant, après administration, d'accélérer le passage de l'insuline humaine dans le sang et de réduire plus rapidement la glycémie par rapport à une composition exempte de composé anionique substitué.
[000307] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un un composé anionique substitué, en combinaision avec u composé polyanionique, pour préparer une composition d'insuline analogue, permettant, après administration, d'accélérer le passage de l'insuline analogue dans le sang et de rédu ire plus rapidement la glycémie par rapport à une composition exempte de composé anionique substitué.
[000308] Dans un mode de réalisation de l'utilisation, le pH de la composition est compris entre 6 et 8.
[000309] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[000310] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre l'addition de sels de zinc à une concentration comprise entre 0 et 500 μ , notamment entre 0 et 300 μΜ, et en particulier entre 0 et 200 μΜ.
[000311] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM, de préférence entre
0 et 50 mM, voire entre 15 et 50 mM.
[000312] Dans un mode de réalisation le tampon est le Tris.
[000313] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. [000314] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol seuls ou en mélange.
[000315] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM, notamment entre 10 et 40 mM.
[000316] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité comme la glycérine, le chlorure de sodium (NaCI), le mannitol et la glycine.
[000317] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs conformes aux pharmacopées comme des tensioactifs par exemple du polysorbate.
[000318] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.
[000319] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. Tout particulièrement, le mode d'administration est la voie sous- cutanée.
[000320] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[000321] L'invention concerne également l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la composition d'une solution d'insuline humaine ou analogue de concentration de 100 UI/mL ou 200 UI/mL destinée aux pompes à insuline implantables ou transportables.
[000322] Selon un autre de ses aspects, l'invention porte également sur les composés anioniques substitués tels que définis ci-dessus.
[000323] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther et alcool, et comprenant éventuellement une fonction acide carboxylique, AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, - E représente un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'amine de l'acide aminé aromatique, précurseur dun radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E, p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6.;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+,
à l'exclusion des composés dans lesquels m=2 et n=0 et R portant une fonction acide carboxylique et une fonction alcool [000324] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R, AA ou E.
[000325] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et E.
[000326] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et AA.
[000327] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux AA et E.
[000328] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone,.
[000329] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical AA.
[000330] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical E.
[000331] Dans un mode de réalisation, si m + n*p = 1 alors R comprend au moins une fonction acide carboxylique. * représente le signe mathématique multiplication. [000332] Dans un mode de réalisation, F est choisie parmi les fonctions amide ou carbamate.
[000333] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide.
[000334] Dans un mode de réalisation, F est une fonction carbamate.
[000335] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction urée.
[000336] Dans un mode de réalisation F' est une fonction amide.
[000337] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction carbamate.
[000338] Dans un mode de réalisation, F et F' sont choisies parmi les fonctions amide ou carbamate.
[000339] Dans un mode de réalisation, F et F' sont des fonctions amide.
[000340] Dans un mode de réalisation, F et F' sont des fonctions carbamate.
[000341] Dans un mode de réalisation, F" est une fonction urée.
[000342] Dans un mode de réalisation F" est une fonction amide.
[000343] Dans un mode de réalisation, F" est une fonction carbamate.
[000344] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction amide et F" est une fonction carbamate.
[000345] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, et être saturé ou insaturé. En particulier le radical R est un radical hydrocarboné linéaire saturé.
[000346] Dans un mode de réalisation, m + n = 6.
[000347] Dans un mode de réalisation, m + n = 5.
[000348] Dans un mode de réalisation, m + n = 4.
[000349] Dans un mode de réalisation, m + n = 3.
[000350] Dans un mode de réalisation, m + n = 2.
[000351] Dans un mode de réalisation, m + n = 1.
[000352] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV, comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther et alcool :
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et : 3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes R Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes R Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000353] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1.
[000354] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV, comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éth
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rq l, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000355] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1. [000356] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV", comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther et alcool :
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
2 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ;
1 < q + r*t ≤ 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqlj Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rqi et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000357] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1.
[000358] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV", comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions ét
Formule IV" dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et : 3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rq l, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
1 < q + r*t≤ 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t≥ 1, alors les Rq l et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000359] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1.
[000360] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone,de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V, comprenant au moins une fonction alcool :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, et COOH,
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rg l et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH,
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH et au moins un Rql ou Rq2 est -OH.
[000361 ] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V, comprenant au moins une fonction alcool :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, et -COOH
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rq L et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH,
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH et au moins un Rql ou Rq2 est -OH..
[000362] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V", comprenant au moins une fonction alcool :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 2 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, et -COOH
- q est un entier compris entre 1 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH et au moins un Rql ou Rq2 est -OH.
[000363] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V" : Formule V"
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, et -COOH,
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH,
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH et au moins un Rql ou Rq2 est -OH.
[000364] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 12 + (m + n) atomes de carbone.
[000365] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 6 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 18 atomes de carbone.
[000366] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 4 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 16 atomes de carbone.
[000367] .
[000368] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend o fonctions acide carboxylique, o étant un nombre entier compris entre 1 et 3, notamment o étant égal à 1 ou 2, et en particulier o est égal à 1.
[000369] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonctions acide carboxylique.
[000370] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend de 1 à 4 fonctions alcool, notamment 1 ou 2 fonctions alcool.
[000371] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend 1 ou 2 fonctions alcool et 1 fonction acide carboxylique.
[000372] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut provenir d'un polyacide carboxylique, notamment d'un diacide carboxylique. [000373] Selon un mode de réalisation toutes les fonctions acide carboxyiique du polyacide carboxyiique sont impliquées dans les fonctions F et F'.
[000374] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acide carboxyiique du précurseur de R sont Impliquées dans les fonctions F et F'.
[000375] Selon un autre mode de réalisation toutes les fonctions acide carboxyiique du polyacide carboxyiique ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F'.
[000376] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acide carboxyiique du précurseur de R ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F'.
[000377] En particulier 1 ou 2 fonctions acide carboxyiique ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F', tout particulièrement 1 fonction acide carboxyiique n'est pas impliquée dans les fonction F et F'.
[000378] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide malique ou de l'acide tartrique.
[000379] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique.
[000380] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diol. Le diol peut être choisi parmi le diéthylène glycol, le triéthylène glycol et le tétraéthylène glycol, le propane diol, le butanediol, le pentanediol, l'hexanediol, l'heptane diol et l'octane diol.
[000381] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, du composé anionique substitué est issu d'un diacide carboxyiique, d'un acide aminé ou d'un diol.
[000382] Le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Tout particulièrement le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000383] Le radical AA est lié au radical E ou au radical R par une fonction F ou F" impliquant l'amine de l'acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique.
[000384] Par « acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas », on entend un composé comprenant de 7 à 20 atomes de carbone, un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, une fonction aminé et une fonction acide.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000385] Par « dérivé d'acide aminé aromatique », on entend les dérivés décarboxylés, les dérivés amino-alcools, ou amino-amides correspondant aux acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Les dérivés desdits acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent en particulier être choisis parmi les amino-alcools et les amino-amides.
[000386] Selon un mode de réalisation AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, choisi parmi les acide alpha ou béta aminés. Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent être choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine, la tyrosine, l'alpha-méthyl tyrosine, la O-méthyl tyrosine et le tryptophane.
[000387] Selon un mode de réalisation, l'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, est un acide aminé naturel, notamment choisi parmi la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane, tout particulièrement la phénylalanine.
[000388] Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, et leurs dérivés peuvent, le cas échéant, être sous forme lévogyre, dextrogyre ou sous forme racémique. En particulier ils sont sous forme lévogyre.
[000389] Selon un mode de réalisation le composé anionique substitué comprend de 1 à 6 radicaux AA, et en particulier de 1 à 3 radicaux AA.
[000390] Dans un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié comprenant au moins deux fonctions choisies dans le groupe constitué de - OH, -COOH, -NH2.
[000391] En particulier, le radical E est est issu d'un composé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, et comprenant éventuellement 1 ou 2 fonctions acide carboxylique et/ou 1, 2 ou 3 fonctions alcool.
[000392] Le radical E est un radical au moins divalent, en particulier divalent, trivalent ou tétravalent.
[000393] Selon un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié, éventuellement portant une ou deux fonctions acide carboxylique.
[000394] Le radical E peut être issu d'un amino-alcool, un amino-diol ou un amino- triol, en particulier choisi dans le groupe constitué par le trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé 2-amino-2-hydroxyméthyl- l,3- propanediol ou TRIS, du sérinol, et du thréoninol . [000395] Selon un mode de réalisation lorsque le radical E est issu d'un amino-diol ou d'un amino-triol, il est respectivement substitué par 2 ou 3 radicaux AA.
[000396] Selon un autre mode de réalisation le radical E peut être issu d'un acide aminé comprenant deux fonctions acide carboxylique, en particulier l'acide aspartique ou l'acide glutamique. Dans ce mode de réalisation le radical E peut être lié à un ou deux radicaux AA.
[000397] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E ne comprend pas de fonction -NH2.
[000398] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical E est différent du radical R.
[000399] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E est différent du précurseur du radical R.
[000400] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué comprend de 2 à 8, notamment de 2 à 6, voire de 2 à 4 fonctions acide carboxylique.
[000401] Dans un mode de réalisation, m + n< P = 1.
[000402] Dans un mode de réalisation, m + n* P = 2.
[000403] Dans un mode de réalisation, m + n* kP = 3.
[000404] Dans un mode de réalisation, m + n* *p = 4.
[000405] Dans un mode de réalisation, m + na P = 5.
[000406] Dans un mode de réalisation, m + n5 P = 6.
[000407] Dans un mode de réalisation, m + n" *p = 7.
[000408] Dans un mode de réalisation, m + n' 'P = 8.
[000409] Le calcul m + n*p donne le nombre de fonctions carboxylate apportées par AA. Lorsque le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend des fonction carboxylates libres, alors le nombre total de fonction carboxylates libre est supérieur à m + n*p.
[000410] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via un espaceur E. Ainsi, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle n = 0.
[000411] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via un espaceur E, le composé anionique substitué peut répondre à la formule I dans laquelle n 0 et répond à la formule II : Formule II
AA, F et R ont les définitions données ci -dessus,
1 < m < 6. [000412] Dans un mode de réalisation, ie composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule II dans laquelle m = 1 :
AA
\ F R Formu|e VIII
- AA, F et R ont les définitions données ci-dessus,
[000413] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule II dans laquelle = 2 :
AA, F et R ont les définitions données ci-dessus,
[000414] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via la fonction F au radical R. Ainsi, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle m = 0.
[000415] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via la donction F au radical R, le composé anionique substitué peut répondre à la Form et répond à la formule III : Formule III
AA, E, F', F", p et R ont les définitions données ci-dessus,
- 1 < n < 6. [000416] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioni s laquelle n = 1 : Formule X [000417] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les comp n = 2 :
Formule XI
[000418] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 1.
[000419] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 2.
[000420] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 3.
[000421] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III ou X dans laquelle n = 1 et p = 3.
[000422] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III ou XI dans laquelle n = 2 et p = 3
[000423] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
- R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur dun radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E, AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, E représente un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6.;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na* et K+.
[000424] Dans un mode de réalisation, si m + n*p = 1 alors R comprend au moins une fonction acide carboxylique. * représente le signe mathématique multiplication.
[000425] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R, AA ou E.
[000426] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et E.
[000427] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et AA.
[000428] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux AA et E.
[000429] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone,.
