JP2021504448A - 超高速応答を伴うグルコース誘発性インスリン送達のための電荷切り替え可能な高分子デポ - Google Patents
超高速応答を伴うグルコース誘発性インスリン送達のための電荷切り替え可能な高分子デポ Download PDFInfo
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Abstract
Description
いくつかの実施態様において、前記組成物は、インスリン又はその生物活性誘導体(b)に対する、正に帯電したポリマー(a)の重量比として約2:1〜約1:4を有する。いくつかの実施態様において、(b)に対する(a)の重量比は約1:1である。
いくつかの実施態様において、(a)(i)アンモニウム基及び(ii)グルコース結合基を含む正に帯電したポリマー、及び(b)インスリン又はその生物活性誘導体を含む組成物を含むナノ粒子又はマイクロ粒子を含むマイクロニードルアレイ(任意に、該マイクロニードルアレイは、複数のマイクロニードルを含み、該複数のマイクロニードルのそれぞれが約20〜約1000μmの長さを有し、さらに任意に、該複数のマイクロニードルのそれぞれが約600μmの長さを有する)が提供される。いくつかの実施態様において、このマイクロニードルアレイを含む皮膚パッチ(任意に、該パッチは、1又はそれ以上のバッキング層及び/又は皮膚適合性接着剤を含む)が提供される。
いくつかの実施態様において、(a)(i)アンモニウム基及び(ii)グルコース結合基を含む正に帯電したポリマー、及び(b)インスリン又はその生物活性誘導体を含む組成物を含む皮膚パッチ又は医薬製剤又はこの組成物を含むナノ粒子又はマイクロ粒子を患者に投与する段階を含む、それを必要とする患者にインスリン又はその生理活性誘導体を送達する方法が提供される。いくつかの実施態様において、前記患者は哺乳動物(任意に、ヒト)である。いくつかの実施態様において、前記患者は1型又は2型糖尿病を有する、。
いくつかの実施態様において、(a)(i)アンモニウム基及び(ii)グルコース結合基を含む正に帯電したポリマー、及び(b)インスリン又はその生物活性誘導体を含む組成物を含む皮膚パッチ又は医薬製剤又はこの組成物を含むナノ粒子又はマイクロ粒子を患者に投与する段階を含む、それを必要とする患者の糖尿病を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、前記投与は1日1回行われる。
いくつかの実施態様において、L及び/又はL1は−CH2CH2−である。いくつかの実施態様において、RはHである。いくつかの実施態様において、xとyの比は約2:3である。いくつかの実施態様において、前記ポリマーは、約1KDa〜約30KDaの分子量を有する。
本発明によって全体的に又は部分的に達成される上述の本発明の目的及びその他の目的は、もっともよく説明されている添付図面及び実施例に関連して説明の記載が進むつれて、明らかになるであろう。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって、記載された化学式又は名称は、すべての活性な光学異性体及び立体異性体、並びにこのような複数の異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。
℃ = 摂氏;% = パーセンテージ;μL = マイクロリットル;μm = マイクロメートル又はミクロン;a.u. = 任意の単位;BGL = 血糖値;Boc = t-ブトキシカルボニル;CD = 円偏光二色性;DI = 脱イオン化;dL = デシリットル;DLS = 動的光散乱;EDA = エチレンジアミン;EDAA = エチレンジアミンアクリルアミド;ELISA = 酵素結合免疫吸着アッセイ;FPBA = フルオロフェニルボロン酸;h = 時間;IPGTT = 腹腔内グルコース負荷試験;IU = 国際単位;kDa = キロダルトン;kg = キログラム;MBA = N、N'-メチレンビスアクリルアミド;mg = ミリグラム;m-HA = アクリレート修飾ヒアルロン酸;min = 分;mL = ミリリットル;mM = ミリモル;mmol = ミリモル;Mn = 数平均分子量;MN = マイクロニードル;N = 通常;nm = ナノメートル;NMR = 核磁気共鳴;PBA = フェニルボロン酸;PBS = リン酸緩衝生理食塩水;PEG = ポリ(エチレングリコール);RhB = ローダミンB;S.D. = 標準偏差;STZ = ストレプトゾトシン;TEM = 透過型電子顕微鏡;UV = 紫外線;wt = 重量
以下の用語は、当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は、本発明の説明を促進するために説明される。
別段示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される、サイズ、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されるものとして理解されたい。従って、それに反して示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において説明される数的パラメータは、本発明によって得ることが求められる所望される特性によって変動し得る近似値である。
本明細書で使用される場合、実体を列挙する文脈で使用される時、「及び/又は」は、単独又は組み合わせで存在する実体を指す。従って、例えば、「A、B、C、及び/又はD」という語句は、A、B、C、及びDを個々に含むが、また、A、B、C、及びDの任意ならびに全ての組み合わせ及び部分組み合わせも含む。
本明細書で使用される場合、「からなる」という語句は、特許請求の範囲内に明記されないいかなる要素、ステップ、又は成分も除外する。「からなる」という語句が、前文の直後ではなく、特許請求の範囲の本文の条項に出現する場合、それは、その条項内に説明される要素のみを限定し、他の要素は特許請求の範囲全体からは除外されない。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という語句は、特許請求の範囲を、明記される材料又はステップ、ならびに本発明の基本的及び新規の特徴(複数可)に実質的な影響を与えないものに限定する。
「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」という用語に関して、これら3つの用語のうちの1つが本明細書で使用される場合、本発明は、その他の2つの用語のいずれかの使用を含み得る。
「アリール」は、本明細書では、ともに融合された、共有結合された、又は共通の基(メチレン部分もしくはエチレン部分などであるが、これらに限定されない)に連結された、芳香族単環もしくは芳香族多環であり得る、芳香族置換基を指すために使用される。共通の連結基はまた、ベンゾフェノンにおけるようにカルボニルであっても、ジフェニルエーテルにおけるように酸素であっても、ジフェニルアミンにおけるように窒素であってもよい。「アリール」は、ヘテロ環状芳香族化合物を特に網羅する。芳香族環(複数可)は、他の中でも、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、及びベンゾフェノンを含み得る。特定の実施形態において、「アリール」は、5員炭化水素及び6員炭化水素芳香族環ならびにヘテロ環状芳香族環を含む、約5〜約10個の炭素原子、例えば、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子を含む環状芳香族を意味する。
従って、本明細書で使用される場合、「置換アリール」は、本明細書で定義される、アリール基の1又はそれ以上の原子又は官能基が別の原子又は官能基(例えば、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン基、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸基、及びメルカプト基を含む)で置換される、アリール基を含む。
アリール基の具体的な例としては、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アラルキル」は−アルキル−アリール基を指し、任意に、このアルキル部分及び/又はアリール部分は、1又はそれ以上のアルキル又はアリール置換基を有する。
「アラルキレン」は、アルキレン基とアリーレン基の組み合わせから成る二価の基を指す(例えば、−アリーレン−アルキレン−、アルキレン−アリーレン−アルキレン−、アリーレン−アルキレン−アリーレン−など)。
「アシル」は、−C(=O)R基(式中、RはH、アルキル、アラルキル又はアリールであり、このアルキル、アラルキル、又はアリールは、任意にアルキル及び/又はアリールの置換基で置換されてもよい。)を指す。
「カルボキシレート」及び「カルボン酸」はそれぞれ、−C(=O)O−及び−C(=O)OHを指し得る。いくつかの実施形態において、「カルボキシレート」は、−C(=O)O−基又は−C(=O)OH基のいずれかを指し得る。
「アミド」は、−C(=O)−NR−基(式中、RはH、アルキル、アラルキル又はアリールである。)を指す。
本明細書で使用される「ハロ」、「ハライド」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ヒドロキシル」又は「水酸基」は、−OH基を指す。
「アルコキシ」は、−OR基(式中、Rは、アルキル又は置換アルキルである。)を指す。
本明細書で使用される「ボロン酸」は、−B−(OH)2を有する基を指す。
「ボロン酸エステル」は、−B−(OR)2基(式中、Rは、独立して、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール又は置換アリールである。)を指す。いくつかの実施態様において、2つのR基は一緒になって、アルキレン、アラルキレン、又はアリーレン基(例えば、エチレン)を形成する。
本明細書で使用される「マイクロ粒子」又は「ミクロ粒子」は、約1000μm未満かつ約0.1μmより大きい寸法(例えば、長さ、幅、直径など)を有する少なくとも1つの領域を有する構造体を指し、それは正に帯電したポリマー(例えば、アンモニウム基及びグルコース結合基を含む)及びインスリン又はその生理活性誘導体を含む。いくつかの実施態様において、この寸法はより小さい(例えば、約500μm、約250μm、約200μm、約150μm、約125μm、約100μm、約80μm。約70μm、約60μm、約50μm、約40μm、約30μm、又は約20μmm、又は約10μm)。
このナノ粒子は、如何なる3次元の形状を有してもよい。いくつかの実施態様において、この粒子はほぼ球状である。いくつかの実施態様において、この粒子は、円盤状、立方体、又は棒状である。いくつかの実施態様において、この粒子は不規則な形状である。
本明細書で使用される「マイクロニードル」は、約1,000ミクロン(μm)未満の寸法を有する少なくとも1つの領域を有する針状構造を指す。いくつかの実施態様において、この「マイクロニードル」は、約1μm〜約1,000μm(例えば、約1、5、10、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、900又は約1,000μm)の寸法を有する構造体を指す。
「オリゴマー」は、中間相対分子量の分子を指し、その構造は、低相対分子量の分子に由来する少ない複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)の繰り返し単位を含む。
本明細書で使用される「モノマー」は、重合を行うことができる分子を指し、それによって構成単位(即ち、原子又は原子群)が高分子の必須構造に寄与することができる。
カルボン酸、エステル、活性化エステルなど)を有する分子を指す。一般に、各重合可能なモノマー分子は、2つ又はそれ以上の他の分子と結合することができる。いくつかの場合には、重合可能なモノマーは他の1つの分子のみに結合し、ポリマー材料の末端を形成する。いくつかのポリマーは、生物学的条件下(例えば、インビボ又は酵素存在下の特定のpH)で経年で分解することができるように、エステル又はアミドなどの生分解性結合を含む。
本明細書で使用される「ランダムコポリマー」は、異なる種類のモノマー単位が任意の順序で配置されているコポリマーを指す。いくつかの実施態様において、このランダムコポリマーモノマー単位は、認識可能なパターンを持たない順序で配置される。あるモノマー単位と別のモノマー単位の比率は、多くの因子(例えば、さまざまに異なるモノマーの反応性やその他の重合条件(例えば、温度、出発物質の相対量、出発物質の添加順序、溶媒など))に依存する。