[000430] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical AA.
[000431] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical E.
[000432] Dans un mode de réalisation, F est choisie parmi les fonctions amide ou carbamate.
[000433] Dans un mode de réalisation, F est une fonction amide.
[000434] Dans un mode de réalisation, F est une fonction carbamate.
[000435] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction urée.
[000436] Dans un mode de réalisation F' est une fonction amide.
[000437] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction carbamate.
[000438] Dans un mode de réalisation, F et F' sont choisies parmi les fonctions amide ou carbamate.
[000439] Dans un mode de réalisation, F et F' sont des fonctions amide.
[000440] Dans un mode de réalisation, F et F' sont des fonctions carbamate.
[000441] Dans un mode de réalisation, F" est une fonction urée. [000442] Dans un mode de réalisation F" est une fonction amide.
[000443] Dans un mode de réalisation, F" est une fonction carbamate.
[000444] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction amide et F" est une fonction carbamate.
[000445] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, et être saturé ou insaturé.
[000446] En particulier le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical hydrocarboné linéaire saturé.
[000447] Dans un mode de réalisation, m + n = 6.
[000448] Dans un mode de réalisation, m + n = 5.
[000449] Dans un mode de réalisation, m + n = 4.
[000450] Dans un mode de réalisation, m + n = 3.
[000451] Dans un mode de réalisation, m + n = 2.
[000452] Dans un mode de réalisation, m + n = 1.
[000453] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est choisi parmi les radicau de carbone, de formule IV :
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
6 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 5 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
4 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000454] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1. [000455] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone,
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
6 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 5 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql> Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
4 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql/ Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q≥ 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000456] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1.
[000457] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et : 5 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql; Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ; 4 ≤ q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rqi et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000458] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1.
[000459] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
Formule IV" dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
6 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 5 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
4 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000460] Dans un mode de réalisation, a est égal à 1.
Dans un mode de réalisation, le radical -R-,
[000461] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 6 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 6 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH ;
- q est un entier compris entre 5 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 4 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[000462] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 6 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans
V :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 6 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ;
- q est un entier compris entre 5 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 4 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[000463] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 6 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V" : Formule V"
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 5 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ;
- q est un entier compris entre 4 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
[000464] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, V" :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 6 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ;
- q est un entier compris entre 5 et 12, lorsque les groupes RqI et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 4 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[000465] Dans un mode de réalisation, lorsque les substituants sont liés par une fonction issue d'une fonction acide du précurseur de R, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 6 à 12 + (m + n) atomes de carbone.
[000466] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 6 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 6 à 18 atomes de carbone. [000467] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 4 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 6 à 16 atomes de carbone.
[000468] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 2 et le radical -R-, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé comprenant 6 à 14 atomes de carbone, de formule VI :
Formule VI
Dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, les groupes Rql, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH,
-X et -Y sont les fonctions réactives identiques ou différentes qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F, et sont choisies parmi -COOH, -OH, -NH2,
- a est 0 ou 1, et
- 3 < q + r*t < 12, lorsque tous les X, Y, Rq l, Rq2, Rrl et Rr2 sont différents de - COOH,
- 2 < q + r*t < 11 , lorsqu'au moins un des X, Y, Rql, Rq2, Rrl et Rr2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
-1 < q + r*t < 11, lorsque au moins deux des X, Y, Rql, Rq2, Rrl et Rr2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000469] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 1 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 6 à 13 atomes de carbone, de formule VI ci- dessus et si-X ou -Y est -NH2 alors il s'agit du groupe qui réagit avec le précurseur de E ou de AA pour former F' ou F.
[000470] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé de formule VI, dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule VII : Formule VII
[000471] Dans laquelle, les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH,
-X et -Y sont les fonctions réactives identiques ou différentes qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F, et sont choisis parmi -COOH, -OH, -NH2,
- 3 < q < 12, lorsque tous les X, Y, Rql, Rq2 sont différents de -COOH,
- 2 < q < 11, lorsqu'au moins un des X, Y, Rqi, Rq2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
-1 < q < 11, lorsque au moins deux des X, Y, Rqi, Rq2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
[000472] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 1 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 6 à 13 atomes de carbone, de formule VI ci- dessus et si -X ou -Y est égal à -NH2 alors il s'agit du groupe qui réagit avec le précurseur de E ou de AA pour former F' ou F.
[000473] Dans un mode réalisation, le précurseur de R est choisi parmi les précurseur de formule VI ou VII dans lesquelles -X et -Y, identiques ou différents, sont choisis parmi -COOH, -OH.
[000474] Le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, peut comprendre au moins une fonction, en particulier choisi parmi les fonctions alcool et acide carboxylique.
[000475] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend o fonctions acide carboxylique, o étant un nombre entier compris entre 1 et 3, notamment o étant égal à 1 ou 2, et en particulier o est égal à 1.
[000476] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonctions acide carboxylique.
[000477] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, comprend au moins une fonction alcool, en particulier il comprend de 1 à 4 fonctions alcool, notamment 1 ou 2 fonctions alcool. [000478] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonction alcool .
[000479] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, comprend 1 ou 2 fonctions alcool et 1 fonction acide carboxylique.
[000480] Le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, peut provenir d'un polyacide carboxylique, notamment d'un diacide carboxylique.
[000481] Selon un mode de réalisation toutes les fonctions acides carboxyliques du polyacide carboxylique sont impliquées dans les fonctions F et F'.
[000482] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acides carboxyliques du précurseur de R sont impliquées dans les fonctions F et F'.
[000483] Selon un autre mode de réalisation toutes les fonctions acides du polyacide carboxylique ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F'.
[000484] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acides carboxyliques du précurseur de R ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F'.
[000485] En particulier 1 ou 2 fonctions acide carboxylique ne sont pas impliquées dans les fonctions F et F', tout particulièrement 1 fonction acide carboxylique n'est pas impliquée dans les fonction F et F'.
[000486] Le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide heptanedioique, l'acide octanedioique, l'acide nonanedioique.
[000487] Le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diol. Le diol peut être choisi parmi le triéthylène glycol et le tétraéthylène glycol, le l'hexanediol, l'heptane diol et l'octane diol.
[000488] En particulier, le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, du composé anionique substitué est issu d'un diacide carboxylique, d'un acide aminé ou d'un diol.
[000489] Le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Tout particulièrement le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000490] Le radical AA est lié au radical E ou au radical R par une fonction F ou F" i mpliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique. [000491] Par « acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas », on entend un composé comprenant de 7 à 20 atomes de carbone, un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, une fonction aminé et une fonction acide.
[000492] Par « dérivé d'acide aminé aromatique », on entend les dérivés décarboxylés, les dérivés amino-alcools, ou amino-amides correspondant aux acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Les dérivés desdits acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent en particulier être choisis parmi les amino-alcools et les amino-amides.
[000493] Selon un mode de réalisation AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, choisi parmi les acide alpha ou béta aminés. Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent être choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine, la tyrosine, l'alpha-méthyl tyrosine, la O-méthyl tyrosine et le tryptophane.
[000494] Selon un mode de réalisation, l'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, est un acide aminé naturel, notamment choisi parmi la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane, tout particulièrement la phénylalanine.
[000495] Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, et leurs dérivés peuvent, le cas échéant, être sous forme lévogyre, dextrogyre ou sous forme racémique. En particulier ils sont sous forme lévogyre.
[000496] Selon un mode de réalisation le composé anionique substitué comprend de 1 à 6 radicaux AA, et en particulier de 1 à 3 radicaux AA.
[000497] Dans un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié comprenant au moins deux fonctions choisies dans le groupe constitué de - OH, -COOH, -NH2.
[000498] En particulier, le radical E est est issu d'un composé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, et comprenant éventuellement 1 ou 2 fonctions acide carboxylique et/ou 1, 2 ou 3 fonctions alcools.
[000499] Le radical E est un radical au moins divalent, en particulier divalent, trivalent ou tétravalent.
[000500] Selon un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié, éventuellement portant une ou deux fonctions acide carboxylique. [000501] Le radical E peut être issu d'un amino-alcool, un amino-diol ou un amino- triol, en particulier choisi dans le groupe constitué par le trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé 2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3- propanediol ou TRIS, du sérinol, et du thréoninol .
[000502] Selon un mode de réalisation lorsque le radical E est issu d'un amino-diol ou d'un amino-triol, il est respectivement substitué par 2 ou 3 radicaux AA.
[000503] Selon un autre mode de réalisation le radical E peut être issu d'un acide aminé comprenant deux fonctions acide carboxylique, en particulier l'acide aspartique ou l'acide glutamique. Dans ce mode de réalisation le radical E peut être lié à un ou deux radicaux AA.
[000504] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E ne comprend pas de fonction -NH2.
[000505] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical E est différent du radical R.
[000506] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E est différent du précurseur du radical R. [000507] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué comprend de 2 à 8, notamment de 2 à 6, voire de 2 à 4 fonctions acide carboxylique.
[000508] Dans un mode de réalisation, m + n* >P = 1.
[000509] Dans un mode de réalisation, m + n* *P = 2.
[000510] Dans un mode de réalisation, m + n* fP = 3.
[000511] Dans un mode de réalisation, m + ns p = 4.
[000512] Dans un mode de réalisation, m + n' *p = 5.
[000513] Dans un mode de réalisation, m + n> 'P = 6.
[000514] Dans un mode de réalisation, m + n* *P = 7.
[000515] Dans un mode de réalisation, m + n' *P = 8.
[000516] Le calcul m + n*p donne le nombre de fonctions carboxylate apportées par AA.
[000517] Lorsque le radical R, comprenant 6 à 12 atomes de carbone, comprend des fonction carboxylates libres, alors le nombre total de fonction carboxylates libre est supérieur à m + n*p.
[000518] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via un espaceur E. Ainsi, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle n = 0. [000519] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via un espaceur E, le composé anionique substitué peut répondre à la formule I dans laquelle n la formule II :
- AA, F et R ont les définitions données ci-dessus,
- 1 < m < 6.
[000520] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anionique de formule II dans laquelle m = 1 :
AA
\ F R Formule VIII
AA, F et R ont les définitions données ci -dessus,
[000521] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anionique de formule II dans laquelle = 2 :
AA, F et R ont les définitions données ci -dessus,
[000522] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via la fonction F au radical R. Ainsi, le composé anionique substitué peut répondre à la Formule I dans laquelle m = 0.
[000523] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué ne comprend pas de radical AA lié via la fonction F au radical R, le composé anionique substitué peut répondre à la Form et répond à la formule III : Formule III
- AA, E, F, F", p et R ont les définitions données ci-dessus,
- 1 < n < 6.
[000524] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III dans laquelle n = 1 :
p Formule X
AA, E, F', F", p et R ont les définitions données ci -dessus,
- 1 < p < 3. [000525] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les comp n = 2 :
Formule XI
AA, E, F', F", p et R ont les définitions données ci-dessus,
- 1 < p < 3.
[000526] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 1.
[000527] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 2.
[000528] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III, X ou XI dans laquelle p = 3.
[000529] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III ou X dans laquelle n = 1 et p = 3.
[000530] Dans un mode de réalisation, Se composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule III ou XI dans laquelle n = 2 et p = 3
[000531] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué répond à la Formule I suivante :
Formule XII
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F" étant une fonction issue d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur du radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, - E représente un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
n est un nombre entier compris entre 1 et 6 ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Ma+ et K+ .
[000532] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R, AA ou E.