本明細書で使用される「ブロックコポリマー」は、ブロック(塊)(即ち、コポリマー全体の重合性サブセクション)を直線的な順序で含むコポリマーを指す。この 「ブロック」は、マクロ分子の隣接する複数の部分に存在しない少なくとも1つの特徴を有するコポリマーの部分を指す。従って、「ブロックコポリマー」は、隣接する複数のブロックが構成的に異なるコポリマーを指すことができる。即ち、各ブロックは、異なる特徴を有する複数のモノマー種に由来する複数の構成単位から成る、又は構成単位の異なる組み合わせ若しくは構成単位の異なる配列分布を有する複数の構成単位から成る。
例えば、PEGとポリセリンのジブロックコポリマーは、PEG−ブロック−ポリセリンと呼ばれることがある。このようなコポリマーは、総称して「ABブロックコポリマー」と呼ぶこともできる。同様に、トリブロックコポリマーは「ABA」と表すことができる。
このほかのタイプのブロックコポリマーも存在し、例えば、(AB)nタイプのマルチブロックコポリマー、3つの異なるブロックを有するABCブロックポリマー、3つ以上のアームを持つ中心点を持ち、そのそれぞれがブロックコポリマーの形(通常はABタイプのブロックコポリマー)である、スターブロックポリマーなどがある。
ポリマーの「主鎖」又は「バックボーン(骨格)」は線状の鎖を指し、この他のすべての鎖はペンダントと見なされる。
本明細書で使用される「側鎖」又は「ペンダント」は、ポリマー鎖のバックボーン(骨格)に結合している一価の化学部分を指す。この一価の化学部分は、オリゴマー鎖又はポリマー鎖を含むことができる。いくつかの実施態様において、この側鎖又はペンダントは、オリゴマー又はポリマーではない。
「末端基」は、巨大分子又はオリゴマーの末端を含む構成単位を指し、定義によれば、巨大分子又はオリゴマーの1つの構成単位のみに結合している。
多分散性(PDI)は、ポリマーサンプルの比率(Mw/Mn)を指す。ここで、Mwは、質量平均モル質量(一般に重量平均分子量とも呼ばれる)を指し、Mnは、数平均モル質量(一般に数平均分子量とも呼ばれる)を指す。
本明細書で使用される「生分解性」は、一般に、患者により代謝、排除、又は排泄されることができるより小さな単位又は化学種に、生理学的条件下で分解又は侵食される物質に関して使用される。いくつかの実施態様において、分解に要する時間は、ポリマー組成及び形態による。適当な分解時間は数日から数週間である。例えば、いくつかの実施態様において、ポリマーは、7日間から24週間、任意に7日間から12週間、任意に7日間から6週間、又はさらに任意に7日間から3週間の期間で分解することができる。
「疎水性」は、水及び/又は水溶液に有意に溶解しない、及び/又は脂肪及び/又は非水溶液に優先的に溶解する基に関して使用される。
用語「両親媒性」は、親水基及び疎水基の両方を含む分子又はポリマーに関して使用される。
「コンジュゲート(結合体)」及び「結合された」は、イオン結合、配位結合又は共有結合などを介して互いに結合した少なくとも2つの異なる化学的部分又は分子(例えば、小分子、ポリマー、タンパク質、オリゴヌクレオチドなど)から成る組成物に関して使用される。典型的には、「コンジュゲート(結合体)」は、2つの実体が単結合又はリンケージ(結合)を介して結合されている状況を指す。いくつかの実施態様において、「コンジュゲート(結合体)」は、互いに共有結合している部分又は分子を指す。
いくつかの実施態様において、「複合体」は、配位結合、イオン結合、又は水素結合、ロンドン分散力、ファンデルワールス相互作用などの分子間力を介して互いに結合する少なくとも2つの異なる化学部分を含む組成物を指す。いくつかの実施態様において、この複合体という用語は、2つの実体が静電相互作用を介して互いに結合する組成物を指す。
インスリンに関して本明細書で使用される「生物活性誘導体」は、1以上のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基によって置換され又は欠失し、そのA鎖及び/又はB鎖が、そのN末端又はC末端に1以上のアミノ酸残基の付加することによって伸長されており、及び/又はそのインスリンが1又はそれ以上の化学的置換基の付加によって修飾されている、インスリン(例えば、ヒトインスリン又は他の哺乳動物インスリン)を指す。生理活性誘導体は、内因性ペプチド又はタンパク質とは異なる薬物動態を有することもできる。投与量は、既知の薬物動態に基づくヒトインスリン又はヒトグルカゴンに対するインスリン誘導体の薬物動態に基づいて、当業者が最適化することができる。
又は同じ実体(例えば、ポリマー)上の2つ基を連結させて、架橋結合組成物を形成するために使用されることができる。一般に、本明細書で使用する場合、「架橋された」は、2つの実体間の複数の結合又はリンク、又は同じ実体上の複数の基間の複数の追加の結合又はリンクを含む組成物に関する。
本明細書で使用される「低血糖」は、患者の血漿中を循環するグルコースの量が減少した状態を指すことができる。低血糖症を示す可能性のあるグルコースの低下したレベルは、患者の年齢と健康状態によって異なる。糖尿病の成人の場合、血糖値が70mg/dL以下は低血糖と呼ばれる。非糖尿病成人の場合、血糖値が50mg/dL以下は低血糖と呼ばれる。低血糖は、市販の指先血糖モニター、連続血糖モニター、静脈血中グルコースレベルの測定法などを使用することを含む、当技術分野で公知の方法を使用して診断することができる。低血糖の症状には、ジッタ、かすみ目、発汗、蒼白、性格変化、頭痛、脱力感、空腹感、眠気、吐き気、めまい、集中困難、不整脈、混乱、発作、及び昏睡が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「メタボリックシンドローム」は、高インスリン血症、異常グルコース耐性、肥満、腹部又は上半身コンパートメントへの脂肪の再分布、高血圧、異常フィブリン分解、並びに高トリグリセリド、低密度リポタンパク質(HDL)-コレステロール及び高密度低密度リポタンパク質(LDL)粒子を特徴とする異常脂質血症などを含む(但し、これらに限定されない)形質の関連クラスターを指すことができる。メタボリックシンドロームの患者は、2型糖尿病及び/又は他の障害(例えば、アテローム性動脈硬化症)の発症のリスクがある。
本明細書で使用する用語「グルコース耐性」は、グルコース摂取が変動する場合に、患者が血漿グルコース及び/又は血漿インスリンのレベルを制御する能力を指すことができる。例えば、グルコース耐性は、血漿グルコースのレベルを約120分以内にグルコースの摂取前のレベルに戻す能力を包含する。
本明細書で使用される「糖」は、糖のモノマーを指す。糖は、天然糖(例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、及びキシロース)又は修飾糖(例えば、2'−フルオロリボース、2'−デオキシリボース、ヘキソースなど)であってもよい。
自己調整されたグルコース応答性インスリン送達システムの開発に多大な努力が費やされてきた。Lu et al., Nat. Rev. Mater., 2017, 2, 1-17を参照されたい。これらのシステムの大部分は、グルコースとグルコースオキシダーゼ(GOx)(Ito et al., J. Control. Release, 1989, 10, 195-203; Gordijo et al., Adv. Funct. Mater., 2011, 21, 73-82; Podual et al., J. Control Release, 2000, 67, 9-17; and Podual et al., Annu. Rev. Biomed. Eng., 2000, 2, 9-29)、グルコース結合タンパク質(Brownlee and Cerami, Science, 1979, 206, 1190-1191; Brownlee and Cerami, Diabetes, 1983, 32, 499-504; Obaidat and Park, Pharm. Res., 1996, 13, 989-995; and Wang et al., Adv. Mater., 2017, 29, 1606617)又はフェニルボロン酸(PBA)(Dong et al., Langmuir, 2016, 32, 8743-8747; Chou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, 2401-2406; Matsumoto et al., Macromolecules, 2004, 37, 1502-1510; Shiino et al., J. Control Release, 1995, 37, 269-276; Matsumoto et al., Biomacromolecules, 2004, 5, 1038-1045; Kataoka et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12694-12695; and Brooks and Sumerlin, Chem. Rev., 2016, 116, 1375-1397)との相互作用の使用を含む。例えば、フェニルボロン酸(PBA)は、1,2-又は1,3-cis-ジオールに可逆的に結合し(Springsteen and Wang, Tetrahedron, 2002, 58, 5291-5300; and Yan et al., Tetrahedron, 2004, 60, 11205-11209)、水溶性の向上と、高血糖状態における担体の膨潤(Matsumoto et al., Angew. Chem. Int. Edit., 2012, 51, 2124-2128)、溶解(Kim et al., ACS Macro Letters, 2012, 1, 1194-1198)、又は粘度低下(Yao et al., Biomacromolecules, 2012, 13, 1837-1844; Ma et al., Biomacromolecules, 2102, 13, 3409-3417; and Yang et al., Soft Matter, 2013, 9, 8589-8599)を介してその後の積載物の放出をもたらすことができる。しかし、これらのシステムは、応答速度が遅い、インスリン積載効率が低い、生体適合性が低い、操作プロセスが複雑など、依然としていくつかの課題に直面している。Lu et al., Nat. Rev. Mater., 2017, 2, 1-17を参照されたい。
本発明は、より患者に優しい投与を提供することもできる。一例として、糖尿病患者は通常、速効型インスリンの3回の注射及び長時間作用型インスリンの1回の注射を投与される。しかし、本発明のグルコース応答性インスリン-ポリマー複合体を使用すれば、丸一日にわたって正常血糖を維持するために必要なのは1回の投与のみであった。従って、本発明の複合体は、(例えば、血糖値を効果的に制御するために)患者が必要とする注射の数を顕著に減らすことができ、投与の利便性を高め、患者にとって治療をより受け入れやすくする。
いくつかの実施態様において、このアリールボロン酸基は、フェニルボロン酸基であり、これは、1又はそれ以上のアリール基の置換基(例えば、ハロ、アルキル、アルコキシなど)で置換されていてもよいし、又は非置換であってもよい。いくつかの実施態様において、このアリールボロン酸基はハロフェニルボロン酸基である。 いくつかの実施態様において、このフェニルボロン酸基はフルオロフェニルボロン酸基である。
速効型インスリンは1〜20分以内に働き始め、約1時間後にピークに達し、3〜5時間持続する。速効型インスリンは、全身循環に完全に吸収されるまで約2時間かかる。速効型インスリンには、通常の組換えヒトインスリン(Lillyが販売するHUMULIN(TM)、NovoNordiskが販売するNOVOLIN(TM)など)が含まれる。ウシインスリンとブタインスリンは、いくつかのアミノ酸がヒトインスリンとは異なるが、ヒトにおいても生理活性があり、速効型インスリンでもある。
中速型インスリンは、短時間作用型インスリンよりも寿命が長いが、動作を開始するのが遅く、最大強度に達するまでに時間がかかる。中速型インスリンは通常、注射後2〜4時間以内に機能し始め、4〜14時間の間にピークに達し、24時間まで有効である。中速型インスリンの種類には、NPH(ニュートラルプロタミンヘゲドルン)インスリン及びLENTE(TM)インスリンが含まれる。NPHインスリンには吸収速度を遅くするプロタミンが含まれているため、このインスリンは血流に到達するまでより長時間かかるが、ピークと寿命は長くなる。
いくつかの実施態様において、yに対するxの比は、約7:3と約1:5との間(例えば、約7:3, 2:1, 5:3, 4:3, 1:1, 2:3, 1:2, 1:3, 1:4, 又は1:5)である。いくつかの実施態様において、yに対するxの比は約1:1から約1:3の間である。いくつかの実施態様において、yに対するxの比は約2:3である。