[000533] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et E.
[000534] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux R et AA.
[000535] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par les radicaux AA et E.
[000536] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, .
[000537] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical AA.
[000538] Dans un mode de réalisation les au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin sont portées par le radical E.
[000539] Dans un mode de réalisation, si n*p = 1 alors R comprend au moins une fonction acide carboxylique. * représente le signe mathématique multiplication.
[000540] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction urée.
[000541] Dans un mode de réalisation F' est une fonction amide.
[000542] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction carbamate. [000543] Dans un mode de réalisation, F" est une fonction urée.
[000544] Dans un mode de réalisation F" est une fonction amide.
[000545] Dans un mode de réalisation, F" est une fonction carbamate.
[000546] Dans un mode de réalisation, F' est une fonction amide et F" est une fonction carbamate.
[000547] Dans un mode de réalisation, le radical R peut comprendre de 4 à 10 atomes de carbone, en particulier de 4 à 6 atomes de carbone.
[000548] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, et être saturé ou insaturé. En particulier le radical R est un radical hydrocarboné linéaire saturé.
[000549] Dans un mode de réalisation, n = 6.
[000550] Dans un mode de réalisation, n = 5.
[000551] Dans un mode de réalisation, n = 4.
[000552] Dans un mode de réalisation, n = 3.
[000553] Dans un mode de réalisation, n = 2.
[000554] Dans un mode de réalisation, n = 1.
[000555] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est choisi parmi les radicau de carbone, de formule IV :
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 ≤ q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql( Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqli Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q≥ 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre. [000556] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone,
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t ≤ 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi , Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ;
2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, ri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000557] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
Formule IV" dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compri entre 0 et 3 et : 2≤ q + r*t≤ 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ; 1 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi< Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q≥ 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000558] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
Formule IV" dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rq l, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rq i, Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
1 < q + r*t≤ 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql( Rq2, Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t≥ 1, alors les Rgl et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
Dans un mode de réalisation, le radical -R-,
[000559] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est bisubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, et -COOH ;
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[000560] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, r V :
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH ;
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[000561] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la formule V" : Formule
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 2 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH ;
- q est un entier compris entre 1 et 11, lorsque les groupes Rqi et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
[000562] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les radicaux, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, r la formule V" :
Formule V
dans laquelle :
- q est un entier compris entre 3 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH ;
- q est un entier compris entre 2 et 12, lorsque les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins un Rq est un -COOH.
- q est un entier compris entre 1 et 12, lorsque les groupes Rq) et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH et -COOH et qu'au moins deux Rq sont des -COOH.
[000563] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 12 + n atomes de carbone.
[000564] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle n = 6 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 18 atomes de carbone. [000565] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle n = 4 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 16 atomes de carbone.
[000566] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m + n = 2 et le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 14 atomes de carbone, de formule VI :
Formule VI
Dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, les groupes Rqî, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH,
-X et -Y sont les fonctions réactives identiques ou différentes qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F, et sont choisies parmi -COOH, -OH, -NH2,
- a est 0 ou 1, et
- 3 < q + r*t < 12, lorsque tous les X, Y, Rq lj Rq2, Rri et Rr2 sont différents de - COOH,
- 2 < q + r*t < 11 , lorsqu'au moins un des X, Y, Rq i, Rq2, Rrl et Rr2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
-1 < q + r*t < 11 , lorsque au moins deux des X, Y, Rqi, Rq2, Rrl et Rr2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rqi et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
[000567] Dans un mode de réalisation, le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est un radical issu d'un composé de formule VI, dans laquelle t = 0, a = 0 et r = 0, représentés par la form
Formule VII
[000568] Dans laquelle, les groupes Rql et Rq2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH, -X et -Y sont les fonctions réactives identiques ou différentes qui réagissent avec le précurseur de E ou de AA pour former respectivement F' ou F, et sont choisies parmi -COOH, -OH, -NH2,
- 3 < q < 12, lorsque tous les X, Y, Rql, Rq2 sont différents de -COOH,
- 2 < q < 11, lorsqu'au moins un des X, Y, Rql, Rq2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F',
-1 < q < 11, lorsque au moins deux des X, Y, Rq !, Rq2 est -COOH, et si il s'agit de X ou Y alors il n'est pas impliqué dans une fonction F ou F', [000569] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle n = 1 et le radical -R- est un radical issu d'un composé comprenant 3 à 13 atomes de carbone, de formule VI ci-dessus et si -X ou -Y est -NH2 alors il s'agit du groupe qui réagit avec le précurseur de E pour former F' .
[000570] Dans un mode réalisation, le précurseur de R est choisi parmi les précurseur de formule VI ou VII dans lesquelles -X et -Y, identiques ou différents, sont choisis parmi -COOH, -OH . [000571] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut comprendre au moins une fonction, en particulier choisi parmi les fonctions alcool et acide carboxylique.
[000572] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend o fonctions acide carboxylique, o étant un nombre entier compris entre 1 et 3, notamment o étant égal à 1 ou 2, et en particulier o est égal à 1.
[000573] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonctions acide carboxylique.
[000574] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend au moins une fonction alcool, en particlier il comprend de 1 à 4 fonctions alcool, notamment 1 ou 2 fonctions alcool.
[000575] Selon un autre mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est dépourvu de fonction alcool .
[000576] Selon un mode de réalisation, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend 1 ou 2 fonctions alcool et 1 fonction acide carboxylique.
[000577] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut provenir d'un polyacide carboxylique, notamment d'un diacide carboxylique.
[000578] Selon un mode de réalisation toutes les fonctions acides carboxyliques du polyacide carboxylique sont i mpliquées dans Is fonctions F'. [000579] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acides carboxyliques du précurseur de R sont impliquées dans les fonctions F'.
[000580] Selon un autre mode de réalisation toutes les fonctions acides du polyacide carboxylique ne sont pas impliquées dans les fonctions F'.
[000581] Ainsi, selon ce mode de réalisation, toutes les fonctions acides carboxyliques du précurseur de R ne sont pas impliquées dans les fonctions F.
[000582] En particulier 1 ou 2 fonctions acide carboxylique ne sont pas impliquées dans les fonctions F', tout particulièrement 1 fonction acide carboxylique n'est pas impliquée dans les fonction F'.
[000583] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique), l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide hexanedioique (ou acide adipique), l'acide heptanedioique, l'acide octanedioique, l'acide nonanedioique, l'acide pentanedioique, l'acide butènedioique, l'acide pentènedioique, et l'acide hexadiènedioique (ou acide adipique).
[000584] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique), l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide pentanedioique et l'acide hexanedioique (ou acide adipique) .
[000585] Encore plus particulièrement, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique), l'acide malique ou l'acide tartrique.
[000586] Encore plus particulièrement, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu d'un diacide carboxylique choisi parmi l'acide butanedioique (ou acide succinique) ou l'acide tartrique
[000587] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un acide aminé.
[000588] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un acide aminé choisi parmi l'acide glutamique et l'acide aspartique.
[000589] Le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, peut être issu d'un diol. Le diol peut être choisi parmi le diéthylène glycol, le triéthylène glycol et le tétraéthylène glycol, le propane diol, le butanediol, le pentanediol, l'hexanediol, l'heptane diol et l'octane diol. [000590] En particulier, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, du composé anionique substitué est issu d'un diacide carboxylique, d'un acide aminé ou d'un diol . [000591] Le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Tout particulièrement le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
[000592] Le radical AA est lié au radical E par une fonction F" impliquant l'amine de l'acide aminé aromatique ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique.
[000593] Par « acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas », on entend un composé comprenant de 7 à 20 atomes de carbone, un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, une fonction aminé et une fonction acide.
[000594] Par « dérivé d'acide aminé aromatique », on entend les dérivés décarboxylés, les dérivés amino-alcools, ou amino-amides correspondant aux acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Les dérivés desdits acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent en particulier être choisis parmi les amino-alcools et les amino-amides.
[000595] Selon un mode de réalisation AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, choisi parmi les acide alpha ou béta aminés. Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, peuvent être choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l'alpha-méthyl phénylalanine, la 3,4-dihydroxyphénylalanine, l'alpha phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3,5-dihydroxyphénylglycine, la tyrosine, l'alpha-méthyl tyrosine, la O-méthyl tyrosine et le tryptophane.
[000596] Selon un mode de réalisation, l'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, est un acide aminé naturel, notamment choisi parmi la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane, tout particulièrement la phénylalanine.
[000597] Les acides aminés aromatiques comportant un phényle ou un indole, substitué ou pas, et leurs dérivés peuvent, le cas échéant, être sous forme lévogyre, dextrogyre ou sous forme racémique. En particulier ils sont sous forme lévogyre.
[000598] Selon un mode de réalisation le composé anionique substitué comprend de 1 à 6 radicaux AA, et en particulier de 1 à 3 radicaux AA. [000599] Dans un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié comprenant au moins deux fonctions choisis dans le groupe constitué de - OH, -COOH, -NH2.
[000600] En particulier, le radical E est est issu d'un composé comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, et comprenant éventuellement 1 ou 2 fonctions acide carboxylique et/ou 1, 2 ou 3 fonctions alcools.
[000601] Le radical E est un radical au moins divalent, en particulier divalent, trivalent ou tétravalent.
[000602] Selon un mode de réalisation, le radical E est issu d'un composé alkyl linéaire ou ramifié, éventuellement portant une ou deux fonctions acide carboxylique.
[000603] Le radical E peut être issu d'un amino-alcool, un amino-diol ou un amino- triol, en particulier choisi dans le groupe constitué par le trishydroxyméthylaminométhane, encore appelé 2-amino-2-hydroxyméthyl-l,3- propanediol ou TRIS, du sérinol, et du thréoninol .
[000604] Selon un mode de réalisation lorsque le radical E est issu d'un amino-diol ou d'un amino-triol, il est respectivement substitué par 2 ou 3 radicaux AA.
[000605] Selon un autre mode de réalisation le radical E peut être issu d'un acide aminé comprenant deux fonctions acide carboxylique, en particulier l'acide aspartique ou l'acide glutamique. Dans ce mode de réalisation le radical E peut être lié à un ou deux radicaux AA.
[000606] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E ne comprend pas de fonction -NH2.
[000607] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical E est différent du radical R.
[000608] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le précurseur du radical E est différent du précurseur du radical R. [000609] Selon un mode de réalisation, le composé anionique substitué comprend de
2 à 8, notamment de 2 à 6, voire de 2 à 4 fonctions acide carboxylique.
[000610] Dans un mode de réalisation, n*p = 1.
[000611] Dans un mode de réalisation, n*p = 2.
[000612] Dans un mode de réalisation, n*p = 3.
[000613] Dans un mode de réalisation, n*p = 4.
[000614] Dans un mode de réalisation, n*p = 5.
[000615] Dans un mode de réalisation, n*p = 6.
[000616] Dans un mode de réalisation, n*p = 7. [000617] Dans un mode de réalisation, n*p = 8.
[000618] Le calcul n*p donne le nombre de fonctions carboxylate apportées par AA. Lorsque le radical , comprenant 3 à 12 atomes de carbone, comprend des fonction carboxylates libres, alors le nombre total de fonction carboxylates libre est supérieur à n*p.
[000619] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioni dans laquelle n = 1 :
p Formule X
- AA, E, F', F", p et R ont les définitions données ci-dessus,
[000620] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les compo n = 2 :
Formule XI - AA, E, F', F", p et R ont les définitions données ci -dessus,
[000621] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule XII, X ou XI dans laquelle p = 1.