いくつかの実施態様において、R1は、構造−L−NH3 +(式中、Lは、C1−C6の直鎖又は分枝の、置換又は非置換のアルキレン基である。)を有する。いくつかの実施態様において、Lはエチレン(即ち、−CH2CH2−)である。
いくつかの実施態様において、R2は、構造−L1−NH−C(=O)−R3(式中、L1は、C1〜C6の直鎖又は分岐の置換又は非置換アルキレン基であり、R3は、アリールボロン酸基である。)を有する。いくつかの実施態様において、R3はフェニルボロン酸基である。いくつかの実施態様において、R3は、フルオロフェニルボロン酸基又は別のハロフェニルボロン酸基である。いくつかの実施態様において、LとL1は同じである。いくつかの実施態様において、L1は−CH2CH2−である。
いくつかの実施態様において、組成物は、このポリマー及びこのインスリン(又はその生物活性誘導体)を含むナノ粒子又はマイクロ粒子を形成する。いくつかの実施態様において、このナノ粒子又はマイクロ粒子は、ほぼ球状の形状を有する。いくつかの実施態様において、このナノ粒子又はマイクロ粒子は、不規則な形状を有する。いくつかの実施態様において、ナノ粒子又はマイクロ粒子の直径は、約0.1μm〜約1,000μmである。いくつかの実施態様において、この粒子の直径は、約1μm〜約200μmの間(例えば、約5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 又は約 200μm)である。いくつかの実施態様において、この粒子の直径は、約50μmである。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、医薬投与に適合する、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。補足的な活性化合物をリポソーム医薬組成物に組み込むこともできる。本発明の組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥物を生成することができ、これを水などの薬学的に許容される担体で再構成して、懸濁液又は溶液を再生することができる。
いくつかの実施態様において、本発明に従って治療される「患者」はヒト患者であるが、本発明の方法は、この「患者」という用語に含まれることが意図される全ての脊椎動物種に対して有効であると理解されるべきである。
より詳細には、本発明が提供するのはヒトや以下の哺乳類のような哺乳類の治療法であり、それには、絶滅危惧種(シベリアトラなど)のため、経済的重要性のため(人間が消費するために農場で飼育された動物)及び/又は社会的重要性のため(ペットや動物園で飼育され鵜動物)に重要な哺乳類が含まれ、例えば、ヒト以外の肉食動物(ネコ、イヌなど)、ブタ類(ブタ、ブタ、イノシシ)、反芻動物(ウシ、ウシ、ヒツジ、キリン、鹿、ヤギ、バイソン、及びラクダなど)及び馬が含まれる。したがって、本発明の方法の実施態様には、家畜(ブタ及び豚)、反芻動物、ウマ、家禽などを含む家畜の治療法が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施態様において、この投与は、皮下注射を介してこの医薬製剤を投与する段階を含む。いくつかの実施態様において、この投与は1日1回行われる。いくつかの実施態様において、この医薬製剤又はパッチは、患者の血中グルコースレベルに直接対応する速度でインスリンを放出する(例えば、患者が正常血糖を有する場合、放出は遅いが、患者が高血糖を有する場合、放出は急速であるように)。したがって、本発明の複合体は、必要に応じて、数時間又は数日にわたってインスリンを放出するための貯蔵所として機能することができる。
いくつかの実施態様において、x及びyのそれぞれは、約10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500, 750, 1000, 2500, 5000, 7500, 又は10000より大きい整数である。いくつかの実施態様において、比x:yは、約7:3と約1:5との間(例えば、約7:3, 2:1, 5:3, 4:3, 1:1, 2:3, 1:2, 1:3, 1:4, 又は約1:5)である。いくつかの実施態様において、x:yは約2:3である。
いくつかの実施態様において、x及びyのそれぞれは、約10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 250, 500, 750, 1000, 2500, 5000, 7500, 又は10000より大きい整数である。いくつかの実施態様において、比x:yは、約7:3と約1:5との間(例えば、約7:3, 2:1, 5:3, 4:3, 1:1, 2:3, 1:2, 1:3, 1:4, 又は約1:5)である。いくつかの実施態様において、x:yは約2:3である。
いくつかの実施態様において、このポリマーは、複数のアミノアルキルペンダント基を含むポリアクリルアミドポリマーを用意する段階、次に、この複数のアミノアルキルペンダント基の一部を、カルボキシアリールボロン酸、カルボキシアリールボロン酸エステル又はその活性化エステル(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)と反応させる段階により提供され、それにより、アミド結合を介して、その側鎖のいくつかにアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルが共有結合される。
いくつかの実施態様において、この複数のアミノアルキルペンダント基を含むポリアクリルアミドポリマーは、まずジアミンをモノ保護し、このモノ保護されたジアミンをアクリル酸又はハロゲン化アクリロイル(塩化メタアクリロイル、塩化アクリロイルなど)と反応させてアクリルアミドを形成することによって調製される。このアクリルアミドを(例えば、フリーラジカル重合により)重合して、保護されたアミノアルキル側鎖を含むポリアクリルアミドを形成し、これを脱保護して遊離アミンを形成することができる。
ポリ(EDAA-FPBA)及びポリ(EDAA-PBA)の合成
材料:エチレンジアミン、二炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2O)、塩化アクリロイル、2、2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN)、テトラヒドロフラン(THF)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジクロロメタン(CH2Cl2)、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC-HCl)は、Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, USA)から購入した。4-カルボキシ-3-フロロベンゼンボロン酸及び4-カルボキシ−ベンゼンボロン酸は、Fisher Scientific (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA)から入手した。すべての溶媒は、標準の精製方法に従って処理された。特記しない限り、すべての反応は窒素(N2)雰囲気下で行われた。
合成:FPBAで修飾されたポリ(EDAA)(即ち、ポリ(EDAA-FPBA))の合成は、後記のスキーム1に示すように行われた。まず、エチレンジアミン(14 mL)をCHCl3(200 mL)に溶解し、この溶液を氷浴で冷却することにより、Boc-EDAを調製した。これに、CHCl3(50 mL)に溶解したBoc2O(4.1g)を3時間かけて滴下し、その反応液を室温で一晩撹拌した。濾過後、この溶液を飽和NaCl水溶液(3x50ml)を用いて洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をさらに精製することなく使用した。
Boc-EDAA(0.5g)と2、2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN)(12mg)とを混合し、THF(2 mL)に溶解し、これを窒素(N2)で10分間パージした。60℃で一晩インキュベートした後、この反応混合物をTHF(10 mL)で希釈し、これを脱イオン水(DI水)に加え、DI水(3×4L)に対して透析した。最後に、この水を凍結乾燥し、白色固体を得た(0.45g、収率90%)。
DMF(100 mL)中で4-カルボキシフェニルボロン酸(2 g、12mmol)とN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS、2g、17mmol)とを混合し、この混合物を氷浴で攪拌しながら冷却して、PBA-NHSを調製した。これにN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、3 g、18 mmol)を加え、その反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をCH2Cl2(200 mL)に注ぎ、HCl(0.1 N、3x50 mL)及びNaHCO3(0.1 N、3x50 mL)を用いて順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、純白色のPBA-NHSを得た(3g、収率90%)。1H-NMR (400 MHz, in CDCl3, δ): 8.43 (s, 2H), 8.02 (t, 4H), 2.88 (s, 4H).
次のポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)の合成で例示するのと同様にして、FPBA修飾ポリ(EDAA)及びPBA修飾ポリ(EDAA)を調製した。ポリ(EDAA)(0.15 g)を脱イオン水(10 mL)に溶解した。これにDMSO(2 mL)に溶解したFPBA-NHS(220mg)を加えて、透明な溶液を得た。次に、これにNaHCO3の固体をゆっくり加えて、pHを約7.2に維持し、その反応物を30分間撹拌した。最後に、この混合物を脱イオン水(3×4L)に対して透析し、続いて凍結乾燥して白色固体(0.3g、収率80%)を得た。
ローダミンB標識インスリンの合成
インスリン(100mg)の水溶液に、DMSO(1 mL)に溶解したローダミンBイソチオシアネート(1mg)を加えた。これにNaHCO3を加えてpHを8に調整し、その反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を脱イオンH2O(3×4L)に対して透析し、凍結乾燥して、ローダミンB標識インスリンを得た。
ポリマーナノ粒子の合成
ポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)(1mg)を酸性化した脱イオン(DI)水(50μL)に溶解した。この溶液にリン酸緩衝液(10 mM、pH=7.4、1 mL)を急いで添加すると、ポリマーが沈殿し、安定したナノ粒子が形成された。同様の方法で、ポリ(EDAA0.4-PBA0.6)からナノ粒子溶液を作製した。
インスリン複合体の合成
インスリンとさまざまな比率のポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)から複数の複合体を調製した。本発明のポリマー/インスリン複合体の合成の例として、ポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)/インスリン複合体の調製を記載する。
インスリン(1mg)とポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)(1mg)、それぞれ酸性化水(50μL)に溶解し、これらを混合した。インスリンとポリマーとの間の静電相互作用により白い沈殿物が形成されて、ポリマー/インスリン複合体の形成を示すまで、これにNaOH(0.1N)を注意深く加え、pHを7.4に正確に調整した。この懸濁液にリン酸緩衝液(PBS)(1 mL)を加え、その溶液を遠心分離し、さらにPBSで数回洗浄した。最後に、この懸濁液をpH=7.4のPBS中で保存し、インビトロ及びインビボの実験に直接使用した。
この複合体の沈殿物は非常に安定しており、インスリンとポリマーの間の強い相互作用を示唆している。1つの理論に縛られることないが、このポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)の水不溶性は、ポリマーとインスリンの間に形成される複合体を安定させるために重要であることが提案される。