[000622] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule XII, X ou XI dans laquelle p = 2.
[000623] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule XII, X ou XI dans laquelle p = 3.
[000624] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anioniques de formule XII ou X dans laquelle n = 1 et p = 3.
[000625] Dans un mode de réalisation, le composé anionique substitué est choisi parmi les composés anionique de formule XII ou XI dans laquelle n = 2 et p = 3 Exemples
[000626] Le Tableau 1 cl-après présente, de façon non limitative, des exemples de composés selon l'invention.
Partie A : Synthèse des composés anioniques substitués
Exemple Al : composé anionique substitué Al
[000627] Le composé anionique substitué Al ou N-(3-carboxy-l-oxopropyl-)-L- phénylalanine est obtenue selon une modification du procédé décrit dans la demande WO 96/33699 (Milstein, S. ) à partir de l'ester d'éthyle de la L-phénylalanine et du
Ο,Ο'-diacetyl-anhydride tartrique.
[000628] Rendement : 6,7 g (26%)
[000629] RMN *H (D SO-d6, ppm) : 3,10 (2H) ; 4,20 (1H) ; 4,30 (1H) ; 4,50 (1H) ; 7,25 (5H) ; 7,70 (1H).
Exemple A2 : composé anionique substitué A2
Molécule 1 : isocyanate de l'ester éthylique de la L-phénylalanine
[000630] A une solution de sel de chlorhydrate de S'ester éthylique de la L- phénylalanine (23 g, 100 mmol) dans un mélange de dichlorométhane (400 mL) et d'une solution aqueuse saturée de sodium hydrogénocarbonate (400 mL) à 0°C est ajouté en une portion du triphosgène (9,8 g, 33 mmol). Après agitation pendant lh à 0°C, la phase organique est séparée et la phase aqueuse extraite par 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées pour donner une huile incolore qui cristallise progressivement.
[000631] Rendement : 22 g (quantitatif)
[000632] RMN JH (CDCI3, ppm) : 1,24 (3H) ; 2,98 (1H) ; 3,11 (1H) ; 4,17-4,23 (3H) ; 7,14-7,28 (5H).
Molécule 2 : produit obtenu par réaction entre le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et le mono-méthylsuccinate
[000633] Par un procédé similaire à celui décrit dans J. Org. Chem. 2011, 76, 2084 par réaction entre le tris(hydroxyméthyl)aminométhane (2,66 g, 22 mmol) et le mono-méthylsuccinate (2,64 g, 20 mmol), un solide blanc est obtenu.
[000634] Rendement : 3,77 g (80 %)
[000635] RMN XH (CDCI3, ppm) : 2,52 (2H) ; 2,71 (2H) ; 3,64-3,70 (9H) ; 6,69 (1H). Molécule 3 : produit obtenu par réaction entre la molécule 2 et la molécule 1
[000636] Sous azote à une solution de molécule 2 (1,68 g, 7,14 mmol) et de molécule 1 (5,63 g, 25,7 mmol) dans le toluène (70 mL) est ajouté du 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) (136 mg, 1,21 mmol) et le mélange est chauffé à 90°C pendant 2,5 jours. Après concentration du milieu réactionnel sous vide et co- évaporation du toluène avec de l'éthanol, le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé avec HCI IN. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide. Une purification par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle) conduit au produit désiré sous la forme d'une huile incolore.
[000637] Rendement : 5,15 g (80%)
[000638] R N H (CDCI3, ppm) : 1,24 (9H) ; 2,39 (2H) ; 2,59 (2H) ; 2,90-3,15 (6H) ; 3,63 (3H) ; 4,10-4,30 (9H) ; 4,45-4,60 (6H) ; 6,07 (3H) ; 7,10-7,35 (15H).
Composé anionique substitué A2
[000639] Sous azote, une suspension de molécule 3 (10,2 g , 11,43 mmol) dans un mélange éthanol/tétrahydrofurane (THF)/eau (50 mL/32 mL/32 mL) est traitée avec NaOH 2N (23,4 mL) puis agitée à température ambiante pendant une nuit. Les solvants volatiles sont évaporés sous vide puis 25 mL d'HCI 2N sont progressivement ajoutés au milieu. Le milieu est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide pour donner une mousse. Après trituration dans du pentane et de l'éther éthylique, filtration et séchage sous vide, un solide blanchâtre correspondant à la molécule anionique A2 sous forme acide est obtenu. Le solide est dissous dans un mélange eau/l-butanol (50/50 vol.) et lyophilisé.
[000640] Rendement : 5,9 g (86%)
[000641] RMN *H (DMSO-d6, ppm) : 2,10-2,20 (4H) ; 2,80-3,10 (6H) ; 4,00-4,20 (9H) ; 7,10-7,30 (15H) ; 7,50-7,60 (4H) ; 12,20-12,80 (4H).
[000642] LC/MS (ESI) : 795,3 ; (calculé ([M+H]+) : 795,3 ).
[000643] Le composé anionique substitué A2 sous forme acide est dissous dans l'eau et la solution est neutralisée par ajout progressif de soude 10N pour donner une solution aqueuse de composé anionique substitué A2 qui est ensuite lyophilisée.
[000644] RMN *H (D20, ppm) : 2,25-2,40 (4H) ; 2,75-2,90 (3H) ; 3,10-3,30 (3H) ; 3,75-4,30 (9H) ; 7,10-7,40 (15H).
Exemple A5 : composé anionique substitué A5
[000645] A une solution de L-phénylalanine (25 g, 0,15 mol) dans le THF (200 mL) à température ambiante est ajoutée de la triéthylamine (30,6 g, 0,3 mol) puis une solution d'anhydride succinique (15,1 g, 0,15 mol) dans le THF (189 mL). Le milieu réactionnel est porté à ébullition et chauffé pendant 16 h. Après retour à température ambiante, le milieu est concentré sous vide au ¾ puis acidifié à pH 1,5 par ajout d'HCI 12N. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'HCI Ο,ΟΙΝ et concentrée sous vide pour donner une huile visqueuse jaune. Cette huile est reprise dans de l'eau et la solution est agitée à pH 12 pendant 3 h suite à l'ajout de soude ION. La solution est alors neutralisée puis acidifiée par ajout d'HCI 12N jusqu'à pH 1,5. La solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle, concentrée sous vide et séchée sous vide pour donner un solide blanc de composé anionique substitué A5 sous forme acide.
[000646] Rendement : 26,9 g (67%)
[000647] RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 2,33 (4H) ; 2,75-3,15 (2H) ; 4,42 (1H) ; 7,21 (5H) ; 8,18 (1H) ; 12,38 (2H) .
[000648] LC/MS (ESI) : 266,2 ; (calculé ([M+H+]) : 266,3 ) .
[000649] Le composé anionique substitué A5 sous forme acide est dissous dans l'eau et la solution est neutralisée par ajout progressif de soude ION pour donner une solution aqueuse de composé anionique substitué A5 ou N-( -carboxypropionyl)-L- phénylalanine qui est ensuite lyophilisé.
[000650] RMN H (D20, ppm) : 2,25-2,45 (4H) ; 2,65-2,92 (1H) ; 3,08-3,19 (1H) ; 4,35-4,45 (1H) ; 7,05-7,39 (5H)
Exemple A6 : composé anionique substitué A6
Molécule 9 : /V-[2-hydroxy-l,l-bis(hydroxyméthyl)éthyl]-l,l-diméthyléthyl ester acide carbamique
[000651] La molécule 9 est obtenue selon le procédé décrit dans le brevet WO2008/30119 en partant de 20 g de tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
[000652] Rendement : 33,2 g (88%)
[000653] RMN H (DMSO-d6, ppm) : 1,37 (9H) ; 3,50 (6H) ; 4,48 (3H) ; 5,76 (1 H). Molécule 10 : produit obtenu par réaction entre la molécule 1 et la molécule 9
[000654] A une solution de molécule 9 (4 g, 18,08 mmol) et de molécule 1 (11,87 g, 57,9 mmol) dans le toluène (260 mL) sous argon est ajouté le 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) (795 μί, 7,2 mmol) et le mélange est chauffé à 110°C pendant 3 h puis à 90°C pendant une nuit. Après concentration sous vide, le milieu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé avec HCI IN . La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCI, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle) .
[000655] Rendement : 7,5 g (50%)
[000656] RMN :H (CDCI3, ppm) : 1,41 (9H) ; 2,85-3,20 (6H) ; 3,73 (9H) ; 4,25 (3H) ; 4,39 (3H) ; 4,57 (3H) ; 5,72 (3H) ; 7, 10-7,35 ( 15H) .
[000657] LC/MS (ESI) : 837,7 ; (calculé ([M + H+]) : 837,8) .
Molécule 11 : sel chlorhydrate du produit obtenu par déprotection du groupement Boc de la molécule 10
[000658] Sous argon, une solution de molécule 10 (7,5 g, 9 mmol) dans le dichlorométhane à 0°C est traitée par une solution de HCI 4N dans le dioxane (22,4 mL). Le milieu est agité de 0°C à température ambiante pendant 3 h puis est concentré sous vide pour donner une gomme blanche qui est séchée sous vide à température ambiante pendant 15 h.
[000659] Rendement : 6,84 g (99%)
RMN :H (CDCI3, ppm) : 3,02-3,20 (6H) ; 3,73 (9H) ; 4,19 (3H) ; 4,42 (3H) ; 4,55 (3H) ; 5,72 (3H) ; 7,15-7,35 (15H) ; 8,93 (3H).
LC/MS (ESI) : 737,4 ; (calculé ([M-CI ]) : 737,7).
Molécule 12 : produit obtenu par réaction entre la molécule 11 et le Ο,Ο'-diacetyl- anhydride tartrique
[000660] La molécule 11 (5,7 g, 7,4 mmol) est solubilisée dans du dichlorométhane (50 mL) et une solution saturée de NaHC03 (30 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane et la phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée jusqu'à un volume d'environ 20 mL. Cette solution est coulée sur une solution de Ο,Ο'-diacetyl-anhydride tartrique (1,6 g, 7,4 mmol) dans le THF (35 mL) à 0°C. Après 4 h d'agitation, le milieu est concentré sous vide pour donner une mousse blanche. Le produit est purifié par chromatographie flash (dichlorométhane/méthanol) pour donner une mousse blanche.
[000661] Rendement : 5,5 g (78%)
[000662] RMN XH (CDCI3, ppm) : 2,05 (3H) ; 2,15 (3H) ; 2,93 (3H) ; 3,05 (3H) ; 3,73 (9H) ; 4,19 (3H) ; 4,50 (6H) ; 5,60 (1H) ; 5,69 (1H) ; 6,30 (3H) ; 7,15-7,35 (15H) ; 7,92 (1H).
[000663] LC/MS (ESI) : 953,6 ; (calculé ([M+H+]) : 953,9).
Composé anionique substitué A6
[000664] A une solution de molécule 12 (5, 14 g, 5,39 mmol) dans un mélange méthanol/eau/THF (18 mL/18 mL/18 mL) à 0°C est ajoutée une solution aqueuse de soude 2N (13,5 mL) et le mélange est agité à 0°C pendant 2 h. Après élimination du méthanol et THF par évaporation sous vide et lavage de la solution avec de l'acétate d'éthyle, la solution est refroidie à 0°C et acidifiée à pH 1 par ajout d'une solution aqueuse d'HCI 10%. Le produit précipité est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques combinées sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées sous vide pour donner un solide blanc. Le résidu est repris par deux fois dans un mélange méthanol/toluène puis évaporé à sec sous vide. Le solide est suspendu dans de l'eau et le mélange est lyophilisé.