グルコース吸着とナノ粒子の特性評価
ナノ粒子の特性評価:ナノ粒子のサイズとζポテンシャルを、ゼータサイザー(Malvern Panalytical, Malvern, 英国)で測定した。ナノ粒子のζポテンシャルに対するグルコース濃度の影響を、ナノ粒子の溶液にさまざまな量のグルコースを加え、測定を行う前に2分間放置することにより測定した。注目すべきことに、グルコースが400mg/mLに添加されたときに、ポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)のナノ粒子は沈殿するので、測定の迅速な確認が重要であった。
グルコース吸着:インスリン(1mg)及びポリマー(1mg)から成るインスリン複合体を、リン酸緩衝液(PBS)7.4(1 mL)に懸濁し、これを複数の遠心チューブに分けて、それにグルコースを加えて異なるグルコース溶液(100又は400mg/dL)を得た。この溶液を37℃でインキュベートし、グルコース濃度をClarity GL2Plusグルコース計(Clarity Diagnostics, Boca Raton, Florida, USA)でモニターした。濃度は標準曲線を使用して較正した。
インビトロインスリン放出
インスリン放出の測定方法:簡単に述べると、インスリン(1mg)が様々に異なる比率で様々に異なるポリマーに積載された複合体を、リン酸緩衝液(PBS)(pH=7.4、1 mL)を含む複数の遠心分離管に分けて、これに様々な量のグルコースを添加して異なる濃度(0、100、200、400mg/dL)を作成した。その後、これらの遠心分離管を37℃でインキュベートし、振動した。一定の時間間隔で、水溶液(50μL)を回収し、遠心分離して上澄み溶液(20μL)を得て、これをクーマシーブルー(200μL)で染色し、595nmにおける吸光度をマルチモードプレートリーダー(Tecan Group Ltd., Mannedorf, スイス)で測定した。インスリン濃度は標準曲線によって較正した。
糖尿病のマウスモデルにおけるインビボ研究
ストレプトゾトシン(STZ)で誘発された糖尿病マウスを使用した複合体のグルコース制御研究:複数の糖尿病マウスが異なるグループ(n=5)に分けられ、これらは遊離インスリン若しくはインスリンを搭載した複合体(即ち、F−インスリン;等重量のポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)とインスリン)を種々の投与量(30又は80 IU/kg)で、又は複合体(F−インスリン)とPF-127ゲルの併用を投与量300 IU/kgで、皮下注射された。その血糖値を、Clarity GL2Plusグルコースメーター(Clarity Diagnostics, Boca Raton, Florida, USA)でモニターした。血糖値が安定するまで研究を続けた。PF-127は水溶液中50%の濃度で使用され、複合体はゲルに懸濁された。注射前に、より高い流動性で皮下注射を容易にするために、このゲルを4℃に維持した。50μLの血液を採取して血中インスリン濃度を測定し、血漿を単離し、-20℃で保存し、ヒトインスリンELISAキットを使用して製造元のプロトコル(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)に従って測定した。
血漿インスリンレベルの測定:一定時間間隔でマウスの尾静脈から50μLの血液を回収することにより、生体内の血漿インスリンレベルをモニターした。血漿を単離し、評価するまで-20℃で保存した。血漿インスリン濃度を、Human Insulin ELISAキット(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を使用して、製造元のプロトコルに従って、測定した。
統計分析:治療群と対照群の血糖値の差を、対応のないスチューデントt検定を用いて計算した。両側のP値が0.05未満の場合、差は有意であると見なされる。
糖尿病のミニブタモデルにおけるインビボ研究
ストレプトゾトシン(STZ)で誘発された糖尿病ミニブタを使用した複合体のグルコース制御研究:ゲッティンゲンミニブタ(生後6ヶ月)にストレプトゾトシン(STZ、150mg/kg)を注射して、糖尿病ミニブタモデルを確立した。3匹の糖尿病ブタを、遊離インスリン(1 IU/kg)の皮下注射で処理し、別の3匹の糖尿病ブタを、複合インスリン(即ち、インスリンと等重量のポリ(EDAA0.4-FPBA0.6)、F-インスリン)の皮下注射で処理した(用量1 IU/kg)。すべてのブタは処理前に一晩絶食した。処理中は通常2食が提供された。6頭のブタすべての血糖値を、連続グルコースモニタリング法(Dexcom G4(R) continuous glucose monitor; Dexcom, San Diego, California, USA)を使用して継続的にモニタ−した。
結果:糖尿病マウスで得られた結果と同様に、F-インスリンは、遊離インスリンと比較して、1型糖尿病ブタで長期の血糖値(BGL)調節効果を示した。図5Aを参照されたい。更に、インスリン用量1 IU/kgで経口グルコース負荷試験を実施した。ブタをインスリン相当量1 IU/kgの複合体で処理した場合、2時間以内にすべてのグループでグルコースの急激な上昇が現れ、複合体で処理したグループとインスリンで処理したグループの間に差は観察されなかった。図5Bを参照されたい。しかし、その後の午後の食事(グルコースの経口投与の2時間後)では、遊離インスリンで処理したブタの血糖値(BGL)が急激に増加したが、複合体で処理したミニブタでは血糖値(BGL)の比較的遅い増加しか観察されなかった。
Claims (29)
- (a)(i)アンモニウム基及び(ii)グルコース結合基を含む正に帯電したポリマー、及び
(b)インスリン又はその生物活性誘導体(任意に、組換えヒトインスリン)
を含む組成物。 - 前記グルコース結合基がアリールボロン酸基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アリールボロン酸基が、フェニルボロン酸基(任意に、ハロフェニルボロン酸基、さらに任意に、フルオロフェニルボロン酸基)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記正に帯電したポリマーが、アンモニウム基を含む複数の側鎖とグルコース結合基を含む複数の側鎖とを含むポリアクリルアミド骨格を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- R1が−L−NH3 +の構造(式中、LはC1−C6の直鎖又は分岐の置換又は非置換のアルキレン基である(任意に、Lは−CH2CH2−である))を有する、請求項5に記載の組成物。
- R2が構造−L1−NH−C(=O)−R3(式中、L1はC1−C6の直鎖又は分岐の置換又は非置換のアルキレン基であり(任意に、L1は−CH2CH2−であり)、R3はアリールボロン酸基である(任意に、R3はフェニルボロン酸基であり、さらに任意に、R3はフルオロフェニルボロン酸基又は他のハロフェニルボロン酸基である))を有する、請求項5又は6に記載の組成物。
- yに対するxの比が約2:3である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、インスリン又はその生物活性誘導体(b)に対する、正に帯電したポリマー(a)の重量比として約2:1〜約1:4を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- (b)に対する(a)の重量比が約1:1である、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物を含むナノ粒子又はマイクロ粒子。
- 前記ナノ粒子又はマイクロ粒子が、約0.1μmから約1000μmの間(任意に、約50μm)の直径を有する、請求項11に記載のナノ粒子又はマイクロ粒子。
- 請求項11又は12に記載のナノ粒子又はマイクロ粒子を含むマイクロニードルアレイ(任意に、該マイクロニードルアレイは、複数のマイクロニードルを含み、該複数のマイクロニードルのそれぞれが約20〜約1000μmの長さを有し、さらに任意に、該複数のマイクロニードルのそれぞれが約600μmの長さを有する)。
- 請求項13に記載のマイクロニードルアレイを含む皮膚パッチ(任意に、該パッチは、1又はそれ以上のバッキング層及び/又は皮膚適合性接着剤を含む)。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物及び/又は請求項11又は12に記載のナノ粒子又はマイクロ粒子、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
- 請求項14に記載の皮膚パッチ又は請求項15に記載の医薬製剤を患者に投与する段階を含む、それを必要とする患者にインスリン又はその生理活性誘導体を送達する方法。
- 前記患者が哺乳動物(任意に、ヒト)である、請求項16に記載の方法。
- 前記患者が1型又は2型糖尿病を有する、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記投与する段階が、皮下注射を介して請求項15に記載の医薬製剤を投与する段階を含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮膚パッチ又は前記医薬製剤が、前記患者の血中グルコースレベルに直接対応する速度でインスリンを放出する、請求項16〜19のいずれか一項記載の方法。
- それを必要とする患者の糖尿病を治療する方法であって、請求項14の皮膚パッチ又は請求項15の医薬製剤を患者に投与する段階を含む方法。
- 前記投与が1日1回行われる、請求項21に記載の方法。
- ペンダントアミノアルキル基(任意に、プロトン化アミノアルキル基)及びペンダントハロフェニルボロン酸基(任意に、ペンダントフルオロフェニルボロン酸基)を含むポリアクリルアミドポリマーを含む組成物。
- L及び/又はL1が−CH2CH2−である、請求項24又は25に記載の組成物。
- RがHである、請求項24〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- xとyの比が約2:3である、請求項24〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、約1KDa〜約30KDaの分子量を有する、請求項23〜28のいずれか一項に記載の組成物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101273961A (zh) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | 中国人民解放军总医院 | 葡萄糖敏感水凝胶 |
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SHIINO, D. ET AL.: "Amine containing phenylboronic acid gel for glucose-responsive insulin release under physiological p", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 37, no. 3, JPN6023000143, 1995, pages 269 - 276, XP000540922, ISSN: 0004959683, DOI: 10.1016/0168-3659(95)00084-4 * |
VEISEH, O., LANGER, R.: "Diabetes: A smart insulin patch", NATURE, vol. 524, no. 7563, JPN6023000145, 2015, pages 39 - 40, ISSN: 0004959685 * |
WU, Z. ET AL.: "Phenylboronic acid grafted chitosan as a glucose-sensitive vehicle for controlled insulin release", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 100, no. 6, JPN6023000144, 2011, pages 2278 - 2286, XP055049781, ISSN: 0004959684, DOI: 10.1002/jps.22463 * |
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