[000665] Rendement : 3,8 g (85%)
[000666] LC/MS (ESI) : 827,4 ; (calculé ([M+H+]) : 827,7).
[000667] Le composé anionique substitué A6 (3,8 g) sous forme acide est suspendu dans l'eau et de la soude 1,0025M est ajoutée progressivement jusqu'à pH 7,18. Après lyophilisation, le produit désiré est obtenu sous forme de solide blanc.
[000668] Rendement : 4,09 g (83%) [000669] R N 1H (D20, 80°C, ppm) : 3,45 (3H) ; 3,75 (3H) ; 4,55-4,75 (6H) ; 4,75- 4,85 (4H) ; 5,00 (1H) ; 7,75-8,00 (15H).
[000670] LC/MS (ESI) : 827,5 ; (calculé ([M+3H+-3Na+]) : 827,7). Exemple A7 : composé anionique substitué A7
Molécule 13 : produit obtenu par réaction entre la molécule 5 et Ο,Ο'-diacetyl- anhydride tartrique
[000671] Une solution aqueuse (60 mL) de molécule 5 (4,99 g, 9,6 mmol) est versée sur une solution saturée de NaHC03 (60 mL) et le mélange est extrait avec du dichlorométhane (3 x 30 mL). La phase organique est séchée sur Na2S0 , filtrée et concentrée sous vide aux 2/3. Elle est ajoutée à une solution de Ο,Ο'-diacetyl- anhydride tartrique (2,07 g, 9,6 mmol) dans le THF à 0°C et le mélange est agité à 0°C pendant 30 min. Le mélange est concentré sous vide pour obtenir une mousse blanche.
[000672] Rendement : 6,45 g (96%)
[000673] RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 1,01-1,10 (6H) ; 2,00 (3H) ; 2,10 (3H) ; 2,43 (4H) ; 2,80-2,95 (4H) ; 3,60 (1H) ; 3,95-4,05 (4H) ; 4,39 (2H) ; 4,60 (1H) ; 5,50 (2H) ; 7,19-7,30 ( 10H) ; 8,25-8,40 (3H) ; 13,50 (1H).
[000674] LC/MS (ESI) : 700,3 ; (calculé ([M+H+]) : 700,7).
Composé anionique substitué A7
[000675] A une solution de molécule 13 (5,39 g, 7,70 mmol) dans un mélange méthanol/eau (38 mL/38 mL) à 0°C est ajoutée une solution aqueuse de soude 2N (15,4 mL) et le mélange est agité à 0°C pendant 1 h. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et le volume d'eau est réduit à environ 1/3. Le milieu est acidifié à 0°C par addition lente d'une solution aqueuse d'HCI 10% puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phase organiques sont séchées sur Na2S04, évaporées sous pression réduite pour donner un solide blanc du composé anionique substitué A7 sous forme acide qui est azéotropé 3 fois avec 50 mL d'eau pour éliminer les traces d'acétate d'éthyle et d'acide acétique.
[000676] Rendement : 3,24 g (75%)
[000677] RMN 1H (DMSO-d6, ppm) : 2,55 (1H) ; 2,65 (1H) ; 2,80-3,05 (4H) ; 3,35 (1H) ; 4,25-4,45 (4H) ; 4,58 (1H) ; 5,93 (1H) ; 7,19-7,30 (10H) ; 7,81 (1H) ; 8,10 (1H) ; 8,28 (1H) ; 12,65 (3H).
[000678] LC/MS (ESI) : 560,1 ; (calculé ([M+H+]) : 560,5).
[000679] Le composé anionique substitué A7 (3,24 g) sous forme acide est suspendu dans 50 mL d'eau et de la soude 0,521M est ajoutée au goutte à goutte jusqu'à pH 7,08. Après lyophilisation, le produit désiré est obtenu sous forme de solide blanc.
[000680] Rendement : 3,53 g (97%) [000681] RMN 1H (MeOD-d4, ppm) : 2,61 (1H) ; 2,70 (1H) ; 2,95 (2H) ; 3,15 (2H) ;
4,29 (1H) ; 4,42 (3H) ; 4,64 (1H) ; 7,10-7,30 (10H).
[000682] LC/MS (ESI) : 560,2 ; (calculé ([M+3H+-3Na+]) : 559,4). Partie A' Synthèse d'un composé polyanionique
Composé polyanionique 1 : Maltotrioseméthylcarboxylate de sodium
[000683] A 8 g (143 mmol de fonctions hydroxyles) de maltotriose (CarboSynth) dissouts dans de l'eau à 65°C est ajouté 0,6 g (16 mmol) de borohydrure de sodium. Après 30 min d'agitation, 28 g (238 mmol) de c loroacétate de sodium sont ajoutés. A cette solution sont ensuite ajoutés goutte à goutte 24 mL de NaOH 10 N (240 mmol) puis le mélange est chauffé à 65°C pendant 90 minutes. 16,6 g (143 mmol) de chloroacétate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 14 mL de NaOH 10 N (140 mmol) au goutte à goutte. Après lh de chauffage, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé avec de l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en composé de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate de sodium.
[000684] D'après l'extrait sec : [composé polyanionique 1] = 32,9 mg/g
[000685] D'après le dosage acide/base : le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 1,65.
[000686] Les composés polyanioniques sont sélectionnés par mesure de leur constante de dissociation vis-à-vis des ions calcium et vis-à-vis de leur propriété de ne pas déstabiliser la forme hexamèrique de l'insuline.
[000687] S'agissant de la constante de dissociation vis-à-vis des ions calcium, elle est déterminée comme suit.
[000688] Des solutions contenant 2,5 mM de CaCI2, 150 mM de NaCI et des concentrations croissantes de composé polyanionique (comprises entre 0 et 20 mM) sont préparées. Le potentiel de toutes ces formulations est mesuré et les concentrations en ions calcium libres dans les formulations déterminées. Après linéarisation par la méthode de Scatchard, les constantes de dissociation sont établies. Ces données permettent de comparer l'affinité des différents composés polyanioniques pour le Ca. Partie B : Préparation des solutions
Bl. Solution d'insuline analogue rapide Novolog® à 100 UI/mL
[000689] Cette solution est une solution commerciale d'insuline aspart de Novo
Nordisk vendue sous le nom de Novolog®. Ce produit est une insuline analogue rapide.
B2. Solution d'insuline analogue rapide Humalog9 à 100 UI/mL
[000690] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro de Eli Lilly vendue sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. B3. Solution d'insuline humaine Humulin® R à ÎOO UI/mL
[000691] Cette solution est une solution commerciale d'insuline humaine de Eli Lilly vendue sous le nom d'Humulin® R. Ce produit est une composition d'insuline humaine.
B4. Solution d'insuline analogue rapide Apidra® à ÎOO UI/mL
[000692] Cette solution est une solution commerciale d'insuline glulisine de Sanofi vendue sous le nom d'Apidra®. Ce produit est une insuline analogue rapide.
BS. Préparation d'une solution de citrate de sodium à 1,188 M
[000693] La solution de citrate de sodium est obtenue en solubilisant 9,0811 g de citrate de sodium (30,9 mmol) dans 25 mL d'eau dans une fiole jaugée. Le pH est ajusté à 7,4 par ajout de 1 mL d'HCI 1 . La solution est filtrée sur 0,22 pm.
B7. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000694] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al ]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000695] Le pH final est ajusté à 7,4 + 0,4.
[000696] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B8. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000697] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l 'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Humulin® R 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000698] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000699] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
09. Préparation d'une solution d'insuline aspart à ÎOO UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000700] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000701] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000702] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
BIO. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate
[000703] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline glulisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué Al) 730 mg
Solution commerciale d'Apidra® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188M 783 pL
[000704] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000705] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B12. Préparation d'une solution d'insuline lispro à ÎOO UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000706] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000707] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000708] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B13. Préparation d'une solution d'insuline humaine à ÎOO UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000709] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Humuîin® R 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000710] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000711] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B14. Préparation d'une solution d'insuline aspart à ÎOO UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000712] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000713] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000714] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
BIS. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate
[000715] Pour un volume final de 100 mL de composition, avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline glulisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnées dans les quantités spécifiés dans le tableau et dans l'ordre suivant
Composé lyophilisé (composé anionique substitué A2) 730 mg
Solution commerciale d'Apidra® 100 mL Solution de citrate de sodium à 1,188M 783 μΙ_
[000716] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000717] La solution limpide est filtré sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C B26. Préparation d'une solution d'insuline lispro à ÎOO UI/mL en présence du composé Al et du composé polyanionique 1
[000718] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé Al]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé Al lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale Humalog®100 UI/mL 100 mL
[000719] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000720] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000721] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B27. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé Al et de composé polyanionique 1.
[000722] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé Al]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous :
Composé Al sous forme lyophilisée 730 mg
Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000723] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000724] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B28. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé Al et du composé polyanionique 1
[000725] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé Al]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé Al lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL [000726] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000727] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000728] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B29. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A2 et du composé polyanionique 1
[000729] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A2]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A2 lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale Humalog®100 UI/mL 100 mL [000730] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000731] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000732] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B30. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A2 et de composé polyanionique î.
[000733] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A2]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci -dessous :
Composé A2 sous forme lyophilisée 730 mg
Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000734] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000735] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B31. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A2 et du composé polyanionique 1
[000736] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A2]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A2 lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000737] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000738] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000739] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B39. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate
[000740] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A5 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000741] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000742] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000743] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B40. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate
[000744] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A5 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Humulin® R 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000745] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000746] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000747] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B41. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate
[000748] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A5 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000749] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000750] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000751] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B42. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate
[000752] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline glulisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A5 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Apidra® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000753] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000754] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000755] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B43. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A5 et du composé polyanionique 1 [000756] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A5]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A5 lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale Humalog ®100 UI/mL 100 mL
[000757] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000758] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000759] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B44. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A5 et de composé polyanionique 1.
[000760] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A5]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous :
Composé A5 sous forme lyophilisée 730 mg Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000761] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000762] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000763] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μσι et stockée à 4°C.
B45. Préparation d'une solution d'insuline lispro à ÎOO UI/mL en présence du composé A5 et du composé polyanionique 1 [000764] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A5]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A5 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000765] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000766] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000767] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B47. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate
[000768] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A6 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000769] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000770] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000771] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B48. Préparation d'une solution d'insuline humaine à ÎOO UI/mL en présence du compose anionique substitué A6 et de citrate
[000772] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A6 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Humulin® R 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000773] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000774] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000775] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B49. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate
[000776] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A6 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000777] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000778] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000779] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B50. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate
[000780] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline glulisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A6 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Apidra® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000781] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000782] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000783] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B51. Préparation d'une solution d'insuline lispro à ÎOO UI/mL en présence du composé A6 et du composé polyanionique 1
[000784] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A6]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A6 lyophilisé 730 mg Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale Humalog ®100 UI/mL 100 mL
[000785] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000786] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000787] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B52. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à ÎOO UI/mL en présence du composé A6 et de composé polyanionique 1.
[000788] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A6]/[composé polyanionique l]/[insuline Iispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci -dessous :
Composé A6 sous forme lyophilisée 730 mg
Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000789] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000790] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000791] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B53. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à ÎOO UI/mL en présence du composé A6 et du composé polyanionique 1
[000792] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A6]/[composé polyanionique l]/[insuline Iispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci -dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A6 lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL [000793] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000794] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000795] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B55. Préparation d'une solution d'insuline lïspro à 100 UI/mL en présence du composé anïonique substitué A7 et de citrate
[000796] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline lispro] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A7 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Humalog® 100 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000797] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000798] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000799] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B56. Préparation d'une solution d'insuline humaine à ÎOO UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate
[000800] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline humaine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A7 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale d'Humulin® R 100 mL Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000801] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000802] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000803] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B57. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate
[000804] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline aspart] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A7 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale de Novolog® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000805] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000806] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000807] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B58. Préparation d'une solution d'insuline gluiisine à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate
[000808] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline gluiisine] de 2,0 et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci -dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué A7 lyophilisé 730 mg Solution commerciale d'Apidra® 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[000809] Pour le citrate, on peut utiliser, la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000810] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000811] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B59. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A7 et du composé polyanionique 1
[000812] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A7]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/2,0/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A7 lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 730 mg
Solution commerciale Humalog®100 UI/mL 100 mL [000813] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000814] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000815] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μηΊ et stockée à 4°C.
B60. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé A7 et de composé polyanionique 1.
[000816] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A7]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous :
Composé A7 sous forme lyophilisée 730 mg
Composé polyanionique 1 sous forme lyophilisée 1460 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000817] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000818] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000819] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B61. Préparation d'une solution d'insuline lispro à ÎOO UI/mL en présence du composé A6 et du composé polyanionique 1
[000820] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec un ratio massique [composé A7]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2,0/5,5/1, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé A7 lyophilisé 730 mg
Composé polyanionique 1 lyophilisé 2000 mg Solution commerciale Humalog® 100 UI/mL 100 mL
[000821] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000822] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4.
[000823] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B62. Préparation d'une solution d'insuline analogue (insuline lispro) à 200 UI/mL.
[000824] La formulation commerciale d'insuline lispro (Humalog®) a été concentrée en utilisant des tubes de centrifugation AMICOIM Ultra-15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon ont tout d'abord été rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale ont été centrifugés pendant 35 minutes à 4000 g à 20°C. Le volume du rétentat a été mesuré et la concentration ainsi estimée. Tous les rétentats ont été mis en commun et la concentration globale a été estimée (> 200 UI/mL).
[000825] La concentration de cette solution d'insuline lispro concentrée a été ajustée à 200 UI/mL par addition de la formulation commerciale d'insuline lispro (Humalog®). La formulation d'insuline lispro concentrée présente les mêmes concentrations en excipients (m-crésol, glycérine, phosphate) que la formulation commerciale à 100 UI/mL.
[000826] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B63. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL.
[000827] La formulation commerciale d'insuline humaine (Humulin® R) a été concentrée en utilisant des tubes de centrifugation AMICON Ultra-15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon ont tout d'abord été rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale ont été centrifugés pendant 35 minutes à 4000 g à 20°C. Le volume du rétentat a été mesuré et la concentration ainsi estimée. Tous les rétentats ont été mis en commun et la concentration globale a été estimée (> 200 UI/mL).
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) [000828] La concentration de cette solution d'insuline humaine concentrée a été ajustée à 200 UI/mL par addition de la formulation commerciale d'insuline humaine (Humulin® R). La formulation d'insuline humaine concentrée présente les mêmes concentrations en excipients (m-crésol, glycérine) que la formulation commerciale à 100 UI/mL.
[000829] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιτι et stockée à 4°C.
B64. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 200 UI/mL.
[000830] La formulation commerciale d'insuline aspart (Novolog®) a été concentrée en utilisant des tubes de centrifugation A ICON Ultra-15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon ont tout d'abord été rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale ont été centrifugés pendant 35 minutes à 4000 g à 20°C. Le volume du rétentat a été mesuré et la concentration ainsi estimée. Tous les rétentats ont été mis en commun et la concentration globale a été estimée (> 200 UI/mL).
[000831] La concentration de cette solution d'insuline aspart concentrée a été ajustée à 200 UI/mL par addition de la formulation commerciale d'insuline aspart (Novolog®). La formulation concentrée d'insuline aspart concentrée présente les mêmes concentrations en excipients (m-crésol, glycérine) que la formulation commerciale à 100 UI/mL.
[000832] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B65. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 200 UI/mL.
[000833] La formulation commerciale d'insuline glulisine (Apidra®) a été concentrée en utilisant des tubes de centrifugation AMICON Ultra -15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon ont tout d'abord été rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale ont été centrifugés pendant 35 minutes à 4000 g à 20°C. Le volume du rétentat a été mesuré et la concentration ainsi estimée. Tous les rétentats ont été mis en commun et la concentration globale a été estimée (> 200 UI/mL).
[000834] La concentration de cette solution d'insuline glulisine concentrée a été ajustée à 200 UI/mL par addition de la formulation commerciale d'insuline glulisine (Apidra®). La formulation d'insuline glulisine concentrée présente les mêmes concentrations en excipients (m-crésol, NaCI, TRIS) que la formulation commerciale à 100 UI/mL.
[000835] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B66. Préparation d'une solution d'insuline humaine, d'insuline lispro, d'insuline aspart ou d'insuline giulisine à 300, 400 et 500 UI/mL.
[000836] Des formulations concentrées d'insuline humaine, d'insuline lispro, d'insuline aspart ou d'insuline giulisine à 300 UI/mL, 400 UI/mL ou 500 UI/mL (ainsi qu'à toutes concentrations intermédiaires) sont préparées sur la base du protocole de l'exemple B65 relatif à la préparation d'une solution d'insuline giulisine à 200 UI/mL. La formulation commerciale d'insuline est concentrée en utilisant des tubes de centrifugation AMICON Ultra-15 avec une coupure à 3 kDa. Les tubes amicon sont tout d'abord rincés avec 12 mL d'eau déionisée. 12 mL de la formulation commerciale sont centrifugés à 4000g et 20°C. En jouant sur le temps de centrifugation il est possible d'ajuster la concentration finale en insuline dans la formulation. Le volume du rétentat est mesuré et la concentration ainsi estimée. Tous les rétentats sont mis en commun et la concentration globale est estimée ( > 300, 400 ou 500 UI/mL).
[000837] La concentration de cette solution d'insuline concentrée est ajustée à la concentration désirée (e.g. 300 UI/mL, 400 UI/mL ou 500 UI/mL) par addition de la formulation d'insuline (Humulin® R, Novolog®, Humalog® ou Apidra®). La formulation concentrée d'insuline concentrée présente les mêmes concentrations en excipients que la formulation commerciale à 100 UI/mL.
[000838] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
367. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000839] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline lispro] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué Al 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1 , 188 M 1566 pL
[000840] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B68. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Ai et de composé polyanionique 1.
[000841] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué Al 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 1460 mg
[000842] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000843] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B69. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et du composé polyanionique 1.
[000844] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué Al 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 2920 mg
[000845] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000846] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B70. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000847] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al ]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL [000848] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B71. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et du composé polyanionique 1.
[000849] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 1460 mg
[000850] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B72. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et du composé polyanionique 1.
[000851] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 2920 mg
[000852] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000853] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B73. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000854] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 1460 mg
Insuline aspart à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL [000855] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B74. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000856] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline glulisine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 1460 mg
Insuline glulisine à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000857] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B75. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000858] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A2 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 1566 pL
[000859] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B76. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de composé polyanionique 1.
[000860] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A2 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 1460 mg
[000861] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. [000862] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μηη et stockée à 4°C.
B77. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et du composé polyanionique 1.
[000863] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A2 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 2920 mg
[000864] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000865] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B78. Préparation d'une solution d'Insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000866] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000867] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B79. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et du composé polyanionique 1.
[000868] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 1460 mg [000869] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B80. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 20Θ UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et du composé polyanionique i.
[000870] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 2920 mg
[000871] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000872] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B81. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000873] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 1460 mg
Insuline aspart à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000874] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B82. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000875] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline glulisine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 1460 mg
Insuline glulisine à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL [000876] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B99. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000877] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline lispro] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A5 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 1566 pL
[000878] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B100. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de composé polyanionique 1.
[000879] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A5 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 1 460 mg
[000880] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000881] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
BlOl. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et du composé polyanionique 1.
[000882] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A5 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 2920 mg [000883] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000884] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B102. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000885] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000886] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B103. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et du composé polyanionique 1.
[000887] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[composé polyanionique l ]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 1460 mg
[000888] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B104. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué AS et du composé polyanionique 1.
[000889] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 2920 mg [000890] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000891] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B105. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000892] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 1460 mg
Insuline aspart à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000893] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B106. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000894] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline glulisine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 1460 mg
Insuline glulisine à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000895] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B107. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[000896] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline Iispro] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline Iispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A6 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 1566 pL [000897] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
BIOS. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de composé polyanionique 1.
[000898] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[composé polyanionique l ]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A6 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 1460 mg
[000899] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000900] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B109. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et du composé polyanionique 1.
[000901] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A6 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 2920 mg
[000902] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000903] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B110. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[000904] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous : Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000905] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
Bill. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et du composé polyanionique 1.
[000906] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 1460 mg
[000907] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B112. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et du composé polyanionique 1.
[000908] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 2920 mg
[000909] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000910] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B113. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[000911] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit: Lyophilisât du composé anionique substitué A6 1460 mg
Insuline aspart à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000912] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B114. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[000913] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline glulisine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 1460 mg
Insuline glulisine à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000914] Le pH finai est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
Bill. Préparation d'un* solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[000915] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline lispro] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A7 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 1566 pL
[000916] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B116. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de composé polyanionique 1.
[000917] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[composé polyanionique l]/[insuline lispro] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 1460 mg [000918] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000919] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B117. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et du composé polyanionique 1.
[000920] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[composé polyanionique l ]/[insuline lispro] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous.
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A7 1460 mg
Lyophilisât de composé polyanionique 1 2920 mg
[000921] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000922] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B118. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[000923] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline humaine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 1460 mg
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000924] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B119. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et du composé polyanionique 1.
[000925] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/2/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisat du composé anionique substitué A7 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 1460 mg
[000926] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B120. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et du composé polyanionique 1.
[000927] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[composé polyanionique l]/[insuline humaine] de 2/4/1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous
Insuline humaine à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 1460 mg
Lyophilisât du composé polyanionique 1 2920 mg
[000928] Le composé polyanionique 1 peut être utilisé sous la forme acide ou la forme basique sous forme de sel de sodium, de sel de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[000929] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B121. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[000930] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit:
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 1460 mg
Insuline aspart à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000931] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B122. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[000932] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline glulisine] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous et dans l'ordre qui suit: Lyophilisât du composé anionique substitué A7 1460 mg
Insuline glulisine à 200 UI/mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1.188 M 1566 pL
[000933] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B123. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000934] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al ]/[insuline Iispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline Iispro à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000935] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B124. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000936] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000937] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B125. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000938] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg [000939] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B126. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000940] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000941] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B127. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000942] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique
[composé anionique substitué Al]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000943] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B128. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000944] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000945] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B129. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000946] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000947] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B130. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000948] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al ]/[insuline aspart] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000949] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B131. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000950] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000951] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B132. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué Ai et de citrate.
[000952] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000953] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 μπτι et stockée à 4°C.
B133. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000954] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000955] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B134. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[000956] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué Al 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000957] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μηι et stockée à 4°C. B135. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000958] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000959] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B136. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000960] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000961] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B137. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000962] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000963] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B138. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000964] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline aspart à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000965] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιτι et stockée à 4°C.
B139. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000966] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000967] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 gm et stockée à 4°C.
B140. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000968] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000969] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μητι et stockée à 4°C. B141. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000970] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000971] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιη et stockée à 4°C.
B142. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000972] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline aspart] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000973] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B143. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000974] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline lispro à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000975] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιτι et stockée à 4°C. B144. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000976] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000977] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B145. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000978] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000979] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B146. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[000980] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A2 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000981] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B171. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000982] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000983] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B172. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000984] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000985] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B173. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000986] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000987] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B174. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000988] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[000989] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B175. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000990] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000991] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B176. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000992] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000993] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B177. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000994] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique
[composé anionique substitué A5]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000995] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B178. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000996] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline aspart] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[000997] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B179. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[000998] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline Iispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline Iispro à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[000999] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B180. Préparation d'une solution d'insuiine humaine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué AS et de citrate.
[0001000] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001001 ] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B181. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[0001002] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001003] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B182. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[0001004] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A5 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001005] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B183. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001006] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001007] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μηπ et stockée à 4°C.
B184. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001008] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001009] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B185. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001010] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline glulisine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001011] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B186. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001012] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001013] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιτι et stockée à 4°C.
B187. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001014] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001015] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B188. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001016] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001017] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B189. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001018] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique
[composé anionique substitué A6]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001019] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B190. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001020] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline aspart] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline aspart à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001021] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B191. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001022] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001023] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B192. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001024] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001025] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B193. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001026] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001027] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B194. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0001028] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A6 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001029] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B195. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001030] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline lispro à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001031] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B196. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001032] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline humaine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001033] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 μηπ et stockée à 4°C.
B197. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001034] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001035] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B198. Préparation d'une solution d'insuiine aspart à 300 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001036] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique
[composé anionique substitué A7]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 300 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2190 mg
Citrate de sodium 720 mg
[0001037] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B199. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001038] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001039] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B200. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001040] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001041] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B201. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001042] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001043] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B202. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 400 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001044] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline aspart] de 2, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci -dessous :
Insuline aspart à 400 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 2920 mg
Citrate de sodium 960 mg
[0001045] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B203. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001046] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline lispro] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline lispro à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001047] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B204. Préparation d'une solution d'insuline humaine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001048] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique
[composé anionique substitué A7]/[insuline humaine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline humaine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001049] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 μιτι et stockée à 4°C.
B20S. Préparation d'une solution d'insuline glulisine à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001050] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline glulisine] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline glulisine à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001051] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B206. Préparation d'une solution d'insuline aspart à 500 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0001052] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline aspart] de 2,0 les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous :
Insuline aspart à 500 UI/mL 100 mL
Lyophilisât du composé anionique substitué A7 3650 mg
Citrate de sodium 1200 mg
[0001053] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B207. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué Al et de citrate.
[0001] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué Al]/[insuline Iispro] de 1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline Iispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué Al 730 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[0002] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B208. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A2 et de citrate.
[0003] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A2]/[insuline Iispro] de 1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline Iispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A2 730 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[0004] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B211. Préparation d'une solution d'insuline Iispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A5 et de citrate.
[0005] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A5]/[insuline Iispro] de 1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline Iispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A5 730 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[0006] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C. B212. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A6 et de citrate.
[0007] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A6]/[insuline lispro] de 1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A6 730 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[0008] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
B213. Préparation d'une solution d'insuline lispro à 200 UI/mL en présence du composé anionique substitué A7 et de citrate.
[0009] Pour un volume final de 100 mL de formulation avec un ratio massique [composé anionique substitué A7]/[insuline lispro] de 1, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées ci-dessous
Insuline lispro à 200 UI/mL 100 mL
Lyophilisât de composé anionique substitué A7 730 mg
Solution de citrate de sodium à 1,188 M 783 pL
[00010] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4. La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22 pm et stockée à 4°C.
[00011]
C Pharmacodynamie et pharmacocinétique
Protocole de mesure de la Pharmacodynamie des solutions d'insuline
[0001054] Des porcs domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2,5 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basai de glucose et d'insuline. [0001055] L'injection d'insuline à la dose de 0,09 Ul/kg pour l'insuline lispro est réalisée en sous-cutané au niveau du cou, sous l'oreille de l'animal à l'aide d'un stylo à insuline (Novo, Sanofi ou Lilly) équipé d'une aiguille 31 G.
[0001056] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 4 minutes pendant 20 minutes puis toutes les 10 minutes jusqu'à 3 heures. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine.
[0001057] Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un glucomètre.
[0001058] Les courbes de pharmacodynamie du glucose exprimées en pourcent du niveau basai sont ensuite tracées. Le temps nécessaire pour atteindre le taux minimum de glucose dans le sang et 50% du taux minimum de glucose dans le sang pour chaque porc sont déterminés et reportés comme Tmin glucose et T50%Rmin glucose, respectivement. Les moyennes des Tmin glucose et des T50%Rmin glucose sont ensuite calculées.
[0001059] Le sang restant est collecté dans un tube sec et est centrifugé pour isoler le sérum. Les taux d'insuline dans les échantillons de sérum sont mesurés par la méthode immuno-enzymatique ELISA en sandwich pour chaque porc.
[0001060] Les courbes de pharmacocinétique exprimées en delta du niveau basai sont ensuite tracées. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale et le temps nécessaire pour atteindre 50% de la concentration maximale d'insuline dans le sérum pour chaque porc sont déterminés et reportés comme Tmax insuline et T50%Cmax insuline, respectivement. Les moyennes des Tmax insuline et des T50%Cmax insuline sont ensuite calculées. C2 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B12
[0001061] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B12 sont présentés sur la figure 1. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B12 comprenant le composé anionique substitué A2 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B12, Tmin glucose = 42 ± 12 min et T50%Rmin glucose = 18 ± 4 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 47 ± 11 min et T50%Rmin glucose = 26 ± 8 min).
Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B12 sont présentés sur la figure 2. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B12 comprenant le composé anionique substitué A2 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B12, Tmax insuline = 24 ± 18 min et T50%Cmax insuline = 6 ± 3 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 23 ± 23 min et T50%Cmax insuline = 17 ± 22 min).
C3 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B7
[0001062] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés sur la figure 3. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B7 comprenant le composé anionique substitué Al et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmin glucose = 48 ± 22 min et T50%Rmin glucose = 17 ± 7 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 47 ± 11 min et T50%Rmin glucose = 26 ± 8 min).
[0001063] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés sur la figure 4. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B7 comprenant le composé anionique substitué Al et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmax insuline = 20 ± 14 min et T50%Cmax insuline = 6 ± 3 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 23 ± 23 min et T50%Cmax insuline = 17 ± 22 min).
C3': Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B7
Composé
Nombre de
Exemple Insuline anionique Excipient
porcs substitué
B2 lispro - 9
B7 lispro Al Citrate 9,3 mM 11 [0001064] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés sur la figure 14. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B7 comprenant le composé anionique substitué Al et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmin glucose = 35 ± 10 min et T50%Rmin glucose = 14 ± 4 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 38 ± 8 min et T50%Rmin glucose = 18 ± 10 min).
[0001065] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B7 sont présentés sur la figure 15. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B7 comprenant le composé anionique substitué Al et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B7, Tmax insuline = 13 ± 6 min et T50%Cmax insuline = 5 ± 4 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 19 ± 8 min et T50%Cmax insuline = 8 ± 4 min). C4 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B39
[0001066] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B39 sont présentés sur la figure 7. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B39 comprenant le composé anionique substitué A5 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B39, Tmin glucose = 51 ± 25 min et T50%Rmin glucose = 15 ± 7 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 46 ± 18 min et T50%Rmin glucose = 21 ± 6 min). [0001067] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B39 sont présentés sur la figure 8. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B39 comprenant le composé anionique substitué A5 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B39, Tmax insuline = 13 ± 12 min et T50%Cmax insuline = 4 ± 3 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 22 ± 20 min et T50%Cmax insuline = 7 ± 4 min).
C5 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B47
[0001068] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B47 sont présentés sur la figure 9. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B47 comprenant le composé anionique substitué A6 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B47, Tmin glucose = 34 ± 10 min et T50%Rmin glucose = 13 ± 3 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 46 ± 18 et T50%Rmin glucose = 21 ±
6 min).
[0001069] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B47 sont présentés sur la figure 10. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B47 comprenant le composé anionique substitué A6 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B47, Tmax insuline = 11 ± 5 min et T50%Cmax insuline = 5 ± 3 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 22 ± 20 min et T50%Cmax insuline =
7 ± 4 min). C6 : Résultats de Pharmacodynamie et de Pharmacocinétique des solutions d'insulines des exemples B2 et B55
[0001070] Les résultats de pharmacodynamie obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B55 sont présentés sur la figure 11. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B55 comprenant le composé anionique substitué A7 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B55, Tmin glucose = 34 ± 15 min et T50%Rmin glucose = 15 ± 4 min) permet d'obtenir une action plus rapide que celle de la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmin glucose = 46 ± 18 et T50%Rmin glucose = 21 ±
6 min).
[0001071] Les résultats de pharmacocinétique obtenus avec les compositions décrites dans les exemples B2 et B55 sont présentés sur la figure 12. L'analyse de ces courbes montre que la composition de l'exemple B55 comprenant le composé anionique substitué A7 et le citrate comme excipient (courbe tracée avec les carrés correspondant à l'exemple B55, Tmax insuline = 13 ± 9 min et T50%Cmax insuline = 4 ± 3 min) induit une absorption plus rapide de l'insuline lispro que la composition commerciale Humalog® de l'exemple B2 (courbe tracée avec les triangles correspondant à l'exemple B2, Tmax insuline = 22 ± 20 min et T50%Cmax insuline =
7 ± 4 min).
D Dichroïsme circulaire (CD)
[0001072] Le dichroïsme circulaire permet d'étudier la structure secondaire et quaternaire de l'insuline. Les monomères d'insuline s'organisent en dimères et en hexamères. L'hexamère est la forme de l'insuline la plus stable physiquement et chimiquement. Le signal CD à 276 nm est caractéristique de la forme hexamèrique de l'insuline (signal hexamère aux alentours de -300°, signal du dimère entre -200° et - 250° et signal du monomère en-dessous de -200°). La perte du signal CD à 276 nm est donc caractéristique d'une déstabilisation de l'hexamère en dimères ou monomères. Dl. Impact du composé anionique substitué Al sut Se signal CD de l'insuline humaine à 276 nm
[0001073] Les résultats obtenus sont présentés en figure 5. Cette figure décrit en ordonnée le signal CD à 276 nm (deg.cm2.dmol"1) et en abscisse :
A : rhINS (insuline humaine) (100 Ul/ml)
B : rhINS/EDTA
C : rhINS/Citrate
D : rhINS/EDTA/Citrate
E : rhINS/Composé Al (100 Ul/ml /7,3 mg/ml)
[0001074] L'EDTA et la combinaison EDTA/citrate ont un impact très marqué sur la structure hexamèrique de l'insuline humaine (dissociation complète de l'hexamère en dimères). Au contraire, le citrate et le composé anionique substitué Al n'ont pas d'impact sur la structure hexamèrique de l'insuline humaine. Contrairement à l'EDTA, les compositions à base du le composé anionique substitué Al ne dissocient pas l'hexamère de l'insuline humaine.
D2. Impact du composé anionique substitué A2 sur le signal CD de l'insuline humaine à 276 nm
[0001075] Les résultats obtenus sont présentés en figure 6. Cette figure décrit en ordonnée le signal CD à 276 nm (deg.cm2.dmol 1) et en abscisse :
F : rhINS (100 Ul/ml)
G : rhINS/Composé A2 (100 Ul/ml /7,3 mg/ml)
[0001076] Le composé anionique substitué A2 n'a pas d'impact sur la structure hexamèrique de l'insuline humaine. Contrairement à l'EDTA, la composition à base de composé anionique substitué A2 ne dissocient pas l'hexamère de l'insuline humaine. D3 Etat d'association de l'insuline lispro évalué par dichroïsme circulaire en présence de différents composés anioniques substitués et de citrate
[0001077] Le dichroïsme circulaire permet d'étudier la structure secondaire et quaternaire de l'insuline. Les monomères d'insuline s'organisent en dimères et en hexamères. L'hexamère est la forme de l'insuline la plus stable physiquement et chimiquement. Il existe deux formes hexamèriques, la forme R6 et la forme T6. L'insuline Lispro présente un signal fort à 240 nm caractéristique de la forme hexamèrique R6 (forme la plus stable). La perte du signal à 240 nm est reliée à une déstabilisation de l'hexamère R6. Préparation d'une solution de citrate de sodium à 1,010 M
[0001078] Une solution de citrate de sodium est obtenue en solubilisant 14,9077 g de citrate de sodium (50,69 mmol) dans 50 mL d'eau dans une fiole jaugée. Le pH est ajusté à 7,4 par ajout de 0,21 mL d'HCI 1 .
Préparation des solutions d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence du composé anionique substitué et de citrate
[0001079] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec une concentration en composé anionique substitué à 7,3 mg/mL et une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents réactifs sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Composé anionique substitué lyophilisé 730 mg
Solution commerciale Humalog® 100 UI /mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,010 M 921 pL
[0001080] Pour le citrate, on peut utiliser la forme acide ou la forme basique de sel de sodium, de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable.
[0001081] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4
[0001082] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22pm et stockée à 4°C.
Préparation de la solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence de citrate
[0001083] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec une concentration de 9,3 mM de citrate, les différents composés sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Solution commerciale Humalog® 100 UI /mL 100 mL
Solution de citrate de sodium à 1,010 M 921 pL
[0001084] Pour le citrate, on peut utiliser la forme acide ou la forme basique de sel de sodium, de potassium ou d'un autre sel compatible avec une formulation injectable. Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4
[0001085] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22pm et stockée à 4°C. Préparation de la solution d'insuline lispro à 100 UI/mL en présence d'EDTA
[0001086] Pour un volume final de 100 mL de formulation, avec une concentration de 0,3 mM d'EDTA, les différents composés sont additionnés dans les quantités spécifiées ci-dessous et dans l'ordre suivant :
Solution commerciale Humalog® 100 UI /mL 100 mL
Solution commerciale d'EDTA à 0,5 M 60 pL
[0001087] Le pH final est ajusté à 7,4 ± 0,4
[0001088] La solution limpide est filtrée sur une membrane 0,22pm et stockée à 4°C.
[0001089] Les résultats obtenus sont présentés en figure 13. Cette figure décrit en ordonnée le signal CD à 240 nm (deg.cm2.dmo! ') et en abscisse :
A : insuline lispro 100 UI/mL
B : insuline lispro + 7,3 mg/mL de composé anionique substitué Al + citrate à 9,3 mM
C : insuline lispro + 7,3 mg/mL de composé anionique substitué A2 + citrate à 9,3 mM
D : insuline lispro + 7,3 mg/mL de composé anionique substitué A5 + citrate à 9,3 mM
E : insuline lispro + 7,3 mg/mL de composé anionique substitué A6 + citrate à 9,3 mM
F : insuline lispro + 7,3 mg/mL de composé anionique substitué A7 + citrate à 9,3 mM
G : insuline lispro + EDTA 300 μΜ
H : insuline lispro + citrate à 9,3 mM
[0001090] L'EDTA déstructure complètement la forme R6 de l'insuline Lispro. L'EDTA a donc un effet marqué sur l'hexamère. Au contraire, le citrate seul et le mélange composé anionique substitué/citrate n'ont pas d'impact sur le signal CD à 240 nm. Ces composés n'ont donc pas d'impact sur la structure R6 de l'hexamère et a fortiori sur la structure hexamèrique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition, sous forme de solution aqueuse, comprenant de l'insuline sous forme hexamèrique, au moins un composé anionique substitué de structure non saccharidique et au moins un composé polyanionique différent dudit composé anionique substitué, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre,
E représente un radical au moins divalent, , comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur du radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6. ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé anionique substitué, lorsqu'il est bisubstitue, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R- est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV :
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rqi, Rq , Rrl et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH .
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
3. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux com renant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV :
Formule IV
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rq i, Rq2, R et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2≤ q + r*t≤ 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rqi, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rqi et Rq2 et les Rrl et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux com renant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
Formule IV" dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
2 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, -COOH ; 1 < q + r*t < 11, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rql et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé anionique substitué, lorsqu'il est monosubstitué, est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical -R-, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est choisi parmi les radicaux comprenant 3 à 12 atomes de carbone, de formule IV" :
dans laquelle, q et r sont des entiers compris entre 0 et 12, r est un entier compris entre 0 et 3 et :
3 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1 , lorsque les groupes Rq l, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH ou -COOH ; 2 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rql> Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins un Rq ou un Rr est un -COOH .
1 < q + r*t < 12, a est égal à 0 ou 1, lorsque les groupes Rq l, Rq2, Rri et Rr2 sont, indépendamment les uns des autres, choisis parmi -H, -OH, ou -COOH et qu'au moins deux groupes Rq ou Rr sont un -COOH.
Si a = 0 alors t = 0. Lorsque q > 1 et/ou t > 1, alors les Rq l et Rq2 et les Rri et Rr2 sont identiques ou différents d'un carbone à l'autre.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué. Tout particulièrement le radical AA est issu d'un acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle le radical E est issu d'un composé alky! linéaire ou ramifié comprenant au moins deux fonctions choisies dans le groupe constitué de -OH, - COOH, -NH2.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle n = 0 et répond à la formule II : Formule II
Dans laquelle
AA, F et R on les définitions données ci-dessus,
1 < m < 6.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le composé anionique substitué est choisi parmi les composés de formule I dans laquelle m = 0 et ré ond à la formule III : n Formule III
Dans laquelle :
AA, E, F', F", p et R on les définitions données ci -dessus,
- 1 < n < 6.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les ratios molaires composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,6 et 300.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les ratios massiques composé anionique substitué/insuline sont compris entre 0,5 et 30.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 100 mg/mL.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'insuline est l'insuline humaine choisie parmi les insulines humaines recombinantes.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'insuline est une insuline analogue choisie dans le groupe constitué par l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline aspart (Novolog®, Novorapid®) et l'insuline glulisine (Apidra®).
15. Composition phamaceutique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en insuline est comprise entre 240 et 3000 μΜ (40 à 500 UI/mL) .
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé polyanionique est une molécule anionique choisie dans le groupe constitué de l'acide citrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide oxalique, le phosphate, les polyacides phosphoriques, comme le triphosphate et leur sels de Na , K+, Ca + ou Mg2+.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 150 mM.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, et le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique, de l'acide succinique ou d'un acide aminé choisi parmi l'acide aspartique et l'acide glutamique, notamment le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique ou de l'acide succinique, et en particulier n = 0 et m = 1.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, et le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique, de l'acide tartrique ou d'un acide aminé choisi parmi l'acide aspartique et l'acide glutamique, n = 0 et m = 1.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, n = 0, m = 1, le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique ou de l'acide succinique, en particulier de l'acide tartrique, et porte une fonction acide.
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, p = 3, et E est issu du TRIS.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical
AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, p = 2, et E est issu de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique.
Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué répond à la Formule I dans laquelle le radical
AA est issu de la phénylalanine, m = 0, n = 1, 2 ou 3, notamment n = 3, p = 2, et E est issu de l'acide aspartique ou de l'acide glutamique.
24. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 3, E est issu du TRIS, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction carbamate.
25. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 3, E est issu du TRIS, F est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction urée .
26. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique et comprend un acide carboxylique, m = 1, n = 0, F est une fonction amide, et le radical AA est issu de la phénylalanine.
27. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide succinique et comprend un acide carboxylique, m = 1, n = 0, F est une fonction amide, et le radical AA est issu de la phénylalanine.
28. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 3, E est issu du TRIS, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction carbamate.
29. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que le composé anionique substitué correspond à la Formule I dans laquelle le radical R, comprenant 3 à 12 atomes de carbone, est issu de l'acide tartrique et comprend un acide carboxylique, m = 0, n = 1, p = 2, E est issu de l'acide aspartique, F' est une fonction amide, le radical AA est issu de la phénylalanine, et F" est une fonction amide.
30. Composé anionique substitué caractérisé en ce qu'il répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther et alcool, et comprenant éventuellement une fonction acide carboxylique, AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, - E représente un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'amine de l'acide aminé aromatique, précurseur dun radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E, p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6. ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxyiique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+,
à l'exclusion des composés dans lesquels m =2 et n=0 et R portant une fonction acide carboxyiique et une fonction alcool
31. Composé anionique substitué caractérisé en ce qu'il répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxyiique,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, E représente un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, F, F', F" représentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur dun radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E, p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6. ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+.
32. Composé anionique substitué caractérisé en ce qu'il répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, E représente un radical issu du Tris,
F, F', F" répresentent indépendamment les unes des autres une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, F et F" étant des fonctions issues d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur du radical AA, F' étant une fonction impliquant une fonction réactive du précurseur de R et une fonction réactive du précurseur de E,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6. ; ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na+ et K+.
33. Composé anionique substitué caractérisé en ce qu'il répond à la Formule I suivante :
Formule I
dans laquelle :
- R représente un radical hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé comprenant de 3 à 12 atomes de carbone, éventuellement comprenant au moins une fonction choisie parmi les fonctions éther, alcool, et acide carboxylique,
AA est un radical issu d'un acide aminé aromatique comprenant un groupement phényle ou un groupement indole, substitué ou non, ou d'un dérivé d'acide aminé aromatique comportant un phényle ou un indole, substitué ou non substitué, ledit radical AA présentant au moins une fonction acide libre, E représente un radical au moins divalent, alkyl linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- F est une fonction choisie parmi les fonctions amide, carbamate ou urée, et issue d'une réaction impliquant l'aminé de l'acide aminé aromatique, précurseur du radical AA, et une fonction réactive du précurseur de R,
F' est une fonction amide impliquant une fonction réactive du précurseur R et une fonction réactive du précurseur de E,
- F" est une fonction carbamate issue d'une réaction impliquant l'amine de l'acide aminé aromatique, précurseur du radical AA, et une fonction réactive du précurseur de E,
p étant un nombre entier compris entre 1 et 3,
m est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 0 et 6 ; m + n est un nombre entier compris entre 1 et 6. ;
ledit composé comprenant au moins 2 fonctions acide carboxylique sous forme de sel d'un métal alcalin choisi parmi Na + et K+ .
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